CN103641875B - 一种多糖铁复合物的制备工艺及其质量检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种多糖铁复合物的制备工艺及其质量检测方法。具体步骤为：在反应罐中加入糖浆溶液搅拌，冷却；加入三氯化铁溶液搅拌，加入氢氧化钠溶液，生成棕红色凝胶；加入氢氧化钠溶液所得沉淀物加入沉淀剂洗涤两次，干燥，即得多糖铁复合物。本发明制备方法反应步骤少，反应条件温和，重现性很好，工艺条件可靠，不需要制冷设备；反应中没有废气体产生，减少了工业化生产中反应罐内压力过大而又可能产生的爆炸性危险。本发明多糖铁复合物含量测定方法准确度高，精密度好，专属性、耐用性强，满足线性要求，方法准确、灵敏且简便。
Description
技术领域
本发明涉及一种复合物的制备工艺及其质量检测方法，特别涉及一种多糖铁复合物的制备工艺及其质量检测方法。
背景技术
贫血是一种常见病，其类型大致可分为缺铁性贫血、溶血性贫血、再生障碍性贫血和失血性贫血。导致贫血的主要原因是机体可利用铁含量不足或利用障碍、骨髓造血功能减弱，这些因素均可导致红细胞生成减少。
缺铁性贫血是世界上最常见的儿童营养缺乏病之一，不仅影响儿童生长发育，而且影响免疫、脑功能、智力发育等，我国小儿缺铁性贫血患病率为57.6%，目前国内外主要用铁剂治疗。缺铁性贫血研究显示，缺铁性贫血婴幼儿的智能发育障碍，补铁后可恢复正常。
多糖铁复合物是一种低分子多糖和铁的有机复合物，其铁元素含量为40—46%，具有稳定的高水溶性，能以分子形式完整地吸收，其吸收率高。多糖铁复合物不含游离铁离子，因此对胃肠粘膜无腐蚀和刺激作用。多糖铁复合物在体内以分子形式存在，结构与肠粘膜细胞中的铁蛋白核心极为相似，能很容易地被小肠粘膜细胞吸收，其通过胃肠粘膜吸收阀调节血浆浓度，不易致急性中毒。多糖铁复合物可防治缺铁性贫血，也可用于预防婴幼儿、儿童、青少年、妇女(尤其是孕妇)等特殊人群的缺铁性贫血。
目前公开的生产多糖铁的制备工艺，对生产产率的提高方面还不够理想，因此有必要对多糖铁复合物的工艺进行研究和改进。
发明内容
本发明目的在于公开一种多糖铁复合物的制备工艺及其质量检测方法。
本发明目的是通过如下方案实现的：
A.将90～100重量份糖浆和90-100重量份纯化水或蒸馏水加入1000L反应罐中，反应温度控制在10-25度；加入90-100重量份三氯化铁和190-210重量份纯化水或蒸馏水配成的溶液，充分搅拌；在60-90分钟范围内，连续加入220-250重量份的10%-20%氢氧化钠溶液，在加入过程中，反应液逐渐变稠，最后生成棕红色凝胶，停止加入，继续搅拌至反应完毕；将120-160重量份的10%-20%氢氧化钠溶液在15分钟内加入反应罐中，加热升温至55-85℃，充分搅拌，恒温90分钟以上；
B.加入等体积的无水乙醇，离心固液分离，所得沉淀物再加入40%-80%的乙醇洗涤二次，干燥，即得多糖铁复合物。
本发明多糖铁复合物制备方法中，反应罐可以是夹层反应罐。
优选为是夹层搪玻璃反应罐或者夹层钛反应罐。
本发明多糖铁复合物的制备工艺，其特征在于该方法通过以下步骤实现：
A：将90～100重量份糖浆和90-100重量份纯化水或蒸馏水加入1000L反应罐中，反应温度控制在15-25度；加入90-100重量份三氯化铁和190-210重量份纯化水或蒸馏水配成的溶液，充分搅拌；在60-90分钟范围内，连续加入220-250重量份的10%-20%氢氧化钠溶液，在加入过程中，反应液逐渐变稠，最后生成棕红色凝胶，停止加入，继续搅拌至反应完毕；将120-160重量份的10%-20%氢氧化钠溶液在15分钟内加入反应罐中，先加热升温至55-65℃，搅拌15-30分钟，然后加热升温至75-85℃，恒温90分钟以上；
B.加入等体积的无水乙醇，离心固液分离，所得沉淀物再加入40%-80%的乙醇洗涤二次，干燥，即得多糖铁复合物。
本发明多糖铁复合物的制备工艺，其特征在于该方法通过以下步骤实现：
A.将90～100重量份糖浆和90～100重量份纯化水或蒸馏水加入1000L反应罐中，反应温度控制在15-25℃；加入90～100重量份三氯化铁和190-210重量份纯化水或蒸馏水配成的溶液，充分搅拌，在60-90分钟范围内，连续加入220～250重量份的10%-20%氢氧化钠溶液，在加入过程中，反应液逐渐变稠，最后生成棕红色凝胶，停止加入，继续搅拌至反应完毕；将120～160重量份的10%-20%氢氧化钠溶液在15分钟内加入反应罐中，先加热升温至55～65℃，搅拌15～30分钟，然后加热升温至76～81℃，恒温90分钟以上；
B.加入等体积的乙醇，离心固液分离，所得沉淀物再加入40%-80%的乙醇洗涤二次干燥，即得多糖铁复合物。
本发明多糖铁复合物的优选制备工艺方法如下：
A.将97.75重量份糖浆和97.75重量份纯化水或蒸馏水加入1000L反应罐中，反应温度控制在15-25℃；加入93重量份三氯化铁和194重量份纯化水或蒸馏水配成的溶液，充分搅拌在75分钟内，连续加入244重量份的15%氢氧化钠溶液，在加入过程中，反应液逐渐变稠，最后生成棕红色凝胶，停止加入，继续搅拌至反应完毕；将123重量份的15%氢氧化钠溶液在15分钟内加入反应罐中，先加热升温至60℃，搅拌22分钟，然后加热升温至80℃，恒温105分钟；
B.加入等体积的无水乙醇溶液，离心固液分离,第一次离心所得固体加入70%乙醇洗涤沉淀，第二次离心所得固体加入75%乙醇洗涤沉淀，干燥，即得多糖铁复合物。
本发明多糖铁复合物的优选制备工艺方法如下：
A.将92.50重量份糖浆和92.50重量份纯化水或蒸馏水加入1000L反应罐中，反应温度控制在20℃，加入91重量份三氯化铁和205重量份纯化水或蒸馏水配成的溶液，充分搅拌在85分钟内，连续加入225重量份的13%氢氧化钠溶液，在加入过程中，反应液逐渐变稠，最后生成棕红色凝胶，停止加入，继续搅拌至反应完毕；将150重量份的13%氢氧化钠溶液在15分钟内加入反应罐中，先加热升温至62℃，搅拌25分钟，然后加热升温至78℃，恒温95分钟；
B加入等体积的乙醇溶液，离心固液分离,第一次离心所得固体加入60%乙醇洗涤沉淀，第二次离心所得固体加入75%乙醇洗涤沉淀，干燥，即得多糖铁复合物。
本发明多糖铁复合物的优选制备工艺方法如下：
A.将95重量份糖浆和91重量份纯化水或蒸馏水加入1000L反应罐中，反应温度控制在18℃；加入98重量份三氯化铁和192重量份纯化水或蒸馏水配成的溶液，充分搅拌，在65分钟内，连续加入225重量份的17%氢氧化钠溶液，在加入过程中，反应液逐渐变稠，最后生成棕红色凝胶，停止加入，继续搅拌至反应完毕；将122重量份的17%氢氧化钠溶液在15分钟内加入反应罐中，先加热升温至56℃，搅拌18分钟，然后加热升温至77℃，恒温115分钟；
B.加入等体积的乙醇溶液，离心固液分离,第一次离心所得固体加入60%乙醇洗涤沉淀，第二次离心所得固体加入70%乙醇洗涤沉淀，干燥，即得多糖铁复合物。
本发明多糖铁复合物的优选制备工艺方法如下：
B步骤的干燥可以为烘干或者喷雾干燥。烘干的优选温度为60℃以下。
喷雾干燥优选为加入纯化水或蒸馏水配合10%-15%的溶液，喷雾干燥。
以上方案中的糖浆是一种多糖的混合液，可以为市售糖浆，可以用淀粉为原料，经酶法分解转化为葡萄糖和多糖的混合液。
所有本发明的糖浆也可以是低聚糖，可以采用李志达的《双酶协同作用酶解淀粉制取麦芽低聚糖的工艺研究》中提到的工艺，该文章发表在1994年12月的《中国粮油学报》。第49页2.2实验方法：“称取1009木薯(或玉米)淀粉，加水200ml于500ml反应容器中，搅拌成淀粉浆，加人适量5%Na2Co3调节pH6.2～6.3，再加入适量5%CaCI2溶液，于80～90℃水浴上加热、搅拌，当浆料温度上升至淀粉糊化前适当温度加人a-淀粉酶，边加热边搅拌:继续升温至液化温度(70土2℃)，恒温搅拌8min(累计约15min)，则液化反应结束;冷却至50℃，调节5.03，再加入a-淀粉酶和枝切酶(异淀粉酶或普鲁兰酶)，搅拌糖化6h，取样测定糖化液DE值(30土1)，判断反应终点。迅速升温至95℃5～10min将酶灭活、过滤，滤液加脱色剂脱色，过滤，浓缩得固形物70%糖浆或喷雾干燥得粉剂。”
本发明多糖铁复合物的质量检测方法包括如下含量测定和/或鉴别方法中的一种或几种。
A.鉴别：
取本发明多糖铁复合物30-50mg,加水4-6ml使溶解，加氨试液，应无沉淀析出；另取本发明多糖铁复合物70-90mg，加水10-30ml滴加盐酸并加热使成淡黄色溶液，放冷后，加过量的氨试液，产生红棕色沉淀，滤过，沉淀用水洗涤，加盐酸使溶解，溶液显铁盐的鉴别反应；
取本发明多糖铁复合物0.2-0.4g，加水20-40ml使溶解，加盐酸6-10ml，水浴加热8-12分钟，放冷，滴加氢氧化钠饱和溶液调至碱性，过滤，滤液滴加碱性酒石酸铜试液，加热，渐生成红色沉淀；
B.含量测定：
取本发明多糖铁复合物0.2-0.4g，精密称定，置碘量瓶中，加水20-40ml溶解后，加盐酸8-12ml，置水浴中加热4-6分钟，放冷，加碘化钾试液10-30ml，密塞，在暗处放置10-20分钟，加水40-60ml，用硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L滴定，至近终点时，加淀粉指示液2.8-3.2ml,继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml的硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L相当于5.585mg的Fe。
本发明多糖铁复合物的质量检测方法优选如下鉴别和/或含量测定方法：
A.鉴别：
取本发明多糖铁复合物40mg,加水5ml使溶解，加氨试液，应无沉淀析出；另取本发明多糖铁复合物80mg，加水20ml滴加盐酸并加热使成淡黄色溶液，放冷后，加过量的氨试液，产生红棕色沉淀，滤过，沉淀用水洗涤，加盐酸使溶解，溶液显铁盐的鉴别反应；
取本发明多糖铁复合物0.3g，加水30ml使溶解，加盐酸8ml，水浴加热10分钟，放冷，滴加氢氧化钠饱和溶液调至碱性，过滤，滤液滴加碱性酒石酸铜试液，加热，渐生成红色沉淀；
B.含量测定：
取本发明多糖铁复合物0.3g，精密称定，置碘量瓶中，加水30ml溶解后，加盐酸10ml，置水浴中加热5分钟，放冷，加碘化钾试液20ml，密塞，在暗处放置15分钟，加水50ml，用硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L滴定，至近终点时，加淀粉指示液3ml,继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml的硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L相当于5.585mg的Fe。
本发明多糖铁复合物的质量检测方法优选如下鉴别和/或含量测定方法：
A.鉴别：
取本发明多糖铁复合物35mg,加水4.2ml使溶解，加氨试液，应无沉淀析出；另取本发明多糖铁复合物85mg，加水12ml滴加盐酸并加热使成淡黄色溶液，放冷后，加过量的氨试液，产生红棕色沉淀，滤过，沉淀用水洗涤，加盐酸使溶解，溶液显铁盐的鉴别反应；
取本发明多糖铁复合物0.25g，加水38ml使溶解，加盐酸7ml，水浴加热9分钟，放冷，滴加氢氧化钠饱和溶液调至碱性，过滤，滤液滴加碱性酒石酸铜试液，加热，渐生成红色沉淀；
B.含量测定：
取本发明多糖铁复合物0.23g，精密称定，置碘量瓶中，加水25ml溶解后，加盐酸9ml，置水浴中加热4分钟，放冷，加碘化钾试液15ml，密塞，在暗处放置12分钟，加水45ml，用硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L滴定，至近终点时，加淀粉指示液2.9ml,继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml的硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L相当于5.585mg的Fe。
本发明多糖铁复合物的质量检测方法包括如下鉴别和/或含量测定方法：
A.鉴别：
取本发明多糖铁复合物45mg,加水5.5ml使溶解，加氨试液，应无沉淀析出；另取本发明多糖铁复合物75mg，加水28ml滴加盐酸并加热使成淡黄色溶液，放冷后，加过量的氨试液，产生红棕色沉淀，滤过，沉淀用水洗涤，加盐酸使溶解，溶液显铁盐的鉴别反应；
取本发明多糖铁复合物0.35，加水25ml使溶解，加盐酸9ml，水浴加热11分钟，放冷，滴加氢氧化钠饱和溶液调至碱性，过滤，滤液滴加碱性酒石酸铜试液，加热，渐生成红色沉淀；
B.含量测定：
取本发明多糖铁复合物0.35g，精密称定，置碘量瓶中，加水35ml溶解后，加盐酸11ml，置水浴中加热5分钟，放冷，加碘化钾试液25ml，密塞，在暗处放置18分钟，加水55ml，用硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L滴定，至近终点时，加淀粉指示液3.1ml,继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml的硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L相当于5.585mg的Fe。
所述本发明多糖铁复合物为氢氧化铁与淀粉经水解生成的单糖和低聚糖制成的络合物，按干燥品计算，含铁应为40.0%—46.0%。
本发明多糖铁复合物的制备方法反应步骤少，反应条件温和，多糖铁复合物合成反应容易掌握，只要按所述的配料和操作条件进行反应即可达到收率。生产多糖铁复合物的工艺流程简单，反应条件温和，重现性很好，工艺条件可靠，不需要制冷设备，具有可操作性；且反应中没有废气体产生，减少了工业化生产中反应罐内压力过大而又可能产生的爆炸性危险，也不涉及有毒的化学试剂。本发明多糖铁复合物的制备方法通过大量实验筛选，确定使用夹层反应罐，加入特定浓度、特定浓度的三氯化铁水溶液、糖浆后，用自来水冷却至室温；在60-90分钟范围内，加入特定浓度特定量的氢氧化钠水溶液。使用高速离心机能够增加收率，提高产率，杂质较少。通过特定条件的限定，本发明多糖铁复合物的收率更高。本发明多糖铁复合物含量测定方法实验表明，本方法准确度高，精密度好，专属性、耐用性强，满足线性要求，方法准确、灵敏且简便。实验数据表明本发明多糖铁复合物工艺制备的复合物均有明显的升高缺铁性贫血小鼠的血红蛋白及红细胞的作用，能有显著改善铁缺铁性贫血的功能。
下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1本发明多糖铁复合物制备方法操作过程与工艺条件实验
1.配料：
计划产量：33㎏；
1）原料A：三氯化铁溶液（32%）
称取三氯化铁93㎏于溶解罐中，加纯化水194㎏，溶解，备用。
2）原料B：氢氧化钠溶液（15%）
称取氢氧化钠（固碱）57㎏于溶解釜中，加入310㎏纯化水，溶解，备用。
3）原料C：糖浆(固含量25%)
称取糖浆(固含量50%)97.75㎏于溶解釜中，加97.75㎏纯化水，溶解，备用。
2.反应过程
1）将配制好的糖浆溶液加入1000L反应罐中，开启搅拌，搅拌10～15分钟，使其混合均匀，并通入自来水冷却；
2）将配制好的三氯化铁溶液加入1000L反应罐中；
3）使用气动泵连续加入配制好的氢氧化钠溶液三分之二（加入速度控制在60～90分钟），在加入过程中，反应液逐渐变稠，最后生成棕红色凝胶（如没有生成凝胶，继续补加氢氧化钠溶液，直到生成凝胶为止）停止加入，取样测PH值；撤去冷凝水，继续搅拌40～60分钟；
4）剩余的氢氧化钠溶液在15分钟内加入，继续搅拌40～60分钟；
5）加热升温至60℃，取样并用自来水稀释，如10分钟后无浑浊现象则加热升温至80℃，否则继续搅拌，直至符合要求再加热升温至80℃；
6）80℃恒温90～120分钟，直至PH值稳定在12；
7）停止加热，通入冷却水，冷却至室温，停止搅拌，将反应液730L转移至醇沉罐中。
3.多糖铁复合物原料药的粗制
3.1第一次粗制：
向反应液中加入乙醇717㎏，使含醇量达50%（V/V），搅拌60分钟，离心，得泥状多糖铁复合物粗品100～140㎏；
3.2第二次粗制
将第一次多糖铁复合物粗品用100～133㎏纯化水溶解，搅拌均匀，再加入乙醇301㎏，使含醇量达70%（V/V），搅拌60分钟，离心，得泥状多糖铁复合物粗品100～140㎏；
4.多糖铁复合物原料药的精制：
将所得多糖铁复合物粗品加入100-120㎏纯化水溶解，搅拌均匀，再加入乙醇365㎏，使含醇量达75%（V/V），搅拌60分钟，离心，收集泥状多糖铁复合物纯品175～190㎏；
5.喷雾干燥
将多糖铁复合物纯品加入纯化水，按多糖铁复合物的折干量，配成10～15%的多糖铁复合物溶液，利用高速离心喷雾干燥机进行干燥。得多糖铁复合物原料药成品，33㎏。
6.生产工艺、质量控制检查
6.1反应升温至60℃时,取样用自来水稀释,10分钟后应无浑浊,通过此实验判断反应液中已无凝胶。
6.2喷雾干燥出来的半成品,按照多糖铁复合物半成品质量标准检测。
本发明制备方法通过实验，在第一次加入碱液时对碱液的量、浓度及加入的碱液速度进行了控制，改变聚合物的结构和组成，并影响凝胶的结构和性质，该反应中多糖铁复合物主要是通过大聚合物与多糖发生反应，如加入过快或过量则生成固相沉淀物，其在后期的缩聚反应中不会发生脱质子反应。本发明制备方法通过实验证明反应通入冷却水进行保护能更稳定地生成多糖铁复合物；使用高速离心机进行固液分离，提高分离效果；反应时间充分，保证了络合生成多糖铁复合物收率；升温过程采取在55-65℃恒温15-30分钟，不易使物料溶解而出现浑浊现象。
本发明制备方法反应步骤少，反应条件温和，重现性很好，工艺条件可靠，不需要制冷设备；反应中没有废气体产生，减少了工业化生产中反应罐内压力过大而又可能产生的爆炸性危险。
实验例2本发明制备方法所得多糖铁复合物抗缺铁性贫血的作用比较实验
1.实验目的
通过低铁饲料喂养与失血造模的方法复制缺铁性贫血小鼠动物模型,来考察本发明制备方法所制备多糖铁复合物的药效学作用.
2.材料与方法
2.1.材料
2.1.1药物：
采用实施例1所述制备方法制备的多糖铁复合物给药组3组,分别为高剂量组，中剂量组和低剂量组。均由天然药物研究室提供。
力蜚能，德国许瓦兹制药集团美国分公司生产,产品批号435260101
各给药组每日灌胃给药前用2%的CMC-Na配成不同浓度的混悬药液。模型组和正常对照组灌胃给2%的CMC-Na。
2.1.2.动物：
昆明种小鼠,11-13.5g,雄性，120只
2.1.3饲料：
①一般动物饲料。②低铁饲料:按低铁饲料配方配制(其中玉米淀粉54%，奶粉40%，豆油5%，食盐1%)
2.1.4.仪器：
F-820型全自动血球计数仪，由日本贝斯特公司生产；SysnexDB-1样杯(内涂溶血抑制剂)
2.1.5.试剂:
Sysnex溶血素，稀释液，蒸馏水
2.2.实验方法：
2.2.1.缺铁性贫血小鼠模型的复制：
取健康小鼠92只，8只作为正常对照，饲喂一般饲料,饮用自来水。另112只小鼠饲养在不锈钢笼中，饲喂低铁饲料及饮用蒸馏水.连续喂服低铁饲料3天后,除正常对照组外,每只小鼠由尾静脉放血10滴,放血后继续饲喂低铁饲料及饮用蒸馏水.于放血五天后,除正常对照组外,每只小鼠由尾静脉放血15滴,此次放血24h后取血测血红蛋白(Hb)、红细胞〔RBC〕.小鼠Hb由正常12.23±0.79下降至8.23±1.94，并且与正常组小鼠比较有统计意义，同时动物出现精神萎靡，皮毛蓬松、不活跃等症状，证明缺铁性贫血模型已建成。
2.2.2.对缺铁性贫血小鼠的作用：
将上述64只缺铁性贫血的小鼠进行筛选,Hb在11.00以下的全部入选。将入选的缺铁性贫血的小鼠根据数据随机分为6组，分别为力蜚能组(力蜚能组107mg/kg)，模型组（2%的CMC-Na组），3个多糖铁组（高剂量组为107mg/kg，中剂量组为53.5mg/kg，低剂量组为26.8mg/kg）。除正常对照组饲喂一般饲料外，其余各组继续饲喂低铁饲料。各组小鼠分别灌胃给予上述药物，给药体积0.5ml/20g，1次/d，连续9d，力蜚能组和五个多糖铁组每日给药前现用现配，模型组及正常对照组每天给予同体积的2%的CMC-Na.于第8天取血测Hb,RBC,结果采用t检验进行统计。
3.实验结果
实验结果见下表:
表1多糖铁复合物对缺铁性贫血小鼠血红蛋白及红细胞的影响
注:与正常对照组比较,※p＜0.05,※※p＜0.01;
与模型组比较，△p＜0.05,△△p＜0.01;
与力蜚能比较，●p＜0.05,●●p＜0.01.
4.小结
Pla和Prizl等人建立的大鼠血红蛋白恢复试验，在1971年已被美国采纳为官方方法。本实验按此方法以断奶一周的小鼠成功建立了缺铁性贫血动物模型，小鼠Hb由正常12.23±0.79下降至8.23±1.94，并且与正常组小鼠比较有统计意义，同时动物出现精神萎靡，皮毛蓬松、不活跃等症状，证明缺铁性贫血模型已建成。
连续口服给药8天后，取血测血红蛋白和红细胞。结果显示：
本发明多糖铁复合物组与力蜚能均有明显的升高缺铁性贫血小鼠的血红蛋白及红细胞的作用，说明多糖铁复合物各组与力蜚能有显著改善铁缺铁性贫血的功能。多糖铁高剂量组的作用有优于其他各给药组的趋势，与力蜚能组比较，有显著性差异。
实验例3本发明多糖铁复合物的第一次碱加入的控制
在生产研究工程中，多糖铁复合物的产率有时高，有时低，甚至有时得不到最后的产品。经过大量的实验研究，意外的发现第一次碱液加入的控制是一个关键的环节，如加入过快或过量，则后期不能生成多糖铁复合物。经过大量的实验，发现在60-90分钟范围内将220-250重量份（优选190-210重量份，244重量份，225重量份）10%-20%浓度的氢氧化钠水溶液加入入反应罐中，控制反应温度为15-25℃，加料完毕后，继续搅拌至反应完毕在以上范围内，最后多糖铁复合物的产率高。这个关键的环节是实验人员经过大量的实验发现的，是非显而易见的。
实验例4
前期在生产研究工程中，多糖铁复合物的产率一直比较低，甚至有时得不到最终的多糖铁复合物的产品。实验人员通过大量的实验意外的发现了另一个关键的环节，使用了夹层搪玻璃反应罐或者夹层钛反应罐，最后的多糖铁复合物的产率就比较稳定。这个关键的环节是实验人员经过大量的实验发现的，是非显而易见的。
实验例5
关于A步骤，将120-160重量份的10%-20%氢氧化钠在15分钟内加入反应罐中，加热升温至55-85℃，充分搅拌，恒温90分钟以上。
在进行产品质量控制研究时，研究人员经过大量的实验，意外的发现，此处55-65℃恒温是影响产品质量的一个关键环节。如果经过2次升温过程，即“将120-160重量份的10%-20%氢氧化钠溶液在15分钟内加入反应罐中，先加热升温至55-65℃（优选60℃，62℃，56℃），搅拌15-30分钟，然后加热升温至75-85℃（优选76-81℃，80℃，78℃，77℃）恒温90分钟以上”产品的杂质就较少，否则杂质就比较多。这个关键的环节是实验人员经过大量的实验发现的，是非显而易见的。
实验例6本发明多糖铁复合物含量测定方法实验
1.测定原理
本发明方法为碘量法，由于EFe3+/Fe2+大于EI2/I-,所以，要用间接碘量法来滴定。反应式为：
2Fe3++2I-=2Fe2++I2
计算式：
称取实施例1所述方法制备的本发明多糖铁复合物0.2克，精密称定，置于50毫升烧杯中，加水10ml，用玻璃棒搅拌，直至完全溶解，移至500ml碘瓶中，用15ml水分次洗净烧杯，洗液合并至碘瓶中，振摇均匀，加盐酸5ml，在沸水中加热5分钟，取出放冷至15℃加入碘化钾试液15ml，密塞，用少量水封瓶口，在暗处放置15分钟，加水50ml，用硫代硫酸钠液（0.1mol/L）滴定，接近终点时，溶液呈淡黄色，加淀粉指示液5ml，继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml硫代硫酸钠液（0.1mol/L）相于5.585mg的铁。另取本发明多糖铁复合物1克，精密称定，置105℃温度下至恒重，得出干失重X，或水含量。由此干失重值计算出干燥供试品的铁含量。即：Fe干%＝Fe%/（1-X）
式中，Fe干%为干燥供试品的相对铁含量；Fe%为供试品的相对铁含量，即干失重（含水量）X的供试品的铁含量；X：供试品干失重（105℃）。
实验例7本发明多糖铁复合物含量测定准确度实验
用实施例5所述方法进行了9次测定，用了3种浓度（样品量）。同时，用中国药典中的品种枸橼酸铁铵的铁含量测定法，用3种浓度（样品量）也进行了9次测定，将结果进行了比较，表7给出比较结果。所用样品干失重为5.30%。
由表2可见，两种测定方法测定结果的统计检验表明，在95%的置信度下，t检验和F检验均通过，说明两种测定方法间不存在显著性差异。事实上，两种方法的测定原理和结果都是相同的。
表2准确度测定结果
实验例8本发明多糖铁复合物含量测定精密度实验
1.重复性
用实施例5所述方法重复对三批样品各进行了6次测定，表3给出测定结果。由此表可见，相对标准差均为小于等于0.2%，这种重复测定的精度是可以接受。表中，V是所消耗的硫代硫酸钠液（0.1mol/L）的体积。
表3重复性测定结果
2.中间精密度
为了考察随机因素对精密度的影响，进行了中间精密度试验，变动因素为不同日期、不同分析人员、不同设备。本分析方法为碘量法，所用的设备简单，为分析天平、移液管、滴定管。这些仪器均进行了检定。每组测定均用3种浓度，表4给出中间精密度的测定结果，V是所消耗的硫代硫酸钠液（0.1mol/L）的体积。由表中的统计分析可见，用不同日期、不同分析人员、不同设备所进行的测定结果是一致的，在显著性水平为0.05时，t、F检验均通过，符合精密度要求。
表4中间精密度测定结果
实验例9本发明多糖铁复合物含量测定专属性实验
用碘量法测定实施例1中多糖铁复合物的铁含量，专属性强，能与2I-反应的常量物，只有Fe3+，不含其它干扰物。因此，用碘量法滴定时，Fe3+只与I-反应，所生成的I2，用S2O3 2-定量滴定，从而测定出铁含量。所以本法的专属很强。
本发明多糖铁复合物中可能的其它杂质成分有低聚物、氯离子、钠离子，这些杂质均不能与2I-反应。如果本发明多糖铁复合物出现降解，将有氢氧化铁凝胶出现，氢氧化铁凝胶可通过离心法除去。为了验证本法的专属性，加入了上述的这4种成分进行测定试验，加入量为样品量的15%。当加入氢氧化钠后，在测定过程中相应的盐酸量也增加。对加入氢氧化铁凝胶的供试品，采用离心法除去氢氧化铁，然后再进行测定。试验了多次纸色谱和薄层色谱，都未能分离多糖铁与氢氧化铁凝胶，所以不能得到代表性图谱。但测定结果表明，通过离心方法可以分离氢氧化铁凝胶。当用离心机分离氢氧化铁后，测定结果不受影响。
表5给出了专属性测定结果。由表5可见，所加的4种杂质，均不影响本法的测定结果。在置信度为95%时，4种加杂质试验的t检验和F检验均不显著，这说明本法的专属性很强。
表5专属性测定结果
实验例10本发明多糖铁复合物含量测定线性实验
为了进行测定方法的线性验证，采用了6种不同样品量进行测定，其对应的响应信号为所消耗的0.1mol硫代硫酸钠液体体积。所以用样品量与硫代硫酸钠体积作图，即可分析本法的线性情况。通过线性图得出其回归方程为：
Y＝74.16X
式中，Y为所消耗的0.1mol硫代硫酸钠液体体积，ml；X为所用的样品量，克。该式的相关系数为0.999。
本法用实施例1所述方法制备的多糖铁复合物0.2克，此样品量可在较宽的范围变化，仍可满足一定的精密度、准确度和线性。一般原料药和制剂的测试范围是80-120%，本实验例采用较大的范围：70-130%。表11给出测定结果，由表6可见，在样品量为70%和130%时，均不影响本法的测定结果。在置信度为95%时，样品量为70%和130%的t检验和F检验均不显著。说明本发明测定方法的样品量在70%和130%时，测定结果可以满足测定要求。
表6范围测定结果
实验例11本发明多糖铁复合物含量测定耐用性实验
本发明含量测定方法在常规测定中可能有小变化的操作条件为盐酸量、加入KI后在暗处放置15分钟时的温度T、加入KI后在暗处放置时间t、KI加入量。表7和8给出上述条件小范围改变后的测定结果。由表可见，在小范围改变上述4个条件时，均不影响本法的测定结果。在置信度为95%时，上述测定结果的t检验和F检验均不显著，这说明本法有较好的耐用性，小范围改变条件后，测定结果可以满足测定要求。
表7耐用性测定结果（1）
表8耐用性测定结果（2）
以上实验可以看出本发明多糖铁复合物含量测定方法，专属性较强，准确、灵敏且简便。
下述实施例均能实现上述实验例所述的效果。
实施例1
糖浆购自市场，以淀粉为原料，经酶法分解转化为葡萄糖和多糖的混合液，DE值为80，固含量为50%；ph:4.5；
A.将糖浆溶液（97.75kg糖浆与97.75kg纯化水混合均匀）加入1000L夹层搪玻璃反应罐中，开启搅拌，搅拌12分钟，使其混合均匀，并通入自来水冷却至室温；加入三氯化铁溶液（93kg六水合三氯化铁溶解于194kg纯化水），搅拌12分钟；搅拌完毕后，在75分钟内，使用气动泵连续加入244kg15%氢氧化钠溶液，在加入过程中，反应液逐渐变稠，最后生成棕红色凝胶，停止加入，PH值为5，撤去冷凝水，继续搅拌50分钟；搅拌完毕后将123kg15%氢氧化钠溶液在15分钟内加入，继续搅拌50分钟；加热升温至60℃，取样并用自来水稀释，如10分钟后无浑浊现象则加热升温至80℃，否则继续搅拌，直至符合要求再加热升温至80℃；80℃恒温105分钟，直至PH值稳定在12；
B.反应完毕后停止加热，通入冷却水，将反应液冷却至室温，停止搅拌，将反应液转移至醇沉罐中，加入等体积的乙醇溶液，使用高速沉降式离心机进行固液分离,第一次离心所得固体加入70%乙醇洗涤沉淀，使用高速沉降式离心机进行固液分离,第二次离心所得固体加入75%乙醇洗涤沉淀，使用高速沉降式离心机进行固液分离；第三次离心所得固体加入纯化水配成12%浓度的溶液，使用喷雾干燥设备进行干燥，即得多糖铁复合物纯品。
实施例2
糖浆购自市场,以淀粉为原料，经酶法分解转化为葡萄糖和多糖的混合液，DE值为80，固含量为50%；ph:4.5；
A.将糖浆溶液（97.75kg糖浆与97.75kg蒸馏水混合均匀）加入1000L夹层搪玻璃反应罐中，开启搅拌，搅拌12分钟，使其混合均匀，并通入自来水冷却至室温；加入三氯化铁溶液（93kg六水合三氯化铁溶解于194kg蒸馏水），搅拌12分钟；搅拌完毕后，在75分钟内，使用气动泵连续加入244kg15%氢氧化钠溶液，在加入过程中，反应液逐渐变稠，最后生成棕红色凝胶，停止加入，PH值为5，撤去冷凝水，继续搅拌50分钟；搅拌完毕后将123kg15%氢氧化钠溶液在15分钟内加入，继续搅拌50分钟；加热升温至60℃，取样并用自来水稀释，如10分钟后无浑浊现象则加热升温至80℃，否则继续搅拌，直至符合要求再加热升温至80℃；80℃恒温105分钟，直至PH值稳定在12；
B.反应完毕后停止加热，通入冷却水，将反应液冷却至室温，停止搅拌，将反应液转移至醇沉罐中，加入等体积的乙醇溶液，使用高速沉降式离心机进行固液分离,第一次离心所得固体加入70%乙醇洗涤沉淀，使用高速沉降式离心机进行固液分离,第二次离心所得固体加入75%乙醇洗涤沉淀，使用高速沉降式离心机进行固液分离；第三次离心所得固体加入蒸馏水配成12%浓度的溶液，使用喷雾干燥设备进行干燥，即得多糖铁复合物纯品。
实施例3
糖浆购自市场,以淀粉为原料，经酶法分解转化为葡萄糖和多糖的混合液，DE值为75，固含量为30%；ph:4；
A.将糖浆溶液（92.5kg糖浆与92.5kg纯化水混合均匀）加入1000L夹层搪玻璃反应罐中，开启搅拌，搅拌14分钟，使其混合均匀，并通入自来水冷却至室温；加入三氯化铁溶液（91kg六水合三氯化铁溶解于205kg蒸馏水），搅拌11分钟；搅拌完毕后，在85分钟内，使用气动泵连续加入225kg13%氢氧化钠溶液，在加入过程中，反应液逐渐变稠，最后生成棕红色凝胶，停止加入，取样开始测PH值为5，撤去冷凝水，继续搅拌55分钟；将150kg13%氢氧化钠溶液在15分钟内使用气动泵加入反应罐中，继续搅拌45分钟；加热升温至62℃，取样并用自来水稀释，如10分钟后无浑浊现象则加热升温至78℃，否则继续搅拌，直至符合要求再加热升温至78℃；78℃恒温95分钟，直至PH值稳定在12.5；
B.反应完毕后停止加热，通入冷却水，将反应液冷却至室温，停止搅拌，将反应液转移至醇沉罐中，加入等体积的乙醇溶液，使用高速沉降式离心机进行固液分离,第一次离心所得固体加入70%乙醇洗涤沉淀，使用高速沉降式离心机进行固液分离,第二次离心所得固体加入75%乙醇洗涤沉淀，使用高速沉降式离心机进行固液分离；第三次离心所得固体加入纯化水配成14%浓度的溶液，使用喷雾干燥设备进行干燥，即得多糖铁复合物纯品。
实施例4
糖浆购自市场,以淀粉为原料，经酶法分解转化为葡萄糖和多糖的混合液，DE值为90，固含量为60%；ph:5；
A.将糖浆溶液（95kg糖浆与91kg蒸馏水混合均匀）加入1000L带循环冷却及加热装置的夹层钛反应罐中，开启搅拌，搅拌11分钟，使其混合均匀，并通入自来水冷却至室温；加入三氯化铁溶液（98kg六水合三氯化铁溶解于192kg蒸馏水），搅拌14分钟；搅拌完毕后，在65分钟内，使用气动泵连续加入245kg17%氢氧化钠溶液，在加入过程中，反应液逐渐变稠，最后生成棕红色凝胶，停止加入，取样，测PH值为4.5，撤去冷凝水，继续搅拌45分钟；将122kg17%氢氧化钠溶液在15分钟内使用气动泵加入反应罐中，继续搅拌55分钟；加热升温至56℃，取样并用自来水稀释，如10分钟后无浑浊现象则加热升温至77℃，否则继续搅拌，直至符合要求再加热升温至77℃；77℃恒温115分钟，直至PH值稳定在11；
B.反应完毕后停止加热，通入冷却水，将反应液冷却至室温，停止搅拌，将反应液转移至醇沉罐中，加入等体积的乙醇溶液，使用高速沉降式离心机进行固液分离,第一次离心所得固体加入60%乙醇洗涤沉淀，使用高速沉降式离心机进行固液分离,第二次离心所得固体加入70%乙醇洗涤沉淀，使用高速沉降式离心机进行固液分离；第三次离心所得固体加入蒸馏水配成14%浓度的溶液，使用喷雾干燥设备进行干燥，即得多糖铁复合物纯品。
实施例5本发明多糖复合物质量检测方法
A.鉴别：
取本发明多糖铁复合物40mg,加水5ml使溶解，加氨试液，应无沉淀析出；另取本发明多糖铁复合物80mg，加水20ml滴加盐酸并加热使成淡黄色溶液，放冷后，加过量的氨试液，产生红棕色沉淀，滤过，沉淀用水洗涤，加盐酸使溶解，溶液显铁盐的鉴别反应；
取本发明多糖铁复合物0.3g，加水30ml使溶解，加盐酸8ml，水浴加热10分钟，放冷，滴加氢氧化钠饱和溶液调至碱性，过滤，滤液滴加碱性酒石酸铜试液，加热，渐生成红色沉淀；
B.含量测定：
取本发明多糖铁复合物0.3g，精密称定，置碘量瓶中，加水30ml溶解后，加盐酸10ml，置水浴中加热5分钟，放冷，加碘化钾试液20ml，密塞，在暗处放置15分钟，加水50ml，用硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L滴定，至近终点时，加淀粉指示液3ml,继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml的硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L相当于5.585mg的Fe；
本发明多糖铁复合物为氢氧化铁与淀粉经水解生成的单糖和低聚糖制成的络合物，按干燥品计算，含铁应为40.0%—46.0%。
实施例5本发明多糖复合物质量检测方法
A.鉴别：
取本发明多糖铁复合物35mg,加水4.2ml使溶解，加氨试液，应无沉淀析出；另取本发明多糖铁复合物85mg，加水12ml滴加盐酸并加热使成淡黄色溶液，放冷后，加过量的氨试液，产生红棕色沉淀，滤过，沉淀用水洗涤，加盐酸使溶解，溶液显铁盐的鉴别反应；
取本发明多糖铁复合物0.25g，加水38ml使溶解，加盐酸7ml，水浴加热9分钟，放冷，滴加氢氧化钠饱和溶液调至碱性，过滤，滤液滴加碱性酒石酸铜试液，加热，渐生成红色沉淀；
B.含量测定：
取本发明多糖铁复合物0.23g，精密称定，置碘量瓶中，加水25ml溶解后，加盐酸9ml，置水浴中加热4分钟，放冷，加碘化钾试液15ml，密塞，在暗处放置12分钟，加水45ml，用硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L滴定，至近终点时，加淀粉指示液2.9ml,继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml的硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L相当于5.585mg的Fe；
本发明多糖铁复合物为氢氧化铁与淀粉经水解生成的单糖和低聚糖制成的络合物，按干燥品计算，含铁应为40.0%—46.0%。
实施例6本发明多糖复合物质量检测方法
A.鉴别：
取本发明多糖铁复合物45mg,加水5.5ml使溶解，加氨试液，应无沉淀析出；另取本发明多糖铁复合物75mg，加水28ml滴加盐酸并加热使成淡黄色溶液，放冷后，加过量的氨试液，产生红棕色沉淀，滤过，沉淀用水洗涤，加盐酸使溶解，溶液显铁盐的鉴别反应；
取本发明多糖铁复合物0.35，加水25ml使溶解，加盐酸9ml，水浴加热11分钟，放冷，滴加氢氧化钠饱和溶液调至碱性，过滤，滤液滴加碱性酒石酸铜试液，加热，渐生成红色沉淀；
B.含量测定：
取本发明多糖铁复合物0.35g，精密称定，置碘量瓶中，加水35ml溶解后，加盐酸11ml，置水浴中加热5分钟，放冷，加碘化钾试液25ml，密塞，在暗处放置18分钟，加水55ml，用硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L滴定，至近终点时，加淀粉指示液3.1ml,继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml的硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L相当于5.585mg的Fe；
本发明多糖铁复合物为氢氧化铁与淀粉经水解生成的单糖和低聚糖制成的络合物，按干燥品计算，含铁应为40.0%—46.0%。
实施例7本发明多糖复合物质量检测方法
鉴别：
取本发明多糖铁复合物40mg,加水5ml使溶解，加氨试液，应无沉淀析出；另取本发明多糖铁复合物80mg，加水20ml滴加盐酸并加热使成淡黄色溶液，放冷后，加过量的氨试液，产生红棕色沉淀，滤过，沉淀用水洗涤，加盐酸使溶解，溶液显铁盐的鉴别反应；
取本发明多糖铁复合物0.3g，加水30ml使溶解，加盐酸8ml，水浴加热10分钟，放冷，滴加氢氧化钠饱和溶液调至碱性，过滤，滤液滴加碱性酒石酸铜试液，加热，渐生成红色沉淀。
实施例8本发明多糖复合物质量检测方法
含量测定：
取本发明多糖铁复合物0.35g，精密称定，置碘量瓶中，加水35ml溶解后，加盐酸11ml，置水浴中加热5分钟，放冷，加碘化钾试液25ml，密塞，在暗处放置18分钟，加水55ml，用硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L滴定，至近终点时，加淀粉指示液3.1ml,继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml的硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L相当于5.585mg的Fe。
Claims (16)
1.一种多糖铁复合物的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
A.将90～100重量份糖浆和90-100重量份纯化水或蒸馏水加入1000L反应罐中，反应温度控制在10-25度；加入90-100重量份三氯化铁和190-210重量份纯化水或蒸馏水配成的溶液，充分搅拌；在60-90分钟范围内，连续加入220-250重量份的10％-20％氢氧化钠溶液，在加入过程中，反应液逐渐变稠，最后生成棕红色凝胶，停止加入，继续搅拌至反应完毕；将120-160重量份的10％-20％氢氧化钠溶液在15分钟内加入反应罐中，加热升温至55-85℃，充分搅拌，恒温90分钟以上；
B.加入等体积的无水乙醇，离心固液分离，所得沉淀物再加入40％-80％的乙醇洗涤二次，干燥，即得多糖铁复合物。
2.如权利要求1所述的多糖铁复合物的制备方法，其特征在于反应罐是夹层反应罐。
3.如权利要求2所述的多糖铁复合物的制备方法，其特征在于反应罐是夹层搪玻璃反应罐或者夹层钛反应罐。
4.如权利要求1至3任一所述的多糖铁复合物的制备方法，其特征在于该方法的A步骤为：将90～100重量份糖浆和90-100重量份纯化水或蒸馏水加入1000L反应罐中，反应温度控制在15-25度；加入90-100重量份三氯化铁和190-210重量份纯化水或蒸馏水配成的溶液，充分搅拌；在60-90分钟范围内，连续加入220-250重量份的10％-20％氢氧化钠溶液，在加入过程中，反应液逐渐变稠，最后生成棕红色凝胶，停止加入，继续搅拌至反应完毕；将120-160重量份的10％-20％氢氧化钠溶液在15分钟内加入反应罐中，先加热升温至55-65℃，搅拌15-30分钟，然后加热升温至75-85℃，恒温90分钟以上。
5.如权利要求4所述的多糖铁复合物的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
A.将90～100重量份糖浆和90-100重量份纯化水或蒸馏水加入1000L反应罐中，反应温度控制在15-25℃；加入90-100重量份三氯化铁和190-210重量份纯化水或蒸馏水配成的溶液，充分搅拌，在60-90分钟范围内，连续加入220-250重量份的10％-20％氢氧化钠溶液，在加入过程中，反应液逐渐变稠，最后生成棕红色凝胶，停止加入，继续搅拌至反应完毕；将120-160重量份的10％-20％氢氧化钠溶液在15分钟内加入反应罐中，先加热升温至55-65℃，搅拌15-30分钟，然后加热升温至76-81℃，恒温90分钟以上；
B.加入等体积的无水乙醇，离心固液分离，所得沉淀物再加入40％-80％的乙醇洗涤二次，干燥，即得多糖铁复合物。
6.如权利要求5所述的多糖铁复合物的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
A.将97.75重量份糖浆和97.75重量份纯化水或蒸馏水加入1000L反应罐中，反应温度控制在15-25℃；加入93重量份三氯化铁和194重量份纯化水或蒸馏水配成的溶液，充分搅拌；在75分钟内，连续加入244重量份的15％氢氧化钠溶液，在加入过程中，反应液逐渐变稠，最后生成棕红色凝胶，停止加入，继续搅拌至反应完毕；将123重量份的15％氢氧化钠溶液在15分钟内加入反应罐中，先加热升温至60℃，搅拌22分钟，然后加热升温至80℃，恒温105分钟；
B.加入等体积的乙醇溶液，离心固液分离,第一次离心所得固体加入70％乙醇洗涤沉淀，第二次离心所得固体加入75％乙醇洗涤沉淀，干燥，即得多糖铁复合物。
7.如权利要求5所述的多糖铁复合物的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
A.将92.50重量份糖浆和92.50重量份纯化水或蒸馏水加入1000L反应罐中，反应温度控制在20℃；加入91重量份三氯化铁和205重量份纯化水或蒸馏水配成的溶液，充分搅拌在85分钟内，连续加入225重量份的13％氢氧化钠溶液，在加入过程中，反应液逐渐变稠，最后生成棕红色凝胶，停止加入，继续搅拌至反应完毕；将150重量份的13％氢氧化钠溶液在15分钟内加入反应罐中，先加热升温至62℃，搅拌25分钟，然后加热升温至78℃，恒温95分钟；
B.加入等体积的无水乙醇溶液，离心固液分离,第一次离心所得固体加入60％乙醇洗涤沉淀，第二次离心所得固体加入75％乙醇洗涤沉淀，干燥，即得多糖铁复合物。
8.如权利要求5所述的多糖铁复合物的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
A.将95重量份糖浆和91重量份纯化水或蒸馏水加入1000L反应罐中，反应温度控制在18℃；加入98重量份三氯化铁和192重量份纯化水或蒸馏水配成的溶液，充分搅拌，在65分钟内，连续加入225重量份的17％氢氧化钠溶液，在加入过程中，反应液逐渐变稠，最后生成棕红色凝胶，停止加入，继续搅拌至反应完毕；将122重量份的17％氢氧化钠溶液在15分钟内加入反应罐中，先加热升温至56℃，搅拌18分钟，然后加热升温至77℃，恒温115分钟；
B.加入等体积的乙醇溶液，离心固液分离,第一次离心所得固体加入60％乙醇洗涤沉淀，第二次离心所得固体加入70％乙醇洗涤沉淀，干燥，即得多糖铁复合物。
9.如权利要求5至8任一所述的多糖铁复合物的制备方法，其特征在于该方法B步骤中的干燥为烘干或喷雾干燥。
10.如权利要求9所述的多糖铁复合物的制备方法，其特征在于该方法B步骤中的烘干温度在60℃以下。
11.如权利要求9所述的多糖铁复合物的制备方法，其特征在于该方法B步骤中的干燥为加入纯化水或蒸馏水配成10％-15％的溶液，喷雾干燥。
12.如权利要求5-8、10-11任一所述的多糖铁复合物的质量检测方法，其特征在于包括如下鉴别和/或含量测定方法：
A.鉴别：
取本发明多糖铁复合物30-50mg,加水4-6ml使溶解，加氨试液，应无沉淀析出；另取本发明多糖铁复合物70-90mg，加水10-30ml滴加盐酸并加热使成淡黄色溶液，放冷后，加过量的氨试液，产生红棕色沉淀，滤过，沉淀用水洗涤，加盐酸使溶解，溶液显铁盐的鉴别反应；
取本发明多糖铁复合物0.2-0.4g，加水20-40ml使溶解，加盐酸6-10ml，水浴加热8-12分钟，放冷，滴加氢氧化钠饱和溶液调至碱性，过滤，滤液滴加碱性酒石酸铜试液，加热，渐生成红色沉淀；
B.含量测定：
取本发明多糖铁复合物0.2-0.4g，精密称定，置碘量瓶中，加水20-40ml溶解后，加盐酸8-12ml，置水浴中加热4-6分钟，放冷，加碘化钾试液10-30ml，密塞，在暗处放置10-20分钟，加水40-60ml，用硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L滴定，至近终点时，加淀粉指示液2.8-3.2ml,继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml的硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L相当于5.585mg的Fe。
13.如权利要求12所述的多糖铁复合物的质量检测方法，其特征在于包括如下鉴别和/或含量测定方法：
A.鉴别：
取本发明多糖铁复合物40mg,加水5ml使溶解，加氨试液，应无沉淀析出；另取本发明多糖铁复合物80mg，加水20ml滴加盐酸并加热使成淡黄色溶液，放冷后，加过量的氨试液，产生红棕色沉淀，滤过，沉淀用水洗涤，加盐酸使溶解，溶液显铁盐的鉴别反应；
取本发明多糖铁复合物0.3g，加水30ml使溶解，加盐酸8ml，水浴加热10分钟，放冷，滴加氢氧化钠饱和溶液调至碱性，过滤，滤液滴加碱性酒石酸铜试液，加热，渐生成红色沉淀；
B.含量测定：
取本发明多糖铁复合物0.3g，精密称定，置碘量瓶中，加水30ml溶解后，加盐酸10ml，置水浴中加热5分钟，放冷，加碘化钾试液20ml，密塞，在暗处放置15分钟，加水50ml，用硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L滴定，至近终点时，加淀粉指示液3ml,继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml的硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L相当于5.585mg的Fe。
14.如权利要求12所述的多糖铁复合物的质量检测方法，其特征在于包括如下鉴别和/或含量测定方法：
A.鉴别：
取本发明多糖铁复合物35mg,加水4.2ml使溶解，加氨试液，应无沉淀析出；另取本发明多糖铁复合物85mg，加水12ml滴加盐酸并加热使成淡黄色溶液，放冷后，加过量的氨试液，产生红棕色沉淀，滤过，沉淀用水洗涤，加盐酸使溶解，溶液显铁盐的鉴别反应；
取本发明多糖铁复合物0.25g，加水38ml使溶解，加盐酸7ml，水浴加热9分钟，放冷，滴加氢氧化钠饱和溶液调至碱性，过滤，滤液滴加碱性酒石酸铜试液，加热，渐生成红色沉淀；
B.含量测定：
取本发明多糖铁复合物0.23g，精密称定，置碘量瓶中，加水25ml溶解后，加盐酸9ml，置水浴中加热4分钟，放冷，加碘化钾试液15ml，密塞，在暗处放置12分钟，加水45ml，用硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L滴定，至近终点时，加淀粉指示液2.9ml,继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml的硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L相当于5.585mg的Fe。
15.如权利要求12所述的多糖铁复合物的质量检测方法，其特征在于包括如下鉴别和/或含量测定方法：
A.鉴别：
取本发明多糖铁复合物45mg,加水5.5ml使溶解，加氨试液，应无沉淀析出；另取本发明多糖铁复合物75mg，加水28ml滴加盐酸并加热使成淡黄色溶液，放冷后，加过量的氨试液，产生红棕色沉淀，滤过，沉淀用水洗涤，加盐酸使溶解，溶液显铁盐的鉴别反应；
取本发明多糖铁复合物0.35g，加水25ml使溶解，加盐酸9ml，水浴加热11分钟，放冷，滴加氢氧化钠饱和溶液调至碱性，过滤，滤液滴加碱性酒石酸铜试液，加热，渐生成红色沉淀；
B.含量测定：
取本发明多糖铁复合物0.35g，精密称定，置碘量瓶中，加水35ml溶解后，加盐酸11ml，置水浴中加热5分钟，放冷，加碘化钾试液25ml，密塞，在暗处放置18分钟，加水55ml，用硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L滴定，至近终点时，加淀粉指示液3.1ml,继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml的硫代硫酸钠滴定液0.1ml/L相当于5.585mg的Fe。
16.如权利要求12-15所述的多糖铁复合物的质量检测方法，其特征在于本发明多糖铁复合物为氢氧化铁与淀粉经水解生成的单糖和低聚糖制成的络合物，按干燥品计算，含铁应为40.0％—46.0％。
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Citations (5)
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| CH370194A (de) * | 1961-12-06 | 1963-06-30 | Hausmann Ag Labor | Verfahren zur Herstellung von therapeutisch verwendbaren Eisenpräparaten |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CH370194A (de) * | 1961-12-06 | 1963-06-30 | Hausmann Ag Labor | Verfahren zur Herstellung von therapeutisch verwendbaren Eisenpräparaten |
| US3821192A (en) * | 1971-08-18 | 1974-06-28 | Central Pharmacal Co | Process for preparing an iron-saccharide complex |
| WO2006111802A1 (en) * | 2005-03-15 | 2006-10-26 | Biofer S.P.A. | Process for the preparation of trivalent iron complexes with mono-, di- and polysaccharide sugars |
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