KR20130115380A - 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료를 위한 2종 이상의 활성 성분을 함유하는 입자의 건조 분말 제제 - Google Patents

폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료를 위한 2종 이상의 활성 성분을 함유하는 입자의 건조 분말 제제 Download PDF

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Abstract

분무-건조된 입자를 포함하는 흡입용 건조 분말 제제 및 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에 있어서의 그의 용도가 기재되어 있다. 각각의 입자는 제약상 허용되는 소수성 부형제에 분산된 실질적으로 무정형 형태인 제2 활성 성분의 층으로 코팅된 실질적으로 결정질 형태인 제1 활성 성분의 코어를 갖는다. 상기 제제의 제조 방법이 또한 기재되어 있다.

Description

폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료를 위한 2종 이상의 활성 성분을 함유하는 입자의 건조 분말 제제 {DRY POWDER FORMULATIONS OF PARTICLES THAT CONTAIN TWO OR MORE ACTIVE INGREDIENTS FOR TREATING OBSTRUCTIVE OR INFLAMMATORY AIRWAYS DISEASES}
본 발명은 유기 화합물 및 그의 제약으로서의 용도, 보다 구체적으로는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 특히 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)의 치료에 유용한 2종 이상의 활성 성분의 고정 용량 복합제를 함유하는 분무-건조된 입자를 포함하는 건조 분말 제제에 관한 것이다.
호흡기 질환의 치료에 유용한 활성 제약 성분 (API)은 일반적으로 휴대용 흡입기를 이용한 흡입으로 투여하도록 제제화된다. 휴대용 흡입기의 가장 대중적인 두 클래스는 가압 정량 흡입기 (pMDI) 및 건조 분말 흡입기 (DPI)이다.
대부분의 건조 분말 흡입기는 약물 입자를 유동화하고 분산시키는 환자의 흡기력 의존성이다. 약물이 폐에 효과적으로 침착되기 위해서는, 입자의 공기역학적 직경이 1 ㎛ 내지 5 ㎛인 것이 일반적으로 받아들여지고 있다. 따라서, API는 전형적으로 상기 크기 범위의 질량 중앙 직경 (레이저 회절법으로 측정됨)을 갖는 미세 입자를 달성하도록 미분화된다. 불행히도, 미세 미분화된 약물 입자는 일반적으로 불량한 분말 유동, 유동화 및 분산 특성을 나타낸다. 분말 유동 또는 "분말 유동성"은 분말의 유동 능력이다. 이는 저장용기로부터 또는 사전-패키징되는 단위 용량 용기 (예를 들어, 캡슐 또는 블리스터(blister))로, 약물 입자를 단위 용량으로 계량하는 것과 관련하여 중요하다. 환자의 흡기 동안에 분말의 공기 유동으로의 동원인 분말 유동화는 흡입기로부터의 전달 용량에 영향을 준다. 마지막으로, 분말 분산은 분말 응집체의 1차 약물 입자로의 분열이다. 불량한 분말 분산은 공기역학적 입자 크기 분포, 및 궁극적으로 API(들)의 폐로의 전달에 불리하게 영향을 미친다.
현재 시판되는 제품에 있어서 미세 약물 입자의 유동, 유동화 및 분산을 개선하기 위해 두 가지 접근법이 이용되어 왔다.
첫번째 접근법은 약하게 접착되는 펠렛을 형성하기 위한 희석되지 않은 약물의 조절된 응집을 포함한다. 응집체는 회전하는 블렌더에서 형성되며, 초래되는 큰 입자 크기 분포가 정확한 계량 및 개선된 분말 유동화를 위해 필요한 요구되는 유동 특성을 제공한다. 터부헬러(TURBUHALER)™ (아스트라제네카(AstraZeneca)) 장치에서, 응집체의 분산이 난류 혼합에 의해 발생한다. 분산 에너지는 최적의 흡기 유량하에서 미분화된 입자를 함께 유지하는 입자간 응집력을 극복하기에 충분하다. 분말 분산이 임계적으로 응집체를 분열시키기 위해 이용되는 에너지에 좌우되기 때문에, 펠렛화된 제제의 에어로졸 성능은 일반적으로 환자의 흡기 유량에 강한 의존성을 보인다. 한 연구에서, 펠렛화된 부데소나이드의 총 폐 침착량은 환자에게 터부헬러™ 장치를 통해 빠르게 호흡하라고 요청하였을 때는 28%였고, 환자에게 터부헬러™ 장치를 통해 보다 천천히 호흡하라고 요청하였을 때는 15%였다 (문헌 [Borgstrom L, Bondesson E, Moren F et al.: Lung deposition of budesonide inhaled via TURBUHALER: a comparison with terbutaline sulphate in normal subjects, European Respiratory Journal , 1994, 7, 69-73] 참조).
두번째 접근법은 조대(coarse) 운반체 입자와 블렌딩된 미세 약물 입자를 포함하는 2원 규칙적 혼합물을 이용한다. α-락토스 일수화물이 운반체로서 가장 보편적으로 이용되어 왔고, 전형적으로 30 내지 90 ㎛의 입자 크기를 갖는다. 대부분의 건조 분말 제제에서, 약물 입자는 저농도로 존재하며, 약물 대 운반체 비율이 1:67.5 (w/w)인 것이 전형적이다. 마이크로미터-크기의 결정체는 결정체의 크기, 형상 및 화학적 특성 (예를 들어, 표면 에너지)에 의해 영향을 받는, 반데르발스력(van der Waals), 정전력 및 모세관력으로 주로 나타나는 인력을 갖는다. 불행히도, 약물 결정체와 운반체 간의 접착력을 예측하기가 어렵고, 고정 용량 복합제에서 상이한 약물에 대하여 상이할 수 있다. 흡입하는 동안에 약물 입자는 흡입된 공기 유동 에너지에 의해 운반체 입자의 표면으로부터 분산된다. 운반체 입자가 클수록 주로 구인두 (즉, 구강 뒤에 있는 인후 부분)에서 충돌하고, 반면에 작은 약물 입자는 폐까지 침투한다.
규칙적 혼합물에서 블렌드 균일성을 위한 핵심 요건은 약물과 운반체 입자가 분리를 방지하기에 충분할 정도로 상호작용하는 것이다. 불행히도, 이는 약물의 운반체로부터의 불량한 분산 때문에, 약물의 폐 침착량을 감소시킬 수 있다. 규칙적 혼합물 중 약물의 평균 폐 침착량은 전형적으로 정량의 10 내지 30%이다. 규칙적 혼합물에서 관찰되는 불량한 폐 표적화는 구인두에서의 고침착, 및 국소적 부작용의 가능성, 및 변동성 증가를 초래한다. 관찰된, 폐 전달에서의 변동성 증가는 구인두 내에서의 관성 충돌의 변동성에 따른 결과이고, 이는 분말 특성 및 대상체 간의 해부학적 차이의 결과이다. 미분화된 약물 입자 블렌드 제제의 폐 투여량의 평균 변동성은 전형적으로 약 30% 내지 50%이다 (문헌 [Olsson B, Borgstrom L: Oropharyngeal deposition of drug aerosols from inhalation products. Respiratory Drug Delivery , 2006, pages 175-182] 참조). 이는 에어로졸 전달이 환자의 피크 흡기 유량 의존성일 경우에 더욱 가중된다.
상기에 언급된 문제점은 고정 용량 복합제로 2종 이상의 활성 성분을 함유하는 제약 제품을 제제화할 때 특히 심각해진다.
이는 문헌 [Taki et al., Respiratory Drug Delivery 2006, pages 655-657]에 의해 최근에 공개된 연구에서 설명되었다. 상기 연구는 안데르센(ANDERSEN)™ 캐스케이드 임팩터 (ACI)에서의 유량의 함수로서, 세레타이드(SERETIDE)™의 2종의 활성 성분, 즉 살메테롤 크시나포에이트 (SX) 및 플루티카손 프로피오네이트 (FP)의 공기역학적 입자 크기 분포를 측정하였다. 시험한 세레타이드™의 두 제제인 S100 및 S500은 흡입형 코르티코스테로이드 (ICS)인 플루티카손 프로피오네이트의 농도차, 즉 100 ㎍ 및 500 ㎍을 나타낸다. 지속성 β2-효능제 (LABA) 살메테롤 크시나포에이트의 용량은 72.5 ㎍으로 일정하게 유지되었다. 블렌드 제제에서 2종의 활성 성분의 공기역학적 입자 크기 분포 (aPSD)는 상당히 상이하였다 (표 1 참조). 또한, 두 제제의 aPSD도 현저히 상이하였다. 질량 중앙 공기역학적 직경 (MMAD)은 1.8 ㎛ 내지 3.6 ㎛의 범위였고, 기하 표준 편차는 1.7 내지 3.9였다. 미세 입자 분획 (FPF<3㎛ 및 FPF<5㎛) 중의 2종의 활성 성분의 비율 또한 시험한 두 유량에서 상당히 상이하였다. 그러므로, 약물과 운반체 간의 접착 특성은 각각의 활성 성분 및 제제에 따라 상당히 상이하였다. S100의 공칭 SX/FP (w/w) 비율은 0.725이고, S500은 0.145였다. 미세 입자 용량 중의 SX/FP 비율은 공칭 비율과 상당히 상이하며, 일반적으로 FP 구성요소가 풍부화된다. SX/FP 비율은 유량 및 블렌드 비율에 따라 공칭 용량 비율의 +3.5% 내지 -28%에서 달라진다. 관찰된 차이는 아마도 API 입자 크기 분포의 차이 및 부적절한 혼합으로부터 초래될 수 있는 용량 비율의 차이 때문일 것이다. 추가로, 1종의 API가 운반체에 대하여 보다 낮은 친화성을 가질 수 있고, 제조 공정 중 임의의 단계에서 제제에서 분리될 수 있다. 수분 흡수량 또한 2종의 API에 대하여 상이할 수 있고, 이는 저장시 응집에 있어서 차이를 유도한다. 이러한 인자들이 모두 종합적으로 개발 과정의 복잡성 및 약물 전달의 전체적인 변동성을 현저히 증가시킨다.
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다중 활성 성분을 단일 블렌드로 제제화하는 것의 문제점을 피하기 위해, 후속적으로 동시에 작동되는, 각각 독립적인 약물 블렌드를 함유하는 2개의 별개의 블리스터가 포함된 장치 (예를 들어, WO 05/14089호의 제미니(GEMINI) 장치)가 공지되어 있다. 병용 요법을 위한 이러한 장치 옵션이 활성 성분 및 장치 구성요소 간의 잠재적인 상호작용을 최소화할 수 있지만, 이들은 락토스 블렌드와 관련된 다른 본질적인 약물 표적화 및 변동성 문제점을 해결하지 못한다. 그러므로, 다중 활성 성분의 블렌드와 관련된 투여 문제점을 극복하고, 또한 용량 일관성 및 폐 표적화에 있어서의 개선을 제공하는 개선된 제제가 요구된다. 이러한 요구는 입자 가공을 위한 공통 용매를 발견하는 것이 문제가 되는, 매우 상이한 물리화학적 특성 (예를 들어, 용해도)을 갖는 API의 경우에 특히 심각하다.
본 발명에 이르러, 2종 이상의 활성 성분을 함유하고, 또한 약물 입자의 바람직한 유동화 및 분산 특성을 갖는 흡입형 건조 분말 제제가 흡입형 분무-건조된 입자 내로 활성 성분을 가공함으로써 제조가능하다는 것이 밝혀졌다.
제1 측면에서, 본 발명은 제약상 허용되는 소수성 부형제에 분산된 실질적으로 무정형 형태인 제2 활성 성분의 층으로 코팅된 실질적으로 결정질 형태인 제1 활성 성분의 코어를 포함하는 분무-건조된 입자를 포함하는 흡입용 건조 분말 제제에 관한 것이다.
제1 활성 성분, 제2 활성 성분 및 소수성 부형제는 분무-건조된 입자에서 실질적으로 상 분리되어 있다.
이러한 방식으로 구조화된 또는 "가공된" 입자를 갖는 제제는 동일한 활성 성분이 규칙적 혼합물로서 제제화될 때 발생하는 공기역학적 입자 크기 분포 및 미세 입자 용량에 있어서의 상당한 차이를 제거한다. 입자는 또한 표준 락토스 블렌드 및 펠렛화된 제제에 비해, 개선된 폐 표적화 (예를 들어, 보다 높은 폐 전달 효율, 감소한 구인두 및 전신 침착) 및 개선된 용량 일관성 (감소한 환자간 변동성 및 유량 의존성을 통해)을 나타낸다.
활성 성분은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 특히 천식 및 COPD의 치료에 유용한 임의의 활성 제약 성분일 수 있다. 적합한 활성 성분에는 지속성 β2-효능제, 예컨대 살메테롤, 포르모테롤, 인다카테롤 및 이들의 염, 무스카린성 길항제, 예컨대 티오트로퓸 및 글리코피로늄 및 이들의 염, 및 부데소나이드, 시클레소나이드, 플루티카손 및 모메타손 및 이들의 염을 비롯한 코르티코스테로이드가 포함된다. 적합한 복합제에는 (포르모테롤 푸마레이트 및 부데소나이드), (살메테롤 크시나포에이트 및 플루티카손 프로피오네이트), (살메테롤 크시나포에이트 및 티오트로퓸 브로마이드) 및 (인다카테롤 말레에이트 및 글리코피로늄 브로마이드)가 포함된다.
흡입용으로 결정질 미분화 약물에 무정형 약물 도메인이 존재하는 것은 일반적으로 바람직하지 않은 것으로 생각된다. 무정형 도메인은 열역학적으로 불안정하고, 시간이 흐름에 따라 안정한 결정질 다형체로 전환될 수 있다. 재결정화 공정은 종종 미분화된 약물 입자의 조대화 및 감소한 에어로졸 성능을 초래한다. 고에너지 무정형 도메인은 또한 결정질 약물에 비해, 보다 큰 용해도, 보다 신속한 용해 및 감소한 화학적 안정성을 나타낼 수 있다. 그에 따라, 미분화된 약물 입자 중에 무정형 함량을 감소시키려고 하는 것이 일반적인 관행이고, 회사들은 무정형 함량을 감소시키도록 분말을 "컨디셔닝"하기 위해 최선을 다하고 있다.
분무 건조는 고온 기체에 의한 급속 건조에 의해 액체 또는 액체 중의 분산물로부터 건조 분말을 제조하는 방법이다. 흡입용 가공 입자의 제조에 있어서 그의 주요 장점은 건조 분말을 신속히 제조하는 능력, 및 크기, 형태학, 밀도 및 표면 조성을 비롯한 입자 속성을 조절하는 능력을 포함한다. 건조 공정은 매우 급속이다 (밀리초 정도로). 그 결과, 액체상에 용해된 대부분의 활성 제약 성분은, 이들이 결정화될 시간이 없기 때문에 무정형 고체로서 침전된다.
고정 용량 복합제의 경우에, 2종의 약물이 모두 가용성인 공통 용매를 발견하려는 것이 일반적인 관행이다. 2종의 약물을 단일 무정형 상으로 제제화하는 것은 잠재적인 비상용성 문제점을 초래한다. 약물 중 1종이 개선된 물리적 및 화학적 안정성을 가질 가능성이 높은 반면에, 나머지 다른 약물은 감소한 안정성을 가질 것이다.
2종 이상의 약물의 고정 용량 복합제를 포함하는 에어로졸 제제를 고안할 경우에, 각각의 약물이 혼화성이거나 비혼화성인 용매를 확인하는 것이 항상 가능한 것은 아니다. 그러므로, 이들 약물의 고정 용량 복합제를 제제화하기 위해, 용액 중의 1종의 약물 및 현탁물 중의 또 다른 약물의 복합 분산물을 분무-건조시킬 필요가 있을 수 있다. 이는 분무-건조된 약물 생성물에서 결정질 및 무정형 도메인을 초래한다. 놀랍게도, 이러한 결정질 및 무정형 약물 도메인을 포함하는 안정한 제제가 달성가능하다는 것이 발견되었다. 입자 계면에서 효과적으로 농축되는 소수성 부형제의 혼입에 의해, 감소한 입자간 응집력 및 향상된 에어로졸 성능을 초래하는 분무-건조된 입자의 형태학 및 표면 에너지를 조절하는 것 또한 가능해진다.
제3 활성 성분이 추가 불용성 결정질 활성 성분으로서 또는 추가 무정형 활성 성분으로서, 입자에 혼입될 수 있다. 제3 활성 성분은, 예를 들어 기관지확장제, 소염제 및 이들의 혼합물, 특히 β2-효능제, 무스카린성 길항제, 스테로이드, 이중 β2-효능제-무스카린성 길항제, PDE4 억제제, A2A 효능제, 칼슘 차단제 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 적합한 삼중 복합제에는 (살메테롤 크시나포에이트, 플루티카손 프로피오네이트 및 티오트로퓸 브로마이드), (인다카테롤 말레에이트, 모메타손 푸로에이트 및 글리코피로늄 브로마이드) 및 (인다카테롤 아세테이트, 모메타손 푸로에이트 및 글리코피로늄 브로마이드)가 포함된다.
제2 측면에서, 본 발명은
(a) 용매상 중에 용해된 제2 활성 성분, 소수성 부형제, 및 제1 활성 성분의 결정질 입자를 포함하며, 여기서 상기 결정질 입자는 상기 용매상 중에서 실질적으로 불용성인 것인 공급원료(feedstock)를 제조하는 단계; 및
(b) 상기 공급원료를 분무-건조시켜 제제를 제공하는 단계
를 포함하고, 여기서 입자가 제약상 허용되는 소수성 부형제에 분산된 실질적으로 무정형 형태인 제2 활성 성분의 층으로 코팅된 실질적으로 결정질 형태인 제1 활성 성분의 코어를 포함하는 것인, 제1 활성 성분 및 제2 활성 성분을 함유하는 분무-건조된 입자의 건조 분말 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 용매상은 물 또는 에탄올과 물의 혼합물이다.
제3 측면에서, 본 발명은 상기에 언급된 건조 분말 제제의 유효량을 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환은 적합하게는 천식 또는 COPD이다.
제4 측면에서, 본 발명은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 상기에 언급된 건조 분말 제제의 용도에 관한 것이다. 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환은 적합하게는 천식 또는 COPD이다.
제5 측면에서, 본 발명은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에 사용하기 위한 상기에 언급된 건조 분말 제제에 관한 것이다. 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환은 적합하게는 천식 또는 COPD이다.
제6 측면에서, 본 발명은 상기에 언급된 건조 분말 제제를 함유하는 흡입기를 포함하는 전달 시스템에 관한 것이다.
본 발명의 제7 측면은 상기 측면, 실시양태 또는 특징 중 어느 둘 이상을 포함한다.
용어
본 명세서에서 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다.
본원에서 사용된 "활성 성분" 또는 "약물"은 활성 제약 성분 (API)이라고도 하는, 제약의 활성 성분을 의미한다.
본원에서 사용된 "무정형"은 물질이 분자 수준에서 장거리 규칙성이 결여되었고, 또한 온도에 따라 고체 또는 액체의 물리적 특성을 나타낼 수 있는 상태를 말한다. 전형적으로 이러한 물질은 구분되는 X선 회절 패턴을 제공하지 않으며, 고체의 특성을 나타내지만 보다 공식적으로는 액체로서 기술된다. 가열시에, 고체에서 액체로의 특성 변화가 발생하고, 이는 상태 변화, 전형적으로 2차 변화 ("유리 전이")로서 특징화된다.
본원에서 사용된 "결정질"은 물질이 분자 수준에서 정형적이고 규칙적인 내부 구조를 가지며 한정된 피크를 갖는 구분되는 X선 회절 패턴을 제공하는 고체상을 말한다. 이러한 물질 또한 충분히 가열되면 액체의 특성을 나타낼 것이지만, 고체에서 액체로의 변화는 상 변화, 전형적으로 1차 변화 ("융점")로서 특징화된다. 본 발명의 명세서에서, 결정질 활성 성분은 85% 초과의 결정도를 갖는 활성 성분을 의미한다. 특정 실시양태에서, 90% 초과의 결정도가 적합하다. 다른 실시양태에서, 95% 초과의 결정도가 적합하다.
본원에서 사용된 "전달 용량" 또는 "DD"는 분말 유닛으로부터의 작동 또는 분산 사건 후에 흡입기 장치로부터 건조 분말의 전달 지표를 말한다. DD는 흡입기 장치에 의해 전달된 용량 대 공칭 용량 또는 정량의 비율로 정의된다. DD는 실험에 의해 결정되는 파라미터이고, 환자 투여를 모방하는 생체외 장치 설정을 사용하여 측정할 수 있다. 이는 때로는 방출 용량 (ED)이라고도 한다.
본원에서 사용된 "미세 입자 분획" 또는 "FPF"는 공칭 용량에 대한 특정된 최소 공기역학적 크기 미만의 활성 성분의 질량을 의미한다. 예를 들어, FPF<3.3㎛는 3.3 ㎛ 미만의 공기역학적 입자 크기를 갖는, 공칭 용량에 대한 백분율을 말한다. FPF 값은 안데르센™ 캐스케이드 임팩터 또는 넥스트 제네레이션 임팩터(NEXT GENERATION IMPACTOR)™ 캐스케이드 임팩터에서의 캐스케이드 충돌을 사용하여 측정한다. 환자간 변동성을 최소화하고 폐 표적화를 개선하기 위해, 공칭 용량의 40% (w/w) 초과의 3.3 ㎛ 미만의 미세 입자 분획 (FPF<3.3㎛)을 달성하는 것이 바람직하다.
본원에서 사용된 "고정 용량 복합제"는 특정 고정 용량으로 이용가능한 단일 투여 형태로 함께 제제화되는 2종 이상의 활성 성분을 함유하는 제약 제품을 말한다.
본원에서 사용된 "질량 중앙 직경" 또는 "MMD" 또는 "x50"은 전형적으로 다분산 입자 집합체, 즉 다양한 입자 크기로 이루어진 입자 집합체에서의 복수 개의 입자의 직경 중앙값을 의미한다. 본원에서 보고된 MMD 값은, 본 명세서에서 달리 지시하지 않는 한, 레이저 회절법 (독일 클라우스탈-젤러펠트 소재의 심파텍 헬로스(Sympatec Helos))에 의해 측정된 것이다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 흡입형 의약 입자는 1 내지 10 마이크로미터의 MMD를 갖는다.
본원에서 사용된 "질량 중앙 공기역학적 직경" 또는 "MMAD"는 전형적으로 다분산 집합체에서의 복수 개의 입자의 공기역학적 크기 중앙값을 말한다. "공기역학적 직경"은, 일반적으로 공기 중에서 분말과 동일한 침강 속도를 갖는 단위 밀도 구체의 직경이고, 따라서 에어로졸 분말 또는 다른 분산 입자 또는 입자 제제를 침강 거동과 관련하여 특징화하는 유용한 방법이다. MMAD는 본원에서 캐스케이드 충돌에 의해 측정된다. 하나 이상의 실시양태에서, 본 발명의 분말은 약 1 ㎛ 내지 5 ㎛, 예컨대 약 1.5 ㎛ 내지 약 4.0 ㎛, 또는 약 2.0 ㎛ 내지 4.0 ㎛의 질량 중앙 공기역학적 직경을 포함한다. 일반적으로, 입자가 너무 크다면, 보다 적은 입자가 폐 심부에 도달할 것이다. 입자가 너무 작다면, 보다 큰 백분율의 입자가 발산될 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 흡입형 의약 입자는 1 내지 5 마이크로미터의 MMAD를 갖는다.
본원에서 사용된 "조면"이란 여러 개의 주름 또는 구김을 갖는 것, 즉 물결모양을 갖거나 주름이 있는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 "조도"는 가공된 입자의 표면 거칠기의 척도이다. 본 발명의 목적상, 조도는 BET 측정법으로 얻은 비표면적, 헬륨 비중측정법으로 얻은 진밀도(true density), 및 레이저 회절법 (심파텍)으로 얻은 표면 대 부피 비율로부터, 즉
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로부터 계산된다. 상기 식에서, Sv = 6/D32이고, 여기서 D32는 단위 표면적을 기준으로 한 평균 직경이다. 표면 거칠기의 증가는 입자간 응집력을 감소시키고, 폐에 대한 에어로졸의 표적화를 개선할 것으로 예상된다. 개선된 폐 표적화는 환자간 변동성, 및 구인두 및 체순환에서의 약물 수준을 감소시킬 것으로 예상된다. 하나 이상의 실시양태에서, 조도 Sv는 3 내지 20, 예를 들어 5 내지 10이다.
본원에서 사용된 "불용성"은 용매에서 1 mg/ml 미만의 용해도를 갖는 것을 의미한다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 예를 들어, 활성 성분의 용해도는 적합하게는 0.1 mg/ml 미만, 또는 바람직하게는 0.01 mg/ml 미만이다.
본원에서 사용된 "가용성"은 용매에서 1 mg/ml 이상의 용해도를 갖는 것을 의미한다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 예를 들어, 활성 성분의 용해도는 적합하게는 10 mg/ml보다 크거나, 또는 바람직하게는 20 mg/ml보다 크다.
본 명세서 전체와 하기 특허청구범위에서, 용어 "포함하다", 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 파생어는, 본 명세서에서 달리 요구하지 않는 한, 명시된 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹을 포함하나, 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹을 제외하지 않는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 특허 명세서에서 언급된 각각의 미국 특허 및 국제 특허 출원의 개시내용 전문이 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 건조 분말 제제를 첨부된 도면을 참고로 하여 설명할 수 있다. 그러한 도면에서:
도 1은 약물 부하량 및 고체 함량의 함수로서 공급원료 중에 5% (w/v) 미만의 총 용해 분획을 달성하기 위해 요구되는 "불용성" API의 약물 용해도의 플롯이다. 가용성 약물은 분무-건조된 입자에서 무정형 고체로 전환될 것으로 예상된다.
도 2는 약물 부하량 및 고체 함량의 변동 함수로서 공급원료에서 완전히 혼화성이기 위해 요구되는 "가용성" API의 약물 용해도의 플롯이다.
도 3은 (a) 2:1 (몰:몰) 비율의 DSPC:CaCl2을 포함하는 분무-건조된 비히클 제제; (b) 미분화된 결정질 인다카테롤 API (QAB149); (c) 6% (w/w)의 인다카테롤 (QAB149) 및 2% (w/w)의 글리코피롤레이트 (NVA237)를 포함하는 분무-건조된 제제; (d) 45%의 인다카테롤 (QAB149) 및 15%의 글리코피롤레이트 (NVA237)를 포함하는 분무-건조된 제제의 광각 X선 분말 회절 패턴을 도시한다. 분무-건조된 고정 용량 복합제 생성물의 분말 패턴은 2종의 약물과 소수성 부형제가 별개의 도메인에서 상-분리되어 있으며: 인다카테롤은 결정질 형태로 존재하고, 글리코피롤레이트는 무정형 고체로서 존재하고, DSPC는 인지질 겔 상으로 존재한다는 것을 설명해준다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 분무-건조된 입자를 포함하는 흡입용 건조 분말 제제에 관한 것이다. 상기 분무-건조된 입자는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 특히 천식 및 COPD의 치료에 적합한 2종 이상의 활성 성분의 고정 용량 복합제를 포함한다.
한 측면 또는 실시양태에서, 분무-건조된 입자는 실질적으로 결정질 형태인 제1 활성 성분, 실질적으로 무정형 형태인 제2 활성 성분 및 제약상 허용되는 소수성 부형제를 포함하고, 여기서 상기 3종의 물질은 분무-건조된 입자에서 실질적으로 상 분리되어 있다. 따라서, 입자는 "구조화" 또는 "가공"된 것으로 기술될 수 있다.
활성 성분은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 특히 천식 및 COPD의 치료에 유용한 임의의 활성 제약 성분일 수 있다. 활성 성분은, 예를 들어 기관지확장제, 소염제 및 이들의 혼합물, 특히 β2-효능제, 무스카린성 길항제, 스테로이드, 이중 β2-효능제-무스카린성 길항제, PDE4 억제제, A2A 효능제, 칼슘 차단제 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
적합한 활성 성분에 β2-효능제가 포함된다. 적합한 β2-효능제에는 알포르모테롤 (예를 들어, 타르트레이트), 알부테롤/살부타몰 (예를 들어, 라세미체 또는 단일 거울상이성질체, 예컨대 R-거울상이성질체 또는 그의 염, 특히 술페이트), AZD3199, 밤부테롤, BI-171800, 비톨테롤 (예를 들어, 메실레이트), 카르모테롤, 클렌부테롤, 에탄테롤, 페노테롤 (예를 들어, 라세미체 또는 단일 거울상이성질체, 예컨대 R-거울상이성질체 또는 그의 염, 특히 히드로브로마이드), 플레르부테롤, 포르모테롤 (예를 들어, 라세미체 또는 단일 부분입체이성질체, 예컨대 R,R-부분입체이성질체 또는 그의 염, 특히 푸마레이트 또는 푸마레이트 이수화물), GSK-159802, GSK-597901, GSK-678007, 인다카테롤 (예를 들어, 라세미체 또는 단일 거울상이성질체, 예컨대 R-거울상이성질체 또는 그의 염, 특히 말레에이트, 아세테이트 또는 크시나포에이트), LAS100977, 메타프로테레놀, 밀베테롤 (예를 들어, 히드로클로라이드), 나민테롤, 올로다테롤 (예를 들어, 라세미체 또는 단일 거울상이성질체, 예컨대 R-거울상이성질체 또는 그의 염, 특히 히드로클로라이드), PF-610355, 피르부테롤 (예를 들어, 아세테이트), 프로카테롤, 레프로테롤, 살메파몰, 살메테롤 (예를 들어, 라세미체 또는 단일 거울상이성질체, 예컨대 R-거울상이성질체 또는 그의 염, 특히 크시나포에이트), 터부탈린 (예를 들어, 술페이트) 및 비란테롤 (또는 그의 염, 특히 트리페나테이트)이 포함된다. 바람직한 특정 실시양태에서, β2-효능제는 초장기 지속성 β2-효능제, 예컨대 인다카테롤, 또는 잠재적으로 카르모테롤, LAS-100977, 밀베테롤, 올로다테롤, PF-610355 또는 비란테롤이다.
바람직한 실시양태에서, 활성 성분 중 하나는 인다카테롤 (즉, (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온) 또는 그의 염이다. 이는 특히 효과가 장기 지속되고 (즉, 24시간 이상), 효과가 단기 개시되는 (즉, 약 10분) β2-아드레날린수용체 효능제이다. 상기 화합물은 국제 특허 출원 WO 2000/75114 및 WO 2005/123684에 개시된 방법에 의해 제조된다. 이는 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염에는 무기산, 예를 들어 할로겐화 수소산, 예컨대 플루오린화 수소산, 염산, 브로민화 수소산 또는 아이오딘화 수소산, 질산, 황산, 인산; 및 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 벤조산, o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, p-클로로벤조산, 디페닐아세트산, 트리페닐아세트산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산, 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산, 지방족 히드록시산, 예컨대 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말산, 디카르복실산, 예컨대 푸마르산, 말레산 또는 숙신산, 및 술폰산, 예컨대 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산의 염이 포함된다. 이들 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화합물로부터 제조될 수 있다. (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온의 바람직한 염은 말레에이트 염이다. 또 다른 바람직한 염은 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 아세테이트이다. 또 다른 바람직한 염은 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 크시나포에이트이다. 다른 유용한 염에는 수소 숙시네이트, 푸마레이트, 히푸레이트, 메실레이트, 수소 술페이트, 수소 타르트레이트, 수소 클로라이드, 수소 브로마이드, 포르메이트, 에실레이트, 토실레이트, 글리콜레이트 및 수소 말로네이트 염이 포함되고, 이들은 아세테이트 및 크시나포에이트 염과 마찬가지로, 이들의 각각의 제조 방법과 함께 국제 특허 출원 WO 2008/000839에 개시되어 있다.
적합한 활성 성분에 무스카린성 길항제 또는 항무스카린제가 포함된다. 적합한 무스카린성 길항제에는 아클리디늄 (예를 들어, 브로마이드), BEA-2108 (예를 들어, 브로마이드), BEA-2180 (예를 들어, 브로마이드), CHF-5407, 다리페나신 (예를 들어, 브로마이드), 다로트로퓸 (예를 들어, 브로마이드), 글리코피롤레이트 (예를 들어, 라세미체 또는 단일 거울상이성질체 또는 그의 염, 특히 브로마이드), 덱스피로늄 (예를 들어, 브로마이드), iGSK-202405, GSK-203423, GSK-573719, GSK-656398, 이프라트로퓸 (예를 들어, 브로마이드), LAS35201, LAS186368, 오틸로늄 (예를 들어, 브로마이드), 옥시트로퓸 (예를 들어, 브로마이드), 옥시부티닌, PF-3715455, PF-3635659, 피렌제핀, 레바트로페이트 (예를 들어, 히드로브로마이드), 솔리페나신 (예를 들어, 숙시네이트), SVT-40776, TD-4208, 테로딜린, 티오트로퓸 (예를 들어, 브로마이드), 톨테로딘 (예를 들어, 타르트레이트) 및 트로스퓸 (예를 들어, 클로라이드)이 포함된다. 바람직한 특정 실시양태에서, 무스카린성 길항제는 지속성 무스카린성 길항제, 예컨대 다로트로퓸 브로마이드, 글리코피롤레이트 또는 티오트로퓸 브로마이드이다.
바람직한 실시양태에서, 활성 성분 중 하나는 글리코피로늄 염이다. 글리코피로늄 염에는 글리코피롤레이트라고도 하는 글리코피로늄 브로마이드가 포함되며, 이는 효과적인 항무스카린성 작용제인 것으로 공지되어 있다. 보다 구체적으로, 이는 M3 무스카린성 수용체와의 아세틸 콜린 결합을 억제함으로써, 기관지수축을 억제한다. 글리코피롤레이트는 4급 암모늄 염이다. 적합한 반대 이온은, 예를 들어 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 포스페이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 말레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 벤조에이트, p-클로로벤조에이트, 디페닐아세테이트 또는 트리페닐아세테이트, o-히드록시벤조에이트, p-히드록시벤조에이트, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 메탄술포네이트 및 벤젠술포네이트를 비롯한 제약상 허용되는 반대 이온이다. 글리코피롤레이트는 미국 특허 US 2956062에 개시된 절차를 사용하여 제조할 수 있다. 이는 2개의 입체 중심을 가지므로, 미국 특허 명세서 US 6307060 및 US 6,613,795에 개시된 바와 같이 4종의 이성질체 형태, 즉 (3R,2'R)-, (3S,2'R)-, (3R,2'S)- 및 (3S,2'S)-3-[(시클로펜틸-히드록시페닐-아세틸)옥시]-1,1-디메틸피롤리디늄 브로마이드로 존재한다. 건조 분말 제제의 약물 물질이 글리코피롤레이트일 경우에, 이는 상기 이성질체 형태 중 1종 이상, 특히 3S,2'R 이성질체, 3R,2'R 이성질체 또는 2S,3'R 이성질체일 수 있으므로, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 라세미체, 특히 (3S,2'R/3R,2'S)-3-[(시클로펜틸-히드록시-페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸피롤리디늄 브로마이드를 포함한다. R,R-글리코피롤레이트는 덱스피로늄이라고도 한다.
적합한 활성 성분에 2관능성 활성 성분, 예컨대 이중 β2-효능제-무스카린성 길항제가 포함된다. 적합한 이중 β2-효능제-무스카린성 길항제에는 GSK-961081 (예를 들어, 숙시네이트)이 포함된다.
적합한 활성 성분에 스테로이드, 예를 들어 코르티코스테로이드가 포함된다. 적합한 스테로이드에는 부데소나이드, 베클라메타손 (예를 들어, 디프로피오네이트), 부틱소코트 (예를 들어, 프로피오네이트), CHF5188, 시클레소나이드, 덱사메타손, 플루니솔리드, 플루티카손 (예를 들어, 프로피오네이트 또는 푸로에이트), GSK-685698, GSK-870086, LAS40369, 메틸 프레드니솔론, 모메타손 (예를 들어, 푸로에이트), 프레드니솔론, 로플레포나이드 및 트리암시놀론 (예를 들어, 아세토나이드)이 포함된다. 바람직한 특정 실시양태에서, 스테로이드는 지속성 코르티코스테로이드, 예컨대 부데소나이드, 시클레소나이드, 플루티카손 또는 모메타손이다.
바람직한 실시양태에서, 활성 성분 중 하나는 모메타손 (즉, (11β, 16α)-9,21-디클로로-17-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11-히드록시-16-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 별법으로 9α,21-디클로로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α-디올-3,20-디온 17-(2'-푸로에이트)라고도 함) 또는 그의 염, 예를 들어 모메타손 푸로에이트 및 모메타손 푸로에이트 일수화물이다. 모메타손 푸로에이트 및 그의 제법은 US 4472393에 개시되어 있다. 천식의 치료에서의 그의 용도가 US 5889015에 개시되어 있다. 다른 호흡기 질환의 치료에서의 그의 용도가 US 5889015, US 6057307, US 6057581, US 6677322, US 6677323 및 US 6365581에 개시되어 있다.
상기 치료제의 제약상 허용되는 에스테르, 아세탈 및 염이 고려된다. 적절한 에스테르, 아세탈, 또는 염 형태의 결정은 효과의 지속기간 및 관용성/안전성 데이터에 의해 이루어진다. 또한, API 선택은 본 발명의 실시양태를 달성하기 위해 적절한 물리적 특성 (예를 들어, 용해도)을 갖는 치료제를 선택하는 관점에서 중요할 수 있다.
적합한 복합제에는 β2-효능제 및 코르티코스테로이드를 함유하는 것들, 예를 들어 (카르모테롤 및 부데소나이드), (포르모테롤 및 베클로메타손), (포르모테롤 푸마레이트 및 부데소나이드), (포르모테롤 푸마레이트 이수화물 및 모메타손 푸로에이트), (포르모테롤 푸마레이트 및 시클레소나이드), (인다카테롤 말레에이트 및 모메타손 푸로에이트), (인다카테롤 아세테이트 및 모메타손 푸로에이트), (인다카테롤 크시나포에이트 및 모메타손 푸로에이트), (밀베테롤 히드로클로라이드 및 플루티카손), (올로다테롤 히드로클로라이드 및 플루티카손 푸로에이트), (올로다테롤 히드로클로라이드 및 모메타손 푸로에이트), (살메테롤 크시나포에이트 및 플루티카손 프로피오네이트), (비란테롤 트리페나테이트 및 플루티카손 푸로에이트) 및 (비란테롤 트리페나테이트 및 모메타손 푸로에이트); β2-효능제 및 무스카린성 길항제를 함유하는 것들, 예를 들어 (포르모테롤 및 아클리디늄 브로마이드), (인다카테롤 및 다로트로퓸), (인다카테롤 말레에이트 및 글리코피롤레이트), (인다카테롤 말레에이트 및 GSK573719), (밀베테롤 히드로클로라이드 및 글리코피롤레이트), (밀베테롤 히드로클로라이드 및 티오트로퓸 브로마이드), (올로다테롤 히드로클로라이드 및 글리코피롤레이트), (올로다테롤 히드로클로라이드 및 티오트로퓸 브로마이드), (살메테롤 크시나포에이트 및 티오트로퓸 브로마이드), (비란테롤 트리페나테이트 및 다로트로퓸), (비란테롤 트리페나테이트 및 글리코피롤레이트), (비란테롤 트리페나테이트 및 GSK573719) 및 (비란테롤 트리페나테이트 및 티오트로퓸 브로마이드); 및 무스카린성 길항제 및 코르티코스테로이드를 함유하는 것들, 예를 들어 (글리코피롤레이트 및 모메타손 푸로에이트) 및 (글리코피롤레이트 및 시클레소나이드); 또는 이중 β2-효능제-무스카린성 길항제 및 코르티코스테로이드를 함유하는 것들, 예를 들어 (GSK-961081 숙시네이트 및 모메타손 푸로에이트), (GSK-961081 숙시네이트 및 모메타손 푸로에이트 일수화물) 및 (GSK-961081 숙시네이트 및 시클레소나이드)가 포함된다.
본 발명의 건조 분말 제제의 분무-건조된 입자는 3종의 활성 성분을 함유할 수 있다. 적합한 실시양태에서, 상기 입자에서 제3 활성 성분은 실질적으로 결정질이다. 다른 적합한 실시양태에서, 상기 입자에서 제3 활성 성분은 실질적으로 무정형이고 제2 활성 성분의 무정형 상과 혼합된다.
적합한 삼중 복합제에는 β2-효능제, 무스카린성 길항제 및 코르티코스테로이드를 함유하는 것들, 예를 들어 (살메테롤 크시나포에이트, 플루티카손 프로피오네이트 및 티오트로퓸 브로마이드), (인다카테롤 말레에이트, 모메타손 푸로에이트 및 글리코피롤레이트) 및 (인다카테롤 아세테이트, 모메타손 푸로에이트 및 글리코피롤레이트)가 포함된다.
활성 성분은 완전 무정형부터 완전 결정질에 이르는 고체 상태의 연속체로 존재할 수 있다. 본 발명의 목적상, 활성 성분은 85% 초과의 결정도를 가질 경우에 실질적으로 결정질 형태이다. 특정 실시양태에서, 90% 초과의 결정도가 적합하다. 다른 실시양태에서, 95% 초과, 예를 들어 99% 초과의 결정도가 적합하다.
제1 활성 성분은 실질적으로 결정질이다. 제1 활성 성분은 또한 분무-건조되어 입자를 형성하는 공급원료를 제조하기 위해 사용되는 용매에서 실질적으로 불용성이어야 한다. 본 발명의 목적상, 제1 활성 성분은 약 1 mg/ml 미만, 예를 들어 0.05 mg/ml 미만의 용해도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 제1 활성 성분은 0.01 mg/ml 미만, 예를 들어 0.005 mg/ml 미만의 용해도를 갖는다. 용해도의 제안된 한계값은 용매상에서 용해되어, 후속적으로 분무-건조 분말에서 결국 무정형 고체가 되는 약물의 백분율을 최소화하려는 소망에 의해 유도된 것이다.
분무-건조되는 용매에서 가용성인 제2 활성 성분은 분무-건조된 입자에서 실질적으로 무정형 형태로 존재한다. 제2 활성 성분이 입자가 형성되었을 때 이러한 형태라는 것에 주목해야 한다. 제2 활성 성분은 활성 성분이 수용될 때 실질적으로 무정형 형태 또는 실질적으로 결정질 형태를 가질 수 있다. 제2 활성 성분의 물리적 형태 및 상기 성분의 입자 크기는 공급원료를 제조할 때는 상관없는데, 그 이유는 제2 활성 성분이 용매에서 용해되기 때문이다. 분무-건조기에 의해 제공된 급속 건조가 제2 활성 성분이 실질적으로 무정형 형태를 갖도록 한다. 제1 활성 성분은 건조 공정 동안에 그의 결정질 형태를 유지하는데, 그 이유는 제1 활성 성분이 공급원료에 사용되는 용매에서 실질적으로 불용성이기 때문이다.
본 발명의 목적상, 활성 성분은 15% 미만의 결정도를 가질 경우에 실질적으로 무정형 형태이다. 특정 실시양태에서, 10% 미만의 결정도가 적합하다. 다른 실시양태에서, 5% 미만, 예를 들어 2% 미만 또는 1% 미만의 결정도가 적합하다.
본 발명의 목적상, 소수성 부형제가 제제에 포함된다. 제제화 및 공정의 주의깊은 조절에 의해, 분무-건조된 입자의 표면이 주로 소수성 부형제로 구성되도록 하는 것이 가능하다. 70% 초과의 표면 농도가 고려된다. 특정 실시양태에서, 표면은 90% 초과의 소수성 부형제 또는 95% 초과의 소수성 부형제, 예를 들어 98% 초과의 소수성 부형제 또는 99% 초과의 소수성 부형제로 구성된다.
바람직한 특정 실시양태에서, 소수성 부형제는 조면 입자 형태학의 발달을 촉진한다. 이는 입자 형태학이 활면보다 주름이 있고 구김이 있다는 것을 의미한다. 이는 흡입형 의약 입자의 내부 및/또는 외부 표면이 적어도 부분적으로 조면이라는 것을 의미한다. 이러한 조도는 분말 유동화 및 분산성을 개선함으로써 용량 일관성 및 약물 표적화를 제공하는 데에 유용하다. 이론에 구애됨이 없이, 입자 조도의 증가는 입자가 반데르발스 접촉에 접근하지 못하게 되어 입자간 응집력의 감소를 초래한다. 응집력의 감소는 조면 입자의 앙상블에서 분말 유동화 및 분산을 현저히 개선하기에 충분하다.
입자의 조도는 그의 제조 중에 기공-형성제, 예컨대 퍼플루브론을 사용함으로써, 또는 조면 입자를 제조하는 제제화 및/또는 공정을 조절함으로써 증가할 수 있다.
소수성 부형제는 다양한 형태를 가질 수 있고, 이는 적어도 어느 정도는 건조 분말 제제의 조성 및 의도하는 용도에 따라 좌우될 것이다. 적합한 제약상 허용되는 소수성 부형제는 일반적으로 장사슬 인지질, 소수성 아미노산 및 펩티드, 및 장사슬 지방산 비누로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
천연 및 합성 기원으로부터의 인지질이 다양한 양으로 사용될 수 있다. 인지질이 존재할 경우에, 그 양은 전형적으로 인지질의 다공성 코팅 매트릭스를 제공하기에 충분하다. 존재할 경우에, 인지질 함량은 일반적으로 의약의 약 40 내지 99% (w/w), 예를 들어 의약의 70% 내지 90% (w/w) 범위이다. 부형제의 높은 백분율은 또한 활성 성분의 고효능 및 그에 따라 전형적으로 활성 성분의 저용량에 의해 유도된다. 운반체 입자가 분무-건조된 입자에 존재하지 않는다고 가정하면, 부형제는 또한 제제에서 벌크화제(bulking agent)로서 작용하여, 저용량 치료제의 효과적인 전달을 가능하게 한다. 일부 실시양태에서, 입자 특성이 입자의 표면 조성 및 형태학에 의해 조절됨을 보장하기 위해 약물 부하량을 낮게 유지하는 것이 또한 바람직하다. 이는 단일 입자 및 복합 입자 간에 유사한 물리적 안정성 및 에어로졸 성능의 달성을 가능하게 한다.
통상적으로 적정하게 충전될 수 있는 미세 분말의 최소 충전 질량은, 3% 미만의 상대 표준 편차로 약 0.5 mg이다. 이에 반해, 활성 성분의 요구되는 폐 투여량은 0.01 mg 정도로 낮을 수 있고, 일상적으로 약 0.2 mg 이하이다. 그러므로, 상당량의 부형제가 필요하다. 예를 들어, 약물의 효능이 낮을 경우에, 부형제의 요구되는 함량을 감소시키는 것이 가능할 수 있지만, 부형제 농도를 높게 유지하는 것이 단일-구성요소 및 고정 용량 복합제 제제 간에 대등한 성능을 달성하는 데에 있어서 중요한 것으로 생각되는 속성인 표면 조성 및 입자 형태학의 조절을 가능하게 한다. 그러나, 낮은 약물 부하량은 결정질 활성 성분의 분무-건조되는 용매에서의 용해 능력을 증가시킨다는 것을 유념해야 한다. 결정질 활성 성분의 용해를 가능한 정도까지 최소화하도록 주의해야 한다.
일반적으로 상용성인 인지질은 약 40℃ 초과, 예컨대 60℃ 초과, 또는 약 80℃ 초과에서 겔에서 액정으로의 상 전이가 일어나는 것들을 포함한다. 혼입된 인지질은 비교적 장사슬 (예를 들어, C16 - C22) 포화 인지질일 수 있다. 기재된 안정화된 제제에 유용한 인지질의 예에는 포스파티딜콜린, 예컨대 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC), 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC) 및 수소화된 난(egg) 또는 대두 포스파티딜콜린 (예를 들어, E-100-3, S-100-3, 독일 루트비히스하펜 소재의 리포이드 카게(Lipoid KG)로부터 입수가능함)이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 천연 인지질은 바람직하게는 수소화되며, 낮은 아이오딘가 (<10)를 갖는다.
인지질은 임의로 콜레스테롤과 조합되어 인지질 아실 사슬의 유동성을 변화시킬 수 있다.
장사슬 인지질은 임의로 2가 금속 이온 (예를 들어, 칼슘, 마그네슘)과 조합될 수 있다. 이러한 2가 금속 이온은 헤드기(headgroup) 수화를 감소시키는 작용을 함으로써, 인지질 겔의 액정으로의 상 전이, 및 폐 점막액(lining fluid)에서의 분말의 습윤성을 증가시킨다. 다가 양이온 대 인지질의 몰비는 적어도 약 0.05:1, 예컨대 약 0.05:1 내지 0.5:1일 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 다가 양이온:인지질의 몰비는 0.5:1이다. 이론에 구애됨이 없이, 2가 금속 이온은 양쪽성 포스파티딜콜린 헤드기에서 포스페이트기와 결합하여, 공정에서 물 분자를 제거하는 것으로 생각된다. 0.5 초과의 금속 이온 대 인지질의 몰비는 포스페이트기에 결합하지 않는 유리 금속 이온을 초래할 수 있다. 이는 생성되는 건조 분말의 흡습성을 상당히 증가시킬 수 있고, 이는 바람직하지 않다. 다가 금속 이온이 칼슘일 경우에, 이는 염화칼슘의 형태일 수 있다. 금속 이온, 예컨대 칼슘이 종종 인지질과 함께 포함되지만, 필수적이지는 않으며, 그의 사용은 다른 이온이 제제에 존재할 경우에 문제가 될 수 있다 (예를 들어, 인산칼슘으로서 칼슘 이온을 침전시킬 수 있는 포스페이트). 상용성 문제가 발생할 경우에, Mg++ 염을 사용하는 것이 유익할 수 있는데, 그 이유는 상기 염이 전형적으로 Ca++ 염보다 1000배 내지 10000배 더 큰 Ksp 값을 갖기 때문이다.
소수성 부형제는 또한 장사슬 지방산 비누를 포함할 수 있다. 알킬 사슬 길이는 일반적으로 탄소수 14 내지 22개의 길이이고, 포화 알킬 사슬이 바람직하다. 지방산 비누는 1가 (예를 들어, Na+, K+) 또는 2가 반대이온 (예를 들어, Ca++, Mg++)을 사용할 수 있다. 특히 바람직한 지방산 비누는 나트륨 스테아레이트 및 마그네슘 스테아레이트이다. 지방산 비누의 용해도는 크래프트점(Krafft point) 이상에서 증가할 수 있다. 지방산의 칼륨염이 일반적으로 최저 크래프트점 온도를 가지며, 주어진 온도에서 보다 큰 수용성을 갖는다. 칼슘염이 최저 용해도를 가질 것으로 예상된다. 소수성 지방산 비누는 입자 상에 왁스-유사 코팅물을 제공한다. 분무-건조된 입자에서 제안된 부하량은 상기에 상세히 설명한 인지질과 유사하다.
소수성 부형제는 또한 소수성 아미노산, 펩티드 또는 단백질을 포함할 수 있다. 아미노산 류신, 및 그의 올리고머 디류신 및 트리류신이 특히 바람직하다. 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민이 또한 고려된다. 트리류신이 그의 용해도 프로파일 및 다른 물리화학적 특성 (예를 들어, 표면 활성, 로그 P)이 코어-쉘(shell) 입자의 형성을 촉진하기 때문에 특히 바람직하고, 여기서 트리류신은 생성되는 입자의 표면 특성 및 형태학을 조절한다.
본 발명의 건조 분말 제제는 1종 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
무정형 상은 유리 전이 온도 (Tg) 및 무정형 상의 완화 시간을 증가시키도록 선택된 추가 유리-형성 부형제를 임의로 함유할 수 있다. 바람직한 유리 형성 물질은 당 (예를 들어, 수크로스, 트레할로스, 락토스), 당 알콜 (예를 들어, 만니톨), 아미노산/펩티드 (예를 들어, 류신), 및 염/완충제 (예를 들어, 나트륨 시트레이트, 나트륨 말레에이트)로부터 선택된다. 특히 바람직한 유리-형성 부형제는 100℃ 초과의 Tg를 갖는 것들이다 (예를 들어, 나트륨 시트레이트, 이눌린 및 트레할로스). 수용성 유리 형성 부형제는 이들이 건조 공정 동안에 계면으로부터 급속 확산되어, 입자 표면의 소수성 부형제에 의한 풍부화를 가능하게 하도록 선택된다. 이러한 입자에서, 입자 특성은 표면 조성/형태학에 의해 상당한 정도로 조절될 것이다. 입자의 표면 조성은 70% (w/w) 초과의 소수성 부형제, 보다 흔히는 90% (w/w), 또는 95% (w/w) 초과의 소수성 부형제로 구성된다. 입자의 형태학 (조도 또는 기공) 및 코어-쉘 입자 형성 능력은 공급원료의 조성 및 건조 공정 동안에 각각의 구성요소의 페클렛수(Peclet number)로 특징화되는 그의 건조 특성에 의해 조절된다.
요구되는 유리-형성 부형제의 양은 안정화될 약물 물질의 유리 전이 온도 및 유리 안정화제에 의해 결정될 것이다. 목표는 80℃ 이상의 약물 생성물의 Tg를 달성하는 것이다. 상기 목표를 달성하기 위해 요구되는 유리-형성 부형제의 양을 추정하기 위해 하기 폭스(Fox) 방정식을 이용할 수 있다.
Figure pct00003
상기 식에서, ｗ1 및 ｗ2는 각각 약물 및 유리 형성 부형제의 중량 분획이다. 나트륨 시트레이트는 소수성 쉘-형성 부형제와 함께 존재할 수 있는 2가 이온에 의한 침전을 피하도록 주의해야 한다. 이 경우에, 트레할로스 또는 이눌린의 사용이 바람직할 수 있다. 표 2는 일반적인 유리-형성 물질 및 그의 대표 건조 Tg 값의 목록을 제공한다.
Figure pct00004
본 발명의 건조 분말 제제의 하나 이상의 실시양태에서, 부형제는 추가적으로 또는 선택적으로 제제의 안정성 또는 생체적합성을 더욱 향상시키기 위해 첨가제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 다양한 염, 완충제, 킬레이터(chelator) 및 맛 차폐제가 고려된다. 이들 첨가제의 사용은 당업자에게 이해될 것이고, 작용제의 특정 양, 비율 및 유형은 과도한 실험 없이 경험적으로 결정될 수 있다.
하나 이상의 실시양태에서, 본 발명의 건조 분말 제제는 2단계 공정에 의해 제조된다.
제1 활성 성분 및 제2 활성 성분을 함유하는 분무-건조된 입자의 건조 분말 제제의 제조 방법의 제1 단계에서, 용매상 중에 용해된 제2 활성 성분, 소수성 부형제 및 제1 활성 성분의 결정질 입자를 포함하는 공급원료를 제조한다. 제1 활성 성분의 결정질 입자는 무정형 상에 제1 활성 성분이 존재하는 것을 최소화하기 위해 용매상에 실질적으로 불용성이다.
용매의 선택은 활성 성분의 물리화학적 특성에 따라 좌우된다. 선택되는 유용한 용매에는 물, 에탄올, 에탄올/물, 아세톤, 디클로로메탄, 디메틸술폭시드 및 ICH Q3C 가이드라인, 예를 들어 문헌 [ICH Topic Q3C (R4) Impurities: Guideline for Residual Solvents (European Medicines Agency reference CPMP/ICH/283/95 of February 2009)]에서 정의된 기타 클래스 3 용매가 포함된다.
바람직한 특정 실시양태에서, 제1 활성 성분은 물에서 난용성이므로, 적합한 용매는 물 및 에탄올과 혼합된 물이다. 제1 활성 성분이 인다카테롤일 경우에, 용매는 바람직하게는 물이다.
도 1에 따라서, 5% (w/w) 이하의 제1 활성 성분의 용해 분획을 달성하기 위해 요구되는 API 용해도는 약물 부하량 및 분무-건조되는 공급원료의 고체 함량이 증가함에 따라 증가한다. 바람직한 약물 부하량에서 (즉, 30% 미만), 약물 용해도는 1 mg/ml 미만, 바람직하게는 0.01 mg/ml 미만이어야 한다.
분무-건조되는 공급원료에서 제1 활성 성분의 용해도는 공급원료의 온도가 감소함에 따라 감소할 수 있다. 경험적으로, 용해도는 온도가 10℃ 감소할 때마다 2배 감소한다. 그러므로, 실온에서부터 냉동 조건에 이르기까지 용해도는 약 4배 감소할 것으로 예상될 것이다.
일부 예에서, 활성 성분을 "염석"시키는 염의 첨가를 이용하여, 본 발명의 명세서에서 제조될 수 있는 불용성 활성 성분의 범위를 더욱 확장시킬 수 있다. 또한, pH를 변화시키거나 르샤틀리에(Le Chatelier) 법칙에 따라 용해도를 제한하기 위해 이온성 기를 갖는 활성 성분에 대한 공통 이온을 첨가하는 것도 가능할 수 있다.
염이 활성 성분의 물리화학적 특성, 특히 용해도를 변화시키기 위해 이용될 수 있으므로, 염의 특성 또한 기억해야 한다.
제1 활성 성분은 바람직하게는 수성 액체에서의 그의 용해를 촉진하기 위해, 예를 들어 업계 공지된 크기 감소 공정, 예컨대 기계적 미분화, 제트 밀링(jet milling), 습식 밀링, 극저온 밀링, 초음파 처리, 고압 균질화, 미세유동화 및 결정화 공정을 사용하여 미분화된다.
제1 활성 성분의 입자 크기 분포는 분무-건조 동안에 원자화된 액적에서의 균일성 달성에 유용하다. 레이저 회절법 (심파텍)으로 평가하였을 때, x50 (직경 중앙값)은 3.0 ㎛ 미만, 바람직하게는 2.0 ㎛, 또는 1.0 ㎛ 미만이어야 한다. 실제로, 불용성 나노입자 (x50 < 1000 nm 또는 200 nm)의 혼입이 고려된다. x90은 7 ㎛ 미만, 바람직하게는 5 ㎛ 미만, 바람직하게는 4 ㎛ 또는 3 ㎛ 미만이어야 한다. 나노입자의 경우에, x90은 약 1000 nm 미만이어야 한다.
건조 분말 제제의 바람직한 실시양태에서, 제1 활성 성분의 약물 부하량은 적합하게는 30% (w/w) 미만, 바람직하게는 10% (w/w) 미만이다. 약 30% (w/w) 미만의 약물 함량에서, 분말의 물리적 특성 및 에어로졸 성능은, 입자에 2종의 약물이 혼입되는지 또는 3종의 약물이 혼입되는지에 상관없이 계면에 있는 소수성 부형제 및 조면의 입자 형태학에 의해 조절된다.
2종 이상의 활성 성분이 물에서 실질적으로 불용성인 실시양태에서, 활성 성분들은 공기역학적 입자 크기 분포 및 폐 침착 패턴이 단일 제제에서의 활성 성분과 유사하도록 유사한 1차 입자 크기 분포를 갖는 것이 바람직할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 제2 활성 성분의 수용해도는 1 mg/ml보다 크고, 바람직하게는 10 mg/ml 또는 30 mg/ml보다 크다 (도 2 참조). 고체 함량의 증가는 제1 활성 성분 (물에서 실질적으로 불용성임)이 공급원료의 수성상에서 용해되지 않도록 보장하는 데에 도움이 되지만, 이는 또한 제2 활성 성분의 용해도가 높아야 한다는 추가 제한을 부여한다는 것에 주목해야 한다. 두 활성 성분에 대하여 바람직한 물리적 형태를 달성하기 위해 고체 함량 및 약물 부하량과 관련하여, 또는 에어로졸 성능 및 블리스터 충전 질량이 절충될 필요가 있을 수 있다. 무정형 활성 성분의 존재는 또한 무정형 상을 안정화시키기 위해 부형제의 첨가를 필요로 할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 공급원료는 수중유 에멀젼의 연속 상으로 분산된 제1 활성 성분의 미분화된 결정체로 구성되고, 제2 활성 성분이 연속 상에 용해되어 있다.
분산된 오일 상은 분무-건조된 약물 생성물에서 입자 조도를 증가시키는 기공-형성제로서 작용한다. 적합한 기공-형성제에는 퍼플루브론, 퍼플루오로데칼린 및 퍼플루오로옥틸 에탄을 비롯한 다양한 플루오린화된 오일이 포함된다. 에멀젼 액적은 분무-건조된 입자에서 소수성 부형제로서 작용하는 장사슬 인지질의 단일층에 의해 안정화된다.
에멀젼은 먼저 적합한 고전단 기계식 혼합장치 (예를 들어, 울트라-투락스(ULTRA-TURRAX) T-25 혼합장치)를 사용하여 8000 rpm에서 2 내지 5분 동안 소수성 부형제를 고온 증류수 (예를 들어, 70℃)에 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 소수성 부형제가 인지질이라면, 상기에 논의된 바와 같이, 2가 금속, 예를 들어 염화칼슘을 첨가하여 헤드기 수화를 감소시킬 수 있다. 그 후에, 플루오로카본을 혼합하면서 적가한다. 생성된 수중 플루오로카본 에멀젼을 이어서 고압 균질기를 사용하여 입자 크기가 감소하도록 가공할 수 있다. 전형적으로, 에멀젼은 600 nm 미만의 직경 중앙값을 갖는 액적을 생성하기 위해 2 내지 5차의 불연속적 통과 동안에 8,000 내지 20,000 psi에서 가공된다. 제2 활성 성분 및 다른 수용성 부형제를 에멀젼의 연속 상에 용해시킨다. 바람직하게는 미분화된 형태의, 제1 활성 성분을 에멀젼의 연속 상에 첨가하고, 이것이 분산되어 현탁물을 형성할 때까지 혼합 및/또는 균질화한다. 건조시에, 소수성 인지질의 피막이 입자의 표면 상에 형성된다. 수용성 약물 및 유리-형성 부형제는 원자화된 액적 전체에 확산된다. 결국, 오일 상이 증발하여 기공을 남긴 것이 분무-건조된 입자 및 조면의 입자 형태학이다. 결정질 약물, 무정형 약물 및 인지질은 분무-건조된 입자에서 실질적으로 상 분리되어 있으며, 입자 표면은 주로 소수성 인지질 부형제로 구성된다. 분산상의 부피 분획은 일반적으로 0.03 내지 0.5이고, 0.1 내지 0.3의 값이 바람직하다.
바람직한 실시양태에서, 공급원료는 수성계이지만, 본 발명의 흡입형 의약 분말은 또한 유기 용매 또는 2용매 시스템을 사용하여 제조할 수도 있다. 에탄올/물 시스템이 입자를 구성하는 1종 이상의 물질의 용해도를 조절하기 위한 수단으로서 특히 유용하다.
추가로, 2종의 공급원료 (즉, 제1 활성 성분을 물에 분산시킨 것 및 소수성 부형제 및 제2 활성 성분을 에탄올에 용해시킨 것)을 제제화한 후에, 건조시키려 할 때 상기 2종의 공급원료를 2유체 노즐을 사용하여 조합함으로써 단일 공급원료를 제조하는 것도 가능할 수 있다.
장기 안정성에 유해한 영향을 미칠 수 있는 무정형 약물의 형성을 방지하기 위해 제1 API의 용해도를 최소화하는 것이 중요하다. 제2 API는 무정형이도록 제제화/가공된다. 이 경우에, 무정형 상을 안정화시키는 것이 유리할 수 있다. Tg (표 2)를 상승시키는 부형제가 고려된다.
건조 분말 제제가기 위해서 약물 생성물의 수분 함량을 조절하는 것이 중요하다. 수화물이 아닌 약물의 경우에, 분말의 수분 함량은 바람직하게는 5% 미만, 보다 전형적으로는 3%, 또는 2% (w/w) 미만이다. 낮은 수분 함량이 제2 활성 성분을 포함하는 무정형 상의 높은 유리 전이 온도 (Tg)를 유지하기 위해 중요하다. 그러나, 수분 함량은 분말이 상당한 정전인력을 나타내지 않도록 보장하기 위해 충분히 높아야 한다. 분무-건조 분말의 수분 함량은 칼 피셔(Karl Fischer) 적정법에 의해 측정된다.
바람직한 실시양태가 수성계 공급원료를 사용하는 제조 방법을 설명하였지만, 본 발명의 무정형-코팅 결정체는 또한 유기 용매 또는 2용매 시스템을 사용하여 제조할 수도 있다.
한 실시양태에서, 미분화된 결정질 약물 A를 유기 용매에 분산시키고, 여기서 상기 약물은 낮은 용해도를 가지며, 약물 B 및 소수성 부형제는 가용성이다. 그 후에, 생성된 공급원료를 분무-건조시켜 약물 B 및 소수성 부형제의 무정형 층으로 코팅된 약물 A의 결정체를 제조한다. 바람직한 용매 혼합물은 에탄올/물이다. 에탄올 대 물의 비율은 부형제 및 약물의 용해도를 변경시키기 위해 달라질 수 있다.
추가로, 2종의 공급원료 (즉, 수불용성 약물을 물에 분산시킨 것 및 소수성 부형제 및 약물을 에탄올에 용해시킨 것)을 제제화한 후에, 건조시키려 할 때 상기 2종의 공급원료를 2유체 노즐에서 조합하여 단일 공급원료를 제조하는 것도 가능할 수 있다.
본 발명의 방법의 제2 단계에서, 제1 단계에서 제조된 공급원료를 분무-건조시켜 본 발명의 건조 분말 제제를 생성한다. 생성된 분무-건조된 입자는 실질적으로 결정질 형태인 제1 활성 성분의 코어, 실질적으로 무정형 형태인 제2 활성 성분 및 제약상 허용되는 소수성 부형제를 포함하고, 여기서 상기 3종의 물질은 분무-건조된 입자에서 실질적으로 상 분리되어 있다.
분무-건조는 흡입에 의해 투여되는 제약에 사용하기 위한 분무 건조된 입자를 제조하기 위해 사용되는 통상의 장비를 사용하여 수행할 수 있다. 시판되는 분무-건조기에 뷔히 리미티드(Buechi Ltd.) 및 니로 코포레이션(Niro Corp.)에 의해 제조된 것들이 포함된다.
입자 표면의 특성 및 형태학은 공급원료 내에서의 구성요소의 용해도 및 확산도를 조절함으로써 조절될 것이다. 표면 활성 소수성 부형제 (예를 들어, 트리류신, 인지질, 지방산 비누)는 계면에서 농축될 수 있어, 분말 유동화 및 분산성을 개선함과 동시에, 또한 입자의 표면 거칠기 증가를 유도한다.
전형적으로, 공급원료는 용매를 증발시키고 건조된 생성물을 수집장치로 운반하는 가온 여과 공기의 흐름으로 분무된다. 사용된 공기는 이어서 용매와 함께 배기된다. 분무-건조기의 작업 조건, 예컨대 유입구 및 배출구 온도, 공급물 속도, 원자화 압력, 건조 공기의 유량 및 노즐 구성은 생성되는 건조된 입자의 요구되는 입자 크기, 수분 함량 및 생성 수율을 달성하기 위해 조정될 수 있다. 적절한 기구 및 가공 조건의 선택은 본원의 교시내용을 고려하면 당업자의 이해범위 내에 있으며, 과도한 실험 없이 달성가능하다. 전형적인 설정은 다음과 같다: 공기 유입구 온도: 약 60℃ 내지 약 170℃, 예컨대 80℃ 내지 120℃; 공기 배출구: 약 40℃ 내지 약 120℃, 예컨대 약 50℃ 내지 80℃; 공급물 속도: 약 3 mL/분 내지 약 15 mL/분; 흡입 공기 유동: 약 300 L/분; 및 원자화 공기 유량: 약 25 L/분 내지 약 50 L/분. 분무-건조되는 공급원료에서 고체 함량은 전형적으로 0.5% (w/w) 내지 20% (w/w), 예컨대 1.0% (w/w) 내지 10% (w/w)의 범위에 있을 것이다. 그러나, 설정은 사용 장비의 유형 및 이용되는 용매 시스템의 특성에 따라 달라질 것이다. 어느 경우이든지, 상기 방법 및 유사 방법의 사용은 폐에서의 에어로졸 침착에 적절한 직경을 갖는 입자의 형성을 허용한다.
특정 실시양태에서, 목적하는 분말 유동화 및 분산성을 달성하기 위해 기공-형성제가 필요하지 않다. 그러한 한 실시양태에서, 제1 활성 성분의 결정체는 용해된 소수성 부형제 및 제2 활성 성분을 함유하는 수성상에 분산된다. 이러한 실시양태에서, 입자 표면의 조도는 난용성 소수성 부형제의 함량 및 분무-건조 조건에 의해 조절된다. 예를 들어, 소수성 부형제 트리류신은 표면 활성제이고, 제한된 수용성을 갖는다. 그러므로, 원자화된 액적에서 공기/물 계면에 고농도로 존재하려는 경향이 있다. 건조 공정 동안에, 소수성 트리류신은 용액 중의 다른 구성요소 전에 침전되어, 원자화된 액적의 표면 피막을 형성한다. 그 후에, 코팅물의 형태학/조도가 트리류신 피막의 유동학적 특성 및 건조 동역학에 의해 조절된다. 생성된 코팅물은 건포도-유사 외양을 가질 수 있다. 입자 계면에 존재하는 소수성 트리류신의 조면 층은 생성되는 의약 입자의 분말 유동화 및 분산성을 개선한다.
한 실시양태에서, 인지질, 예컨대 장사슬 포스파티딜콜린이 리포솜 (즉, 분산된 오일 상이 존재하지 않음)의 형태로 공급원료에 도입된다. 생성되는 입자의 형태학은 트리류신에 대하여 상기에 논의된 바와 같이, 인지질의 용해도 및 분무-건조 조건에 의해 조절된다.
제3 단계에서 생성되는 입자의 표면 조도를 증가시키기 위해 기공-형성제가 제1 또는 제2 단계에서 첨가될 수 있다. 이는 입자의 유동화 및 분산성 특성을 개선한다.
본 발명은 상기에 언급된 분무-건조된 입자를 포함하는 건조 분말 제제를 제공한다.
건조 분말 제제는 제1 활성 성분 0.1% 내지 30% (w/w), 제2 활성 성분 0.1% 내지 30% 및 임의로 제3 활성 성분 0.1% 내지 30%를 포함할 수 있다.
본 발명의 건조 분말 제제의 입자는 적합하게는 1 내지 5 마이크로미터, 예를 들어 1.5 내지 4 마이크로미터의 질량 중앙 직경 (MMD)을 갖는다.
본 발명의 건조 분말 제제의 입자는 적합하게는 1 내지 5 마이크로미터, 예를 들어 1 내지 3 마이크로미터의 질량 중앙 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는다.
본 발명의 건조 분말 제제의 입자는 적합하게는 1.5 초과, 예를 들어 1.5 내지 20, 3 내지 15, 또는 5 내지 10의 조도를 갖는다.
폐 침착에 있어서 환자간 변동성을 최소화하기 위해, 본 발명의 건조 분말 제제의 입자는 적합하게는 공칭 용량에 대한 3.3 ㎛ 미만의 백분율로서 표시되는 미세 입자 분획 (FPF<3.3㎛)이 40%를 초과하고, 바람직하게는 50%를 초과하고, 특히 60%를 초과한다. 공칭 용량의 50 내지 60% (전달 용량의 60 내지 80%) 정도로 높은 폐 침착량이 고려된다.
4.7 ㎛ 미만의 직경을 갖는, 본 발명의 건조 분말 제제의 입자의 미세 입자 용량 (즉, FPF<4.7㎛)은 적합하게는 50%를 초과하고, 예를 들어 40% 내지 90%, 특히 50% 내지 80%이다. 이는 구인두 여과와 관련된 환자간 변동성을 최소화한다.
동일한 약물 입자에 2종의 활성 성분 구성요소를 제제화하는 것은 공기역학적 입자 크기 분포, 및 특히 FPF<3.3㎛가 주어진 제제에서 2종의 약물에 대하여 일치하도록 보장하는 데에 있어서 유용하다. 또한, 공기역학적 입자 크기 분포는 단일-화합물 및 그의 복합제에 대하여 일치한다.
가공 입자에서 2종의 API에 대한 FPF<3.3㎛의 차이는 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 예를 들어 1% 미만이어야 한다.
상응하는 단일-제제에서의 약물과 비교한, 가공된 복합제 입자에서의 2종의 API에 대한 FPF<3.3㎛의 차이는 15% 미만, 예를 들어 10% 미만 또는 5% 미만이어야 한다.
500 미만의 d2Q를 갖는 본 발명의 건조 분말 제제의 입자 분획에 있어서의 변동성 (평균 변동성으로 표시됨)은 적합하게는 2 kPa 내지 6 kPa의 건조 분말 흡입기의 압력 강하 범위에 걸쳐서 20% 미만, 예를 들어 10% 미만, 특히 5% 미만이다. d2Q는 관성 충돌의 척도이다.
미세 입자 용량 중 활성 성분의 질량비 (즉, 공칭 용량 중 제1 활성 성분 대 제2 활성 성분의 질량비)는 적합하게는 약물의 공칭 용량의 비율의 10% 이내, 바람직하게는 5% 이내에 있다. 본 발명의 건조 분말 제제의 분무-건조된 입자에서 2종의 활성 성분의 비율은 활성 성분이 단일 입자로 공동-제제화되기 때문에 미세 입자 분획에서 변함이 없다.
한 실시양태에서, 본 발명은 물에서 실질적으로 불용성인 제1 활성 성분 0.1% 내지 30% (w/w), 실질적으로 무정형 형태인 수용성 제2 활성 성분 0.1% 내지 30%, 및 제약상 허용되는 소수성 부형제를 포함하는 분무-건조된 입자를 포함하고, 여기서 상기 3종의 물질은 분무-건조된 입자에서 실질적으로 상 분리되어 있고, 입자는 1 내지 5 마이크로미터의 질량 중앙 직경 (MMD), 1 내지 5 마이크로미터의 질량 중앙 공기역학적 직경 (MMAD), 및 1.5 초과의 조도를 갖는 것인 건조 분말 제제를 제공한다. 임의로, 결정질 형태 또는 무정형 형태의 제3 활성 성분이 분무-건조된 입자로 제제화될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인다카테롤 또는 그의 염 0.1% 내지 30% (w/w), 무정형 글리코피롤레이트 0.1% 내지 30%, 및 제약상 허용되는 소수성 부형제를 포함하는 분무-건조된 입자를 포함하고, 여기서 입자는 1 내지 5 마이크로미터의 질량 중앙 직경 (MMD), 1 내지 5 마이크로미터의 질량 중앙 공기역학적 직경 (MMAD), 및 1.5 초과의 조도를 갖는 것인 건조 분말 제제를 제공한다.
다양한 부형제가 의약을 제제화할 때 그의 안정성, 생체적합성 또는 다른 특성을 향상시키기 위해 포함될 수 있다. 여기에는 예를 들어, 염, 완충제, 킬레이터 및 맛 차폐제가 포함될 수 있다. 이들 첨가제의 사용은 당업자에게 이해될 것이고 작용제의 특정 양, 비율 및 유형은 과도한 실험 없이 경험적으로 결정될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 건조 분말 제제를 함유하는 용기를 포함하는 단위 투여 형태를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 실질적으로 결정질 형태인 제1 활성 성분 0.1% 내지 30% (w/w), 실질적으로 무정형 형태인 제2 활성 성분 0.1% 내지 30%, 및 제약상 허용되는 소수성 부형제를 포함하는 분무-건조된 입자를 포함하고, 여기서 상기 3종의 물질은 분무-건조된 입자에서 실질적으로 상 분리되어 있고, 입자는 1 내지 5 마이크로미터의 질량 중앙 직경 (MMD), 1 내지 5 마이크로미터의 질량 중앙 공기역학적 직경 (MMAD), 및 1.5 초과의 조도를 갖는 것인 건조 분말 제제를 함유하는 용기를 포함하는 단위 투여 형태에 관한 것이다. 임의로, 결정질 형태 또는 무정형 형태의 제3 활성 성분이 분무-건조된 입자로 제제화될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 결정질 인다카테롤 또는 그의 염 0.1% 내지 30% (w/w), 무정형 글리코피롤레이트 0.1% 내지 30%, 및 제약상 허용되는 소수성 부형제를 포함하는 분무-건조된 입자를 포함하고, 여기서 입자는 1 내지 10 마이크로미터의 질량 중앙 직경 (MMD), 1 내지 5 마이크로미터의 질량 중앙 공기역학적 직경 (MMAD), 및 1.5 초과의 조도를 갖는 것인 건조 분말 제제를 함유하는 용기를 포함하는 단위 투여 형태에 관한 것이다.
용기의 예에는 캡슐, 블리스터, 또는 금속, 중합체 (예를 들어, 플라스틱, 엘라스토머), 유리 등으로 제조된 용기 폐쇄 시스템이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
용기는 에어로졸화 장치로 삽입될 수 있다. 용기는 건조 분말 제제를 함유하고, 또한 사용가능한 조건에서 건조 분말 제제를 제공하는 적합한 형상, 크기 및 물질일 수 있다. 예를 들어, 캡슐 또는 블리스터는 건조 분말 제제와 불리하게 반응하지 않는 물질을 포함하는 벽을 포함할 수 있다. 또한, 상기 벽은 캡슐이 개방되어 건조 분말 제제의 에어로졸화를 허용하는 물질을 포함할 수 있다. 하나 이상의 버전에서, 상기 벽은 1종 이상의 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 폴리에틸렌글리콜-컴파운딩 HPMC, 히드록시프로필셀룰로스, 한천, 알루미늄 호일(aluminium foil) 등을 포함한다.
본 발명의 건조 분말 제제의 적어도 제2 활성 성분이 실질적으로 무정형 형태라는 것을 고려하면, 호일-호일 블리스터의 사용이 특히 바람직하다. 블리스터를 위한 적절한 호일의 선택은 본원의 교시내용을 고려하면 당업자의 이해범위 내에 있다. 이용되는 호일의 특성은 밀봉부의 수분 투과성, 및 물질이 적절한 크기 및 형상의 블리스터로 형성되는 능력에 의해 유도될 것이다. 한 실시양태에서, 분말은 0.5 내지 10 mg의 충전 질량으로 호일-호일 블리스터로 부하된다.
본 발명의 건조 분말 제제는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 특히 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료에 있어서 유용하다.
따라서, 본 발명은 상기에 언급된 건조 분말 제제의 유효량을 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 특히 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료 방법을 제공한다. 예를 들어, 하나 이상의 실시양태에서, 소수성 부형제에 분산된 실질적으로 무정형 형태인 제2 활성 성분 0.1% 내지 30%를 포함하는 조면 층으로 코팅된 실질적으로 결정질 약물인 제1 활성 성분 0.1% 내지 30% (w/w)를 포함하는 건조 분말 제제가 대상체에 투여되고, 여기서 입자는 1 내지 10 마이크로미터의 질량 중앙 직경 (MMD), 1 내지 5 마이크로미터의 질량 중앙 공기역학적 직경 (MMAD), 및 1.5 초과의 조도 Sv를 갖는다.
본 발명은 또한 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 특히 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 상기에 언급된 건조 분말 제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 특히 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료에 사용하기 위한 상기에 언급된 건조 분말 제제를 제공한다.
본 발명에 따른 질환의 치료는 대증적 치료 또는 예방적 치료, 또는 이들 둘다일 수 있다. 본 발명이 적용가능한 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환에는 내인성 (비알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식을 비롯한 모든 유형 또는 발병원의 천식이 포함된다. 추가로, 천식의 치료는 천명 증상을 보이는, 또한 "천명 영유아" (주요한 의료 조치를 받는 확립된 환자군이며 현재는 종종 시작 또는 초기 단계의 천식 환자로 규명됨)로 진단되거나 진단가능한, 예를 들어 4세 또는 5세 미만의 대상체의 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다 (편의상, 이러한 특정 천식 상태를 "천명-영유아 증후군"이라 함).
천식 치료에서의 예방적 효능은 증후성 발작, 예를 들어 급성 천식 또는 기관지수축 발작의 빈도 또는 중증도의 감소, 폐 기능 개선, 또는 기도 과민성의 개선에 의해 입증될 것이다. 추가로, 이는 다른 대증 요법, 즉 증후성 발작이 발생할 때 이를 제한하거나 중지시키기 위한 또는 그러한 의도의 요법, 예를 들어 소염제 (예를 들어, 코르티코스테로이드) 또는 기관지확장제의 필요성이 감소한 것에 의해 입증될 수 있다. 특히, 천식에서의 예방적 이점은 "아침 악화(morning dipping)"의 경향이 있는 대상체에서 명백하게 나타날 수 있다. "아침 악화"는, 상당 비율의 천식 환자에서 일반적이며, 예를 들어 오전 약 4시 내지 6시 사이, 즉 통상적으로 선행 실시된 임의의 대증적 천식 요법으로부터 실질적인 시간이 경과하였을 때의 천식 발작을 특징으로 하는 확인된 천식 증후군이다.
본 발명이 적용가능한 다른 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환 및 상태에는 만성 기관지염 또는 그와 관련된 호흡곤란, 기종 뿐만 아니라, 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입형 약물 요법의 결과로서의 기도 과민성의 악화를 비롯한, 급성/성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐 또는 기도 질환 (COPD 또는 COAD)이 포함된다. 본 발명은 또한, 예를 들어 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루프성, 만성 또는 프티노이드(phthinoid) 기관지염을 비롯한 모든 유형 또는 발병원의 기관지염의 치료에 적용가능하다. 본 발명이 적용가능한 추가 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환에는, 예를 들어 알루미늄증, 탄분증, 석면침착증, 사립증, 눈썹탈락증, 철침착증, 규폐증, 담배중독증 및 면폐증을 비롯한 모든 유형 또는 발병원의 진폐증 (종종 만성 또는 급성의 기도 폐색을 수반하고, 분진의 반복 흡입에 의해 발생하는 염증성, 보통 직업성 폐 질환)이 포함된다.
본 발명의 건조 분말 제제는 천식 및 COPD의 치료에 특히 유용하다.
본 발명은 또한 흡입기 및 본 발명의 건조 분말 제제를 포함하는 전달 시스템을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 흡입기 및 실질적으로 결정질 형태인 제1 활성 성분의 코어, 실질적으로 무정형 형태인 제2 활성 성분, 및 제약상 허용되는 소수성 부형제를 포함하는 분무-건조된 입자를 포함하는 흡입용 건조 분말 제제를 포함하는 전달 시스템에 관한 것이다. 제1 활성 성분, 제2 활성 성분 및 소수성 부형제는 분무-건조된 입자에서 실질적으로 상 분리되어 있다.
바람직한 실시양태에서, 입자는 실질적으로 결정질 형태인 제1 활성 성분 0.1% 내지 30% (w/w), 실질적으로 무정형 형태인 제2 활성 성분 0.1% 내지 30%, 및 제약상 허용되는 소수성 부형제를 포함하고, 1 내지 5 마이크로미터의 질량 중앙 직경 (MMD), 1 내지 5 마이크로미터의 질량 중앙 공기역학적 직경 (MMAD), 및 1.5 초과의 조도를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 흡입기 및 실질적으로 결정질 형태인 제1 활성 성분 0.1% 내지 30% (w/w), 실질적으로 무정형 형태인 제2 활성 성분 0.1% 내지 30%, 및 제약상 허용되는 소수성 부형제를 포함하는 분무-건조된 입자를 포함하고, 여기서 입자는 1 내지 5 마이크로미터의 질량 중앙 직경 (MMD), 1 내지 5 마이크로미터의 질량 중앙 공기역학적 직경 (MMAD), 및 1.5 초과의 조도를 갖는 것인 건조 분말 제제를 포함하는 전달 시스템에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 흡입기 및 결정질 인다카테롤 또는 그의 염 0.1% 내지 30% (w/w), 무정형 글리코피롤레이트 0.1% 내지 30%, 및 제약상 허용되는 소수성 부형제를 포함하는 분무-건조된 입자를 포함하고, 여기서 입자는 1 내지 5 마이크로미터의 질량 중앙 직경 (MMD), 1 내지 5 마이크로미터의 질량 중앙 공기역학적 직경 (MMAD), 및 1.5 초과의 조도를 갖는 것인 건조 분말 제제를 포함하는 전달 시스템에 관한 것이다. [ QVA149 ]
적합한 흡입기에는 건조 분말 흡입기 (DPI)가 포함된다. 몇몇 이러한 흡입기에는 건조 분말이 캡슐에 저장되고, 환자가 사용 전에 캡슐 중 하나 이상을 장치에 로딩하는 것이 포함된다. 다른 건조 분말 흡입기에는 캡슐 매거진(magazine)이 로딩된 것이 포함된다. 다른 건조 분말 흡입기에는 여러 개의 분말 용량을 포함하는 블리스터 팩이 로딩된 것이 포함된다. 본 발명의 흡입형 의약 입자의 활성 성분 중 1종 이상의 무정형 특성을 고려하면, 이러한 입자를 함유하는 의약을 호일-호일 블리스터, 예를 들어 카트리지(cartridge), 스트립(strip) 또는 휠(wheel)에 사전-패키징하는 것이 바람직하다.
바람직한 건조 분말 흡입기에는 다중용량 건조 분말 흡입기, 예컨대 디스쿠스(DISKUS)™ (GSK, US 6536427에 개시됨), 디스크헬러(DISKHALER)™ (GSK, WO 97/25086에 개시됨), 제미니™ (GSK, WO 05/14089에 개시됨), 지로헬러(GYROHALER)™ (벡투라(Vectura), WO 05/37353에 개시됨), 프로헬러(PROHALER)™ (발로이스(Valois), WO 03/77979에 개시됨) 및 트위스트헬러(TWISTHALER)™ (머크(Merck), WO 93/00123, WO 94/14492 및 WO 97/30743에 개시됨) 흡입기가 포함된다.
바람직한 단일 용량 건조 분말 흡입기에는 에어로라이저(AEROLIZER)™ (노바티스(Novartis), US 3991761에 개시됨) 및 브리즈헬러(BREEZHALER)™ (노바티스, WO 05/113042에 개시됨) 흡입기가 포함된다. 이들은 대다수의 다중용량 건조 분말 흡입기보다 작동시키는 것이 덜 복잡한 경향이 있다.
일부 환자가 1일 1회 투여를 요하는 의약을 전달하기 위해 사용하기가 더욱 용이하고 편리하다고 판단한, 바람직한 단일 용량 블리스터 흡입기에는 넥타르 테라퓨틱스(Nektar Therapeutics)에 의해 WO 08/51621 및 WO 09/117112에 개시된 흡입기가 포함된다.
저장용기-기반 건조 분말 흡입기는 무정형 활성 성분(들)과 관련된 잠재적인 안정성 문제 때문에, 본 발명의 분말에는 일반적으로 바람직하지 않다.
단일 용량 캡슐 건조 분말 흡입기는 천식 환자에게, 또는 캡슐 관리가 어렵거나 전달되어야 할 분말 총 질량 (전형적으로 1 내지 2 mg)이 그러한 흡입기에 대하여 전형적으로 요구되는 것보다 낮을 경우에는 일반적으로 바람직하지 않다.
특히 바람직한 흡입기는 분말을 유동화하고 분산시키기 위한 에너지가 환자에 의해 공급되는 다중용량 건조 분말 흡입기이다 (즉, "수동" MD-DPI). 본 발명의 분말은 낮은 피크 흡기 유량 (PIF)에서 효과적으로 유동화되고 분산된다. 그 결과, 관찰되는 PIF에 의한 분말 분산에 있어서의 작은 변화가 PIF의 증가와 함께 발생하는 관성 충돌의 증가를 효과적으로 상쇄하여, 유량 독립성 폐 침착을 유도한다. 본 발명의 분말에 대하여 관찰되는 유량 독립성은 전체적인 환자간 변동성의 감소를 유도한다. 적합한 블리스터-기반 수동 다중용량 흡입기에는 디스쿠스™ (GSK), 지로헬러™ (벡투라), 디스크헬러™ (GSK), 제미니™ (GSK) 및 프로헬러™ (발로이스) 장치가 포함된다.
일부 환자는 분말을 유동화하고 분산시키기 위한 에너지가 흡입기에 의해 공급되는 "능동" 다중용량 건조 분말 흡입기의 사용을 선호할 수 있다. 적합한 그러한 흡입기에는, 예를 들어 WO 96/09085, WO 00/072904, WO 00/021594 및 WO 01/043530에 개시된 가압성 건조 분말 흡입기, 및 아스피레어(ASPIRAIR)™ (벡투라) 흡입기가 포함된다. 다른 능동 장치에는 마이크로도스 테크놀러지스 인크.(MicroDose Technologies Inc.)로부터 입수가능한 것들, 예컨대 미국 특허 공보 제20050183724에 개시된 장치가 포함될 수 있다. 바람직한 장치는 장치의 농동 소자 (예를 들어, 압축 공기, 임펠러(impeller))에 의해 분말을 균일하게 분산시킬 뿐만 아니라, 능동 DPI에서 일반적인 유량에 대한 역의존성을 초래하도록 (즉, PIFR이 감소함에 따라 폐 침착량의 증가) 호흡 프로파일을 표준화하는 것들일 것이다.
추가 실시양태 및 특징은 부분적으로 하기 설명에서 상술되었고, 또한 부분적으로 본 명세서의 검토시 당업자에게 자명해질 것이거나, 본 발명을 실시함으로써 알 수 있다.
본 발명은 제한하는 것으로 해석되어서는 안되는 하기 실시예에 의해 추가로 설명된다.
실시예
실시예 1
포르모테롤 및 부데소나이드를 함유하는 분무-건조된 입자를 포함하는 건조 분말 제제의 제조
포르모테롤 푸마레이트 및 부데소나이드를 함유하는 분무-건조된 입자를 포함하는 건조 분말 제제를 2단계 제조 방법으로 제조하였다.
제1 단계에서, 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC) (미국 매사추세츠주 캠브리지 소재의 겐자임 파마슈티컬스(Genzyme Pharmaceuticals)) 1.38 g 및 염화칼슘 (J T 베이커(J T Baker)) 119.6 mg을, 울트라-투락스™ 고전단 혼합장치 (모델 T-25)를 사용하여 10,000 rpm에서 약 1분 동안 고온 탈이온수 (T = 70℃) 164 g에 분산시켰다. 생성된 DSPC/CaCl2 분산물을 이어서 빙수조에서 냉각시켰다. 미분화된 포르모테롤 푸마레이트 (이탈리아 소재의 인더스트리알레 키미카 에스.알.아이.(Industriale Chimica s.r.i.)) 98 mg을 혼합하면서 첨가하였다. 포르모테롤은 약 1 mg/ml의 수용해도를 가지므로, 수성상에서 용해된다. 생성된 포르모테롤/DSPC/CaCl2 분산물을 이어서 고압 균질기 (캐나다 오타와주 소재의 아베스틴 에멀시플렉스(AVESTIN EMULSIFLEX)-C5™ 고압 균질기)를 통해 2차 통과 동안에 20,000 psi (pounds per square inch)에서 통과시켰다. 미분화된 결정질 부데소나이드 (이탈리아 소재의 인더스트리알레 키미카 에스.알.아이.) 1.45 g을 수성상에 분산시키고 생성된 분산물을 고압 균질기를 통해 추가 3차 통과 동안에 20,000 psi에서 통과시켰다.
제2 단계에서, 생성된 공급원료를 뷔히 B-191™ 미니 분무-건조기 (스위스 플라빌 소재의 뷔히)에서 분무-건조시켰다. 공급원료의 건조 구성요소의 조성을 하기 표 3에 나열하였다. 다음 분무 조건을 이용하였다: 총 유량 = 28 SCFM, 유입구 온도 = 85℃, 배출구 온도 = 57℃, 공급물 펌프 = 약 2 mL 분-1, 애토마이저(atomizer) 압력 = 60 psig, 애토마이저 유량 = 34 cm (로타미터(rotameter)).
Figure pct00005
자유 유동하는 백색 분말을 사이클론 분리기를 사용하여 수집하였다. 가공 입자의 기하 직경을 레이저 회절법 (독일 클라우스탈-젤러펠트 소재의 심파텍 헬로스™ H1006)을 사용하여 측정하였는데, 여기서 용적중 평균 직경 (VMD)이 2.1 ㎛인 것으로 밝혀졌다. 주사 전자 현미경 (SEM) 분석에 의해 분말이 표면 거칠기가 큰 작은 주름이 있는 입자인 것으로 확인되었다. 각각의 수집장치에 대하여 제공된 5개의 SEM 사진에서 혼입되지 않은 부데소나이드 약물 결정체의 증거는 확인되지 않았다. 복합 입자는 포르모테롤 푸마레이트 및 DSPC/CaCl2의 무정형 층으로 코팅된 미분화 결정질 부데소나이드 결정체를 함유하였다. 기공-형성제는 상기 분말의 제조에서 사용하지 않았다.
실시예 2
무정형 글리코피롤레이트 및 인지질로 코팅된 미분화 인다카테롤 말레에이트 결정체의 고정 용량 복합제를 함유하는 분무-건조된 입자를 포함하는 건조 분말 제제의 제조
본 실시예에서는, 인다카테롤 말레에이트, 글리코피롤레이트 및 부형제 (디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC), 염화칼슘 및 트레할로스)를 포함하는 흡입형 건조 분말을 에멀젼-기재 공급원료의 분무-건조에 의해 제조하였다.
개별적으로 제조한 비히클 에멀젼과 약물 부속 용액을 혼합하여 공급원료를 제조하였다.
비히클 에멀젼은, 용해된 CaCl2을 함유하는 DSPC의 수성 분산물에 퍼플루오로옥틸 브로마이드 (PFOB, 퍼플루브론)를 유화시킴으로써 제조하였다. 조대 에멀젼을 울트라-투락스™ 고전단 혼합장치로 제조한 후에, 아베스틴 C-50™ 균질기를 통해 균질화하는 2단계 공정이 이용되었다. 생성된 비히클 에멀젼은 0.20 내지 0.40 ㎛ 범위의 중앙 에멀젼 액적 크기를 갖는 안정한 수중유 에멀젼이었다.
약물 부속 용액은, 인다카테롤 말레에이트의 미분화된 결정체를 울트라-투락스™ 고전단 혼합장치를 사용하여 물에 현탁시킨 후에, 글리코피롤레이트를 수성 매체에 용해시킴으로써 제조하였다. 트레할로스가 유리 형성제로서 사용되는 에멀젼에서, 트레할로스 대 글리코피롤레이트의 중량비는 2:1 (w/w)이었다.
공급원료를 적절한 비율의 비히클 에멀젼과 약물 부속 용액을 혼합하여 3% (w/v)의 고체 함량 및 약 0.2의 PFOB 부피 분획을 갖는 용액을 수득함으로써 제조하였다. 따라서, 최종 공급원료는 2개의 별개의 상 (미분화된 인다카테롤 말레에이트 결정체 및 DSPC로 안정화된 에멀젼 액적)을 갖는, 글리코피롤레이트, 트레할로스 및 염화칼슘의 수용액 (연속 상)으로 이루어졌다.
분무 건조기 구성은 단일 2유체 애토마이저, 건조 챔버, 사이클론, 어댑터(adaptor), 차단 밸브 및 온도-조절 재킷형 1 L 수집장치로 이루어졌다. 흡입형 의약 분말을 제조하기 위해 사용된 분무 건조 파라미터가 표 4에 나타나 있다.
Figure pct00006
분무 건조 동안에, 연동 펌프가 공급원료 유체를 애토마이저에 공급하여, 액적의 미세 분무를 생성하였다. 예열된 건조 공기가 건조 챔버에 공급되고, 액적과 혼합되어, 무정형 글리코피롤레이트 및 DSPC의 조면 층으로 코팅된 미분화 인다카테롤 말레에이트 결정체를 포함하는 고체 입자의 형성을 초래하였다. 입자는 사이클론 분리기를 사용하여 대략 60%의 수율로 수집되었다. 분무-건조 분말의 공칭 조성이 표 5에 제시되었다.
Figure pct00007
여기서,
1은 6.0% (w/w)의 인다카테롤을 나타냄,
2는 1.0% 또는 2.0% (w/w)의 글리코피롤레이트를 나타냄,
3 DSPC:CaCl2의 비율이 2:1 (몰:몰)임,
4 pH는 NaOH에 의해 pH 5.0으로 조정되었음)
실시예 3
인다카테롤 말레에이트 및 글리코피롤레이트의 고정 용량 복합제를 함유하는 분무-건조된 입자를 포함하는 건조 분말 제제의 물리화학적 특성
본 실시예에서는, 실시예 2에 따라 제조된 분말의 물리화학적 특성 (예를 들어, 형태학, 1차 입자 크기)을 측정하였다.
주사 전자 현미경 (SEM)을 사용하여 분무-건조된 입자의 형태학을 정성 평가하였다. 샘플을 실리콘 웨이퍼에 고정시킨 후에, 이것을 알루미늄 SEM 스터브(stub) 상의 양면 카본 테이프 위에 고정시켰다. 이어서, 고정된 분말을 덴튼(DENTON)™ 스퍼터(sputter)-코팅기를 사용하여 60 내지 90초 동안 75 mTorr 및 42 mA에서 금:팔라듐으로 스퍼터-코팅하여, 약 150 Å의 코팅물 두께를 생성하였다. 고진공 모드로 작동되는 필립스(PHILIPS)™ XL30 ESEM™ 주사 전자 현미경과 영상 합성을 위한 2차 전자를 검출하기 위해 에버하트-톤리(Everhart-Thornley) 검출기를 사용하여 영상을 합성하였다. 가속 전압은 LaB6 광원을 사용하여 20 kV로 설정하였다. 작동 거리는 5 내지 6 mm였다.
인다카테롤/글리코피롤레이트 분말 (로트(lot) A2, A3, A4, A5)의 SEM 영상이 에멀젼-기반 분무-건조 공정의 특징인 상당한 다공성의 증거를 보여주었다. 정성 평가는 트레할로스와 함께 제제화된 입자가 이용된 건조 조건하에서 보다 크다는 것을 시사하였다.
1차 입자 크기 분포를 레이저 회절법을 사용하여 측정하였다. 분말 샘플을 아스피로스(ASPIROS) 미세 용량 공급장치 및 로도스(RODOS) 건조 분말 분산 유닛이 장착된 심파텍 헬로스 입자 크기 분석장치 (독일 클라우스탈-젤러펠트 소재의 심파텍 게엠베하)를 사용하여 측정하였다. 샘플의 분석을 위해 다음 설정을 적용하였다: 샘플 질량: 대략 10 mg, 개시 광학 농도 (Copt): 대략 1%, 및 구동 압력: 4 bar. 데이터를 10초의 측정 기간에 걸쳐서 수집하였다. 입자 크기 분포를 프라운호퍼(Fraunhofer) 모델을 사용하여 계측 소프트웨어에 의해 계산하였다. 샘플의 측정 전에, 심파텍 게엠베하에 의해 제공되는 탄화규소 표준 시료의 1차 입자 크기 분포를 측정함으로써 시스템 적합성을 평가하였다.
트레할로스-기재 분말의 MMD (x50) (2.8 ㎛)는 트레할로스 없이 제조된 분말 (1.7 내지 1.8 ㎛)보다 약 1 ㎛ 더 컸다.
실시예 4
수동 건조 분말 흡입기에 의해 전달된, 인다카테롤 말레에이트 및 글리코피롤레이트의 고정 용량 복합제를 함유하는 분무-건조된 입자를 포함하는 건조 분말 흡입기 제제의 에어로졸 성능
실시예 2에 따라 제조된 인다카테롤 말레에이트 및 글리코피롤레이트의 고정 용량 복합제를 함유하는 분무-건조된 입자를 포함하는 대표 건조 분말 제제의 폐 전달 성능을, 호일-호일 블리스터에 분말을 충전하고, 국제 특허 출원 WO 08/51621에 개시된 건조 분말 흡입기, 즉 노바티스 (미국 캘리포니아주 산카를로스 소재)에 의해 개발된, 휴대용, 수동, 단위 용량 블리스터 기반의 건조 분말 흡입기로 분말을 분산시킴으로써 특징화하였다.
초래되는 에어로졸 용량의 공기역학적 입자 크기 분포 (aPSD)를, 넥스트 제네레이션 임팩터™를 사용하여 35 LPM 및 47 LPM (각각 4 kPa 및 6 kPa의 흡입기 압력 강하에 상응함)의 유량에서 평가하였다. 본 발명의 목적상, 유량과 압력 강하는 흡입기 유동 저항을 통해 상관관계가 있고, 상호 교환하여 사용된다는 것에 주목한다. 캐스케이드 임팩터 단계에서의 각각의 활성 성분의 질량 분포를 HPLC 분석을 사용하여 측정하였다.
인다카테롤 6% (말레에이트 염 7.8%), 글리코피롤레이트 2% (2.5%), DSPC 83.8%, 및 CaCl2 5.9%의 이론상의 벌크 분말 조성을 갖는 대표 분말 제제 (로트 A2)에 대하여 측정된 에어로졸 측정치가 표 6에 제시되었다.
Figure pct00008
표 6은 대략적으로 편안한 흡입법 및 강제 흡입법에 상응하는 2개의 별개의 유량에서 각각의 약물 구성요소에 대한 질량 중앙 공기역학적 직경 (MMAD) 및 FPF<3.3㎛를 제시하였다. 주어진 유량에서, MMAD 및 FPF<3.3㎛ 값은 거의 대등하였다 (2% 미만의 변동). 이는 2종의 약물 물질이 단일 입자로 효과적으로 제제화되었음을 확인해준다.
이는 조대 락토스 운반체 입자에 대한 상이한 접착 특성으로 인해 각각의 활성 성분에 대하여 미세 입자 용량의 상당한 차이가 종종 관찰되는 미분화된 약물 블렌드를 포함하는 고정 용량 복합제와 구분되는 점이다.
본 발명의 제제는 미분화된 약물의 블렌드 또는 응집체를 기반으로 하는 현재 시판되는 흡입기와 비교하여, 폐 표적화 및 용량 일관성에 있어서 상당한 개선을 유도할 것으로 예상된다.
폐 표적화와 관련하여, 총 폐 침착량의 최고 연관성은 약 3 ㎛ 미만의 입자 분획에 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 측정을 토대로 하면, 총 폐 침착량은 전달 용량의 대략 60%일 것이라고 기대된다. 개선된 폐 표적화는 요구되는 공칭 용량을 감소시키는 것과 동시에, 구인두 침착을 상당히 감소시킨다. 이는 코르티코스테로이드의 사용으로부터 초래되는 천식/COPD 환자에서의 기회 감염 (예를 들어, 칸디다증 또는 폐렴) 가능성을 감소시킬 것으로 예상된다. 개선된 표적화는 또한 치료제가 경구로 생체이용가능할 경우에 (예를 들어, 인다카테롤), 전신 약물 농도의 감소를 유도할 수 있다.
개선된 용량 일관성과 관련하여, 본 발명의 분무-건조 분말은 다음 중 하나 이상에 의해 용량 일관성을 개선하는 것으로 예상된다: (a) 구인두 여과와 관련된 변동성의 감소; (b) 환자 호흡법과 관련된 변동성, 특히 피크 흡기 유량에 따른 변동의 감소; (c) 2종의 약물의 운반체에 대한 접착 특성 차이와 관련된 고정 용량 복합제에 있어서의 변동성 감소.
유량 (Q) 변동의 함수로서 총 폐 침착량은 에어로졸의 공기역학적 입자 크기 분포 뿐만 아니라, 유량 변화에 따라 발생하는 관성 충돌의 변동에 의존성이다. 달리 설명하면, 주어진 aPSD에 대하여, 폐 투여량은 유량이 증가함에 따라 감소할 것으로 예상된다. 생체내에서 유량 독립성을 달성하기 위해서는, 이러한 상반되는 두 인자의 상쇄를 달성하는 것이 중요하다. 폐 투여량의 두 변수, 즉 공기역학적 입자 크기 컷오프(cutoff) 직경 (d) 및 유량 (Q)에 대한 의존성을 고려하는 단순한 방법은 두 변수를 혼입한 미세 입자 분획 컷오프와 관련하여 aPSD를 표시하는 것이다. 구인두 손실이 거의 관성 충돌에 의해 결정된다고 가정하면, 폐 투여량의 컷오프는 충돌 파라미터 (d2Q)와 관련하여 표시될 수 있다. 폐 침착량의 최고 연관성이 3 ㎛ 미만의 공기역학적 크기를 갖는 입자 분획에 대하여 관찰되고, 매체 저항 흡입기는 전형적으로 약 60 L/분의 유량에서 시험된다는 것을 토대로 하면, 다양한 흡입기를 대표하기 위해 500 ㎛2-L/분의 컷오프 (d2Q)가 선택된다.
35 L/분에서 47 L/분으로 진행할 때 FPFd2Q<500에 있어서의 편차 (%)는 인다카테롤의 경우에는 4.6%였고, 글리코피롤레이트의 경우에는 8.1%였다. 그러므로, 가공 분말로서의 제제는 기대되는 폐 투여량의 관찰된 유량 의존성을 현저히 감소시키고, 여기서 예를 들어 풀미코트(PULMICORT)™ 터부헬러™로부터의 부데소나이드의 경우에 총 폐 침착량은 강제 흡입법에서 편안한 흡입법으로 진행될 때 28%에서 15%로 감소하였다. 이는 가공 입자를 이용하는 단일요법에 대하여 임상학적으로 관찰된 것과 일치한다 (문헌 [Duddu et al.: Improved lung delivery from a passive dry powder inhaler using an engineered PulmoSphere™ powder. Pharm Res. 2002, 19:689-695] 참조).
관찰된 고 미세 입자 분획은 전달 용량의 60%를 초과하는 환자에서의 폐 전달을 유도할 것으로 예상된다. 이는 결국 폐 투여량의 생체내 변동성을 약 10 내지 20%까지 감소시킬 것으로 예상된다. 이는 표준 미분화 약물 블렌드의 30 내지 50%와 대비된다 (문헌 [Olsson B, Borgstrom L: Oropharyngeal deposition of drug aerosols from inhalation products. Respiratory Drug Delivery 2006, pp. 175-182] 참조).
단일 가공 입자로 2종의 활성제를 제제화하는 것은 실제로 약물과 담체 간의 접착 특성 차이와 관련된 변동성을 제거한다. 이는 2종의 활성 성분의 동일한 셀에서의 상이한 표적으로의 효과적인 전달을 가능하게 한다.
실시예 5
무정형 글리코피롤레이트 및 인지질의 다공성 층으로 코팅된 미분화 인다카테롤 말레에이트 결정체를 포함하는 분무-건조된 입자를 포함하는 건조 분말 제제의 X선 분말 회절 연구
인다카테롤 말레에이트 및 글리코피롤레이트의 고정 용량 복합제를 포함하는 분무-건조된 입자를 실시예 2에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다 (표 7). 인다카테롤 말레에이트 대 글리코피롤레이트의 비율은 두 제제에서 3:1이었다. 각각의 활성 성분의 농도는 유리 염기 기준으로 표시되었다. 비히클 제제 (로트 V1) 또한 제조하였다. 이 제제는 2:1 (몰:몰) 비율의 DSPC:CaCl2을 함유하였다.
Figure pct00009
시험 분말의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 (도 3 참조)을, 흑연 단색화장치 및 신틸레이션(scintillation) 검출기가 구비된 시마즈 XRD-6000™ X선 분말 회절 시스템 (일본 소재의 시마즈 코포레이션(Shimadzu Corporation))을 사용하여 측정하였다. 샘플을 40 kV 및 40 mA에서 작동하는 1.54 Å의 파장을 갖는 Cu 방사선원을 사용하여, 0.02°2θ의 구간 크기로 3°부터 40°2θ까지, 0.4°2θ/분으로 스캐닝하였다. 상기 작업에서, 0.5° 발산, 0.5° 산란, 및 0.3 mm 수광 슬릿(receiving slit)을 사용하였다. 각각의 물질의 샘플은 벌크 분말을 크롬-도금 구리 샘플 홀더(holder)로 충전하여 제조하고, 그러한 샘플로부터 하나의 측정치를 얻었다. 데이터를 수집하는 동안에, X선 계측기에서의 환경 챔버에 건조 N2 기체를 퍼징하였다.
도 3에 인다카테롤 및 글리코피롤레이트의 2개의 고정 용량 복합제 제제의 광각 X선 분말 회절 패턴이 도시되어 있다. (고도의 결정질) 인다카테롤 미가공 물질 및 위약 제제 (DSPC:CaCl2)의 X선 분말 회절 패턴이 비교용으로 제공되었다. 두 고정 용량 복합제 분말은 제제의 피크 위치가 인다카테롤 API의 분말 패턴과 일치하는 것에 의해 확인되는 바와 같이, 결정질 인다카테롤의 존재를 시사하는 회절 피크를 나타냈다. 각각의 제제의 분말 패턴은 또한 DSPC로부터 기인한, 21.3°2θ에서의 광폭의 뚜렷한 피크를 가졌다. 상기 피크를 제외한, 모든 다른 피크는 인다카테롤로 지정될 수 있고, 이는 글리코피롤레이트가 무정형이라는 것을 시사한다. 따라서, 두 제제의 분말 패턴은 2종의 약물이 별개의 상으로 존재하고, 여기서 인다카테롤은 결정질이고 글리코피롤레이트는 무정형이라는 것을 시사한다. 또한, DSPC는 그의 특징적인 회절 피크를 갖는 겔 상으로서 존재한다. 그러므로, 2종의 약물 및 소수성 부형제는 분무-건조된 입자 내에서 각자의 도메인으로 효과적으로 상 분리되어 있다.
실시예 6
첨가된 유리 안정화 부형제가 결정질 인다카테롤 말레에이트 , 무정형 글리코피롤레이트 및 소수성 부형제 ( DSPC 또는 류신)를 포함하는 건조 분말 제제의 화학적 안정성에 미치는 영향
인다카테롤 말레에이트 및 글리코피롤레이트의 고정 용량 복합제를 포함하는 다수의 제제가 표 8에 제시되었다. 제제의 2개의 주요 그룹이 존재한다. 제제의 제1 그룹은 소수성 부형제로서 DSPC를 이용하고 에멀젼-기재 공급원료를 이용하였다. 제2 그룹은 에멀젼 상 없이 소수성 부형제로서 류신을 이용하였다. 에멀젼-기재 제제는 1 마이크로미터 미만의 PFOB의 수중 에멀젼에 분산된 인다카테롤 말레에이트 결정체를 포함하는 기재 공급원료의 분무-건조에 의해 제조하였고, 여기서 에멀젼 액적은 2:1 (몰:몰) 비율의 DSPC:CaCl2에 의해 안정화된다. 글리코피롤레이트를 에멀젼의 연속 상에 용해시켰고, 이는 분무-건조된 입자에서 무정형 고체로서 존재한다. 제제 C3는 20 mM 나트륨 말레에이트 (pH 5.7) 완충제를 기재 DSPC 제제에 첨가하였다. pH의 증가는 인다카테롤 용해도를 감소시킴으로써, 인다카테롤의 무정형 형태를 제한하였다. 나트륨 말레에이트는 또한 유리 안정화제로서 작용하여, 무정형 상의 물리적 및 화학적 안정성을 개선하였다. 제제 C4는 대안의 유리 안정화 부형제로서 첨가된 트레할로스를 함유하였다. 제제 C5는 트레할로스 및 pH 조정을 포함하였다. 제제 C6는 보다 고농도의 글리코피롤레이트를 포함하는 고정 용량 복합제를 분석하는 것이었다. 제제 C9 및 C10은 유리 안정화제로서, 각각 트리나트륨 시트레이트 및 트레할로스를 함유하는 류신-기재 제제가었다. DSPC-함유 제제는 먼저 아베스틴 C-50™ 균질기를 이용하여 1 마이크로미터 미만의 퍼플루브론의 수중 에멀젼을 형성함으로써 제조되었다. 에멀젼 중의 퍼플루브론의 부피 분획은 0.12 (v/v)였다. 글리코피롤레이트 및 부형제를 에멀젼의 연속 상에 용해시키고, 미분화된 인다카테롤 말레에이트를 에멀젼의 연속 상에 분산시켰다. 총 고체 함량은 5% (w/v)였다. 부형제 및 글리코피롤레이트를 물에 용해시켜 류신-기재 공급원료를 제조하였다. 이어서, 미분화된 인다카테롤을 냉각 용액에 첨가하고 울트라-투락스™ 고전단 혼합장치를 이용하여 분산시켰다. 분무-건조되는 공급원료는 2.0% (w/v)의 고체 함량을 함유하였다. 제제를 실험실 규모의 분무-건조기에서 분무-건조시켰다. 분무-건조기 하드웨어는 2유체 애토마이저, 건조 챔버, 사이클론 및 온도 조절 재킷형 1 L 수집장치로 이루어졌다. 목표 분무-건조 조건은 다음과 같았다: 유입구 온도 = 97 ± 3℃, 배출구 온도 = 60 ± 3℃, 수집장치 온도 = 60 ± 3℃, 건조 공기 유량 = 600 ± 10 L/분, 애토마이저 공기 유량 = 25 ± 2 L/분, 액체 공급물 속도 = 10.0 ± 0.5 mL/분. 상기 분무-건조 조건은 약 0.05 g/mL의 목표 탭 밀도(tap density)를 갖는 분무-건조된 입자를 생성하였다.
Figure pct00010
용해된 인다카테롤의 존재는 분무-건조된 약물 생성물에서 무정형 인다카테롤을 초래하였다. 무정형 인다카테롤은 화학적으로 덜 안정하여, 저장시에 가수분해 및 거울상이성질체 형성이 증가한다. 무정형 글리코피롤레이트는 무정형 인다카테롤 물질을 가소화할 수 있기 때문에, 무정형 글리코피롤레이트의 존재 또한 분해를 향상시킬 수 있다. 인다카테롤을 포함하는 분무-건조 제제는 공정 변화 (예를 들어, 공급원료 온도의 감소, 공급원료 중 고체 함량의 증가, 또는 인다카테롤 고함량 입자와 부형제만을 포함하는 입자의 분무-블렌딩)를 통해 용해 분획을 최소화함으로써 화학 분해에 대하여 효과적으로 안정화될 수 있다. 별법으로, 무정형 상은 유리 안정화 부형제의 첨가에 의해 안정화될 수 있다.
표 8의 제제의 화학적 안정성을 역상 HPLC에 의해 평가하였다. 유리 안정화 부형제 (예를 들어, 트레할로스, 나트륨 말레에이트, 트리나트륨 시트레이트)의 존재가 분무-건조된 인다카테롤/글리코피롤레이트 입자 내에서 무정형 상을 효과적으로 안정화시키기 위해 필요하였다. 40℃/75% 상대 습도 (RH)에서 라미네이트 호일 파우치에 패키징된 벌크 분말을 3개월 저장한 후에, 나트륨 말레에이트를 함유하는 제제의 경우에 최소한의 화학 분해만이 나타났다. C3 및 C5의 경우에 인다카테롤 거울상이성질체 총 함량은 0.5% 미만이었고, 반면에 총 인다카테롤 가수분해 생성물은 0.1% 미만이었다. 이러한 동일한 제제에서, 글리코피롤레이트 분해는 40℃/75% RH에서의 3개월간 관찰되지 않았다. 이와 달리, 유리-형성제가 첨가되지 않은 제제 C2는 40℃/75% RH에서의 3개월 후에 3% 초과의 거울상이성질체 함량 및 0.4% 초과의 총 가수분해 생성물을 가졌다. 류신-기재 제제 (예를 들어, C10)에서도 제한된 화학 분해가 관찰되었고, 여기서 인다카테롤 거울상이성질체 함량은 0.75% 미만이었고, 총 가수분해 생성물은 0.4% 미만이었다. 저장시에 분무-건조된 입자의 물리적 변화는 나타나지 않았다.
그러므로, 놀랍게도, 저장시에 물리적 및 화학적으로 안정한 3개의 별개의 상 (도메인)이 존재하는 분무-건조된 입자의 가공이 가능하다는 것이 밝혀졌다. 이는 2종의 별개의 약물 물질의 비상용성 결정질 및 무정형 상, 및 소수성 부형제의 겔상을 포함하는 것으로 보인다.
실시예 7
인다카테롤 말레에이트 , 모메타손 푸로에이트 및 글리코피롤레이트를 포함하는 고정 용량 복합제의 제조
인다카테롤 말레에이트, 모메타손 푸로에이트 및 글리코피롤레이트를 포함하는 고정 용량 복합제 생성물의 조성이 표 9에 상세히 설명되었다.
Figure pct00011
분무-건조 분말을 상기 실시예 2에 기재된 에멀젼-기반 분무-건조 방법에 의해 제조하였다. 인다카테롤 말레에이트 및 모메타손 푸로에이트를 1 마이크로미터 미만의 퍼플루브론의 수중 에멀젼의 연속 상에 미분화된 결정체로서 분산시켰다. 글리코피롤레이트를 에멀젼의 연속 상에 용해시켰다. 연속 상은 말레산 및 수산화나트륨으로부터 제조된 20 mM 나트륨 말레에이트 완충제 (pH 5.5)로 구성되었다. 에멀젼 공급원료는 0.18의 분산상 부피 분획을 가졌다. 액적은 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC) 및 염화칼슘의 단일층에 의해 안정화되었다. DSPC:염화칼슘의 비율은 2:1 (몰:몰)이었다. 공급원료 중의 총 고체 함량은 4.0%였다.
1 마이크로미터 미만의 에멀젼 액적, 2종의 분산된 API, 1종의 용해된 API 및 완충제 (유리 안정화제)를 포함하는 복합 에멀젼-기재 공급원료를 표 4에 기재된 공정 조건에 따라 휴대용 분무-건조 시스템에서 분무-건조시켰다. 생성된 분말은 무정형 글리코피롤레이트 및 DSPC/CaCl2으로 코팅된 결정질 인다카테롤 및 모메타손을 포함하는 입자로 구성되었다. 분무-건조된 분말의 물리화학적 특성 및 에어로졸 특성은 중공성 및 다공성 입자 형태학 및 입자 계면에서 농축되는 소수성 DSPC 부형제에 의해 제공되는 낮은 표면 에너지에 의해 조절된다.
상기 각각의 섹션에서 언급된, 본 발명의 다양한 특징 및 실시양태는, 필요에 따라, 다른 섹션에도 준용하여 적용된다. 따라서, 한 섹션에서 특정된 특징은, 필요에 따라, 다른 섹션에서 특정된 특징과 조합될 수 있다.
당업자라면 단지 일상적인 실험을 사용하여, 본원에 기재된 본 발명의 특정 실시양태에 대한 다수의 등가물을 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 특허청구범위에 의해 포함시키고자 한다.

Claims (15)

  1. 제약상 허용되는 소수성 부형제에 분산된 실질적으로 무정형 형태인 제2 활성 성분의 층으로 코팅된 실질적으로 결정질 형태인 제1 활성 성분의 코어를 포함하는 분무-건조된 입자를 포함하는 흡입용 건조 분말 제제.
  2. 제1항에 있어서, 활성 성분이 기관지확장제, 소염제, 항히스타민제, 비충혈 완화제 및 진해제 약물 물질로부터 선택된 것인 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 활성 성분이 β2-효능제이고, 제2 활성 성분이 스테로이드인 제제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 활성 성분이 β2-효능제이고, 제2 활성 성분이 항무스카린성 길항제인 제제.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 활성 성분이 β2-효능제이고, 제2 활성 성분이 항무스카린성 길항제이며, 스테로이드인 제3 활성 성분을 또한 함유하는 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 무정형이고 소수성 부형제에 분산된 제3 활성 성분을 추가로 포함하는 제제.
  7. 제6항에 있어서, 활성 성분이 인다카테롤 또는 그의 염, 모메타손 푸로에이트 및 글리코피롤레이트인 제제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 소수성 부형제가 인지질인 제제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 흡입형 의약 입자가 소수성 부형제에 분산된 실질적으로 무정형 형태인 제2 활성 성분 0.1% 내지 30% (w/w)를 포함하는 조면 층으로 코팅된 실질적으로 결정질 약물인 제1 활성 성분 0.1% 내지 30% (w/w)를 포함하고, 1 내지 10 마이크로미터의 질량 중앙 직경 (MMD), 1 내지 5 마이크로미터의 질량 중앙 공기역학적 직경 (MMAD), 및 1.5 초과의 조도 Sv를 갖는 것인 분말 형태의 제제.
  10. 제9항에 있어서, 3.3 ㎛ 미만의 미세 입자 용량이 구인두 침착과 관련된 환자간 변동성을 최소화하기 위해 40%를 초과하는 것인 제제.
  11. 제9항에 있어서, 500 미만의 d2Q를 갖는 입자 분획에 있어서의 변동성 (평균 변동성으로 표시됨)이 2 kPa 내지 6 kPa의 건조 분말 흡입기의 압력 강하 범위에 걸쳐서 20% 미만인 제제.
  12. 제9항에 있어서, 미세 입자 용량에서 제1 활성 성분/제2 활성 성분/임의적 제3 활성 성분의 질량비가 약물의 공칭 용량 비율의 10% 이내에 있는 것인 제제.
  13. (a) 용매상 중에 용해된 제2 활성 성분, 소수성 부형제, 및 제1 활성 성분의 결정질 입자를 포함하며, 여기서 상기 결정질 입자는 상기 용매상 중에서 실질적으로 불용성인 것인 공급원료(feedstock)를 제조하는 단계; 및 (b) 상기 공급원료를 분무-건조시켜 제제를 제공하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 입자는 제약상 허용되는 소수성 부형제에 분산된 실질적으로 무정형 형태인 제2 활성 성분의 층으로 코팅된 실질적으로 결정질 형태인 제1 활성 성분의 코어를 포함하는 것인, 제1 활성 성분 및 제2 활성 성분을 함유하는 분무-건조된 입자의 건조 분말 제제의 제조 방법.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에 사용하기 위한 건조 분말 제제.
  15. 흡입기 및 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 흡입용 건조 분말 제제를 포함하는 전달 시스템.
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