CN101563295A - 基于铁(ⅲ)-碳水化合物的磷酸盐吸附剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的含铁的磷酸盐吸附剂及其用途，例如用于治疗高磷血症的用途。
Description
本发明涉及新的含铁的磷酸盐吸附剂、其制备方法、其用途和含有其的药物组合物。
发明背景
磷对于骨矿物化、细胞结构、遗传密码和能量代谢是关键的。其存在许多有机和无机的形式。磷在几乎所有的食物中存在，膳食形式的胃肠吸收是非常有效的。磷的动态平衡通常通过一些机制维持(肾脏排泄、细胞释放、激素调节等)。当磷的负载(来自胃肠吸收、外源性施用或细胞释放)超过肾脏排泄和组织吸收时，会发生高磷血症。
高磷血症与死亡率和发病率的显著增加相关，并且能诱导严重的并发症，例如低钙血症、维生素D生成下降、迁徙性钙化。高磷血症同样导致依赖透析的患者中的心血管疾病发病率增加，并且能导致骨病变。
至少70％的肾功能不全或肾衰竭的患者具有高磷血症。在很多情况下，限制膳食磷的摄取不足以使血清磷酸盐的水平降低到正常范围，必须服用口服的磷酸盐结合剂。
已知口服钙和铝盐对高磷血症进行治疗。但是关于其长期的安全性方面仍令人关注。传统的基于铝的磷酸盐结合剂具有由于铝吸收而导致副作用的缺点(骨软化症、脑病、小红血球贫血)。含钙的磷酸盐结合剂(碳酸钙或醋酸钙)可能会加重迁徙性钙化，尤其是当它们与维生素D类似物和高钙透析液浓度下一起服用时。
US 6,903,235B中描述了一种基于铁的柠檬酸铁磷酸盐结合剂，称为ZerenexTM。ZerenexTM是口服的基于铁的无机化合物，其能够结合磷，并形成非可吸附的复合物。由于该产品是可溶的，其长期施用可能会导致胃肠道中的铁浓度增加，这可能是上文中所提到的安全性问题。
司维拉姆是由Genzyme公司商品化的名为
的合成聚合物，即聚(烯丙胺-共-N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基-2-羟基丙烷)盐酸盐，它是一种铁交换的凝胶基质。
金属羟基氧化物(metal oxide hydroxide)结合磷酸盐的能力是本领域公知的。同样也描述了金属氢氧化物和金属羟基氧化物作为磷酸盐吸附剂的可能的医学应用。例如，WO9201458公开了通过羟基氧化铁结合摄入的磷酸盐而在患者中控制血清磷酸盐水平的方法。
例如，US 6,174,442(其内容引入本文作为参考)描述了含有多核β-铁氢氧化物的磷酸盐吸附剂，其被碳水化合物和/或腐殖酸所稳定。WO2006/000547(其内容同样引入本文作为参考)描述了从铁(III)的硝酸盐或硫酸盐获得的磷酸盐吸附剂，其由淀粉和蔗糖所稳定。
已知的含有羟基氧化物的磷酸盐吸附剂的磷酸盐结合能力是有限的。而且，所述的生产这些化合物的方法并不适合于制备更大量的化合物。
在生理条件下从任何含铁药物或化合物中可能的铁的释放，尤其是US6,174,442中描述的磷酸盐吸附剂情况下，可能有安全问题，因为过量的铁对身体器官是有毒的。铁的日释放量优选为不超过20mg铁/天。铁的过高释放特别是在血色素沉着病患者中可能是有问题的。血色素沉着病是很常见的铁代谢的遗传病，其中铁通过小肠的吸收失控，即使其已经达到了机体的饱和水平。
此外，现有技术中描述的可获得的磷酸盐吸附剂和磷酸盐结合剂每g产品只能结合不超过约120mg磷酸盐。由于这些磷酸盐吸附剂的吸附能力相对较低，每天要摄取的吸附剂的量，例如包含它的口服剂型的量和/或数目就必须很高。例如为了避免/治疗高磷血症，透析患者摄取的平均日剂量为约9粒ZerenexTM胶囊，或14片
的薄膜包衣片。这表明现有的磷酸盐吸附剂的患者顺应性很低。
由于饮食中含有的磷酸盐水平很高，并且可获得的或现有技术中描述的磷酸盐吸附剂的吸附能力相对较低，需要施用高剂量的这类吸附剂，以有效地控制磷酸盐的血浓度。因此，甚至磷酸盐结合能力的少量增加就可以降低每天施用的吸附剂的剂量，例如降低每天所施用的口服剂型的数目。所以，即使是磷酸盐结合能力的少量增加对于患者也是有益的，例如可改善患者的顺应性。
因此，需要提供可用作药物的具有较高磷酸盐结合能力的磷酸盐吸附剂。
此外，需要提供制备均匀而稳定的吸附剂的方法，其可以容易地配制和/或包装，并且可在不影响该吸附剂的性质，即其磷酸盐结合能力的情况下大规模地实现。
发明概述
本发明提供了新的含有羟基氧化铁(III)(iron(III)oxide hydroxide)的磷酸盐吸附剂、以及其用途和含有其的药物组合物，该磷酸盐吸附剂具有比现有的磷酸盐吸附剂或现有技术中所述的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂更高的磷酸盐结合能力。具体而言，本发明涉及多核的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂，其包括：i)吸附剂基质材料，优选为不溶性的碳水化合物；ii)多核的羟基氧化铁(III)；以及iii)可溶性的碳水化合物，其中所述可溶性的碳水化合物掺入，例如部分地掺入到所述的多核羟基氧化铁(III)中。该多核羟基氧化铁可以被可溶性碳水化合物稳定。该基于铁(III)的磷酸盐吸附剂还可以包含碳酸盐；所述碳酸盐可以例如部分地掺入到所述的多核羟基氧化铁(III)中。
本发明还提供了含有多核羟基氧化铁(III)的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂，其中多核羟基氧化铁包含多核的γ-铁羟基氧化物，以及任选的水铁矿(ferrihydrite)，例如痕量的水铁矿。所述多核羟基氧化铁可被可溶性碳水化合物稳定。
本发明的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂被认为是由多核羟基氧化铁(III)、不溶性碳水化合物例如淀粉、和可溶性碳水化合物例如葡萄糖衍生物(例如蔗糖或麦芽糖糊精)形成的复合物。在本发明的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂中含有的羟基氧化铁是一种复合物，作为整体在生理条件下是不溶性的，其被葡萄糖衍生物所稳定。所述葡萄糖衍生物可能是通过防止该磷酸盐吸附剂在其纯化过程中被过度干燥而发挥作用，因为过度干燥会导致磷酸盐结合能力的丧失。
本发明还提供了制备基于铁(III)的磷酸盐吸附剂的制备方法。特别的是，提供了制备和分离基于铁(III)的磷酸盐吸附剂的方法，该吸附剂是以易于包装的形式，例如以适合于直接装填小药囊的干粉形式存在。
本发明还提供了从铁(III)制备具有γ-构型的羟基氧化铁的制备方法，即制备具有γ-构型的羟基氧化铁(III)的制备方法。
附图简述
图1：本发明一个实施方案中的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂的光学显微镜检查。
图2：本发明一个实施方案中的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂的扫描电子显微镜检查(SEM)+能量色散X射线分析(EDX)(区块相位分析)。其表示图1所示颗粒中的一个颗粒的更细微的图片。
发明详述
基于铁(III)的磷酸盐吸附剂
令人惊讶的发现，在制备多核铁的过程中采用特定的反应条件可以制备基于多核铁(III)的磷酸盐吸附剂，其具有比现有技术中的磷酸盐吸附剂，尤其是现有技术中描述的基于铁的磷酸盐吸附剂更高的磷酸盐结合能力。
此外，为了获得可用作药物的具有良好的磷酸盐结合能力的含羟基氧化铁的化合物，需要获得稳定的基于铁的化合物。已知羟基氧化铁、尤其是羟基氧化铁(III)不是稳定的化合物：其随着时间发生老化，导致最初随机分布的分子重新组合，并形成大致规则的晶体点阵。老化一般不仅包括结晶，还包括颗粒的增大。所述的老化可以改变基于羟基氧化铁的磷酸盐吸附剂与磷酸盐的结合。
这类老化也可导致基于铁的磷酸盐吸附剂释放铁。从含铁药物中释放铁可能会引起对安全性的担忧，因为过量的铁对身体器官是有毒的。因而，需要提供在生理条件下不释放铁或仅释放少量铁(例如低于每日20mg的可接受剂量的铁量)的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂。这表明需要提供具有低生物利用度的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂，优选其完全不可生物利用。
因此，需要避免向磷酸盐结合能力较低和/或铁生物利用度较高的铁氧化物的不希望的转化。令人惊讶的是，已发现可通过使用专门的反应条件和辅助材料例如可溶的和可溶的碳水化合物，如淀粉和蔗糖来预防羟基氧化铁的老化。
本发明提供了用于吸附磷酸盐的新的基于铁的磷酸盐吸附剂，其具有比现有技术中的磷酸盐吸附剂更高的磷酸盐结合能力，在本文中定义为“本发明的磷酸盐吸附剂”或“本发明的化合物”。
更高的磷酸盐结合能力是指比本领域已知的磷酸盐吸附剂例如US6,174,442所描述的吸附剂约高15％，例如至少高20％，例如至少高25％，例如至少高30％。例如，本发明的化合物可吸附超过约12％m/m的磷酸盐，优选超过约14％m/m，更优选约20％m/m或超过约20％m/m。此处所定义的％m/m是指质量/质量百分比，即1g磷酸盐吸附剂所吸附的磷酸盐(以PO4 3-计算)的量(以g表示)。
本发明提供了基于铁的磷酸盐吸附剂，其包括：i)吸附剂基质材料，优选为不溶性的碳水化合物；ii)多核的羟基氧化铁(III)；以及iii)可溶性碳水化合物，其中该可溶性碳水化合物部分地掺入到所述的多核羟基氧化铁(III)中。本文所定义的“部分地掺入”表示按磷酸盐吸附剂总重量计约10-20％重量的可溶性碳水化合物掺入到多核羟基氧化铁(III)中，即，不能通过洗涤该磷酸盐吸附剂而除去。
本文所定义的“吸附剂基质材料”是指多孔材料，其优选地具有有机或无机的OH基团，例如不溶性的碳水化合物；有机聚合物或共聚物；天然半合成或合成的直链和/或支链的；可溶的或不可溶的多羟基化合物(例如聚乙烯醇)；无机支持物，例如基于二氧化硅和/或硅酸盐的支持物，例如甘油改性的玻璃。优选的吸附剂基质材料为不溶性的碳水化合物。
不溶性的碳水化合物的例子包括淀粉、琼脂糖、葡聚糖、糊精、纤维素。优选的不溶性碳水化合物为淀粉。
根据本发明，“可溶性碳水化合物”指葡萄糖衍生物，例如蔗糖、麦芽糖糊精或其混合物。优选的可溶性碳水化合物为蔗糖。
优选的本发明基于铁的磷酸盐吸附剂为含羟基氧化铁(III)的化合物，其包含可溶性碳水化合物例如葡萄糖衍生物(例如蔗糖或麦芽糖糊精)以及淀粉。
在本发明的一个实施方案中，所述磷酸盐吸附剂可定义为由多核羟基氧化铁(III)、淀粉和葡萄糖衍生物(例如蔗糖或麦芽糖糊精，优选蔗糖)形成的复合物。在一个优选的实施方案中，所述多核羟基氧化铁与吸附剂基质材料例如淀粉结合。
在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物包含被羟基氧化铁(III)覆盖并任选地被葡萄糖衍生物例如蔗糖、麦芽糖糊精或其混合物所稳定的淀粉颗粒。优选地，所述的铁均匀分布在颗粒的表面。
在本发明的另一方面，提供了新的基于铁的磷酸盐吸附剂，其在模拟胃液(如药典中所定义)中几乎不释放铁。例如，本发明的磷酸盐吸附剂在pH范围2-10中并不显著释放铁。在一个实例中，10g的本发明的磷酸盐吸附剂在pH2以上释放低于约20mg的铁。
在本发明的另一方面，本发明的化合物可以含有按化合物总重量计约10到约35重量％，例如约20至约30重量％，优选至少约20重量％的不溶性的碳水化合物，例如淀粉，例如约10-30，例如约30，例如约28重量％的淀粉。
在本发明的另一个方面，提供了含有羟基氧化铁(III)和淀粉的新的磷酸盐吸附剂，其含有按吸附剂总重量计约5至约50重量％，例如约10至约40重量％，例如约12至约30重量％的可溶性碳水化合物。例如，本发明的吸附剂含有按化合物总重量计至少约10重量％的蔗糖、麦芽糖糊精或其混合物(优选蔗糖)，例如至少约14重量％的蔗糖、麦芽糖糊精或其混合物(优选蔗糖)，例如至少约28重量％的蔗糖、麦芽糖糊精或其混合物(优选蔗糖)。
在本发明的另一个方面，提供了含有羟基氧化铁(III)的新的磷酸盐吸附剂，其含有按化合物总重量计超过约5重量％，例如约5至约10重量％，例如约5至约8重量％的水。
在本发明的另一个方面，本发明的磷酸盐吸附剂含有按吸附剂总重量计至少约10重量％的铁，例如至少约18重量％，例如约30重量％的铁，例如铁(III)。在本发明的另一个方面，本发明化合物的铁含量为按化合物总重量计约10至约35重量％，例如约15至约30重量％，例如约25至约30重量％。
在本发明的另一个方面，提供了新的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂，其包含淀粉和葡萄糖衍生物，例如蔗糖、麦芽糖糊精或其混合物(优选蔗糖)，其含有按吸附剂总重量计约5至约10重量％的水、约20至约30重量％的铁。
优选的本发明磷酸盐吸附剂包含铁(III)、更优选为γ-铁(III)的羟基氧化物，其任选地与水铁矿混合。在一个优选的实施方案中，所述磷酸盐吸附剂的多核羟基氧化铁由γ-铁羟基氧化物(优选γ-铁(III)羟基氧化物)或γ-铁羟基氧化物与水铁矿的混合物组成。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物是X-射线无定形的。
本发明的磷酸盐吸附剂通过将铁盐的水溶液(优选铁(III)盐)与碱的水溶液反应获得，其中在不溶性碳水化合物(优选淀粉)存在下进行盐的沉淀。在铁的氢氧化物老化前通过向沉淀中加入可溶性碳水化合物来稳定所得的羟基氧化铁。
γ-铁(III)的制备方法
无法预期，能够不使用铁(II)和随后的氧化步骤而直接从铁(III)来源(例如氯化铁(III))选择性地获得γ-铁(III)的羟基氧化物，以及γ-铁(III)的羟基氧化物与水铁矿的混合物。
本发明也包括制备γ-铁(III)羟基氧化物的新方法，该方法包括以下步骤：将铁(III)盐的水溶液与碱的水溶液在pH6-10之间、任选地在淀粉存在下反应。淀粉可以在步骤a)的反应后加入，即在铁盐和碱完全混合后加入。
如果在步骤a)中不存在的话，淀粉可在另一步骤(步骤b)中加入，例如在铁盐和碱完全混合后加入。在另一个实施方案中，在步骤a)中加入淀粉，在步骤b)中加入更多的淀粉。
在这两个实施方案中，盐被碱所沉淀都是在淀粉存在下进行。
任选地分离和洗涤所得沉淀物，如下文所定义。
在该反应的另一个实施方案中，碱的水溶液可以由碱和淀粉的碱性含水混合物组成。该反应可以在环境温度下进行，或优选在低温下进行。
所述的铁盐可以是氯化铁(III)、硝酸铁(III)或硫酸铁(III)，优选的铁盐为氯化铁。
由上述方法获得的羟基氧化铁(III)具有γ-构型。也可能存在少量的水铁矿，例如痕量的水铁矿。
基于铁(III)的磷酸盐吸附剂的制备过程
令人惊讶的发现，通过在铁与碱反应时加入碳水化合物(例如淀粉和/或蔗糖)，和/或小心控制反应的pH，能够获得高质量的(即均匀和稳定的)含有羟基氧化铁的磷酸盐吸附剂。碳水化合物的存在防止了羟基氧化铁的老化，即，防止最初形成的羟基氧化铁转化为效力较差的磷酸盐结合剂。令人意外的是，发现通过小心控制反应的pH，可以合成具有意料不到的较高磷酸盐结合能力的产品。
羟基氧化铁的制备在本领域是已知的，描述于U.Schwertmann和M.R.Cornell的“实验室中的铁氧化物”，Wiley-VCH，第二版，完成的修订和扩充版，1991。该文献教导可从铁(III)制备β-氢氧化铁(III)，即获得具有β-构型的氢氧化铁(III)，以及从铁(II)制备γ-铁(II)羟基氧化物，即获得具有γ-构型的羟基氧化铁。
已知用于制备羟基氧化铁的反应条件例如pH、碱与铁的比例、铁浓度等即使有轻微变化就可能阻止获得所需的产物(参见U.Schwertmann和M.R.Cornell的第65页)。特别地，简单的增加或减少量来制备不同量的、尤其是更高量的羟基氧化铁，可能导致所制备的产物具有不同的结构。
为了获得可用作药物的基于铁的化合物，需要能制备一贯具有高磷酸盐结合能力，即一贯具有相同结构的产物的方法。尤其是在大规模生产的情况下必须满足该要求。令人惊讶的发现，可以采用适当的反应条件，即在热应力过程中使用稳定剂例如蔗糖，和/或用温和的方法分离产物例如喷雾干燥或流化喷雾干燥，来制备大量基于铁(III)的均匀的磷酸盐吸附剂，例如几克的水平。
本发明还包括制备基于铁(III)的磷酸盐吸附剂的方法，所述吸附剂包含羟基氧化铁(III)、不溶性碳水化合物(例如淀粉)和可溶性碳水化合物(例如葡萄糖衍生物)，该方法包括以下步骤：
i)在pH6-10、例如6-8、6.5-7.5、优选约7的条件下，使铁(III)盐的水溶液与碱的水溶液反应，例如同时将其混合；
步骤i)在不溶性碳水化合物例如淀粉存在下进行，并任选地在完全混合后加入更多的不溶性碳水化合物；
或者在步骤i)的反应后，例如在完全混合后加入不溶性碳水化合物，在这两种情况中不溶性碳水化合物都在盐沉淀完成前加入；
ii)分离所形成的沉淀，并任选的例如用水洗涤；
iii)将所述沉淀物悬浮于例如水中；并且
iv)加入可溶性碳水化合物；以及任选的
v)加入至少一种选自防腐剂和粘合剂的赋形剂。
在步骤i)中，铁(III)盐水溶液与碱的水溶液首先导致成核，随后羟基氧化铁沉淀。成核可以在不溶性碳水化合物例如淀粉存在下进行，或所述碳水化合物可以在成核后和沉淀前加入。根据本发明，盐的沉淀在不溶性碳水化合物、优选淀粉的存在下进行。该不溶性碳水化合物可以在沉淀发生前或在沉淀过程中加入。优选地，不溶性碳水化合物在沉淀完成前加入。
优选地，所述铁(III)盐水溶液与碱的水溶液在不溶性碳水化合物例如淀粉存在下混合。随后任选地加入额外的不溶性碳水化合物。在本发明的另一实施方案中，所述不溶性碳水化合物仅在碱的水溶液和铁盐混合后加入，例如在铁盐开始沉淀后加入。
不溶性碳水化合物被认为可以稳定沉淀物。意外地发现，在不溶性碳水化合物、优选淀粉存在下进行沉淀增加了所获得的基于铁(III)的化合物对磷酸盐的结合能力。所得的羟基氧化铁可通过在氢氧化铁老化前向沉淀物中加入可溶性碳水化合物来稳定。
所述铁(III)盐可以是氯化铁(III)、硝酸铁(III)或硫酸铁(III)，优选的铁盐为氯化铁(III)，例如固体氯化铁(III)六水合物。铁(III)盐的水溶液可以尤其是如本文所定义的铁(III)盐的水溶液。铁盐的溶液可包含按铁盐总重量计约3至约35w/w％，例如20至约30w/w％的铁盐，优选约25w/w％的铁盐。优选地，使用按铁盐总重量计约20-30w/w％、优选约25w/w％的氯化铁(III)溶液。
根据本发明，也可采用其他铁的水溶液，例如硫酸铁铵(例如KFe(SO4)2或NH4Fe(SO4)2)或含硫酸的溶液或铁(III)，例如硫酸铁(III)的溶液。
所使用的碱可以是碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐。优选碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱金属氢氧化物(例如钠的)。具体而言，所述碱可选自LiOH、KOH、NaOH、Ca(OH)2、Mg(OH)2、Li2CO3、K2CO3、CaCO3、MgCO3，优选Na2CO3。所述碱溶液可包含按溶液总体积计约20至约30，例如约22至约27，例如约25体积％的碱。
碱的水溶液可以由含有碱的水溶液(如上文中所定义)和不溶性碳水化合物例如淀粉构成。
选择碱的量，以获得所需的pH，例如将与铁(III)盐水溶液的混合物所得的溶液的pH调节至约6-10之间、优选约6-8之间，更优选为约6.5-7.5之间，甚至更优选约7。
淀粉可选自玉米、小麦、大米、玉蜀黍或马铃薯淀粉或其混合物。淀粉也可含有部分的可溶性淀粉(例如麦芽糖糊精)。例如，淀粉可以是80重量％或以上的马铃薯淀粉和20重量％或以下可溶性淀粉的混合物，例如80重量％或以上的马铃薯淀粉和20重量％或以下的麦芽糖糊精的混合物。在本发明的另一个实施方案中，淀粉由膳食纤维替代，例如(由诺瓦提斯公司(Novartis AG)生产)。优选的淀粉是马铃薯淀粉。
优选的，例如每约0.5-约30g铁盐、例如每约1.0-约20g铁盐、例如约1.5-约10g铁盐、例如约2.0-约15g铁盐，加入1g不溶性碳水化合物，例如淀粉。
在本发明优选的实施方案中，在步骤i)中，在所有的混合过程中溶液的pH维持恒定在6-8、优选为约7。通过同时加入铁盐和碱，可以将pH调节至所需的值。
根据本发明，所述反应，尤其是步骤i)，优选在约1-20℃、优选2-10℃、优选为约5℃下进行。在另一个实施方案中，步骤i)在环境温度下进行。
在步骤ii)之后，所述混悬液可以短时间保留，例如超过1小时，优选为1-5小时，更优选过夜。在这段时间内，可搅拌该混悬液。
根据本发明，所述可溶性碳水化合物可以是葡萄糖衍生物。葡萄糖衍生物可以选自琼脂糖、葡聚糖、糊精、葡聚糖衍生物、纤维素、纤维素衍生物、蔗糖、麦芽糖、乳糖、甘露醇及其混合物。优选的葡萄糖衍生物为蔗糖、麦芽糖糊精及其混合物。最优选的葡萄糖衍生物为蔗糖。
根据本发明，步骤iv)中加入的可溶性碳水化合物例如葡萄糖衍生物的量可以为按磷酸盐吸附剂重量计约5-约15重量％，优选为约5-约10重量％。优选地使用约5-约15重量％的蔗糖或约5-约10重量％的蔗糖。
根据本发明，步骤i)中获得的沉淀物可以洗涤至少一次。
根据本发明，在步骤ii)中分离获得的沉淀物，例如通过倾倒、过滤、离心来分离，优选通过倾倒来分离，并随后洗涤。用水或NaHCO3水溶液进行洗涤，优选用水洗涤。可采用水洗涤和NaHCO3洗涤的组合。沉淀物洗涤一次或多次，优选多次。洗涤可以进行到杂质水平下降至预定的水平为止，例如几小时至几天。优选进行2-5次洗涤，更优选3-5次。每次洗涤操作后将水或洗涤溶液通过倾倒、过滤、离心除去，优选通过倾倒除去。优选产物为并非完全干燥的。
随后将产物再悬浮于水中，需要最小量的水，以使混悬液可处理。例如，水/最终磷酸盐吸附剂的比例为约0.8至约2，优选1.1至1.5，更优选为约1。
所得磷酸盐吸附剂的水性混悬液具有约为中性的pH值，其范围为约6.5-7.5。
混悬液也可以在本文所定义的可溶性碳水化合物例如蔗糖存在下制备，例如用可溶性碳水化合物的水溶液进行制备，或者在将沉淀重新悬浮后，在额外的步骤中加入可溶性碳水化合物。
在步骤iv)中，优选的可溶性碳水化合物为蔗糖。
在步骤iv)中，防腐剂可以是可溶性防腐剂，例如氯己定或对羟基苯甲酸酯或醇，例如乙醇、甲醇、2-丙醇或其组合。优选的，所述防腐剂为醇。优选的醇为乙醇。
在本发明的一个实施方案中，从步骤v)得到的磷酸盐吸附剂不是干燥的，例如不是完全干燥的。
任选地，可以加入包括分离磷酸盐吸附剂的额外步骤(即步骤vi)。所述分离可以通过过滤、倾倒、喷雾干燥或流化喷雾干燥进行。优选进行喷雾干燥或流化喷雾干燥，例如流化床喷雾干燥。令人意外地发现，这一技术获得了具有良好颗粒、能自由流动和无粉尘的粉末，其适合于直接装填小药囊，而不需要使用赋形剂。该粉末在例如加工或包装过程中易于操作。
根据本发明，提供了制备具有高磷酸盐结合能力的基于铁(III)的吸附剂的方法，该吸附剂为如上文所述的干粉形式，其中该方法还包括通过喷雾干燥或流化喷雾干燥分离产物的步骤。
令人惊讶地发现，流化床喷雾干燥适合于直接和连续地生产具有良好颗粒、能自由流动和无粉尘的粉末，该粉末适合于直接装填小药囊或者容易地进行制粒以得到颗粒。
在本发明另一个优选的实施方案中，在磷酸盐吸附剂的制备过程中，例如在上述的步骤vi)中，可通过例如加入多孔的赋形剂，例如二氧化硅(例如Aerosil)来增加基于铁(III)的磷酸盐吸附剂的表面积。
此外，还可进行制剂的步骤。例如在需要时，将磷酸盐吸附剂与适当的赋形剂进行混合、制粒、包囊和/或压片步骤。
在本发明的一个实施方案中，所述方法还包括步骤vii)：任选地在至少一种选自粘合剂和润滑剂的赋形剂存在下，将粉末制粒，以得到颗粒形式的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂。
在本发明的另一个实施方案中，所述方法还包括步骤viii)：将产物压片，即，对步骤vi)中获得的粉末或步骤vii)中获得的颗粒进行压片。压片步骤任选地在选自填充剂、粘合剂、崩解剂、流动剂、润滑剂及其混合物的赋形剂存在下进行。
制剂
众所周知，氧化铁难于生产的原因在于其含尘量。所述含尘量在制备含有氧化铁的药物组合物形式的化合物和/或包装所述化合物中也是有问题的。特别的，如果以粉末的形式服用氧化铁，细粉尘可被空气卷走，或甚至被吸入，其可以导致氧化铁的部分损失，或摄入了其错误的剂量。因此，制备可以对患者安全施用、尤其是当患者服用时其剂量可以控制的含有基于铁(III)的磷酸盐吸附剂的药物组合物是重要的。
为了获得有效地适合作为可以口服药物的含氧化铁的磷酸盐吸附剂，需要获得可被制成口服药物组合物的化合物。典型的口服制剂含有帮助自动压缩或装填小药囊的赋形剂，然而，加入这类赋形剂可能会影响吸附剂的磷酸盐结合能力。因此在本发明优选的实施方案中，所述磷酸盐吸附剂为粉末形式。令人惊讶的是，现在发现通过在制备过程中使用专门的加工条件，可以避免加入这些赋形剂。
根据每天通过食物摄取的磷酸盐的日摄取量以及磷酸盐吸附剂相对较低的磷酸盐结合能力，需要摄取这类化合物的患者例如患有高磷血症的患者需要每天摄取大量的此类化合物。因此，需要提供能够在例如老年患者或儿童患者中改善患者顺应性的磷酸盐吸附剂的制剂。与商业上可获得的磷酸盐吸附剂相比，粉末形式的制剂能够改善患者的顺应性，因为粉末可在水中稀释，随后可用少量的液体来摄入较高剂量的磷酸盐吸附剂。
令人惊讶的是，本发明的发明人能够制备含有铁氧化物的磷酸盐吸附剂的无粉尘和自由流动的粉末，而且在不使用赋形剂的情况下维持化合物的高磷酸盐结合能力。所述粉末可以容易地进行操作，例如在加工或包装中。例如，该粉末可以容易地填充(例如用机械填充)至小药囊或棒状包装(stick pack)中。
本发明提供了能自由流动的、几乎无粉尘的磷酸盐吸附剂，其可以被填充(例如自动填充)至小药囊或棒状包装中。
根据本发明，本发明的药物组合物是指包含基于铁(III)的磷酸盐吸附剂的药物组合物，例如包含本发明的磷酸盐吸附剂的药物组合物。
本发明的药物组合物可以制备成任何常规形式，优选口服剂型，例如粉剂、粒剂、颗粒剂、胶囊剂、小药囊、棒状包装、瓶(任选地带有适当的给药系统，例如标有刻度的汤匙)、片剂、分散片、薄膜包衣片或特殊的包衣片剂。
本发明的药物组合物也可制备成半固体的制剂，例如下文中所定义的水性和非水性的凝胶、可吞吃的凝胶、咀嚼条、快速分散剂型、乳球可咀嚼剂型、可咀嚼剂型或可食用的小药囊。
优选的制剂为粉末、颗粒、片剂，例如分散片。
在本发明优选的实施方案中，所述药物组合物以粉末或颗粒产品(例如颗粒的粉末或颗粒剂)的形式制备，其任选地填充至粉末容器例如瓶、胶囊、小药囊或棒状包装中。任选地，所述的小药囊或棒状包装具有儿童不易打开的特点。
例如，在将按照上文所定义的制备方法制备的本发明磷酸盐吸附剂填充至胶囊时，可以加入下文所定义的润滑剂。
颗粒产品可以通过干法制粒例如滚压法制备，或通过湿法制粒例如在流化床或高剪切力混合机中制备。可以在粘合剂例如MCC存在下进行制粒，以改善颗粒的机械稳定性。所述颗粒随后可以填充至例如瓶、胶囊、小药囊或棒状包装中。在本发明的一个实施方案中，所述填充可以通过自动操作系统进行。
小药囊或棒状包装可以含有约0.5-10g，例如约0.5-5g的颗粒产品。
本发明的药物组合物可以含有粘合剂，例如干燥的粘合剂，如蔗糖或微晶纤维素(MCC)。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的药物组合物可含有润滑剂，例如硬脂酸镁或亲脂性润滑剂，如PEG 6000或PEG 4000。本发明提供了含有例如粉末或颗粒形式的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂的胶囊，优选还含有润滑剂。
按照本发明的一个实施方案，所述药物组合物为片剂的形式。为了更好的应用或易于区分，可以随后对片剂进行薄膜包衣。
所述片剂可以通过压片，例如直接压制纯粉末的磷酸盐吸附剂(即，不含赋形剂)来制备。
在本发明的另一个实施方案中，通过压缩纯粉末(即，不含赋形剂的粉末)的磷酸盐吸附剂与适当的赋形剂来制备片剂，所述赋形剂例如选自填充剂、粘合剂、崩解剂、流动剂、润滑剂及其混合物。
在本发明的另一个实施方案中，通过压缩颗粒化的粉末(即“内相”)和其他赋形剂(“外相”)而获得片剂。本发明药物组合物的内相可以包括磷酸盐吸附剂和至少一种选自填充剂、粘合剂、崩解剂及其混合物的赋形剂。本发明药物组合物的外相可以包含至少一种选自流动剂、润滑剂、填充剂、崩解剂及其混合物的赋形剂。优选的外相包含流动剂、润滑剂以及任选的填充剂和/或崩解剂。
本发明的药物组合物可包含填充剂以提供加工性。
合适的填充剂材料是本领域众所周知的(参见，例如Remington′sPharmaceutical Sciences，第18版(1990)，Mack出版公司，Easton，PA，1635-1636页)，包括微晶纤维素、乳糖和其他碳水化合物、淀粉、预胶化淀粉如淀粉1500R(Colorcon公司)、玉米淀粉、磷酸二钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、纤维素、无水磷酸氢钙、糖、氯化钠及其混合物，其中优选乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉及其混合物。由于其优异的崩解和压制特性，微晶纤维素(Avicel级，FMC公司)以及包含微晶纤维素和一种或多种其他填充剂例如玉米淀粉或预胶化淀粉的混合物是特别有用的。优选的填充剂为微晶纤维素。
填充剂可以以按药物组合物总重量计约10-40重量％，优选20-40重量％，更优选约30重量％的量存在。
本发明的药物组合物还可以含有下列种类的赋形剂：
a)公知的压片粘合剂(例如羟丙基甲基纤维素、淀粉、预胶化淀粉(淀粉1500)、明胶、糖、天然和合成树胶，例如羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、低取代的羟丙基纤维素、乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸脂、明胶、天然和合成树胶)、微晶纤维素及上述物质的混合物。在优选的实施方案中，粘合剂由低取代的羟丙基纤维素HPC(例如HP纤维素-LH22)或羟丙基甲基纤维素HPMC(例如3或6cps)组成。
所述压片粘合剂可以占药物组合物总重量的约1至约10重量％，优选约1至约5重量％。在优选的实施方案中，所用的粘合剂约为药物组合物总重量的约3重量％。
b)崩解剂，例如羧甲基纤维素、交联的羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素钠)、交聚维酮、淀粉羟乙酸钠。优选的崩解剂为交聚维酮和交联羧甲纤维素钠。
所述崩解剂可以占药物组合物总重量的约3至约15重量％，优选约5至约10重量％。例如，所述崩解剂为交聚维酮、交联羧甲纤维素钠或其混合物，其含量为药物组合物总重量的约10重量％。
c)润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、甘油二十二烷酸酯、氢化植物油、巴西棕榈蜡等，聚氧化乙烯例如PEG 6000或PEG 4000。在优选的实施方案中，润滑剂为硬脂酸镁。
所述润滑剂例如硬脂酸镁可以占药物组合物总重量的约0.5至约5重量％，例如约3至约5重量％、优选约2至约3重量％。
d)流动剂，例如二氧化硅或滑石，优选胶体二氧化硅(例如Aerosil)。所述流动剂例如胶体二氧化硅可以占药物组合物总重量的约0.1-2重量％，例如0.5重量％。
e)抗粘着剂或助流剂，例如滑石；
f)甜味剂；
g)遮光剂或着色剂，例如二氧化钛、氧化铁或铝色淀；
h)矫味剂；
i)抗氧化剂。
本发明提供了含有基于铁(III)的磷酸盐吸附剂和润滑剂以及任选的至少一种其他赋形剂的片剂，所述其他赋形剂选自填充剂、粘合剂、崩解剂和流动剂，如上文所述。该片剂还可包括至少一种选自抗粘着剂、助流剂、甜味剂、遮光剂或着色剂和矫味剂的赋形剂，如上文所述。
所述片剂可以被包衣，例如可包含薄膜包衣。用于本发明药物组合物的薄膜包衣组合物中适当的薄膜成型材料的例子包括例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、亲水聚合物例如含有甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯作为官能团的阳离子聚合物(例如优拉剂E和EPO)、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素和羟丙甲基纤维素等，其中优选羟丙甲基纤维素。
薄膜包衣组合物的成分包括常规量的增塑剂，例如聚乙二醇(例如聚乙二醇6000)、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、丙二醇、甘油，以及上述的遮光剂如二氧化钛和着色剂如氧化铁、铝色淀等。优选使用干燥的混合物，如Sepifilm或欧巴代混合物，后者由Colorcon公司制备。这些产品可单独制备成薄膜成型聚合物、遮光剂、着色剂和增塑剂的干燥的预混合物，其进一步加工为水性薄膜包衣悬浮液。
应用薄膜包衣导致片剂重量的增加通常为按药物组合物总重量计约1-10重量％，优选约2-6重量％。
薄膜包衣可通过常规技术在合适的包衣锅或流化床设备中应用，使用水和/或常规有机溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇)、酮类(丙酮)等。
在本发明的另一个实施方案中，所述基于铁(III)的磷酸盐吸附剂被制成独特的包衣片剂。
本发明的片剂可通过添加高浓度的硬脂酸镁(例如约3至约5％)和直接压制基于铁(III)的磷酸盐(药物)来制备。
所述片剂还可包括粘合剂，例如HPMC 3cPs、HP-纤维素LH-22。
静电干粉沉积方法可以在不加入大量材料的情况下增加片剂的结构完整性，还提供了得到剂型独特外观的机会。
所述片剂可通过静电干粉沉积方法进行包衣，例如按照如下进行：
包衣混合物通过将聚合物(优选优拉剂，例如E、RS L、RL型以及PVP/VA、HPMPC、HPMCAS)、着色剂(例如二氧化钛)和其他添加剂(例如PEG3000)的混合物熔化挤出来制备。任选地对所制备的熔化挤出物再进行微粉化步骤，例如达到约7-10微米。
包衣过程可包括：i)将片芯(例如通过真空)固定在带电的穿过包衣室的轮上，将带相反电荷的包衣粉末附着到片芯表面；ii)将在轮上的涂有粉末层的片芯转移至IR灯，使包衣熔化；iii)将片芯转移至邻近的第二个轮上，重复此方法以包衣片芯的底部。典型的包衣重量为片芯重量的3-4％，约为20-50μm厚。
热固定步骤：熔化周期随产品而不同，但通常每侧为约80秒。其包括从室温加热所述片剂，因而片剂顶部表面的温度为约100℃，片芯大约为70℃，持续约20秒。
根据本发明，本发明的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂还可被制成半固体制剂。这样的组合物适于吞服，尤其是对于老人和儿童，并且可当作日常补充物而非药物。此外，这种半固体剂型具有可被装填至多剂量或单剂量容器中的优点。
在本发明的一个实施方案中，本发明的组合物是水性凝胶制剂的形式。这种水性凝胶可含有粘度增加剂(其优选具有潮湿性)或增稠剂。粘度增加剂可选自聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇和甘油。增稠剂可选自淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉)，所述淀粉优选被加热；纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素)；藻酸盐(例如藻酸钠)；卡波姆；胶体二氧化硅以及其他糊剂形成剂(例如PVP、聚丙烯酸、阿拉伯胶、黄原胶及其混合物)。
此外，还可加入防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯及其盐、对羟基苯甲酸丙酯及其盐、山梨酸及其盐、苯甲酸及其盐或氯己定。还可加入矫味剂和甜味剂。所述水性凝胶可含有缓冲系统，例如柠檬酸盐或醋酸盐缓冲液，以保证防腐系统的抗菌功效。
所述水性凝胶还可含有至少一种选自甜味剂(例如糖精钠、阿司帕坦、三氯蔗糖(sucralose))和矫味剂(例如草莓或passion)的物质。
所述水性凝胶可通过将除增稠剂以外的所有赋形剂在纯水中溶解、通过充分混合将磷酸盐吸附剂分散、随后加入增稠剂来制备。
可能的半固体制剂包括但不限于：可吞服的凝胶，例如水性或非水性凝胶(所述磷酸盐吸附剂任选地被胶囊化或颗粒化)；咀嚼条，例如谷类条；快速分散剂型，例如口服分散薄饼(wafer)；乳球可咀嚼剂型；可咀嚼剂型，例如糖果、软胶囊或硬块；或可食用的小药囊。在这些半固体制剂中，所述基于铁(III)的磷酸盐吸附剂可含有膳食纤维如不溶性的碳水化合物，例如淀粉可被膳食纤维所替换。
半固体制剂具有下列优点：其可被当作日常补充物而非药物，这意味着患者可接受更大的剂型。优选的，这些制剂被施用于老人和儿童患者。
可吞服的凝胶具有适合于吞咽的优点，可被视为日常补充物而非药物。此外对矫味剂有很宽的选择范围。优选非水性凝胶。优选地包括铁氢氧化物的胶囊化和/或制粒步骤，以克服口感例如砂砾感的问题。
根据本发明，咀嚼条可以含有选自下述的成分：麦芽浸膏、脱脂奶粉、减脂可可、葡萄糖浆、蛋、硬化棕榈油(例如按咀嚼条总重量计约30重量％)、酵母、氯化钠(例如按咀嚼条总重量计约0.1重量％)、维生素(例如维生素E)、矫味剂(例如香草矫味剂)、一种或多种稳定剂(例如E339、E435、E472b、E475、大豆卵磷脂)、增稠剂(例如角豆胶粉、E460)。所述的条可被牛奶巧克力层覆盖，例如含有糖、可可、可可油、全脂奶、脱脂奶粉、榛子、乳脂、大豆卵磷脂的层。该覆盖层可占咀嚼条总重量的33％。制备过程可包括在较高温度下将所有的成分在混合机中混合，将混合物填充到模具中。在冷却至室温后，这些条可从模具中取出并包装。
对咀嚼条(例如谷类条)进行咀嚼是方便的和对患者友好的给药方式，可视为每日常规的一部分，即日常的补充物而非药物。这样的剂型在尺寸方面的限制很小。此外，对于矫味剂有很宽的选择范围。
口服分散薄饼是通用的快速分散剂型。含有本发明磷酸盐吸附剂例如基于铁(III)的磷酸盐的口服分散薄饼特别适于儿童和老年患者，因为它们对吞咽而言是舒适的，可被视为日常补充物而非药物。
根据本发明，快速分散剂型可在低于约90秒内释放其活性成分，即基于铁(III)的磷酸盐吸附剂。这些剂型可具有三维形状，其能够在合适的存储条件下保持，但是可能在过量湿气的条件下容易地分散。
根据本发明，所述快速分散剂例如口服分散薄饼可通过固体的、自由形式的构造技术制备，其中目标物通过连续添加组成图案的薄层而以分层的方式构建，例如三维印刷(3DP)。
根据本发明，半固体的制剂可以是乳球可咀嚼剂型。在本发明的一个实施方案中，所述磷酸盐吸附剂混悬于乳膏或凝胶中，随后在核心上涂层。可采用多种矫味剂。这样的剂型可提供比其他可咀嚼剂型更好的咀嚼性和口感。该制剂对吞咽而言是舒适的，可被视为日常补充物而非药物。
根据本发明，可咀嚼剂型包括例如糖果、软胶囊和硬块。可以使用的矫味剂有很宽的选择范围。可以设计喜好的形状和颜色。可咀嚼剂型可以包装在片剂分配器中或单独包装。
根据本发明，可咀嚼剂型可含有选自下述的成分：玉米糖浆、糖、部分氢化的大豆油和棉籽油、脱脂奶粉、大豆卵磷脂、天然或人工矫味剂、柠檬酸、单硬脂酸甘油酯、角叉菜胶、Red 40、维生素(例如维生素D3或K1)、磷酸三钙、α生育酚、盐、烟酰胺、泛酸钙、盐酸吡多辛、核黄素和硝酸硫胺。
这些成分可溶解于水或牛奶中以形成糖浆，其可被煮沸直至达到所需浓度或者糖开始变焦糖化。随后所述液体可倒入模具中，冷却以硬化剂型。
根据本发明，所述磷酸盐吸附剂可制成可食用的小药囊。食用小药囊是方便的和对患者友好的施用方式，可被认为是每日常规的一部分，即作为日常补充物而非药物。
可食用小药囊可以填充由颗粒组成的填充物，其可由上述用于咀嚼条的材料制备。例如，可食用小药囊的填充物可通过从模具中取出所述条后研磨制备。小药囊的材料可以由水溶性多糖例如淀粉、磨碎的蔬菜或果实和任选的脂质制成。所述小药囊可以通过将果实或蔬菜的浓汤喷射在快速旋转的特富龙盘上、形成薄膜、并在下一步骤中干燥来制备。
在本发明的另一个实施方案中，在基于铁(III)的磷酸盐吸附剂中含有的不溶性碳水化合物为膳食纤维，例如
例如，在上述的制备方法的步骤i)和/或步骤ii)中，用膳食纤维例如
替换淀粉。该制剂在一种产品中组合了磷酸盐结合和膳食纤维的益处。
用途
本发明基于铁(III)的磷酸盐吸附剂表现出有价值的药理学性质，例如从体液或食物中吸附无机磷酸盐或与食物结合的磷酸盐，如体外和体内试验所指出的那样，因此可用于治疗。
因此，本发明的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂可用于治疗和/或预防高磷血症、高钙血症、甲状旁腺功能亢进减少、心血管发病率和死亡率、肾性骨营养不良、钙过敏和软组织钙化。本发明的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂特别适合于治疗和/或预防人和温血动物、特别是伴侣动物如狗和尤其是猫的高磷血症。
本发明的磷酸盐吸附剂和含有其的药物组合物更特别地用于高磷血症的患者，例如依赖透析的患者，如血液透析；或患有晚期慢性肾病(CKD)、慢性肾衰竭、慢性肾功能不全、终末期肾脏疾病的患者。
本发明的磷酸盐吸附剂可通过任何常规途径施用，尤其是胃肠内途径，例如以片剂或胶囊的形式口服施用。
在某些情况下，所述磷酸盐吸附剂可以通过鼻胃管，例如儿科鼻胃管施用。
包含本发明化合物与至少一种可药用的载体或稀释剂的药物组合物可以以常规的方式通过与可药用的载体或稀释剂混合而制备。
口服施用的单位剂型含有例如约0.5g至约7g、例如约0.5至约5g、例如约1.0至约3g、优选约1至约1.5、更优选约1至约1.5g、甚至更优选约1至约1.25g的磷酸盐吸附剂。
本发明的磷酸盐吸附剂还可用于吸附与食物结合的磷酸盐。其可与食物混合。
本发明基于铁(III)的磷酸盐吸附剂在治疗高磷血症中的用途可通过动物试验方法和临床方法证明，例如按照下文中所述的方法。
A-磷酸盐结合能力可根据已公开的方法测定，例如WO07/088343中所述的方法，其内容引入作为参考；或根据下文实施例3所述的方法测定。
B-临床试验：在血液透析的CKD(慢性肾病)患者中进行的开放标签、时间滞后的多剂量转换研究。
将患者当前的司维拉姆治疗维持进行2周，随后进入1-2周的清除期，之后转换为实施例1所述的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂进行4周：3.75g/天、7.5g/天、11.25g/天、15g/天、22.5g/天。每组包括10名患者。通过司维拉姆剂量的预研究对患者进行分层：1层是低于7.2g/天的司维拉姆，在3.75g/天、7.5g/天的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂组中；2层是大于或等于7.2g/天的司维拉姆，在其余的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂治疗组中。
根据上文，本发明提供了：
1.1基于铁(III)的磷酸盐吸附剂，其特征为具有1g磷酸盐吸附剂能吸附至少约120mg磷酸盐的磷酸盐结合能力，优选1g磷酸盐吸附剂能吸附约140mg的磷酸盐。
1.2基于铁(III)的多核铁(III)磷酸盐吸附剂，其包含：i)吸附剂基质材料，优选不溶性碳水化合物；ii)多核羟基氧化铁(III)；以及iii)可溶性碳水化合物，例如葡萄糖衍生物；和iv)任选的碳酸盐，其中所述可溶性碳水化合物部分地掺入到多核羟基氧化铁(III)中。
1.3多核的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂，其包含：i)淀粉；ii)多核羟基氧化铁(III)；以及iii)选自蔗糖、麦芽糖糊精及其混合物的葡萄糖衍生物，例如蔗糖，其中该葡萄糖衍生物部分地掺入至所述多核羟基氧化铁(III)中。任选地，所述多核羟基氧化铁被所述葡萄糖衍生物所稳定。
1.4多核的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂，其包含：i)不溶性碳水化合物，例如淀粉；ii)多核羟基氧化铁(III)；以及iii)选自蔗糖、麦芽糖糊精及其混合物的葡萄糖衍生物，例如蔗糖，其中所述多核羟基氧化铁含有多核γ-羟基氧化铁以及任选的水铁矿。任选地，所述葡萄糖衍生物部分地掺入到多核羟基氧化铁(III)中。
1.5基于铁(III)的磷酸盐吸附剂，其包含吸附剂基质材料，优选不溶性碳水化合物(例如淀粉)；多核羟基氧化铁(III)以及选自蔗糖、麦芽糖糊精及其混合物的葡萄糖衍生物(例如蔗糖)，其中多核羟基氧化铁被所述葡萄糖衍生物所稳定。
1.6基于铁(III)的磷酸盐吸附剂，其包含多核γ-羟基氧化铁以及任选的水铁矿。
根据上文，本发明还提供了：
2.1一种制备含有羟基氧化铁(III)、不溶性碳水化合物(优选淀粉)和葡萄糖衍生物的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂的方法，该方法包括以下步骤：
(i)在pH为约6-10下，将铁(III)盐的水溶液与碱的水溶液反应，例如同时混合，其中该反应任选地在所述不溶性碳水化合物(优选淀粉)存在下进行；
(ii)如果在步骤i)中没有的话，加入所述不溶性碳水化合物(优选淀粉)，或者任选地加入更多的不溶性碳水化合物(优选淀粉)；
(iii)分离形成的沉淀；以及任选地例如用水洗涤；
(iv)将沉淀混悬于水溶液中；以及
(v)加入可溶性碳水化合物(优选葡萄糖衍生物，例如蔗糖或麦芽糖糊精)，以产生基于铁(III)的磷酸盐吸附剂。
2.2一种制备含有羟基氧化铁(III)、不溶性碳水化合物(优选淀粉)和葡萄糖衍生物的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂的方法，该方法包括以下步骤：
i)在pH为约6-10下，将铁(III)盐的水溶液与碱的水溶液反应，例如同时混合，其中该反应在所述不溶性碳水化合物(优选淀粉)存在下进行；
ii)在铁(III)沉淀完全前，例如沉淀开始后，任选地加入更多的所述不溶性碳水化合物(优选淀粉)；
其中步骤iii)至v)按照2.1中所定义的进行。
2.3.一种制备含有羟基氧化铁(III)、不溶性碳水化合物(优选淀粉)和葡萄糖衍生物的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂的方法，该方法包括以下步骤：
i)在pH为约6-10下，将铁(III)盐的水溶液与碱的水溶液反应，例如同时混合；
ii)在铁(III)沉淀完全前，例如沉淀开始后加入所述不溶性碳水化合物(优选淀粉)；
其中步骤iii)至v)按照2.1中所定义的进行。
2.4一种制备含有羟基氧化铁(III)、淀粉和葡萄糖衍生物的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂的方法，该方法包括以下步骤：
i)将铁(III)盐的水溶液与碱的水溶液反应，例如同时混合；以及
ii)在不溶性碳水化合物例如淀粉存在下进行步骤i)，并任选地在完全混合后加入更多的不溶性碳水化合物；
或者在步骤i)反应后，例如完全混合后加入不溶性碳水化合物；
其中步骤iii)至v)按照2.1中所定义的进行。
2.5.一种制备含有羟基氧化铁(III)、不溶性碳水化合物(优选淀粉)和葡萄糖衍生物的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂的方法，该方法包括以下步骤：
i)在不溶性碳水化合物(优选淀粉)存在下将铁(III)盐的水溶液与碱的水溶液反应，例如同时混合，其中溶液的pH值维持在约6-8之间；
其中步骤iii)至v)按照2.1中所定义的进行。
2.6.2.1至2.5中所定义的方法，其中该方法还包括步骤vi)：分离产物，优选通过喷雾干燥或流化喷雾干燥以获得干粉形式的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂。
2.7.2.1至2.6中所定义的方法，其中该方法还包括步骤：任选地在至少一种选自粘合剂和润滑剂的赋形剂存在下将粉末制粒，以获得颗粒状的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂。
2.8.2.1至2.7中所定义的方法，其中该方法还包括步骤viii)：对步骤vi)中获得的粉末或步骤vii)中获得的颗粒进行压片，其中该压片步骤任选地在选自填充剂、粘合剂、崩解剂、流动剂、润滑剂及其混合物的赋形剂存在下进行，如上所述。
此外本发明提供了：
3.一种制备γ-铁(III)羟基氧化物的方法，该方法包括以下步骤：
a)在pH6-10下，将铁(III)盐(例如氯化铁(III))的水溶液与碱的水溶液反应，其中所述反应任选地在淀粉存在下进行；
b)如果步骤a)中无淀粉，加入淀粉；并且任选地
c)分离固体并洗涤。
根据上文，本发明还提供了：
4.1一种在需要这种治疗的个体，即人或温血动物、尤其是伴侣动物例如狗和猫中预防或治疗例如上述的病症或疾病的方法，该方法包括向所述个体施用有效量的本发明的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂。
4.2一种在需要这种治疗的个体，例如在长期血液透析患者中控制血清磷酸盐和血清磷酸钙产物水平、同时维持正常血清钙水平的方法，该方法包括向所述个体施用有效量的本发明的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂。
4.3一种在需要这种治疗的个体，例如透析患者、例如长期血液透析患者中从例如透析液、全血、血浆中选择性地除去无机磷酸盐或清除无机磷酸盐的方法，该方法包括向所述个体施用有效量的本发明的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂。
4.4一种选择性地除去与食物结合的无机磷酸盐的方法。
5.1用作药物的本发明的磷酸盐吸附剂，例如用于上面4.1-4.3所述的任何方法。
6.用作从液体中选择性清除无机磷酸盐的药物制剂的组合物，其中所述组合物在水中不溶并且含有任何上述权利要求所定义的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂。
7.1药物组合物，例如其用于上述4.1-4.3的任何方法，其包含本发明的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂以及可药用的稀释剂或载体，例如包含至少一种选自防腐剂和粘合剂的赋形剂。
7.2药物组合物，例如其用作从液体例如透析液、全血或血浆中选择性清除无机磷酸盐的药物制剂，其中所述组合物含有本发明的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂物质。
7.3适合于口服施用的药物组合物，例如固体或半固体的剂型，其含有本发明的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂。
7.4固体或半固体剂型，其含有本发明的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂。
7.5药物组合物，优选为粉末或颗粒，其包含本发明的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂，还包含防腐剂(例如醇，优选乙醇)和任选的粘合剂(例如蔗糖、微晶纤维素或其混合物)。
7.6本发明的药物组合物，其为片剂的形式，还包含润滑剂以及任选的至少一种选自填充剂、粘合剂、崩解剂和流动剂的其他赋形剂。
8.本发明的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂，其用来制备用于上述4.1-4.3的任何方法的药物组合物。
根据本发明，磷酸盐吸附剂可作为单独活性成分施用或与另一种磷酸盐减少剂(例如司维拉姆、Fosrenol、醋酸钙或碳酸钙)联合施用。其也可以与拟钙剂(calcimimetic)例如西那卡塞特、维生素D或骨化三醇联合施用。
根据前文，本发明在另一个方面还提供了：
9.上文所定义的方法，其包括共同施用(例如相伴或先后施用)治疗有效量的本发明磷酸盐吸附剂和第二药物，所述第二药物为另一种磷酸盐减少剂、拟钙剂、维生素D或骨化三醇，例如上文所述。
10.治疗组合产品，例如药盒，其包括：a)本发明的磷酸盐吸附剂，以及b)至少一种选自另一种磷酸盐减少剂、拟钙剂、维生素D和骨化三醇的第二药物。成分a)和成分b)可以相伴或先后使用。所述药盒可以包含其给药说明书。
当本发明的磷酸盐吸附剂与另一种磷酸盐减少剂例如司维拉姆、Fosrenol、醋酸钙或碳酸钙；拟钙剂例如西那卡塞特；或维生素D或骨化三醇联合施用来预防或治疗例如如上所述的高磷血症或其他疾病或病症时，共同施用的化合物的剂量当然会根据所用的共同药物的类型、所治疗的病症等而变化。
实施例
以下实施例用来说明本发明。
实施例1：基于铁(III)的磷酸盐吸附剂的制备
在温度20-35℃下，于30分钟内向41kg马铃薯淀粉、118kg碳酸钠和480kg水的混合物中加入148kg氯化铁(III)六水合物在588kg水中的溶液。所得棕色混悬液在25℃下搅拌至少60分钟，随后过滤，用968kg水洗涤3次，每次均使用沉降式离心机。随后加入160kg水、41kg蔗糖和129kg乙醇，将所述混合物搅拌至少60分钟。采用NIRO SD42在适当的喷雾干燥参数下或在雾化压力1.2bar、输出温度65℃和输入温度140℃下通过喷雾干燥分离得到172kg赤褐色粉末状的终产物。
所述产物不需要任何其他处理就可直接填充到小药囊或棒状包装中。
实施例2：基于铁(III)的磷酸盐吸附剂的制备
制备21.1g碳酸钠在105g水中的溶液(溶液A)和26.5g氯化铁(III)六水合物在55g水中的溶液(溶液B)。在30分钟内将溶液A(4.2g/分钟)和B(2.7g/分钟)加到7.36g马铃薯淀粉在40g水的溶液中：持续混合溶液A和B，随后加入到马铃薯淀粉混悬液中。所得赤褐色混悬液在25℃下至少搅拌1小时，过滤，每次用173.6g水洗涤，共3次。向所得赤褐色固体中加入14.6g水、7.36g蔗糖和24.2g乙醇，搅拌混合物60分钟。采用适当的FSD条件流化喷雾干燥获得18.4g终产物。
实施例3：通过离子色谱/电导率检测来测定实施例1或2中所述材料的磷酸盐结合能力。
所用的分离机制是离子交换。
试剂：高纯水(例如来自Milli-Q-系统(Millipore公司))；氢氧化钠(50％(m/m)溶液，无碳酸盐，例如Merck 1.58793)；0.1N盐酸(HCl)；37％的盐酸；磷酸氢二钠(Na2HPO4)。
仪器：离子色谱仪，带梯度泵；阴离子交换柱(例如Dionex IonPacAS11-HC，长250mm，内径4mm；或等效物)；自身再生阴离子抑制器(例如Dionex ASRS-ULTRA II 4mm，阴离子抑制系统)、PVDF滤器(例如Infochroma：8817E-PV-4ECO HPLC-Filter PVDF 0.45μm)。
色谱条件：
采用脱气的水作为洗脱剂1和80mM的氢氧化钠水溶液作为洗脱剂2进行梯度洗脱。
梯度程序
流速 0.6mL/分钟
检测 抑制的电导率
柱温 30℃
进样体积 25μL
系统适应测定(SST)
系统适应测定证实氯化物和磷酸盐已被充分分离。此外通过重复进样用于计算的参比溶液显示了进样的可重复性。空白色谱图显示溶剂中无干扰峰存在。采用1/100稀释的用于计算的参比溶液来显示该系统的灵敏度。
溶液的制备
验溶液 精确称量(达到0.01mg以内)365.0-385.0mg
(制备2份：TSx.1和 的试样，置于25mL容量瓶中，向该试样中加入
TSx.2) 20.0mL CS1，静置10分钟。
用0.1N的HCl调节该混悬液的pH至pH2.0，加水至刻度。
然后将密封的容量瓶置于37℃水浴中2小时，大约每隔半小时通过振荡瓶子来手动搅拌所述混悬液。
然后，将约2.0mL所得混悬液通过0.45μm滤器(PVDF)过滤到另一瓶中。
取1.0mL该滤液置于25mL的容量瓶中，加水至刻度。该无色透明溶液将直接用于色谱。
参比储备液 CS1的浓度水平(PO4 3-)＝4273μg/mL
(制备1份：CS1) 制备：精确称量(达到0.1mg以内)6350mg-6425mg的Na2HPO4，置于1000mL容量瓶中，用约900mL水溶解，用37％和0.1N的HCl调节pH至2.0。随后加溶剂至刻度。
用于计算的参比溶液 CS2的浓度水平(PO4 3-)＝170.9μg/mL
(制备1份：CS2) 制备：吸取2.0mL CS1至50mL容量瓶中，加溶剂至刻度。
评价/评估
通过与参比溶液色谱图中峰的保留时间相比较，鉴定试验溶液色谱图中分析物的峰。
测定试验溶液色谱图中每个分析物峰的峰面积。同时测定了CS2溶液色谱图中每个分析物峰的峰面积。
计算
磷酸盐的吸附百分比(％)(m/m)
EWTS 实施例1或2所述的材料在试验溶液中的重量[mg]
EWNa2HPO4 CS1溶液中磷酸氢二钠的重量[mg]
PATS 试验溶液中磷酸盐的峰面积
PACS2 参比溶液2中磷酸盐的峰面积
MWPO4 3- 磷酸根的分子量：94.97g/mol
MWNa2HPO4 磷酸氢二钠的分子量：141.96g/mol
结果：
实施例1的化合物吸附了14.2％m/m的磷酸盐。
实施例2的化合物吸附了20％m/m的磷酸盐。
实施例4：小药囊
将90％的实施例1中制备的产品与玉米淀粉(10％)混合以制备最终混合物。随后将最终混合物填充至小药囊中。
实施例5：胶囊(用润滑剂直接填充)
将90％的实施例1中制备的产品装入混合机中。制备7-8％的同样产品和2-3％的硬脂酸镁的预混合物。所述预混合物通过筛网(1000微米筛目)过筛到混合机中，与原有的产品混合制备最终混合物。所述最终混合物随后填充至硬明胶胶囊中。
实施例6：胶囊(用润滑剂和其他赋形剂直接填充)
将80％的实施例1中制备的产品与MCC(10％)或优选玉米淀粉(10％)混合。制备7-8％的同样产品和2-3％的硬脂酸镁的预混合物。所述预混合物通过筛网(1000微米筛目)过筛到混合机中，与原有的产品混合制备最终混合物。所述最终混合物随后填充至硬明胶胶囊中。
实施例7：小药囊、棒状包装或胶囊(通过干法压制来制粒)
将68％的实施例1中制备的产品与MCC(20-30％)混合。硬脂酸镁(2％)通过筛网(1000微米筛目)过筛并加到预混合物中。制备最终混合物，随后压制和/或压缩。通过带有大型穿孔器的压片机或滚筒压片机进行压制。随后压制物通过筛网(筛目2mm)碾磨过筛，随后，将过筛的颗粒填充至小药囊或棒状包装中。
所述颗粒也可与润滑剂一起填充至胶囊中。
实施例8：小药囊、棒状包装或胶囊(湿法制粒)
将实施例1中制备的产品与相对于干粉约15％的水在高剪切力混合机中制粒。随后将颗粒干燥直至LOD(干燥失重)为约6-7％。随后将干燥的颗粒过筛(筛目2mm)。最后，将过筛的颗粒填充至棒状包装中。任选地，所述颗粒也可与润滑剂一起填充至胶囊中。
实施例9：小药囊、棒状包装或胶囊(用其他粘合剂进行的湿法制粒)
将约97％的实施例1中制备的产品与约2％的羟丙基甲基纤维素-HPMC-3cps(2910级)作为粘合剂混合，用相对于干粉约10％的水制粒。粘合剂在溶解于相应量的水后以溶液的形式加入。随后的步骤如上述实施例中所述。
实施例10：片剂(用润滑剂进行的直接压制)
将约90％的实施例1中制备的产品置于混合机中。制备含7％的同样产品和3％的硬脂酸镁的预混合物。预混合物过筛(1000微米网目)到混合机中，与原有的产品混合制备最终混合物。最终混合物随后在压片机上压制成644mg重的片剂(相应于625mg的产品1)。
实施例11：片剂(用润滑剂和其他赋形剂直接压制)
将50％的实施例1中制备的产品、30％的微晶纤维素和约10％的交聚维酮一起装入混合机中。制备含约7％的同样产品和3％的硬脂酸镁的预混合物。预混合物过筛(1000微米网目)到混合机中，与原有的产品混合制备最终混合物。最终混合物随后在压片机上压制成1100mg重的椭圆形片剂(相应于625mg的产品)。所述片剂用薄膜形成聚合物(HPMC 3cps)、着色剂、二氧化钛(白色素)、Talk(助流剂)和增塑剂的水性混悬液进行包衣。
实施例12：片剂(干法压缩来制粒)
按实施例7所述进行，但颗粒中还含有崩解剂。同样向筛过的颗粒中加入包含填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂的外相，随后将最终混合物压制成片剂，其可以随后被包衣。
实施例13：片剂(用另外的粘合剂和其他赋形剂进行湿法制粒)
将50％的实施例1中制备的产品与约20％的微晶纤维素和约5％的交聚维酮以及相对于干粉约18％的水在高剪切混合机中制粒。随后干燥颗粒，直至LOD(干燥失重)为约6-7％。随后将干燥的颗粒连同10％的微晶纤维素和约5％的交聚维酮过筛，筛孔约为1.25mm。制备含约7％的该混合物和约2％的硬脂酸镁的预混合物。将预混合物过筛(1000微米网目)到混合机中，与原有的产品混合制备最终混合物。最终混合物随后在压片机上压制成1100mg的椭圆形片剂(对应于625mg的产品)。所述片剂用HPMC3cps、二氧化钛、Talk和增塑剂或者相应的欧巴代混合物的水性混悬液进行包衣。
实施例14：片剂(用另外的粘合剂进行湿法制粒)
如上所述，但在内相中加入约3％的羟丙基甲基纤维素-HPMC-3cps(2910级)，其中粘合剂以干燥状态或者部分或完全溶解于制粒液体中的形式添加；颗粒中粘合剂的量用填充剂的量补偿。后续步骤如上述实施例中所述。
实施例14：凝胶
(平整的水性凝胶)加热80mL水至约70°-75℃，加入20g实施例2中制备的产品，将混悬液保持在70℃直到胶状物形成。所述凝胶在70℃保持几分钟以稳定凝胶形成过程。冷却至室温后，加入水来补偿制备过程中可能蒸发的水损失。
实施例15：凝胶
将1.5mg/mL的苯甲酸钠溶解于纯水中，加入0.2mg/mL糖精钠、1.0mg/mL草莓矫味剂和柠檬酸盐缓冲系统。完全溶解后，加入5mg/mL聚山梨酯20，随后将磷酸盐吸附剂通过混合分散。形成均匀的悬浮液。最后，在混合条件下缓慢加入30mg/mL的羟丙基甲基纤维素。
实施例16-20：
以下成分(mg)被溶解或混悬于甘油中，混合并填充至棒状包装中。
实施例16 实施例17 实施例18 实施例19 实施例20
实施例2的
800 800 800 800 800
磷酸盐吸附剂
HPMC 50 / 50 50 50
阿拉伯胶 50 / 50 50 50
巴拉酮(Palatone) 20 / 20 20 20
西甲硅油 20 / 20 20 20
二氧化硅 / 50 / / /
羟乙基纤维素 / 100 / / /
环己氨磺酸钠 5 5 5 5 5
4-羟基-苯甲酸甲酯 10 10 10 10 10
4-羟基-苯甲酸丙酯 5 5 5 5 5
焦糖矫味剂 1 1 1 1 1
乙醇 加入10ml 加入10ml
丙二醇 加入10ml
甘油 加入10ml
玉米油 加入10ml
实施例21-22：口服分散薄饼
将以下成分(mg)混合在一起。
实施例21 实施例22
实施例2的磷酸盐吸附剂 400 400
乳糖一水合物 472 472
微晶纤维素 140 140
淀粉 70 /
阿拉伯半乳聚糖 / 70
在说明书和以下的权利要求中，除非上下文需要，否则词语“包含”或其变体“包括”应被理解为包括所述的整体或步骤或者整体或步骤的组，但不排除任何其他的整体或步骤或者整体或步骤的组。
Claims (33)
1.基于铁(III)的磷酸盐吸附剂，其特征为具有1g磷酸盐吸附剂能吸附至少约120mg磷酸盐的磷酸盐结合能力，优选1g磷酸盐吸附剂能吸附约140mg的磷酸盐。
2.基于多核的铁(III)的磷酸盐吸附剂，其包含：i)吸附剂基质材料，优选不溶性碳水化合物；ii)多核羟基氧化铁(III)；以及iii)可溶性碳水化合物，其中所述可溶性碳水化合物部分地掺入到多核羟基氧化铁(III)中。
3.权利要求2的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂，其中所述多核羟基氧化铁被可溶性碳水化合物所稳定。
4.权利要求2或3的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂，其中所述可溶性碳水化合物为葡萄糖衍生物。
5.权利要求2-4中任意一项所述的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂，其还包括碳酸盐。
6.权利要求2-5中任意一项所述的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂，其中吸附剂基质材料为不溶性碳水化合物，优选淀粉。
7.权利要求2-6中任意一项所述的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂，其中所述多核羟基氧化铁包含多核γ-羟基氧化铁以及任选的水铁矿。
8.权利要求1-7中任意一项所述的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂，其用作药物。
9.用作从液体中选择性清除无机磷酸盐的药物制剂的组合物，其中所述组合物在水中不溶并且含有上述权利要求中任意一项所定义的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂。
10.药物组合物，其包含权利要求1-7中任意一项所述的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂，还包括至少一种选自防腐剂和粘合剂的赋形剂。
11.权利要求10的组合物，其中防腐剂为醇，优选乙醇。
12.权利要求10或11的组合物，其中该组合物不包含粘合剂。
13.权利要求10-12中任意一项所述的组合物，其是以粉末或颗粒产物的形式。
14.权利要求10或11的组合物，其是片剂的形式，还包括润滑剂以及任选的至少一种选自填充剂、粘合剂、崩解剂和流动剂的其他赋形剂。
15.一种制备含有羟基氧化铁(III)、不溶性碳水化合物和可溶性碳水化合物的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂的方法，该方法包括以下步骤：
(i)在pH为6-10下，将铁(III)盐的水溶液与碱的水溶液反应，其中
该反应任选地在不溶性碳水化合物存在下进行；
(ii)如果在步骤i)中没有的话，加入不溶性碳水化合物；
(iii)分离形成的沉淀；
(iv)将沉淀混悬于水溶液中；以及
(v)加入可溶性碳水化合物以产生基于铁(III)的磷酸盐吸附剂，以及
任选的至少一种选自防腐剂和粘合剂的赋形剂。
16.权利要求15的方法，其中在步骤iii)和iv)之间至少洗涤1次。
17.权利要求15或16的方法，其中步骤i)中溶液的pH值维持在6-8之间的恒定值，优选为约7。
18.权利要求15-17中任意一项所述的方法，其中在步骤i)中溶液的pH值维持在6-8之间的某一值，并且淀粉在步骤i)中加入。
19.权利要求15-18中任意一项所述的方法，其中所述可溶性碳水化合物为葡萄糖衍生物，优选蔗糖、麦芽糖糊精或其混合物。
20.权利要求15-19中任意一项所述的方法，其中所述不溶性碳水化合物为淀粉。
21.权利要求15-20中任意一项所述的方法，其中该方法还包括步骤vi)：通过喷雾干燥或流化喷雾干燥分离产物，以获得干粉形式的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂。
22.权利要求21的方法，其中该方法还包括步骤vii)：任选地在至少一种选自粘合剂和润滑剂的赋形剂存在下将粉末制粒，以获得颗粒状的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂。
23.权利要求21或22的方法，其中该方法还包括步骤viii)：对步骤vi)中获得的粉末或步骤vii)中获得的颗粒进行压片，其中该压片步骤任选地在选自填充剂、粘合剂、崩解剂、流动剂、润滑剂及其混合物的赋形剂存在下进行。
24.根据权利要求15-23中任意一项所述的方法获得的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂。
25.固体或半固体的剂型，其含有权利要求1-7中任意一项或权利要求24所述的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂。
26.权利要求25的固体剂型，其为粉末、颗粒或片剂，其中所述粉末和颗粒任选地填充至小药囊、棒状包装或胶囊中。
27.权利要求25的半固体剂型，其为水性凝胶、非水性凝胶、可吞服的凝胶、咀嚼条、快速分散剂型、乳球可咀嚼剂型、可咀嚼剂型或可食用的小药囊。
28.权利要求1-7中任意一项或权利要求24所述的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂在制备治疗或预防高磷血症、高钙血症、甲状旁腺功能亢进减少、心血管发病率和死亡率、肾性骨营养不良、钙过敏和软组织钙化及其相关疾病和病症的药物中的用途。
29.在需要其的患者中治疗与高磷血症相关的疾病和病症的方法，该方法包括向所述个体施用有效量的权利要求1-7中任意一项或权利要求24所述的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂。
30.一种在需要这种治疗的个体中控制血清磷酸盐和血清磷酸钙产物水平并同时维持正常血清钙水平的方法，该方法包括向所述个体施用有效量的权利要求1-7中任意一项或权利要求24所述的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂。
31.一种在需要这种治疗的个体中从液体例如透析液、全血或血浆中选择性地除去无机磷酸盐或清除无机磷酸盐的方法，该方法包括向所述液体中加入权利要求1-7中任意一项或权利要求24所述的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂。
32.一种治疗组合产品，其包括：a)权利要求1-7中任意一项或权利要求24所述的基于铁(III)的磷酸盐吸附剂，以及b)至少一种选自另一种磷酸盐减少剂、拟钙剂、维生素D和骨化三醇的第二药物。
33.制备γ-羟基氧化铁(III)的方法，该方法包括以下步骤：
a)在pH6-10下将铁(III)盐(例如氯化铁(III))的水溶液与碱的水溶液反应，其中所述反应任选地在淀粉存在下进行；
b)如果步骤a)中无淀粉，加入淀粉；并且任选地
c)分离沉淀物。
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