CN109331036A - 多糖铁在制备治疗高磷血症的药物中的应用 - Google Patents

多糖铁在制备治疗高磷血症的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了多糖铁在制备降低磷的药物中的应用，所述降低磷的药物是指治疗高磷血症的药物，所述降低磷的药物是指磷酸盐吸附剂。多糖铁的磷结合率和复方氢氧化铝片、碳酸钙D3片和碳酸镧咀嚼片的磷结合率有显著性差异(P＜0.01)，这说明在相同剂量下多糖铁降磷效果优于复方氢氧化铝片、碳酸钙D3片和碳酸镧咀嚼片。

Description

多糖铁在制备治疗高磷血症的药物中的应用
技术领域
本发明涉及多糖铁的新用途，具体地，本发明涉及多糖铁在制备治疗高磷血症的药物中的应用。
背景技术
磷是人体的一种基本物质，参与构成脂肪、蛋白质、细胞膜，是组成能量磷酸盐复合物的基本成分，约占人体重量的1％,成年人体中约含600～900g，其中有85.7％集中在骨骼和牙齿中。正常情况下人体中的磷处在相对稳定的状态，血浆中磷在2.5-4.5mg/dL(0.81～1.45mmol/L)之间波动。
当人体摄入过量磷元素时,很可能会出现骨质疏松易碎、牙齿蛀蚀、明显缺钙、精神萎靡不振的现象,甚者出现高磷血症。当人体摄入的磷元素缺乏时,会导致牙龈溢脓,同时影响钙元素的吸收,从而引起佝偻病等疾患,还会使人感到虚弱无力、全身疲劳、肌肉酸痛、食欲不振。磷过量或者缺乏,都将严重影响人体的生命健康。
高磷血症是慢性肾脏病，尤其是终末期肾脏病患者的常见并发症，可见于80％的透析患者。长期的高磷血症可以引发继发性甲状旁腺功能亢进、肾性骨病、维生素D代谢障碍,还能引起心脑血管病变等，严重降低患者生活质量，是死亡率增加的主要原因。现在临床上通过合理的调节磷代谢减少心血管的并发症、提高透析患者生活质量、改善慢性肾衰竭，是降低肾脏病患者病残率和死亡率的主要手段。
目前，临床上磷结合剂主要由两种，一种是传统型磷结合剂；另一种是新型磷结合剂。其中，传统型磷结合剂以含铝、钙成分为主。因含铝成分的磷结合剂副作用较大，临床上已很少使用。而含钙磷结合剂目前仍然在临床中使用，不过长期使用会导致血清钙水平升高、血管钙化等高钙血症的症状。新型磷结合剂以碳酸镧为主，降磷效果明显，副作用少，但是价格昂贵，对于不堪负重的患者而言，即使它们比传统磷结合剂有更多优势，但也让患者望而却步。
多糖铁目前在临床上主要是用于妊娠期妇女缺铁性贫血的治疗，具有含铁量高，疗效好，副作用小、配合物稳定等优点。
发明内容
本发明的目的是提供多糖铁在制备治疗高磷血症的药物中的应用，
本发明的技术方案为：
多糖铁在制备降低磷的药物中的应用。
优选的，所述降低磷的药物是指治疗高磷血症的药物。
还可以为，所述降低磷的药物是指磷酸盐吸附剂。
所述的多糖铁的制备方法包括如下步骤：A.在反应罐中加入1000-1200重量份28％—36％浓度的六水合三氯化铁水溶液和750-790重量份20％—30％浓度的糖浆，在60-90分钟内将700-1100重量份20％浓度的碳酸钠水溶液加入反应罐中，控制反应温度为0-10℃，搅拌至反应完毕；B.加入500-650重量份20％浓度的氢氧化钠溶液，升温至55-85℃，反应时间为90分钟以上，得到反应液；C.加入等体积的沉淀剂，离心固液分离，所得沉淀物再加入30％-70％的沉淀剂洗涤二次，干燥，即得多糖铁复合物。
优选的，所述的反应罐是夹层反应罐，优选为夹层搪玻璃反应罐或者夹层钛反应罐。
优选的，所述的多糖铁的制备方法的步骤B：加入500-650重量份20％浓度的氢氧化钠溶液，先升温至55-65℃，搅拌15-30分钟，然后升温至75-85℃，反应90分钟以上，得到反应液。
进一步，所述的多糖铁的制备方法包括如下步骤：
A.在反应罐中加入1000-1200重量份28％—36％浓度的六水合三氯化铁水溶液和750-790重量份20％—30％浓度的糖浆，，在60-90分钟范围内将700-1100重量份20％浓度的碳酸钠水溶液加入反应罐中，控制反应温度为3-9℃，搅拌，至反应完毕；B.加入500-650重量份20％浓度的氢氧化钠溶液，先升温至55-65℃，搅拌15-30分钟，然后升温至76-81℃，反应90分钟以上，得到反应液；C.加入等体积的沉淀剂，离心固液分离，所得沉淀物再加入30％-70％的沉淀剂洗涤二次，干燥，即得多糖铁复合物。
还可以为，所述的多糖铁的制备方法包括如下步骤：
A.在反应罐中加入1100重量份32％浓度的六水合三氯化铁水溶液和775重量份25％浓度的糖浆，在85分钟内将1000重量份20％浓度的碳酸钠水溶液加入反应罐中，控制反应温度为6℃，搅拌至反应完毕；
B.加入625重量份20％浓度的氢氧化钠水溶液，先升温至60℃，搅拌20分钟，然后升温至78℃，反应100分钟，得到反应液；
C.加入等体积的乙醇，离心固液分离，所得沉淀物再加入50％乙醇洗涤二次，干燥，即得多糖铁复合物。
优选的，所述的多糖铁的制备方法包括如下步骤：
A.在反应罐中加入1200重量份29％浓度的六水合三氯化铁水溶液和760重量份22％浓度的糖浆，在65分钟内将725重量份20％浓度的碳酸钠水溶液加入反应罐中，控制反应温度为4℃，搅拌至反应完毕；B.加入550重量份20％浓度的氢氧化钠水溶液，先升温至56℃，搅拌16分钟，然后升温至80℃，反应120分钟，得到反应液；C.加入等体积的甲醇，离心固液分离，所得沉淀物再加入50％甲醇洗涤二次，干燥，即得多糖铁复合物。
优选的，所述的多糖铁的制备方法包括如下步骤：A.在反应罐中加入1110重量份35％浓度的六水合三氯化铁水溶液和790重量份28％浓度的糖浆，在70分钟内加入将,960重量份20％浓度的碳酸钠水溶液加入反应罐中，控制反应温度为8℃，搅拌至反应完毕；B.加入650重量份20％浓度的氢氧化钠水溶液，先升温至64℃，搅拌20分钟，然后升温至81℃，反应110分钟，得到反应液；C.加入等体积的乙醇，离心固液分离，所得沉淀物再加入60％的乙醇洗涤二次，干燥，即得多糖铁复合物；干燥方法为烘干或喷雾干燥；烘干温度在60℃以下。
还可以为，所述的多糖铁的制备方法包括如下步骤：一种多糖铁复合物的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：A.将90～100重量份糖浆和90-100重量份纯化水或蒸馏水加入1000L反应罐中，反应温度控制在10-25度；加入90-100重量份三氯化铁和190-210重量份纯化水或蒸馏水配成的溶液，充分搅拌；在60-90分钟范围内，连续加入220-250重量份的10％-20％氢氧化钠溶液，在加入过程中，反应液逐渐变稠，最后生成棕红色凝胶，停止加入，继续搅拌至反应完毕；将120-160重量份的10％-20％氢氧化钠溶液在15分钟内加入反应罐中，加热升温至55-85℃，充分搅拌，恒温90分钟以上；
B.加入等体积的无水乙醇，离心固液分离，所得沉淀物再加入40％-80％的乙醇洗涤二次，干燥，即得多糖铁复合物。
优选的，反应罐是夹层反应罐；优选的，夹层反应罐夹层搪玻璃反应罐或者夹层钛反应罐。
进一步的，所述的多糖铁的制备方法的A步骤为：将90～100重量份糖浆和90-100重量份纯化水或蒸馏水加入1000L反应罐中，反应温度控制在15-25度；加入90-100重量份三氯化铁和190-210重量份纯化水或蒸馏水配成的溶液，充分搅拌；在60-90分钟范围内，连续加入220-250重量份的10％-20％氢氧化钠溶液，在加入过程中，反应液逐渐变稠，最后生成棕红色凝胶，停止加入，继续搅拌至反应完毕；将120-160重量份的10％-20％氢氧化钠溶液在15分钟内加入反应罐中，先加热升温至55-65℃，搅拌15-30分钟，然后加热升温至75-85℃，恒温90分钟以上。
还可以为，所述的多糖铁的制备方法包括如下步骤：A.将90～100重量份糖浆和90-100重量份纯化水或蒸馏水加入1000L反应罐罐中，反应温度控制在15-25℃；加入90-100重量份三氯化铁和190-210重量份纯化水或蒸馏水配成的溶液，充分搅拌，在60-90分钟范围内，连续加入220-250重量份的10％-20％氢氧化钠溶液，在加入过程中，反应液逐渐变稠，最后生成棕红色凝胶，停止加入，继续搅拌至反应完毕；将120-160重量份的10％-20％氢氧化钠溶液在15分钟内加入反应罐中，先加热升温至55-65℃，搅拌15-30分钟，然后加热升温至76-81℃，恒温90分钟以上；B.加入等体积的无水乙醇，离心固液分离，所得沉淀物再加入40％-80％的乙醇洗涤二次，干燥，即得多糖铁复合物。
优选的，所述的多糖铁的制备方法包括如下步骤：A.将97.75重量份糖浆和97.75重量份纯化水或蒸馏水加入1000L反应罐中，反应温度控制在15-25℃；加入93重量份三氯化铁和194重量份纯化水或蒸馏水配成的溶液，充分搅拌；在75分钟内，连续加入244重量份的15％氢氧化钠溶液，在加入过程中，反应液逐渐变稠，最后生成棕红色凝胶，停止加入，继续搅拌至反应完毕；将123重量份的15％氢氧化钠溶液在15分钟内加入反应罐中，先加热升温至60℃，搅拌22分钟，然后加热升温至80℃，恒温105分钟；B.加入等体积的乙醇溶液，离心固液分离,第一次离心所得固体加入70％乙醇洗涤沉淀，第二次离心所得固体加入75％乙醇洗涤沉淀，干燥，即得多糖铁复合物。
进一步优选的，所述的多糖铁的制备方法包括如下步骤：A.将92.50重量份糖浆和92.50重量份纯化水或蒸馏水加入1000L反应罐中，反应温度控制在20℃；加入91重量份三氯化铁和205重量份纯化水或蒸馏水配成的溶液，充分搅拌在85分钟内，连续加入225重量份的13％氢氧化钠溶液，在加入过程中，反应液逐渐变稠，最后生成棕红色凝胶，停止加入，继续搅拌至反应完毕；将150重量份的13％氢氧化钠溶液在15分钟内加入反应罐中，先加热升温至62℃，搅拌25分钟，然后加热升温至78℃，恒温95分钟；B.加入等体积的无水乙醇溶液，离心固液分离,第一次离心所得固体加入60％乙醇洗涤沉淀，第二次离心所得固体加入75％乙醇洗涤沉淀，干燥，即得多糖铁复合物。
优选的，所述的多糖铁的制备方法包括如下步骤：A.将95重量份糖浆和91重量份纯化水或蒸馏水加入1000L反应罐中，反应温度控制在18℃；加入98重量份三氯化铁和192重量份纯化水或蒸馏水配成的溶液，充分搅拌，在65分钟内，连续加入225重量份的17％氢氧化钠溶液，在加入过程中，反应液逐渐变稠，最后生成棕红色凝胶，停止加入，继续搅拌至反应完毕；将122重量份的17％氢氧化钠溶液在15分钟内加入反应罐中，先加热升温至56℃，搅拌18分钟，然后加热升温至77℃，恒温115分钟；B.加入等体积的乙醇溶液，离心固液分离,第一次离心所得固体加入60％乙醇洗涤沉淀，第二次离心所得固体加入70％乙醇洗涤沉淀，干燥，即得多糖铁复合物；干燥优选位烘干或喷雾干燥；优选的，烘干温度在60℃以下；优选的，干燥为加入纯化水或蒸馏水配合10％-15％的溶液，喷雾干燥。
本发明的有益效果是：
多糖铁的磷结合率和复方氢氧化铝片、碳酸钙D3片和碳酸镧咀嚼片的磷结合率有显著性差异(P＜0.01)，这说明在相同剂量下多糖铁降磷效果优于复方氢氧化铝片、碳酸钙D3片和碳酸镧咀嚼片。
附图说明：
图1：标准曲线。
具体实施方式
下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实施例1本发明多糖复合物制备方法
糖浆是以淀粉为原料，经淀粉酶、糖化酶双酶法分解转化为葡萄糖和多糖的混合液，DE值为80，固含量为26％，pH:4.5；
A.在6℃，使用夹层搪玻璃反应罐进行，在反应罐中加入1110g32％浓度的六水合三氯化铁水溶液和775g25％浓度的糖浆，搅拌25分钟，搅拌完毕后，在85分钟内将1000g20％浓度的碳酸钠水溶液加入反应罐中，控制反应温度为6℃，加料完毕后，继续搅拌25分钟，搅拌完毕后将反应液升至室温，此时反应液由强酸性变为酸性；
B.升至室温后，加入625g20％浓度的氢氧化钠水溶液，升温至60℃，搅拌20分钟，此时pH值为11.9，然后升温至78℃，反应100分钟，得到反应液；
C.反应完毕后将反应液降至室温，加入3000ml乙醇，高速离心固液分离，离心机转速为5000转/分钟，所得沉淀物再加入3000ml50％乙醇洗涤二次，在58℃烘干14.5小时，即得多糖铁复合物；
所得到的多糖铁用于制备治疗高磷血症的药物。
实施例2本发明多糖复合物制备方法
糖浆购买得来，是以淀粉为原料，经酶法分解转化为葡萄糖和多糖的混合液，DE值为75，固含量为25％，pH:4；
A.在4℃，使用带循环冷却和加热装置的夹层搪玻璃反应罐进行，在反应罐中加入1200g29％浓度的六水合三氯化铁水溶液和760g22％浓度的糖浆，搅拌20分钟，搅拌完毕后，在65分钟内将725g20％浓度的碳酸钠水溶液加入反应罐中，控制反应温度为4℃，加料完毕后，继续搅拌20分钟，搅拌完毕后将反应液升至室温，此时，反应液由强酸性变为酸性；
B.升至室温后，加入550g20％浓度的氢氧化钠水，升温至56℃，搅拌16分钟，此时PH值为11.8，然后升温至80℃，使多糖与铁离子络合稳定，反应120分钟，得到反应液；
C.反应完毕后将反应液降至室温，加入3200ml甲醇，使多糖铁复合物沉淀，而反应液中杂质则留在液体中，用高速沉降式离心机进行固液分离，所得沉淀物再加入3200ml50％甲醇洗涤二次，在60℃烘干14小时，即得多糖铁复合物；
所得到的多糖铁用于制备降低磷的药物。
实施例3本发明多糖复合物制备方法
糖浆购买得来，是以淀粉为原料，经酶法分解转化为葡萄糖和多糖的混合液，指标为DE值为90，固含量为30％,pH:4.9；
A.在8℃，使用夹层钛反应罐进行，在反应罐中加入1110g35％浓度的六水合三氯化铁水溶液和790g28％浓度的糖浆，搅拌28分钟，搅拌完毕后，在70分钟内加入将960g20％浓度的碳酸钠水溶液加入反应罐中，控制反应温度为8℃，加料完毕后，继续搅拌30分钟，搅拌完毕后将反应液升至室温，此时溶液由强酸性变为酸性；
B.升至室温后，加入650g20％浓度的氢氧化钠水溶液，升温至64℃，搅拌20分钟，此时PH为12.6，然后升温至81℃，使多糖与铁离子络合稳定，反应110分钟，得到反应液；
C.反应完毕后将反应液降至室温，加入3150ml甲醇，使多糖铁复合物沉淀，而反应液中杂质则留在液体中，用高速沉降式离心机进行固液分离，所得沉淀物再加入3150ml60％的甲醇洗涤二次，在56℃烘干15小时，即得多糖铁复合物；
所得到的多糖铁用于制备磷酸盐吸附剂。
实施例4本发明多糖复合物制备方法
糖浆购买得来，是以淀粉为原料，经酶法分解转化为葡萄糖和多糖的混合液，指标为DE值为95，固含量为30％,pH:4.8；
A.在反应罐中加入1000-1200重量份28％—36％浓度的六水合三氯化铁水溶液和750-790重量份20％—30％浓度的糖浆，在60-90分钟范围内将700-1100重量份20％浓度的碳酸钠溶液加入反应罐中，控制反应温度为0-10℃，搅拌至反应完毕；
B.加入500-650重量份20％浓度的氢氧化钠溶液，升温至55-85℃，反应时间为90分钟以上，得到反应液；
C.将等体积的沉淀剂加入反应液中，离心固液分离，所得沉淀物再加入30％-70％的沉淀剂洗涤二次，干燥，即得多糖铁复合物；
所得到的多糖铁用于制备磷酸盐吸附剂。
实施例5本发明多糖复合物制备方法
糖浆购买得来，是以淀粉为原料，经酶法分解转化为葡萄糖和多糖的混合液，指标为DE值为90，固含量为30％,pH:4.9；
A.在反应罐中加入1000-1200重量份28％—36％浓度的六水合三氯化铁水溶液和750-790重量份20％—30％浓度的糖浆，在60-90分钟内将700-1100重量份20％浓度的碳酸钠水溶液加入反应罐中，控制反应温度为0-10℃，搅拌至反应完毕；
B.步骤为：加入500-650重量份20％浓度的氢氧化钠溶液，先升温至55-65℃，搅拌15-30分钟，然后升温至75-85℃，反应90分钟以上，得到反应液；
C.加入等体积的沉淀剂，离心固液分离，所得沉淀物再加入30％-70％的沉淀剂洗涤二次，干燥，即得多糖铁复合物；
所得到的多糖铁用于制备降低磷的药物。
实施例6本发明多糖复合物制备方法
用带搅拌的可加热和冷却的5升夹层钛反应罐进行反应，反应在6℃下进行；在反应罐中加入由360g三氯化铁与750ml水配成的三氯化铁水溶液和固含量26％、DE值为80的糖浆775.2g；冷却水温为1℃，反应釜内温度降到6℃后，开始加入固含量为20％的碳酸钠水溶液960g，在90分钟内加完全部的碳酸钠溶液；搅拌18分钟，加热升温，将反应釜温度升到室温，加入浓度20％氢氧化钠水溶液，直到溶液的PH达到11.9；搅拌15分钟，升温至76-81℃，保持90分钟，冷却至室温；加入等体积的乙醇，搅拌，用离心机离心，5000rpm,4分钟，将所得沉淀物用1400ml体积浓度为0.5的乙醇洗涤，搅拌，然后离心，5000rpm,4分钟；所得沉淀用同样方法重复洗涤一次；将所得多糖铁泥在温度60℃时干燥14.5小时，即得；
所得到的多糖铁用于制备治疗高磷血症的药物。
实施例7
糖浆购自市场，以淀粉为原料，经酶法分解转化为葡萄糖和多糖的混合液，DE值为80，固含量为50％；ph:4.5；
A.将糖浆溶液(97.75kg糖浆与97.75kg纯化水混合均匀)加入1000L夹层搪玻璃反应罐中，开启搅拌，搅拌12分钟，使其混合均匀，并通入自来水冷却至室温；加入三氯化铁溶液(93kg六水合三氯化铁溶解于194kg纯化水)，搅拌12分钟；搅拌完毕后，在75分钟内，使用气动泵连续加入244kg15％氢氧化钠溶液，在加入过程中，反应液逐渐变稠，最后生成棕红色凝胶，停止加入，PH值为5，撤去冷凝水，继续搅拌50分钟；搅拌完毕后将123kg15％氢氧化钠溶液在15分钟内加入，继续搅拌50分钟；加热升温至60℃，取样并用自来水稀释，如10分钟后无浑浊现象则加热升温至80℃，否则继续搅拌，直至符合要求再加热升温至80℃；80℃恒温105分钟，直至PH值稳定在12；
B.反应完毕后停止加热，通入冷却水，将反应液冷却至室温，停止搅拌，将反应液转移至醇沉罐中，加入等体积的乙醇溶液，使用高速沉降式离心机进行固液分离,第一次离心所得固体加入70％乙醇洗涤沉淀，使用高速沉降式离心机进行固液分离,第二次离心所得固体加入75％乙醇洗涤沉淀，使用高速沉降式离心机进行固液分离；第三次离心所得固体加入纯化水配成12％浓度的溶液，使用喷雾干燥设备进行干燥，即得多糖铁复合物纯品；所得到的多糖铁用于制备降低磷的药物。
实施例8
糖浆购自市场,以淀粉为原料，经酶法分解转化为葡萄糖和多糖的混合液，DE值为80，固含量为50％；ph:4.5；
A.将糖浆溶液(97.75kg糖浆与97.75kg蒸馏水混合均匀)加入1000L夹层搪玻璃反应罐中，开启搅拌，搅拌12分钟，使其混合均匀，并通入自来水冷却至室温；加入三氯化铁溶液(93kg六水合三氯化铁溶解于194kg蒸馏水)，搅拌12分钟；搅拌完毕后，在75分钟内，使用气动泵连续加入244kg15％氢氧化钠溶液，在加入过程中，反应液逐渐变稠，最后生成棕红色凝胶，停止加入，PH值为5，撤去冷凝水，继续搅拌50分钟；搅拌完毕后将123kg15％氢氧化钠溶液在15分钟内加入，继续搅拌50分钟；加热升温至60℃，取样并用自来水稀释，如10分钟后无浑浊现象则加热升温至80℃，否则继续搅拌，直至符合要求再加热升温至80℃；80℃恒温105分钟，直至PH值稳定在12；
B.反应完毕后停止加热，通入冷却水，将反应液冷却至室温，停止搅拌，将反应液转移至醇沉罐中，加入等体积的乙醇溶液，使用高速沉降式离心机进行固液分离,第一次离心所得固体加入70％乙醇洗涤沉淀，使用高速沉降式离心机进行固液分离,第二次离心所得固体加入75％乙醇洗涤沉淀，使用高速沉降式离心机进行固液分离；第三次离心所得固体加入蒸馏水配成12％浓度的溶液，使用喷雾干燥设备进行干燥，即得多糖铁复合物纯品；所得到的多糖铁用于制备治疗高磷血症的药物。
实施例9
糖浆购自市场,以淀粉为原料，经酶法分解转化为葡萄糖和多糖的混合液，DE值为75，固含量为30％；ph:4；
A.将糖浆溶液(92.5kg糖浆与92.5kg纯化水混合均匀)加入1000L夹层搪玻璃反应罐中，开启搅拌，搅拌14分钟，使其混合均匀，并通入自来水冷却至室温；加入三氯化铁溶液(91kg六水合三氯化铁溶解于205kg蒸馏水)，搅拌11分钟；搅拌完毕后，在85分钟内，使用气动泵连续加入225kg13％氢氧化钠溶液，在加入过程中，反应液逐渐变稠，最后生成棕红色凝胶，停止加入，取样开始测PH值为5，撤去冷凝水，继续搅拌55分钟；将150kg13％氢氧化钠溶液在15分钟内使用气动泵加入反应罐中，继续搅拌45分钟；加热升温至62℃，取样并用自来水稀释，如10分钟后无浑浊现象则加热升温至78℃，否则继续搅拌，直至符合要求再加热升温至78℃；78℃恒温95分钟，直至PH值稳定在12.5；
B.反应完毕后停止加热，通入冷却水，将反应液冷却至室温，停止搅拌，将反应液转移至醇沉罐中，加入等体积的乙醇溶液，使用高速沉降式离心机进行固液分离,第一次离心所得固体加入70％乙醇洗涤沉淀，使用高速沉降式离心机进行固液分离,第二次离心所得固体加入75％乙醇洗涤沉淀，使用高速沉降式离心机进行固液分离；第三次离心所得固体加入纯化水配成14％浓度的溶液，使用喷雾干燥设备进行干燥，即得多糖铁复合物纯品；所得到的多糖铁用于制备治疗高磷血症的药物。
实施例10
糖浆购自市场,以淀粉为原料，经酶法分解转化为葡萄糖和多糖的混合液，DE值为90，固含量为60％；ph:5；
A.将糖浆溶液(95kg糖浆与91kg蒸馏水混合均匀)加入1000L带循环冷却及加热装置的夹层钛反应罐中，开启搅拌，搅拌11分钟，使其混合均匀，并通入自来水冷却至室温；加入三氯化铁溶液(98kg六水合三氯化铁溶解于192kg蒸馏水)，搅拌14分钟；搅拌完毕后，在65分钟内，使用气动泵连续加入245kg17％氢氧化钠溶液，在加入过程中，反应液逐渐变稠，最后生成棕红色凝胶，停止加入，取样，测PH值为4.5，撤去冷凝水，继续搅拌45分钟；将122kg17％氢氧化钠溶液在15分钟内使用气动泵加入反应罐中，继续搅拌55分钟；加热升温至56℃，取样并用自来水稀释，如10分钟后无浑浊现象则加热升温至77℃，否则继续搅拌，直至符合要求再加热升温至77℃；77℃恒温115分钟，直至PH值稳定在11；
B.反应完毕后停止加热，通入冷却水，将反应液冷却至室温，停止搅拌，将反应液转移至醇沉罐中，加入等体积的乙醇溶液，使用高速沉降式离心机进行固液分离,第一次离心所得固体加入60％乙醇洗涤沉淀，使用高速沉降式离心机进行固液分离,第二次离心所得固体加入70％乙醇洗涤沉淀，使用高速沉降式离心机进行固液分离；第三次离心所得固体加入蒸馏水配成14％浓度的溶液，使用喷雾干燥设备进行干燥，即得多糖铁复合物纯品；所得到的多糖铁用于制备磷酸盐吸附剂。
实验例1：
1、仪器与试药
仪器：SHIMADZU岛津UV-2550紫外可见分光光度计(日本岛津公司)，JJ-4S六联数显恒温水浴电动搅拌器(常州国宇仪器制造有限公司)，METTLER TOLEDO(梅特勒-托利多)ML204型电子分析天平(梅特勒-托利多(上海)有限公司)，H1650-W医用离心机(湖南湘仪实验室仪器开发有限公司)。
试药：多糖铁复合物(本发明实施例1制成，批号：160401)、复方氢氧化铝片(青岛黄海制药有限责任公司，批号：1509211)、碳酸钙D3片(北京康远制药有限公司，批号：20151255)、碳酸镧咀嚼片(英国HamolLimited，BJ408)、硫酸(新天化工试剂厂，分析纯)、盐酸(天津市大茂化学试剂厂，分析纯)、抗坏血酸(天津市科威化学试剂有限公司，分析纯)、钼酸铵(上海银典化工有限公司，分析纯)、酒石酸锑氧钾(天津广成化学试剂有限公司，分析纯)、磷酸二氢钾(国药集团化学试剂有限公司，分析纯)、纯净水等。
2、方法与结果
2.1模拟人体环境降磷方法的建立
将一定量的多糖铁加入到200ml11.35mg/ml的KH2PO4水溶液中，调PH，水浴，反应一定时间，之后取少量反应液于1.5ml离心管中，在转速10000转/min的高速离心机中离心4min，之后取上清液1ml于50ml容量瓶中，用纯化水定容；再量取4.4ml于50ml容量瓶中，用纯化水定容。之后按钼锑抗法按照绘制标准曲线的实验步骤进行测定，计算磷结合率。
2.1.1磷酸盐反应过程中影响因素考察
2.1.1.1作用时间的影响
称取500mg的多糖铁加入到200ml1.0mg/ml模拟胃液(PH1.2)配制的KH2PO4的溶液中，水浴37℃，每隔10min，30min，60min，90min和120min取少量反应液于1.5ml离心管中，在转速10000转/min的高速离心机中离心4min，之后取上清液1ml于50ml容量瓶中，用纯化水定容，用钼锑抗法按照绘制标准曲线的实验步骤进行测定，计算结果。
2.1.1.2介质温度的影响
称取500mg的多糖铁加入到200ml1.0mg/ml模拟胃液(PH1.2)配制的KH2PO4的溶液中，选取25℃、37℃、45℃下进行反应120min，之后取少量反应液于1.5ml离心管中，在转速10000转/min的高速离心机中离心4min，之后取上清液1ml于50ml容量瓶中，用纯化水定容，用钼锑抗法按照绘制标准曲线的实验步骤进行测定，计算结果。
2.1.1.3介质PH的影响
将一定量的多糖铁加入到200ml11.35mg/ml的KH2PO4水溶液中，调PH分别为1.2、3.0、5.0、8.0，在此反应体系下进行多糖铁磷结合实验，水浴37℃，反应120min，之后取少量反应液于1.5ml离心管中，在转速10000转/min的高速离心机中离心4min，之后取上清液1ml于50ml容量瓶中，用纯化水定容；再量取4.4ml于50ml容量瓶中，用纯化水定容。之后按钼锑抗法按照绘制标准曲线的实验步骤进行测定，计算结果。
2.1.1.4多糖铁浓度的影响
分别取5粒和10粒多糖铁加入到100ml和200ml的KH2PO4水溶液中，调PH为3.0，水浴37℃，反应120min，之后取少量反应液于1.5ml离心管中，在转速10000转/min的高速离心机中离心4min，之后取上清液1ml于50ml容量瓶中，用纯化水定容；再量取4.4ml于50ml容量瓶中，用纯化水定容。之后按钼锑抗法按照绘制标准曲线的实验步骤进行测定，计算结果。
2.1.2正交试验设计筛选多糖铁降磷方式
采用时间(A)、温度(B)、PH值(C)、浓度(D)四个因素，选取三个水平进行L934正交试验设计，见表1。
表1因素水平
表2正交试验结果
表3方差分析
2.2降磷效果评价方法
2.2.1溶液配制
硫酸溶液：量取50mL浓硫酸(密度为1.84/cm3)，慢慢倒入50mL水中，混均。
10％抗坏血酸溶液：将10g抗坏血酸溶解于水中，稀释至100mL。溶液贮存于棕色玻璃瓶中。若溶液颜色变黄，则弃去重配。
钼酸盐溶液：溶解13g钼酸铵((NH4)6M07024·4H2O)于100mL水中。将0.35g酒石酸锑氧钾(K(SbO)C4H406·1/2H20)溶解于100mL水中。边搅拌边将钼酸铵溶液徐徐加到300mL硫酸溶液中，再加100mL酒石酸锑氧钾溶液并混合均匀，贮存在棕色瓶中，于4℃下保存。
磷酸盐储备溶液：将优级纯磷酸二氢钾在110℃温度下干燥2h。在干燥器中冷却至室温，称取0.2197g溶于水，将其移入1000mL容量瓶中。加5mL硫酸溶液，用水稀释至标线。此储备溶液每毫升含磷50.0μg。
磷酸盐标准溶液(当天配制)：吸取5.00mL磷酸盐储备溶液，移至50mL容量瓶中，用水稀释至标线。稀释后的溶液每毫升含磷5.00μg。
2.2.2模拟体液的配制
模拟胃液的配制：将5mL的HCl加入500mL水中，调节至pH＝1.2。
2.2.3标准曲线绘制
取7支25mL容量瓶，各加入标准溶液0，1，2，3，4，5，6mL，加入10mL蒸馏水稀释，再加入1.0mL 10％抗坏血酸溶液，混匀。30秒后加2mL钼酸盐溶液，充分混匀，放置60min；用UV-2550型分光光度计，在700nm波长处以零浓度作为参比测量吸光度；将测得标准溶液的吸光度(已经减去零浓度空白管的吸光度)，绘制磷浓度对吸光度的曲线。
2.3多糖铁降磷效果考察
取不同量的多糖铁按3.1的方法进行磷结合，之后按照绘制标准曲线的实验步骤进行测定，计算磷结合率。
2.4不同磷结合剂降磷效果的比较
分别称取一定量的复方氢氧化铝片、碳酸钙D3片和碳酸镧咀嚼片加入到模拟胃液配置的磷酸二氢钾的溶液中，用钼锑抗法按照绘制标准曲线的实验步骤进行测定，计算磷结合率。3结果与讨论
3.1磷酸盐反应过程中影响因素考察结果
3.1.1作用时间的影响
表4时间与磷结合率
3.1.2介质温度的影响
表5温度与磷结合率
3.1.3介质PH的影响
表6PH值与磷结合率
3.1.4多糖铁浓度的影响
表7浓度与磷结合率
3.2模拟人体环境降磷方法的建立
由表3方差分析可知，F值均大于0.05，三因素之间没有显著性差异；由表2极差分析可知，不同因素对磷酸盐结合率影响顺序为PH值＞温度＞时间。PH值对磷结合率影响较大；温度和时间对磷结合率影响不明显。所以多糖铁在模拟人体环境下降磷最佳方式是C2B3A3，但是考虑到人体温度不可能达到45℃，所以温度定为37℃，最终降磷方式为PH值为3.0，水浴37℃，反应120min。
通过正交实验对磷结合过程中影响因素分析，并结合人体实际环境考虑，确定降磷方法是：将200ml模拟胃液配制的KH2PO4溶液放入恒温水浴电动搅拌器水浴中，温度控制在37℃，待温度稳定后将样品放入烧杯中，搅拌最低转速(200r/min)，反应2h后，取1.5ml反应液于1.5ml离心管中，在转速10000转/min的高速离心机中离心4min，之后取上清液1ml于50ml容量瓶中，用纯化水定容，之后按3.4的测定方法进行样品处理及检测，计算磷结合率。
磷结合率＝(反应前测定量-反应后测定量)/反应前测定量*100％
3.3标准曲线
本实验所采用的钼锑抗法要求磷元素的浓度在小于1.2μg/mL，这样得出的数据在0～1.2μg/mL区间内有很好的线性关系，回归方程为Y＝0.7113X-0.041；R2＝0.9903。见表4和图1。
表8标准曲线
3.4多糖铁降磷效果考察
表9多糖铁降磷效果变化趋势
随着多糖铁剂量的增加，磷结合率也是逐渐增加的，当多糖铁的剂量铁元素由300mg～3000mg时，磷结合率由17.92％～80.01％。
3.5不同磷结合剂与多糖铁降磷效果的比较
表10多糖铁与磷结合剂降磷效果比较
通过T检验，多糖铁的磷结合率和复方氢氧化铝片、碳酸钙D3片和碳酸镧咀嚼片的磷结合率有显著性差异(P＜0.01)，这说明在相同剂量下多糖铁降磷效果优于复方氢氧化铝片、碳酸钙D3片和碳酸镧咀嚼片。

Claims (17)

1.多糖铁在制备降低磷的药物中的应用。
2.权利要求1所述的应用，其特征在于：所述降低磷的药物是指治疗高磷血症的药物。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述降低磷的药物是指磷酸盐吸附剂。
4.如权利要求1至3任一所述的应用，其特征在于，所述的多糖铁的制备方法包括如下步骤：A.在反应罐中加入1000-1200重量份28％—36％浓度的六水合三氯化铁水溶液和750-790重量份20％—30％浓度的糖浆，在60-90分钟内将700-1100重量份20％浓度的碳酸钠水溶液加入反应罐中，控制反应温度为0-10℃，搅拌至反应完毕；B.加入500-650重量份20％浓度的氢氧化钠溶液，升温至55-85℃，反应时间为90分钟以上，得到反应液；C.加入等体积的沉淀剂，离心固液分离，所得沉淀物再加入30％-70％的沉淀剂洗涤二次，干燥，即得多糖铁复合物。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于所述的反应罐是夹层反应罐，优选为夹层搪玻璃反应罐或者夹层钛反应罐。
6.如权利要求4所述的应用，其特征在于所述的多糖铁的制备方法的步骤B：加入500-650重量份20％浓度的氢氧化钠溶液，先升温至55-65℃，搅拌15-30分钟，然后升温至75-85℃，反应90分钟以上，得到反应液。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于所述的多糖铁的制备方法包括如下步骤：
A.在反应罐中加入1000-1200重量份28％—36％浓度的六水合三氯化铁水溶液和750-790重量份20％—30％浓度的糖浆，，在60-90分钟范围内将700-1100重量份20％浓度的碳酸钠水溶液加入反应罐中，控制反应温度为3-9℃，搅拌，至反应完毕；B.加入500-650重量份20％浓度的氢氧化钠溶液，先升温至55-65℃，搅拌15-30分钟，然后升温至76-81℃，反应90分钟以上，得到反应液；C.加入等体积的沉淀剂，离心固液分离，所得沉淀物再加入30％-70％的沉淀剂洗涤二次，干燥，即得多糖铁复合物。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于所述的多糖铁的制备方法包括如下步骤：
A.在反应罐中加入1100重量份32％浓度的六水合三氯化铁水溶液和775重量份25％浓度的糖浆，在85分钟内将1000重量份20％浓度的碳酸钠水溶液加入反应罐中，控制反应温度为6℃，搅拌至反应完毕；
B.加入625重量份20％浓度的氢氧化钠水溶液，先升温至60℃，搅拌20分钟，然后升温至78℃，反应100分钟，得到反应液；
C.加入等体积的乙醇，离心固液分离，所得沉淀物再加入50％乙醇洗涤二次，干燥，即得多糖铁复合物。
9.如权利要求7所述的的应用，其特征在于所述的多糖铁的制备方法包括如下步骤：
A.在反应罐中加入1200重量份29％浓度的六水合三氯化铁水溶液和760重量份22％浓度的糖浆，在65分钟内将725重量份20％浓度的碳酸钠水溶液加入反应罐中，控制反应温度为4℃，搅拌至反应完毕；B.加入550重量份20％浓度的氢氧化钠水溶液，先升温至56℃，搅拌16分钟，然后升温至80℃，反应120分钟，得到反应液；C.加入等体积的甲醇，离心固液分离，所得沉淀物再加入50％甲醇洗涤二次，干燥，即得多糖铁复合物。
10.如权利要求7所述的应用，其特征在于所述的多糖铁的制备方法包括如下步骤：A.在反应罐中加入1110重量份35％浓度的六水合三氯化铁水溶液和790重量份28％浓度的糖浆，在70分钟内加入将,960重量份20％浓度的碳酸钠水溶液加入反应罐中，控制反应温度为8℃，搅拌至反应完毕；B.加入650重量份20％浓度的氢氧化钠水溶液，先升温至64℃，搅拌20分钟，然后升温至81℃，反应110分钟，得到反应液；C.加入等体积的乙醇，离心固液分离，所得沉淀物再加入60％的乙醇洗涤二次，干燥，即得多糖铁复合物；干燥方法为烘干或喷雾干燥；烘干温度在60℃以下。
11.如权利要求1至3任一所述的应用，其特征在于所述的多糖铁的制备方法包括如下步骤：一种多糖铁复合物的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：A.将90～100重量份糖浆和90-100重量份纯化水或蒸馏水加入1000L反应罐中，反应温度控制在10-25度；加入90-100重量份三氯化铁和190-210重量份纯化水或蒸馏水配成的溶液，充分搅拌；在60-90分钟范围内，连续加入220-250重量份的10％-20％氢氧化钠溶液，在加入过程中，反应液逐渐变稠，最后生成棕红色凝胶，停止加入，继续搅拌至反应完毕；将120-160重量份的10％-20％氢氧化钠溶液在15分钟内加入反应罐中，加热升温至55-85℃，充分搅拌，恒温90分钟以上；
B.加入等体积的无水乙醇，离心固液分离，所得沉淀物再加入40％-80％的乙醇洗涤二次，干燥，即得多糖铁复合物。
12.如权利要求11所述的应用，其特征在于反应罐是夹层反应罐；优选的，夹层反应罐夹层搪玻璃反应罐或者夹层钛反应罐。
13.如权利要求11所述的应用，其特征在于所述的多糖铁的制备方法的A步骤为：将90～100重量份糖浆和90-100重量份纯化水或蒸馏水加入1000L反应罐中，反应温度控制在15-25度；加入90-100重量份三氯化铁和190-210重量份纯化水或蒸馏水配成的溶液，充分搅拌；在60-90分钟范围内，连续加入220-250重量份的10％-20％氢氧化钠溶液，在加入过程中，反应液逐渐变稠，最后生成棕红色凝胶，停止加入，继续搅拌至反应完毕；将120-160重量份的10％-20％氢氧化钠溶液在15分钟内加入反应罐中，先加热升温至55-65℃，搅拌15-30分钟，然后加热升温至75-85℃，恒温90分钟以上。
14.如权利要求13所述的应用，其特征在于所述的多糖铁的制备方法包括如下步骤：A.将90～100重量份糖浆和90-100重量份纯化水或蒸馏水加入1000L反应罐罐中，反应温度控制在15-25℃；加入90-100重量份三氯化铁和190-210重量份纯化水或蒸馏水配成的溶液，充分搅拌，在60-90分钟范围内，连续加入220-250重量份的10％-20％氢氧化钠溶液，在加入过程中，反应液逐渐变稠，最后生成棕红色凝胶，停止加入，继续搅拌至反应完毕；将120-160重量份的10％-20％氢氧化钠溶液在15分钟内加入反应罐中，先加热升温至55-65℃，搅拌15-30分钟，然后加热升温至76-81℃，恒温90分钟以上；B.加入等体积的无水乙醇，离心固液分离，所得沉淀物再加入40％-80％的乙醇洗涤二次，干燥，即得多糖铁复合物。
15.如权利要求14所述的应用，其特征在于所述的多糖铁的制备方法包括如下步骤：A.将97.75重量份糖浆和97.75重量份纯化水或蒸馏水加入1000L反应罐中，反应温度控制在15-25℃；加入93重量份三氯化铁和194重量份纯化水或蒸馏水配成的溶液，充分搅拌；在75分钟内，连续加入244重量份的15％氢氧化钠溶液，在加入过程中，反应液逐渐变稠，最后生成棕红色凝胶，停止加入，继续搅拌至反应完毕；将123重量份的15％氢氧化钠溶液在15分钟内加入反应罐中，先加热升温至60℃，搅拌22分钟，然后加热升温至80℃，恒温105分钟；B.加入等体积的乙醇溶液，离心固液分离,第一次离心所得固体加入70％乙醇洗涤沉淀，第二次离心所得固体加入75％乙醇洗涤沉淀，干燥，即得多糖铁复合物。
16.如权利要求14所述的应用，其特征在于所述的多糖铁的制备方法包括如下步骤：A.将92.50重量份糖浆和92.50重量份纯化水或蒸馏水加入1000L反应罐中，反应温度控制在20℃；加入91重量份三氯化铁和205重量份纯化水或蒸馏水配成的溶液，充分搅拌在85分钟内，连续加入225重量份的13％氢氧化钠溶液，在加入过程中，反应液逐渐变稠，最后生成棕红色凝胶，停止加入，继续搅拌至反应完毕；将150重量份的13％氢氧化钠溶液在15分钟内加入反应罐中，先加热升温至62℃，搅拌25分钟，然后加热升温至78℃，恒温95分钟；B.加入等体积的无水乙醇溶液，离心固液分离,第一次离心所得固体加入60％乙醇洗涤沉淀，第二次离心所得固体加入75％乙醇洗涤沉淀，干燥，即得多糖铁复合物。
17.如权利要求14所述的应用，其特征在于所述的多糖铁的制备方法包括如下步骤：A.将95重量份糖浆和91重量份纯化水或蒸馏水加入1000L反应罐中，反应温度控制在18℃；加入98重量份三氯化铁和192重量份纯化水或蒸馏水配成的溶液，充分搅拌，在65分钟内，连续加入225重量份的17％氢氧化钠溶液，在加入过程中，反应液逐渐变稠，最后生成棕红色凝胶，停止加入，继续搅拌至反应完毕；将122重量份的17％氢氧化钠溶液在15分钟内加入反应罐中，先加热升温至56℃，搅拌18分钟，然后加热升温至77℃，恒温115分钟；B.加入等体积的乙醇溶液，离心固液分离,第一次离心所得固体加入60％乙醇洗涤沉淀，第二次离心所得固体加入70％乙醇洗涤沉淀，干燥，即得多糖铁复合物；干燥优选位烘干或喷雾干燥；优选的，烘干温度在60℃以下；优选的，干燥为加入纯化水或蒸馏水配合10％-15％的溶液，喷雾干燥。
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