CN109970989A - 一种MOFs结构的磷结合剂及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种MOFs结构的磷结合剂及其制备方法和应用，所述制备方法包括：将金属基有机框架材料表面阳离子化得到所述MOFs结构的磷结合剂；本发明提供的制备方法，通过在有机配体中引入功能基团或者利用MOFs作为主体环境引入活性组分，如MOFs表面丰富的Lewis酸位点可作为无机含氧酸根阴离子提供理想的配位吸附位点，进而合成阳离子化的MOFs材料，制备的阳离子化的MOFs材料的阳离子度为25～35％，具有无毒，生物相容性好等特点，可通过与磷酸盐离子结合，降低体内的磷含量，达到治疗高磷血症的目的。

Description

一种MOFs结构的磷结合剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于生物功能材料领域，涉及一种MOFs结构的磷结合剂及其制备方法和应用。

背景技术

高磷血症是指血磷酸盐含量增加，超过正常水平的一种病理状态，是磷代谢紊乱的一种。急、慢性肾功能不全是高磷血症最常见的病因，同时，某些继发性甲状旁腺功能亢进引起骨中的磷释放增加，应用含磷缓泻剂或灌肠剂等引起磷进入细胞外液增多，都会引发不同程度的高磷血症。高磷血症是导致慢性肾脏病的核心环节，可导致患者长期骨痛、肌痛严重时可导致皮肤坏死、感染甚至致残。高磷血症可导致心血管硬化、狭窄，增加心血管病发率。目前，利用各种药物抑制肠道磷吸收已经成为控制体内血磷水平的主要措施。

用于治疗高磷血症的磷结合剂按照组成来分，主要分为含钙磷结合剂和不含钙磷结合剂。含钙磷结合剂包括碳酸钙、醋酸钙等。不含钙磷结合剂主要包括氢氧化铝、碳酸镧以及盐酸/碳酸司维拉姆等。长期服用含钙磷结合剂会增加血钙含量，提高血管钙化的风险，引发心脑血管疾病。不含钙磷结合剂中，氢氧化铝长期使用导致铝在神经系统、骨骼等器官的蓄积，引发骨软化难治性小细胞性贫血等。司维拉姆磷结合力较弱，通常需要较大剂量才能发挥降磷作用，同时司维拉姆抑制脂溶性维生素的吸收。碳酸镧作为不含钙磷结合剂的不良反应，有恶心、呕吐、腹泻、便秘、头痛、头晕和肌肉酸痛等。

CN107397760A公开了一种基于铁的氢氧化物-低分子量糖的磷结合剂、其制备方法及其应用，具体地，提供了一种磷结合剂，包括铁的氢氧化物和低分子量糖，其中，所述低分子量糖的单糖单元数为3-20，并且以所述磷结合剂的总重计，铁的质量比为2-45wt％。实验表明，该磷结合剂具有显著的降低血磷浓度的效果，因而具有广泛的应用前景，但是此方法制备的磷结合剂仍然存在氢氧化物在器官中蓄积的问题，产生副作用。

因此，急需开发一种高效、稳定、且不良反应少的磷结合剂。

金属-有机框架材料(MOFs)是一种由金属中心离子与有机配体通过无限配位方式形成的新型纳米多孔材料，具有结构多样性和可修正性，高的孔隙率，比表面积大及优异的吸附亲和力等优点。所以MOFs材料在催化、气体存储、分离、药物的靶向运输和释放、生物成像等方面都有极大的潜在的应用价值。

目前，还没有关于MOFs作为磷结合剂的研究，应用于高磷血症的治疗等方面。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种MOFs结构的磷结合剂及其制备方法和应用。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供了一种MOFs结构的磷结合剂的制备方法，所述制备方法包括：将金属基有机框架材料表面阳离子化得到所述MOFs结构的磷结合剂。

本发明提供的制备方法，通过在有机配体中引入功能基团或者利用MOFs作为主体环境引入活性组分，如MOFs表面丰富的Lewis酸位点可作为无机含氧酸根阴离子提供理想的配位吸附位点，进而合成阳离子化的MOFs材料，具有无毒，生物相容性好等特点，可通过与磷酸盐离子结合，降低体内的磷含量，达到治疗高磷血症的目的。

本发明所述MOFs的含义为本领域技术人员所公知，为金属-有机骨架材料。

优选地，所述金属基有机框架材料的制备方法包括如下步骤：在反应装置中，将金属盐溶于水中，加入有机配体和调节剂混合反应得到金属基有机框架材料。

在本发明中，反应装置一般为聚四氟乙烯容器，水优选使用去离子水。

优选地，所述金属基有机框架材料的粒径为200～400nm，例如可以是200nm、230nm、250nm、260nm、280nm、300nm、310nm、330nm、350nm、380nm或400nm等。

优选地，所述金属盐包括氯化铁、硫酸铁或硝酸锌中的任意一种。

在本发明中，使用不同的金属盐，可以相应地制备出不同金属基的磷结合剂。

优选地，所述有机配体包括均苯三甲酸、2-氨基对苯二甲酸或2-氨基均苯三甲酸中的任意一种。

优选地，所述调节剂包括盐酸、醋酸钠或水中的任意一种或至少两种的组合。

优选地，所述金属盐、有机配体和调节剂的摩尔比为(1.5～2):(1～1.5):(2.5～3)，例如可以是1.5:1:2.5、1.7:1.2:2.6、1.8:1.3:2.8、1.9:1.4:2.7或2:1.5:3等。

优选地，所述混合反应的温度为110～150℃，例如可以是110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃或150℃等。

优选地，所述混合反应的时间为20～30h，例如可以是20h、22h、25h、26h、28h、29h或30h等。

优选地，所述混合反应后还包括进行离心、洗涤和冷冻干燥的步骤得到所述金属基有机框架材料。

优选地，所述洗涤为使用醇洗2～5次。本发明醇洗时所用的醇可以是甲醇、乙醇等常用的醇类。

优选地，所述表面盐离子化的步骤为：将金属基有机框架材料分散到乙醇溶液中，加入反应型阳离子单体调节pH值后，阳离子化反应得到所述MOFs结构的磷结合剂。

优选地，反应型阳离子单体包括2,3-环氧丙基三烷基氯化铵、2-羟丙基三甲基氯化铵、1,2-环氧丙基二甲基十二烷基氯化铵或3-氯-2-羟丙基十二烷基二甲基氯化铵中的任意一种或至少两种的组合。

优选地，所述反应型阳离子单体与金属基有机框架材料的质量比为1:1.5～2。

在本发明中，2,3-环氧丙基三烷基氯化铵可以是2,3-环氧丙基三甲基氯化铵2,3-环氧丙基三乙基氯化铵等等；2-羟丙基三甲基氯化铵的结构为1,2-环氧丙基二甲基十二烷基氯化铵的结构为3-氯-2-羟丙基十二烷基二甲基氯化铵的结构为

在本发明中，例如Fe-MOFs，Fe-MOFs表面丰富的Lewis酸位点可作为磷酸盐离子提供理想的配位吸附位点，虽然能够吸附磷酸盐离子，但是吸附能力有限，而制备的Fe-MOFs表面含有丰富的羟基，所以可通过醚化接枝，将反应型阳离子单体在Fe-MOFs表面进行修饰，制备了阳离子化的MOFs材料，极大提高对磷酸盐离子吸附，从而降低高磷血症中的磷含量。同时Fe、Zn等作为人体必需的微量金属元素，选择作为中心离子来制备MOFs材料用于磷结合剂，有更好的生物相容性和生物安全性。目前，还未有将阳离子单体与MOFs结合应用的研究。

优选地，所述乙醇溶液的质量分数为65％～75％，例如可以是65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％或75％等。

优选地，所述金属基有机框架材料与乙醇溶液的质量比为1:1.5～4，例如可以是1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5或1:4等等，优选为1:2。

在本发明中，控制金属基有机框架材料与乙醇溶液的质量比，能够保持有机框架材料在乙醇溶液中的良好的分散性，为框架材料的阳离子化提供适当的反应浓度，提高反应效率。

优选地，所述调节pH值为使用碱调节pH值至6～7，例如可以是6、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9或7等。

优选地，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的任意一种或至少两种的组合。

优选地，所述阳离子化反应的温度为70～80℃，例如可以是70℃、71℃、72℃、75℃、76℃、78℃、79℃或80℃等。

优选地，所述阳离子化反应的时间为4～5h，例如可以是4h、4.2h、4.5h、4.8h或5h等。

优选地，所述阳离子化反应结束后还包括离心、洗涤和冷冻干燥的步骤得到所述MOFs结构的磷结合剂。

优选地，所述离心的转速为8000～12000r/min，例如可以是8000r/min、8500r/min、9000r/min、9500r/min、10000r/min、11000r/min或12000r/min等。

优选地，所述离心的时间为10～20min，例如可以是10min、11min、12min、13min、14min、15min、16min、17min、18min、19min或20min等。

第二方面，本发明提供了一种如第一方面所述的制备方法制备得到的MOFs结构的磷结合剂。

优选地，所述MOFs结构的磷结合剂的阳离子度为25％～35％，例如可以是25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％或35％等。

优选地，所述MOFs结构的磷结合剂的阳离子度通过AgNO₃标准液滴定法测量得出。

第三方面，本发明提供了一种如第二方面所述的MOFs结构的磷结合剂在制备治疗高磷血症药物中的应用。

相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

本发明提供的制备方法，通过在有机配体中引入功能基团或者利用MOFs作为主体环境引入活性组分，如MOFs表面丰富的Lewis酸位点可作为无机含氧酸根阴离子提供理想的配位吸附位点，进而合成阳离子化的MOFs材料，具有无毒，生物相容性好等特点，可通过与磷酸盐离子结合，降低体内的磷含量，达到治疗高磷血症的目的，是一种新型的可治疗高磷血症的药物。

具体实施方式

下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。

实施例1

本实施例通过以下方法制备MOFs结构的磷结合剂

(1)在聚四氟乙烯容器中，将氯化铁溶于去离子水中，加入均苯三甲酸和醋酸钠，120℃混合反应24h，其中氯化铁、均苯三甲酸和醋酸钠的摩尔比为1.5:1:2.5，离心，乙醇洗涤3次，冷冻干燥后得到Fe-MOFs，粒径为250nm；

(2)将得到的Fe-MOFs分散到质量分数为70％乙醇溶液中，Fe-MOFs与乙醇溶液的质量比为1:2，加入2-羟丙基三甲基氯化铵，2-羟丙基三甲基氯化铵与Fe-MOFs的质量比为1:1.8，使用氢氧化钠调节pH值至6.5，水浴加热至75℃，阳离子化反应4h后，经过转速为10000r/min的离心15min，洗涤和冷冻干燥的步骤得到Fe-MOFs结构的磷结合剂。

实施例2

本实施例通过以下方法制备MOFs结构的磷结合剂

(1)在聚四氟乙烯容器中，将硫酸铁溶于去离子水中，加入2-氨基均苯三甲酸和盐酸，150℃混合反应20h，其中硫酸铁、2-氨基均苯三甲酸和盐酸的摩尔比为2:1.5:3，离心，乙醇洗涤3次，冷冻干燥后得到Fe-MOFs，粒径为200nm；

(2)将得到的Fe-MOFs分散到质量分数为75％乙醇溶液中，Fe-MOFs与乙醇溶液的质量比为1:1.5，加入2,3-环氧丙基三甲基氯化铵，2,3-环氧丙基三甲基氯化铵与Fe-MOFs的质量比为1:1.5，使用氢氧化钠调节pH值至7，水浴加热至80℃，阳离子化反应4h后，经过转速为12000r/min的离心10min，洗涤和冷冻干燥的步骤得到Fe-MOFs结构的磷结合剂。

实施例3

本实施例通过以下方法制备MOFs结构的磷结合剂

(1)在聚四氟乙烯容器中，将硝酸锌溶于去离子水中，加入2-氨基对苯二甲酸和水，110℃混合反应30h，其中硝酸锌、2-氨基对苯二甲酸和水的摩尔比为1.6:1.2:2.7，离心，乙醇洗涤3次，冷冻干燥后得到Zn-MOFs，粒径为400nm；

(2)将得到的Zn-MOFs分散到质量分数为65％乙醇溶液中，Zn-MOFs与乙醇溶液的质量比为1:4，加入3-氯-2-羟丙基十二烷基二甲基氯化铵，3-氯-2-羟丙基十二烷基二甲基氯化铵与Zn-MOFs的质量比为1:2，使用氢氧化钠调节pH值至6，水浴加热至70℃，阳离子化反应5h后，经过转速为8000r/min的离心20min，洗涤和冷冻干燥的步骤得到Zn-MOFs结构的磷结合剂。

实施例4

本实施例与实施例1的区别仅在于，Fe-MOFs与乙醇溶液的质量比为1:6，其余均与实施例1相同制备得到Fe-MOFs结构的磷结合剂。

将上述制备得到的MOFs结构的磷结合剂进行实验测试，测试治疗高磷血症的效果。具体采用如下方案：

(1)100只6～8周龄SD雄性大鼠适应性饲养1周后，5/6肾切除法(5/6NX)切除模型组左肾上下极，动态观察小鼠一般情况、血清常规和生化指标、测量体重和血压变化，检测肾脏组织病理学的变化。

(2)铁基/锌基-有机框架材料磷结合剂及阳离子化铁基/锌基--有机框架材料磷结合剂对慢性肾衰竭小鼠体内血磷含量的影响：

对造模为慢性肾衰竭的大鼠分别设置实验组与对照组，对照组喂养正常鼠料，实验组在喂养正常鼠料基础上，分别进行灌胃不同含量和不同种类的阳离子化Fe/Zn-MOFs磷结合剂，每周大鼠眼眶取血300μL，持续四周，测量血液中血磷、血钙及甲状旁腺激素及尿素氮的含量。

实验例1

实施例1中制备的阳离子化的Fe-MOFs磷结合剂治疗组，结果如表1所示：

表1

实验例2

实施例1中制备的阳离子化的Fe-MOFs磷结合剂治疗组，结果如表2所示：

表2

实验例3

实施例1中制备的阳离子化的Fe-MOFs磷结合剂治疗组，结果如表3所示：

表3

实验例4

实施例3中制备的阳离子化的Zn-MOFs磷结合剂治疗组，结果如表4所示：

表4

实验例5

实施例3中制备的阳离子化的Zn-MOFs磷结合剂治疗组，结果如表5所示：

表5

实验例6

实施例3中制备的阳离子化的Zn-MOFs磷结合剂治疗组，结果如表6所示：

表6

实验例7

实施例4中制备的阳离子化的Fe-MOFs磷结合剂治疗组，结果如表7所示：

表7

对比实验例1

未阳离子化的Fe-MOFs磷结合剂治疗组，结果如表8所示：

表8

对比实验例2

未阳离子化的Fe-MOFs磷结合剂治疗组，结果如表9所示：

表9

对比实验例3

未阳离子化的Fe-MOFs磷结合剂治疗组，结果如表10所示：

表10

对比实验例4

未阳离子化的Zn-MOFs磷结合剂治疗组，结果如表11所示：

表11

对比实验例5

未阳离子化的Zn-MOFs磷结合剂治疗组，结果如表12所示：

表12

对比实验例6

未阳离子化的Zn-MOFs磷结合剂治疗组，结果如表13所示：

表13

对比实验例7

对照组喂养正常鼠料，结果如表14所示：

表14

通过上述实验结果可知：未阳离子化的MOFs，单纯依靠MOFs的表面Lewis酸位点，对磷酸盐离子进行配位吸附，降低高磷血症中磷含量的作用有限，但是将MOFs阳离子化后，在MOFs表面接枝带正电荷的氨基基团，能够大幅度提高对磷酸盐的吸附能力，通过控制MOFs的摄入量，能够降低体内磷含量，达到正常水平。此外，制备过程中金属基有机框架材料与乙醇的质量比也会对得到的磷结合剂的效果产生影响，会导致药效略有下降。

申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的MOFs结构的磷结合剂及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种MOFs结构的磷结合剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将金属基有机框架材料表面阳离子化得到所述MOFs结构的磷结合剂。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述金属基有机框架材料的制备方法包括如下步骤：在反应装置中，将金属盐溶于水中，加入有机配体和调节剂混合反应得到金属基有机框架材料。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述金属基有机框架材料的粒径为200～400nm；

优选地，所述金属盐包括氯化铁、硫酸铁或硝酸锌中的任意一种；

优选地，所述有机配体包括均苯三甲酸、2-氨基对苯二甲酸或2-氨基均苯三甲酸中的任意一种；

优选地，所述调节剂包括盐酸、醋酸钠或水中的任意一种或至少两种的组合。

4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述金属盐、有机配体和调节剂的摩尔比为(1.5～2):(1～1.5):(2.5～3)。

5.根据权利要求2-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述混合反应的温度为110～150℃；

优选地，所述混合反应的时间为20～30h；

优选地，所述混合反应后还包括进行离心、洗涤和冷冻干燥的步骤得到所述金属基有机框架材料；

优选地，所述洗涤为使用醇洗2～5次。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述表面盐离子化的步骤为：将金属基有机框架材料分散到乙醇溶液中，加入反应型阳离子单体调节pH值后，阳离子化反应得到所述MOFs结构的磷结合剂。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，反应型阳离子单体包括2,3-环氧丙基三烷基氯化铵、2-羟丙基三甲基氯化铵、1,2-环氧丙基二甲基十二烷基氯化铵或3-氯-2-羟丙基十二烷基二甲基氯化铵中的任意一种或至少两种的组合；

优选地，所述反应型阳离子单体与金属基有机框架材料的质量比为1:1.5～2。

8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述乙醇溶液的质量分数为65％～75％；

优选地，所述金属基有机框架材料与乙醇溶液的质量比为1:1.5～4，优选为1:2；

优选地，所述调节pH值为使用碱调节pH值至6～7；

优选地，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的任意一种或至少两种的组合；

优选地，所述阳离子化反应的温度为70～80℃；

优选地，所述阳离子化反应的时间为4～5h；

优选地，所述阳离子化反应结束后还包括离心、洗涤和冷冻干燥的步骤得到所述MOFs结构的磷结合剂；

优选地，所述离心的转速为8000～12000r/min；

优选地，所述离心的时间为10～20min。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法制备得到的MOFs结构的磷结合剂；

优选地，所述MOFs结构的磷结合剂的阳离子度为25％～35％；

优选地，所述MOFs结构的磷结合剂的阳离子度通过AgNO₃标准液滴定法测量得出。

10.根据权利要求9所述的MOFs结构的磷结合剂在制备治疗高磷血症药物中的应用。