MX2015005104A - Silicato de zirconio microporoso para el tratamiento de la hipercalemia. - Google Patents

Abstract

La presente invención hace referencia a composiciones de silicato de zirconio microporoso novedosas que se formulan para eliminar toxinas, por ejemplo, iones potasio, del tracto gastrointestinal en una tasa elevada sin provocar efectos colaterales no deseados. Las formulaciones preferidas se diseñan para evitar el aumento del pH de la orina de los pacientes y/o evitar el ingreso posible de partículas en el torrente sanguíneo del paciente. También se describe un método para preparar cristales de ZS-9 de alta pureza que presentan un nivel mejorado de capacidad de intercambio de potasio. Las partículas son particularmente útiles en el tratamiento terapéutico de hipercalemia.

Description

SILICATO DE ZIRCONIO MICROPOROSO PARA EL TRATAMIENTO DE LA HIPERCALEMIA Campo de la Invención La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden nuevas composiciones microporosas de silicato de zirconio ("ZS" por sus siglas en inglés) que se formulan específicamente en dosis particulares para eliminar toxinas selectas, por ejemplo, iones de potasio o iones de amonio, del tracto gastrointestinal a una velocidad elevada sin causar efectos secundarios indeseados. Las formulaciones preferidas son diseñadas para eliminar y evitar una entrada potencial de partículas en el torrente sanguíneo y un aumento potencial del pH de la orina en pacientes. La formulación también está diseñada para liberar menos sodio en la sangre. Estas composiciones son de particular utilidad en el tratamiento terapéutico de la hipercalemia y enfermedades renales. También se describen composiciones de ZS microporoso de mayor pureza y capacidad de intercambio de potasio (KEC, por sus siglas en inglés). También se han investigado métodos para tratar la hipercalemia aguda, subaguda y crónica. En la presente se describen regímenes de dosificación particularmente beneficiosos para el tratamiento de distintas formas de hipercalemia mediante composiciones microporosas de ZS tal como se describió anteriormente.

Ref. 255501 Antecedentes de la Invención La hipercalemia aguda es una condición severa con riesgo de vida debida a niveles elevados de potasio en suero. El potasio es un ion ubicuo, relacionado con numerosos procesos en el cuerpo humano. Es el catión intracelular más abundante y es críticamente importante en numerosos procesos fisiológicos, incluyendo el mantenimiento del potencial de la membrana celular, la homeostasis del volumen celular y la transmisión de potenciales de acción. Sus principales fuentes en la dieta son las verduras (tomates y papas), las frutas (naranjas, bananas) y la carne. Los niveles normales de potasio en plasma comprenden entre 3,5-5,0 mmol/L, siendo el riñón el principal regulador de los niveles de potasio. La eliminación renal de potasio es pasiva (a través de los glomérulos) con reabsorción activa en el túbulo proximal y la rama ascendente del asa de Henle. Hay excreción activa de potasio en los túbulos distales y el ducto recolector, siendo ambos procesos controlados por aldosterona.

Los niveles aumentados de potasio extracelular dan como resultado la despolarización del potencial de membrana de las células. Esta despolarización abre algunos canales de sodio regulados por voltaje, pero no es suficiente para generar un potencial de acción. Después de un breve período de tiempo, los canales de sodio abiertos se inactivan y se vuelven refractarios, aumentando el umbral para generar un potencial de acción. Esto conduce al deterioro de los sistemas de órganos neuromuscular, cardíaco y gastrointestinal, y este deterioro es responsable de los síntomas observados en una hipercalemia. La mayor preocupación es el efecto sobre el sistema cardíaco, donde un deterioro de la conducción cardíaca puede conducir a arritmias cardíacas fatales, tal como un asístole o una fibrilación ventricular. Dada la posibilidad de arritmias cardíacas fatales, la hipercalemia representa una emergencia metabólica aguda que debe ser corregida inmediatamente.

La hipercalemia se puede desarrollar cuando hay una producción excesiva de potasio en suero (ingesta oral, degradación del tejido). La eliminación ineficaz, que es la causa más común de hipercalemia, puede ser hormonal (como en una deficiencia de aldosterona), farmacológico (tratamiento con inhibidores de ACE o con bloqueantes del receptor de angiotensina) o, más comúnmente, debido a una función reducida del riñón o a una insuficiencia cardíaca avanzada. La causa más común de hipercalemia es insuficiencia renal, y existe una correlación entre el grado de insuficiencia renal y los niveles de potasio en suero ("S-K"). Además, numerosas fármacos diferentes utilizadas comúnmente causan hipercalemia, tales como inhibidores de ACE, bloqueantes del receptor de angiotensina, diuréticos de ahorro de potasio (por ejemplo, amiloride), NSAID (tales como ibuprofeno, naproxeno, celecoxib), heparina y determinadas fármacos citotóxicas, y/o antibióticos (tales como ciclosporina y trimetoprim) . Finalmente, los agentes bloqueantes de receptores beta, digoxina o succinilcolina son otras causas bien conocidas de la hipercalemia. Además, los grados avanzadas de enfermedad cardíaca congestiva, lesiones masivas, quemaduras o hemolisis intravascular causan hipercalemia, al igual que la acidosis metabólica, muy a menudo como parte de una cetoacidosis diabética.

Los síntomas de hipercalemia son algo inespecíficos y en general incluyen malestar, palpitaciones y debilidad muscular o signos de arritmias cardíacas, tales como palpitaciones, bradicardia-taquicardia o mareos/desmayos. Sin embargo, a menudo la hipercalemia se detecta durante los análisis de sangre de rutina por un trastorno médico o una vez que se desarrollaron complicaciones severas, tales como arritmias cardíacas o muerte súbita. Evidentemente, el diagnóstico se establece mediante mediciones de S-K.

El tratamiento depende de los niveles de S-K. En los casos más leves (S-K entre 5-6,5 mmol/1), el tratamiento aguda con una resina de unión a potasio (Kayexalate), combinado con asesoramiento de la dieta (dieta baja en potasio) y posiblemente la modificación de un tratamiento con fármacos (si hay un tratamiento con fármacos que causan hipercalemia) es la norma habitual de cuidado; si el valor de S-K es superior a 6,5 mmol/1 o si hay arritmias, se debe disminuir urgentemente el potasio y realizar un monitoreo cuidadoso en las instalaciones de un hospital. Típicamente se usan los siguientes tratamientos: • Kayexalate, una resina que se une al potasio en el intestino y por ende aumenta la excreción fecal, reduciendo de esa manera los niveles de S-K. Sin embargo, se ha mostrado que Kayexalate causa obstrucción y ruptura potencial intestinal. Además, con el tratamiento se debe inducir simultáneamente diarrea. Estos factores han reducido la palatabilidad del tratamiento con Kayexalate .

• Insulina IV (+ glucosa para prevenir la hipoglucemia), que cambia el potasio hacia las células y fuera de la sangre.

• Suplemento de calcio. El calcio no disminuye el S-K, pero disminuye la excitabilidad del miocardio y por ende estabiliza al miocardio, reduciendo así el riesgo de arritmias cardíacas.

• Bicarbonato. El ion bicarbonato estimulará el intercambio de K+ por Na+, lo cual conduce a estimulación de sodio-potasio ATPasa.

• Diálisis (en casos severos).

La única modalidad farmacológica disponible comercialmente que realmente aumenta la eliminación de potasio del cuerpo es Kayexalate; sin embargo, debido a la necesidad de inducir diarrea, no se puede administrar Kayexalate en una base crónica y, aún en una situación aguda, con la necesidad concurrente de inducir diarrea, combinado con una eficacia tan solo marginal así como un olor y sabor desagradables reduce su utilidad.

El uso de intercambiadores microporosos de iones de ZS o silicato de titanio para eliminar los cationes y aniones tóxicos de la sangre o dializado se describe en las Patentes de los EE.UU. N°: 6,579,460, 6,099,737 y 6,332,985, cada una de las cuales se incorpora por completo en la presente. Otros ejemplos de intercambiadores microporosos de iones se pueden consultar en las Patentes de los EE.UU. N°: 6,814,871, 5,891,417 y 5,888,472, cada una de las cuales se incorpora por completo en la presente.

Los inventores han descubierto que las composiciones conocidas de ZS pueden exhibir efectos indeseables cuando se utilizan en vivo para la eliminación de potasio en el tratamiento de hipercalemia. Específicamente, la administración de composiciones de tamices moleculares de ZS se ha asociado con una incidencia de inflamación de leucocitos mixtos, inflamación de vejiga urinaria aguda mínima y la observación de cristales no identificados en la pelvis renal y orina en estudios con animales, así como un aumento el pH de orina. Además, las composiciones de ZS tenían problemas con impurezas cristalinas y una capacidad indeseablemente baja de intercambio de cationes.

Los inventores describen nuevos tamices moleculares de ZS para solucionar el problema asociado con los tratamientos existentes de hipercalemia, y nuevos métodos de tratamiento de la hipercalemia utilizando estas composiciones nuevas. Véase la solicitud de patente estadounidense N.° 13/371 080 (publicación de solicitud de patente estadounidense N.° 2012-0213847 Al). Además, los inventores de la presente han descrito procesos novedosos para producir absorbentes de ZS con una mejor distribución de tamaño de partículas, los cuales se pueden preparar con los métodos que evitan y/o reducen la necesidad de analizar los cristales de ZS. Véase la solicitud provisional estadounidense N.° 61/658,117. Por último, los inventores de la presente han descrito formas cargadas de cationes divalentes novedosos (por ejemplo, calcio y/o magnesio) de ZS que son particularmente beneficiosas para el tratamiento de pacientes con hipocalcemia que padecen hipercalemia. Véase la solicitud provisional estadounidense N.° 61/670,415. Las formas cargadas con calcio de ZS descritas en la solicitud provisional 415 pueden incluir magnesio además de calcio o como sustituto de este. Cada una de las descripciones se incorpora a la presente mediante esta referencia en su totalidad.

Los inventores han descubierto que la administración de ZS en el tratamiento de la hipercalemia puede verse mejorada mediante el uso de formas de dosificación novedosas.

Específicamente, los inventores han descubierto que las dosificaciones específicas de ZS, cuando se administran a un sujeto que padece de niveles elevados de potasio, son capaces de disminuir significativamente los niveles de potasio en suero en pacientes con hipercalemia a niveles normales. Los inventores también han descubierto que estas dosificaciones específicas son capaces de mantener los niveles más bajos de potasio en los pacientes durante períodos de tiempo prolongados.

Breve Descripción de la Invención Las composiciones o los productos del intercambio de cationes que comprenden ZS, cuando se formulan y se administran en una dosis farmacéutica específica, son capaces de reducir significativamente los niveles de potasio en suero en pacientes que exhiben niveles elevados de potasio. En una modalidad, los pacientes que exhiben niveles elevados de potasio son pacientes con enfermedades renales crónicas o agudas. En otra modalidad, los pacientes que exhiben niveles de potasio elevados presentan hipercalemia aguda o crónica.

En una modalidad, la dosificación de la composición puede variar entre aproximadamente 1-20 gramos de ZS, preferentemente 8-15 gramos, más preferentemente 10 gramos. En otra modalidad, la composición se administra en un intervalo de dosificación total de aproximadamente 1-60 gramos, preferentemente 24-45 gramos, más preferentemente 30 gramos.

En otra modalidad, la composición comprende tamices moleculares que tienen una estructura microporosa compuesta por ZrÜ3 unidades octaédricas y al menos uno S1O2 unidades tetraédricas y Ge02 unidades tetraédricas. Estos tamices moleculares tienen la siguiente fórmula empírica: ApMxZrl-xSinGcyOm donde A es un catión intercambiable seleccionado entre un ion de potasio, un ion de sodio, un ion de rubidio, un ion de cesio, un ion de calcio, un ion de magnesio, un ion de hidronio o mezclas de los mismos, M es al menos un metal estructural seleccionado del grupo que consiste en hafnio (4+), estaño (4+), niobio (5+), titanio (4+), cerio (4+), germanio (4+), praseodimio (4+) y terbio (4+), "p" tiene un valor de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 20, "x" tiene un valor de entre 0 y menos que 1, "n" tiene un valor de entre aproximadamente 0 y aproximadamente 12, "y" tiene un valor de entre 0 y aproximadamente 12, "m" tiene un valor de entre aproximadamente 3 y aproximadamente 36 y l £ n + y £ 12. El germanio puede sustituir la silicona, el zirconio o combinaciones de los mismos, dado que las composiciones son esencialmente insolubles en fluidos corporales (a pH neutro o básico), pueden ser ingeridas por vía oral con el fin de eliminar toxinas del sistema gastrointestinal.

En una modalidad alternativa, se provee el tamiz molecular que tiene una elevada capacidad de intercambio de cationes, en particular la capacidad de intercambio de potasio. Esta capacidad elevada de intercambio de cationes se logra mediante un proceso especializado y una configuración del reactor que eleva y suspende más exhaustivamente los cristales durante toda la reacción, tal como se describió en la Solicitud de Patente estadounidense N.° 13/371,080 (publicación de solicitud de patente estadounidense N.° 2012-0213847 Al). En una modalidad de la invención, las composiciones cristalinas de ZS-9 mejoradas (es decir, composiciones donde la forma cristalina predominante es ZS-9) tenían una capacidad de intercambio de potasio mayor que 2,5 meq/g, más preferiblemente entre 2,7 y 3,7 meq/g, más preferiblemente entre 3,05 y 3,35 meq/g. Se han fabricado cristales de ZS-9 con una capacidad de intercambio de potasio de 3,1 meq/g a escala comercial y se obtuvieron resultados clínicos deseables. Se espera que con los cristales de ZS-9 con una capacidad de intercambio de potasio de 3,2 meq/g también se obtengan resultados clínicos deseables y que ofrezcan formas de dosificación mejoradas. Los objetivos de 3,1 y 3,2 meq/g se pueden obtener con una tolerancia de ± 15%, más preferiblemente ± 10%, y aún más preferiblemente ± 5%. Son deseables formas de ZS-9 con mayor capacidad aunque sean más difíciles de producir a escala comercial. Las formas de ZS-9 con mayor capacidad tienen altas capacidades de intercambio mayores de 3,5 meq/g, más preferiblemente mayor que 4,0 meq/g, más preferiblemente entre 4,3 y 4,8 meq/g, aún más preferiblemente entre 4,4 y 4,7 meq/g y con mayor preferencia aproximadamente 4,5 meq/g. Los cristales de ZS-9 que tienen una capacidad de intercambio de potasio en el intervalo entre 3,7 y 3,9 meq/g se produjeron conforme al Ejemplo 14 que figura más adelante.

En una modalidad, la composición presenta una mediana de tamaño de partícula mayor que 3 micrones y menos que un 7% de las partículas en la composición tiene un diámetro menor que 3 micrones. Preferiblemente, menos que un 5% de las partículas en la composición tiene un diámetro menor que 3 micrones, más preferiblemente menos que un 4% de las partículas en la composición tiene un diámetro menor que 3 micrones, más preferiblemente menos que un 3% de las partículas en la composición tiene un diámetro menor que 3 micrones, más preferiblemente menos que un 2% de las partículas en la composición tiene un diámetro menor que 3 micrones, más preferiblemente menos que un 1% de las partículas en la composición tiene un diámetro menor que 3 micrones, más preferiblemente menos que un 0,5% de las partículas en la composición tiene un diámetro menor que 3 micrones. Con mayor preferencia, ninguna de las partículas o tan solo cantidades traza tiene un diámetro menor que 3 micrones.

La mediana y el promedio del tamaño de partícula preferiblemente es mayor que 3 micrones y son posibles las partículas que alcanzan tamaños en el orden de 1,000 micrones para determinadas aplicaciones. Preferiblemente, la mediana del tamaño de partícula varía en un intervalo de entre 5 y 1000 micrones, más preferiblemente entre 10 y 600 micrones, más preferiblemente entre 15 y 200 micrones y con mayor preferencia entre 20 y 100 micrones.

En una modalidad, la composición que presenta una mediana del tamaño de partícula y una fracción de partículas en la composición con un diámetro menor que 3 micrones descrita previamente también presenta un contenido de sodio menor que un 12% en peso. Preferiblemente, el contenido de sodio se encuentra por debajo de un 9% en peso, más preferiblemente el contenido de sodio es menor que un 6% en peso, más preferiblemente el contenido de sodio es menor que un 3% en peso, más preferiblemente el contenido de sodio se encuentra en un intervalo de entre 0,05 y 3% en peso, y con mayor preferencia un 0,01% o menos en peso o tan bajo como sea posible.

En una modalidad, la invención se relaciona con una dosis farmacéutica individual que comprende la composición en forma de cápsula, tableta o polvo. En otra modalidad de la invención, el producto farmacéutico está envasado en un conjunto de elementos en dosificaciones unitarias individuales suficientes como para mantener un nivel de potasio en suero disminuido. La dosificación puede variar en un intervalo de aproximadamente 1-60 gramos por día o cualquier número o intervalo entero comprendido en el intervalo. Las dosificaciones pueden ser cápsulas, tabletas o formas en polvo envasadas individuales de 1,25-20 gramos del ZS, preferiblemente 2,5-15 gramos de ZS, más preferiblemente 5-10 gramos de ZS. En otra modalidad, el ZS puede ser una única dosis unitaria de aproximadamente 1,25-45 gramos envasada en una cápsula, una tableta o polvo. En otra modalidad, el producto se puede consumir una vez por día, tres veces por día, día de por medio o semanalmente.

Las composiciones de la presente invención se pueden usar en el tratamiento de una enfermedad renal (por ejemplo, crónica o aguda) o de síntomas de enfermedades renales, tal como una hipercalemia (por ejemplo, crónica o aguda) que comprende administrar la composición a un paciente que lo necesita. La dosis administrada puede oscilar entre aproximadamente 1,25-20 gramos de ZS, preferentemente 2,5-15 gramos, más preferentemente 10 gramos. En otra modalidad, la dosis administrada de la composición puede oscilar entre aproximadamente 1-60 gramos (14-900 mg/kg/día), preferentemente 24-36 gramos (350-520 mg/kg/día), más preferentemente 30 gramos (400 mg/kg/día).

Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra la estructura del ZS microporoso Na2,i9ZrSÍ3,oi09,n · 2 , 71H2q (PM 420 , 71) . Oscuro = Zr03 (oct) , luz = Si02 (tet), no se muestran los cationes La figura 2 se muestra la distribución de tamaños de partícula del lote 5332-04310-A de ZS-9 de acuerdo con el Ejemplo 8.

La figura 3 se muestra la distribución de tamaños de partícula del lote 5332-15410-A de ZS-9 de acuerdo con el Ejemplo 8.

La figura 4 se muestra la distribución de tamaños de partícula del lote preclínico de ZS-9 de acuerdo con el Ejemplo 8.

La figura 5 se muestra la distribución de tamaños de partícula del lote 5332-04310A sin selección de acuerdo con el Ejemplo 9.

La figura 6 se muestra la distribución de tamaños de partícula del lote 5332-04310A mesh 635 de acuerdo con el Ejemplo 9.

La figura 7 se muestra la distribución de tamaños de partícula del lote 5332-04310A mesh 450 de acuerdo con el Ejemplo 9.

La figura 8 se muestra la distribución de tamaños de partícula del lote 5332-04310A mesh 325 de acuerdo con el Ejemplo 9.

La figura 9 se muestra la distribución de tamaños de partícula del lote 5332-04310A mesh 230 de acuerdo con el Ejemplo 9.

La Figura 10: Trazado de XRD para ZS-9 preparado de acuerdo con el Ejemplo 12.

La Figura 11: Trazado de FTIR para ZS-9 preparado de acuerdo con el Ejemplo 12.

La Figura 12: Trazado de XRD para ZS-9 preparado de acuerdo con el Ejemplo 14.

La Figura 13: Trazado de FTIR para ZS-9 preparado de acuerdo con el Ejemplo 14.

La Figura 14: Ejemplo del cromatograma de la solución blanco.

La Figura 15: Ejemplo del cromatograma de la solución de ensayo estándar.

La Figura 16: Ejemplo del cromatograma de la muestra.

La Figura 17A:vista superior de un reactor con un arreglo de agitación estándar.

La Figura 17B: vista lateral de un arreglo de agitación estándar.

La Figura 18A: una vista superior de un reactor con deflector para la producción de ZS.9 mejorado.

La Figura 18B vista lateral de un reactor con deflectores para la producción de ZS-9 mejorado.

La Figura 19: Detalle del diseño del deflector para un reactor de 2001 para la producción de ZS-9 mejorado.

La Fig.20: Período de tratamiento con ZS-9 en comparación con el placebo durante 48 horas luego de la ingesta.

La Fig. .21: Comparación del tiempo de disminución de K en suero.

La Fig. .22: Comparación del aumento de K en suero luego del tratamiento La Fig. .23: Tasa de excreción de K en orina.

La Fig. 24: Excreción diaria de sodio en orina.

La Fig. .25: Gráfica de XRD para H-ZS-9 preparada conforme al lote 5602-26812 del Ejemplo 20.

La Fig. .26: Gráfica de XRD para H-ZS-9 preparada conforme al lote 5602-28312 del Ejemplo 20.

La Fig. .27: Gráfica de XRD para H-ZS-9 preparada conforme al lote 5602-29112 del Ejemplo 20.

La Fig. .28: Gráfica de XRD para H-ZS-9 preparada conforme al lote 5602-29812 del Ejemplo 20.

La Fig. , 29: Datos de XRD para los cristales de ZS producidos conforme al Ejemplo 20.

La Fig.30: Datos de XRD que exhiben impurezas de ZS-8.

Descripción Detallada de la Invención Los inventores han descubierto nuevos absorbentes de tamices moleculares de ZS dirigidos a los problemas de efectos adversos en el uso terapéutico de absorbentes de tamices moleculares, por ejemplo, para el tratamiento de una hipercalemia . El ZS tiene una estructura de marco microporosa compuesta por unidades octaédricas de Zr02 y unidades tetraédricas de Si02. La Figura 1 es un figura de poliedros que muestra la estructura del ZS microporoso Na2,i9ZrSÍ3,01O9,ii · 2,71H2<0 (PM 420,71) Los polígonos oscuros representan las unidades octaédricas de óxido de zirconio en tanto los polígonos claros representan las unidades tetraédricas de dióxido de silicona. Los cationes no están representados en la Figura 1.

El intercambiador microporoso de la invención tiene una gran capacidad y una fuerte afinidad, es decir, selectividad, por potasio o amonio. Se dispone de once tipos de ZS que han sido desarrollados, ZS-1 a ZS-11, cada uno de los cuales tiene diversas afinidades por iones. Véase, por ejemplo, la Patente de los EE.UU. N°: 5,891,417. El UZSi-9 (también conocido como ZS-9) es un absorbente de ZS particularmente eficaz para absorber potasio y amonio. Estos ZS tienen la siguiente fórmula empírica : ArMcZri-xSinGcyOm (I) donde A es un catión intercambiable seleccionado entre un ion de potasio, un ion de sodio, un ion de rubidio, un ion de cesio, un ion de calcio, un ion de magnesio, un ion de hidronio o mezclas de los mismos, M es al menos un metal estructural seleccionado del grupo que consiste en hafnio (4+), estaño (4+), niobio (5+), titanio (4+), cerio (4+), germanio (4+), praseodimio (4+) y terbio (4+), "p" tiene un valor de entre aproximadamente 0 y aproximadamente 20, "x" tiene un valor de entre 0 y menos que 1, "n" tiene un valor de entre aproximadamente 0 y aproximadamente 12, "y" tiene un valor de entre 0 y aproximadamente 12, "m" tiene un valor de entre aproximadamente 3 y aproximadamente 36 y l £ n + y £ 12. El germanio puede sustituir la silicona, el zirconio o combinaciones de las mismas. Se prefiere que x e y sean cero o ambos acercándose a cero, ya que a menudo hay germanio y otros metales presentes en cantidades traza. Dado que las composiciones son esencialmente insolubles en los fluidos corporales (a pH neutro o básico), se pueden ingerir por vía oral con el fin de eliminar toxinas del sistema gastrointestinal. Los inventores de la presente invención han descubierto que ZS-8 tiene una mayor solubilidad en comparación con otras formas de ZS (es decir, ZS-1-ZS-7, y ZSi-9-ZS-ll) . La presencia de formas solubles de ZS, incluyendo a ZS-8, no es deseable porque las formas solubles de ZS puede contribuir a presentar altos niveles de zirconio y/o silicatos en orina. Las formas amorfas de ZS también pueden ser sustancialmente solubles. Por lo tanto, es deseable reducir la proporción de material amorfo en la mayor extensión que sea posible llevar a la práctica.

Los metalatos de zirconio se preparan mediante cristalización hidrotérmica de una mezcla de reacción preparada por combinación una fuente reactiva de zirconio, de silicona y/o de germanio, opcionalmente uno o más metales M, al menos un metal alcalino y agua. El metal alcalino actúa como un agente de templado. Se puede usar cualquier compuesto de zirconio, que se pueda hidrolizar en óxido de zirconio o hidróxido de zirconio. Los ejemplos específicos de estos compuestos incluyen alcóxido de zirconio, por ejemplo, n-propóxido de zirconio, hidróxido de zirconio, acetato de zirconio, oxicloruro de zirconio, cloruro de zirconio, fosfato de zirconio y oxinitrato de zirconio. Las fuentes de sílice incluyen sílice coloidal, humo de sílice y silicato de sodio. Las fuentes de germanio incluyen óxido de germanio, alcóxidos de germanio y tetracloruro de germanio. Las fuentes alcalinas incluyen hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de rubidio, hidróxido de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de rubidio, carbonato de cesio, haluro de sodio, haluro de potasio haluro, haluro de rubidio, haluro de cesio, ácido etilendiamintet raacét ico sódico (EDTA), EDTA potásico, EDTA de rubidio y EDTA de cesio. Las fuentes de los metales M incluyen los óxidos, los alcóxidos, las sales de haluros, las sales acetato, las sales de nitratos y las sales de sulfato del metal M. Los ejemplos específicos de fuentes del metal M incluyen, pero en un sentido no taxativo, alcóxidos de titanio, tetracloruro de titanio, tricloruro de titanio, dióxido de titanio, tetracloruro de estaño, isopropóxido de estaño, isopropóxido de niobio, óxido de niobio hidrato, isopropóxido de hafnio, cloruro de hafnio, oxicloruro de hafnio, cloruro de cerio, óxido de cerio y sulfato de cerio .

En general, el proceso hidrotérmico usado para preparar las composiciones de intercambio iónico de metalato de zirconio o de metalato de titanio de esta invención comprende formar una mezcla de reacción que en términos de relaciones molares de los óxidos queda expresada mediante las fórmulas: aA2Ü : bMOq/2 : l-bZr02 : CS1O2 : dGeÜ2 : eH2O donde "a" tiene un valor de entre aproximadamente 0,25 y aproximadamente 40, "b" tiene un valor de entre aproximadamente 0 y aproximadamente 1, "q" es la valencia de M, "c" tiene un valor de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 30, "d" tiene un valor de entre aproximadamente 0 y aproximadamente 30 y "e" tiene un valor de entre 10 y aproximadamente 3000. La mezcla de reacción se prepara mezclando las fuentes deseadas de zirconio, de silicona y opcionalmente de germanio, un metal alcalino y un metal M opcional en cualquier orden para obtener la mezcla deseada. También es necesario que la mezcla tenga un pH básico y preferiblemente un pH de al menos 8. La basicidad de la mezcla está controlada por adición de un exceso de compuestos básicos y/o de hidróxidos alcalinos de los demás constituyentes de la mezcla. Una vez formada la mezcla de reacción, a continuación se hace reaccionar a una temperatura de entre aproximadamente 100 °C y aproximadamente 250°C por un período de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 30 días en un reactor sellado bajo presión autógena. Después del tiempo asignado, la mezcla se filtra para aislar el producto sólido que luego se lavará con agua desionizada, ácido o ácido diluido y después se secará. Se pueden utilizar numerosas téenicas de secado incluyendo secado bajo vacío, secado en bandeja, secado en lecho fluido. Por ejemplo, el material filtrado se puede secar en horno con aire bajo vacío.

Para permitir una referencia rápida, a los diferentes tipos de estructura de los tamices moleculares de ZS y de los tamices moleculares de germanato de zirconio se les asignaron las designaciones arbitrarias de ZS-1 donde el "1" representa un marco de estructura tipo "1". Es decir, uno o más tamices moleculares de ZS y/o de germanato de zirconio con diferentes fórmulas empíricas pueden tener el mismo tipo de estructura.

Los patrones de rayos X presentados en los siguientes ejemplos se obtuvieron usando téenicas estándar de difracción de rayos X en polvo y que se describen en la Patente de los EE.UU. N°: 5,891,417. La fuente de radiación era un tubo de rayos X de gran intensidad operado a 45 Kv y 35 ma. El patrón de difracción a partir de la radiación K-alfa de cobre se obtuvo mediante técnicas apropiadas basadas en computadora. Se barrieron de manera continua muestras de polvo comprimidas planas a razón de 2o (2Q) por minuto. Los espaciamientos interplanares (d) expresados en unidades Angstrom se obtuvieron a partir de la posición de los picos de difracción expresados como 2 Q, donde Q es el ángulo de Bragg como se observa de los datos digitalizados. Las intensidades se determinaron a partir del área integrada de los picos de difracción después de restar el valor basal, donde "I0" es la intensidad de la línea o pico más fuerte, y "I" es la intensidad de cada uno de los demás picos .

Como comprenderán los especialistas en el arte, la determinación del parámetro 2Q está sujeta a error humano y mecánico, los cuales combinados pueden imponer una incertidumbre de aproximadamente + 0,4 para cada valor informado de 2Q. Por supuesto, esta incertidumbre también se manifiesta en los valores informados de los espaciamientos d que se calculan a partir de los valores Q. Esta imprecisión es general en todo el arte y no es suficiente para descartar la diferenciación de los materiales cristalinos de la presente entre sí y de las composiciones del arte previo. En algunos de los patrones de rayos X informados, las intensidades relativas de los espaciamientos d están indicadas por las notaciones vs, s, m y w, que significan muy fuerte, fuerte, mediano y débil, respectivamente. En términos de 100 x I/I0, las designaciones anteriores se definen como w = 0-15; m = 15-60; s = 60-80 y vs = 80-100.

En determinados casos, se puede evaluar la pureza de un producto sintetizado con referencia a su patrón de difracción de rayos X en polvo. Así, por ejemplo, si se afirma que un muestra es pura, solamente se pretende indicar que el patrón de rayos X de la muestra está libre de líneas atribuibles a impurezas cristalinas, y no que no hay materiales amorfos en la muestra.

Las composiciones cristalinas de la presente invención se pueden caracterizar por sus patrones de difracción de rayos X en polvo y entonces pueden tener uno de los patrones de rayos X que contienen los espaciamientos d y las intensidades que se indican en las siguientes Tablas. El patrón de rayos X para ZS-1, ZS-2, ZS-7, ZS-8, y ZS-11 informado en la Patente de los . N°: 5,891,417 es como se muestra a continuación: El patrón de difracción de rayos X para el ZS-9 de gran pureza, KEC elevado se obtiene de acuerdo con el Ejemplo 14 de la presente (la XRD se muestra en la Figura 12), presentaba los siguientes intervalos de espaciamiento de intensidades característicos: La formación del ZS comprende la reacción de silicato de sodio y acetato de zirconio en la presencia de hidróxido de sodio y agua. La reacción típicamente se ha conducido en reactores pequeños en el orden de 1-5 galones. Estos reactores más pequeños se han usado para producir varias formas cristalinas de ZS, incluyendo ZS-9. Los inventores reconocieron que el ZS-9 producido en estos reactores más pequeños tenían una capacidad de intercambio de cationes ("CEC", por sus siglas en inglés) inadecuada o indeseablemente baja.

Los inventores han descubierto que el uso y la ubicación de una estructura tipo deflector con relación al agitador dentro del recipiente de cristalización produce un producto de un cristal ZS-9 que presenta pureza cristalina (como se muestra con los espectros de XRD y FTIR) y una capacidad de intercambio de potasio inesperadamente alta. En los reactores de menor escala ((18.92 L)5 galones), se colocaron serpentines de enfriamiento dentro del reactor para proveer una estructura tipo deflector. Los serpentines de enfriamiento no se usaron para el intercambio de calor. Existen diversos tipos de serpentines de enfriamiento y los diferentes diseños pueden tener algún efecto sobre los resultados presentado en la presente, pero los inventores usaron una bobina tipo serpentín que bordea a la pared interna del reactor.

Los inventores encontraron que la reacción de cristalización usada para producir ZS-9 se beneficiaba particularmente con los deflectores con respecto a cuándo se ubican apropiadamente con relación al agitador. Los inventores produjeron inicialmente ZS-9 con niveles significativos de impureza indeseables de ZS-11. Véanse las Figuras 10-11. Se cree que esta reacción incompleta es el resultado de cantidades significativas de sólidos que permanecen cerca del fondo del reactor. Estos sólidos cerca del fondo del reactor permanecen allí aún con una agitación convencional. Cuando se ubican apropiadamente, los deflectores y el agitador mejoraron las condiciones de reacción por creación de fuerzas dentro del reactor que elevan a los cristales dentro del recipiente permitiendo así la transferencia necesaria de calor y la agitación para elaborar una forma de gran pureza de ZS-9. En una modalidad, los deflectores, en combinación con el agitador, se pueden configurar de manera tal que provean suficiente empuje de elevación a través de todo el volumen independientemente del tamaño del reactor que se utilice. Por ejemplo, si se aumenta el tamaño del reactor (por ejemplo, con un reactor de 200 litros) y se incrementa el volumen de la mezcla de reacción, los deflectores también se deberán redimensionar para adaptarlos al nuevo volumen del reactor. En las Figuras 12-13 se muestran espectros de XRD y FTIR de cristales ZS-9 de gran pureza. Según se muestra más adelante en la Tabla 3, estos cristales exhiben niveles significativamente más altos de capacidad de intercambio de potasio ("KEC") que las composiciones de ZS-9 menos puras. En una modalidad de la invención, los cristales de ZS-9 tenían una capacidad de intercambio de potasio entre 2,7 y 3,7 meq/g, más preferiblemente entre 3,05 y 3,35 meq/g. Se han fabricado cristales de ZS-9 con una capacidad de intercambio de potasio de 3,1 meq/g a escala comercial y se obtuvieron resultados clínicos deseables. Se espera con que los cristales de ZS-9 con una capacidad de intercambio de potasio de 3,2 meq/g también se obtendrán resultados clínicos deseables y que ofrezcan formas de dosificación mejoradas. Los objetivos de 3,1 y 3,2 meq/g se pueden obtener con una tolerancia de ± 15%, más preferiblemente + 10%, y aún más preferiblemente + 5%. Las formas de ZS-9 con mayor capacidad son deseables aunque sean más difíciles de producir a escala comercial. Las formas de ZS-9 con mayor capacidad tienen altas capacidades de intercambio más preferiblemente mayores que 3,5 meq/g, más preferiblemente mayores que 4,0 meq/g, más preferiblemente entre 4,3 y 4,8 meq/g, aún más preferiblemente entre 4,4 y 4,7 meq/g y con mayor preferencia de aproximadamente 4,5 meq/g. Los cristales de ZS-9 que tienen una capacidad de intercambio de potasio en el intervalo de entre 3,7 y 3,9 meq/g se produjeron de acuerdo con el Ejemplo 14 descrito más adelante.

Otro beneficio inesperado debido al uso del reactor que tiene un agitador estándar en combinación con deflectores es que se podían producir cristales ZS-9 de gran pureza cristalina, de gran capacidad de intercambio de potasio sin utilizar ningún cristal de siembra. Los intentos previos de elaborar cristales homogéneos de gran pureza cristalina de una sola forma cristalina emplearon cristales de siembra. La capacidad para obviar el uso de cristales de siembra constituía entonces una mejora inesperada con relación a los procesos del arte previo.

Como ya se afirmó, las composiciones microporosas de esta invención tienen una estructura de marco de unidades octaédricas de Zr03, al menos una entre unidades tetraédricas de Si02y unidades tetraédricas de Ge02y opcionalmente unidades octaédricas de M03. Este marco da como resultado una estructura microporosa que tiene un sistema de poros intracristalinos con diámetros de poros uniformes, es decir, los tamaños de los poros son cristalográficamente regulares. El diámetro de los poros puede variar considerablemente desde aproximadamente 3 angstroms y más.

Tal como están sintetizados, las composiciones microporosas de esta invención van a contener algo del agente de templado de metal alcalino en los poros. Estos metales se describen como cationes intercambiables, lo cual significa que se pueden intercambiar por otros cationes A' (secundarios). En general, los cationes intercambiables A se pueden intercambiar por cationes A' seleccionados entre otros cationes de metales alcalinos (K+, Na+, Rb+, Cs+), cationes alcalino-térreos (Mg2+, Ca2+, Sr2+, Ba2+), un ion de hidronio o mezclas de los mismos.

Se comprenderá que el catión A' es diferente del catión A. Los métodos usados para intercambiar un catión por otro son bien conocidos en el arte y comprenden poner las composiciones microporosas en contacto con una solución que contiene al catión deseado (habitualmente a exceso molar) bajo condiciones de intercambio. Típicamente, las condiciones de intercambio incluyen una temperatura de entre aproximadamente 25°C y aproximadamente 100° C y un tiempo de entre aproximadamente 20 minutos y aproximadamente 2 horas. El uso de agua para intercambiar iones para reemplazar iones de sodio por iones de hidronio puede requerir más tiempo, en el orden de ocho a diez horas. El catión particular (o una mezcla de los mismos) que está presente en el producto final dependerá del uso particular y de la composición específica utilizada. Una composición particular es un intercambiador iónico donde el catión A' es una mezcla de los iones Na+, Ca+2 y H+.

Cuando ZS-9 se forma de acuerdo con estos procesos, se puede recuperar en la forma de Na-ZS-9. El contenido de sodio de Na-ZS-9 es entre aproximadamente 12 y 13% en peso cuando el proceso de elaboración se lleva a cabo a un pH mayor que 9. El Na-ZS-9 es inestable a concentraciones de ácido clorhídrico (HCl) que exceden 0,2 M a temperatura ambiente, y sufrirá un colapso estructural después de su exposición durante la noche. Aunque el ZS-9 es ligeramente estable en HCl 0,2 M a temperatura ambiente, a 37°C el material pierde rápidamente la cristalinidad. A temperatura ambiente, el Na-ZS-9 es estable en soluciones de HCI 0,1 M y/o a un pH de entre aproximadamente 6 y 7. Bajo estas condiciones, el nivel de Na disminuye del 13% al 2% con un tratamiento durante la noche.

La conversión de Na-ZS-9 en H-ZS-9 se puede llevar a cabo por medio de una combinación de un proceso de lavado con agua y de intercambio iónico, es decir, un intercambio iónico usando un ácido fuerte diluido, por ejemplo, HCI 0,1 M o mediante lavado con agua.El lavado con agua disminuirá el pH y protonará una fracción significativa del ZS, disminuyendo así la fracción en peso de Na en el ZS. Puede ser deseable realizar un intercambio iónico inicial en un ácido fuerte usando concentraciones mayores, siempre que la protonación del ZS evita eficazmente una caída del pH hasta niveles a los cuales se descompone el ZS. Se puede conducir un intercambio iónico adicional con lavado en agua o ácidos diluidos para reducir aún más el nivel de sodio en el ZS. El ZS elaborado de acuerdo con la presente invención presenta un contenido de sodio por debajo de un 12% en peso. Preferiblemente, el contenido de sodio se encuentra por debajo de un 9% en peso, más preferiblemente el contenido de sodio es menor que un 6% en peso, más preferiblemente el contenido de sodio es menor que un 3% en peso, más preferiblemente el contenido de sodio se encuentra en un intervalo de entre 0,05 y 3% en peso, y con mayor preferencia un 0,01% o menos en peso o tan bajo como sea posible. Cuando está protonado (es decir, con bajo contenido de sodio) el ZS se prepara de acuerdo con las téenicas, y la capacidad de intercambio de potasio se reduce con relación a los cristales sin protonar. El ZS preparado de esta manera tiene una capacidad de intercambio de potasio mayor que 2,8. En un aspecto preferido, la capacidad de intercambio de potasio se encuentra dentro del intervalo entre 2,8 y 3,5 meq/g, más preferiblemente dentro del intervalo entre 3,05 y 3,35 meq/g, y aún más preferiblemente de aproximadamente 3,2 meq/g. Una capacidad de intercambio de potasio objetivo de aproximadamente 3,2 meq/g incluye fluctuaciones minoritarias esperadas entre los diferentes lotes de cristales de ZS de los valores de la medición de la capacidad de intercambio de potasio.

Se ha descubierto que, cuando se protonaban los cristales de ZS producidos en condiciones óptimas para la cristalinidad, la protonación puede dar como resultado una pérdida de la capacidad de intercambio de cationes. Durante el aumento de escala del proceso de elaboración de ZS-9, los inventores han descubierto que donde las condiciones de la cristalización son menos que óptimas, la protonación de los cristales de ZS que se produjeron dio como resultado una mayor capacidad de intercambio de cationes con relación a la forma no protonada. Las condiciones subóptimas de la cristalización fueron el resultado de la dificultad de mantener una agitación intensa en un recipiente de reacción de mayor tamaño. Por ejemplo, al aumentar el tamaño del recipiente de reacción de 50 galones a 125 galones, se produjeron cristales de ZS-9 con impurezas cristalinas. Sin embargo, una evaluación de los valores de KEC para los cristales de H-ZS-9 protonado utilizando este nuevo método dieron KEC mayores que las esperadas, es decir mayores de 3,1 meq/g, más preferiblemente en el intervalo entre 3,2 y 3,5 meq/g.

El intercambiador iónico en la forma de sodio, por ejemplo, Na-ZS-9, es eficaz para eliminar el exceso de iones de potasio del tracto gastrointestinal de un paciente en el tratamiento de hipercalemia. Cuando se administra la forma de sodio a un paciente, los iones de hidronio reemplazan a los iones de sodio en el intercambiador lo cual conduce a una elevación indeseada del pH en el estómago y el tracto gastrointestinal del paciente. En pruebas en vitro toma aproximadamente veinte minutos en medio ácido para estabilizar un intercambiador de iones de sodio.

Típicamente, la forma hidronio tiene una eficacia equivalente a la forma de sodio para eliminar los iones de potasio en vivo al tiempo que se evitan algunas de las desventajas de la forma de sodio relacionadas con los cambios de pH en el cuerpo del paciente. Por ejemplo, la forma hidrogenada tiene la ventaja de evitar una liberación excesiva de sodio en el cuerpo con la administración de la misma. Esto puede mitigar el edema resultante de los niveles excesivos de sodio, en particular cuando se usa para el tratamiento de condiciones agudas. Además, el paciente a quien se le administra la forma hidronio para tratar condiciones crónicas Se beneficiará de los menores niveles de sodio, en particular los pacientes con riesgo de una insuficiencia cardíaca congestiva. Se cree, además, que la forma hidronio tendrá el efecto de evitar un aumento indeseable del pH en la orina del paciente.

Los inventores de la presente han descubierto que las composiciones de ZS que carecen de calcio agregado pueden servir para extraer el exceso calcio de los pacientes, lo que hace que las composiciones sean útiles en el tratamiento de la hipercalemia en pacientes hipercalcémicos así como para el tratamiento de la hipercalcemia. El contenido de calcio de las composiciones preparadas de acuerdo con el proceso descrito en la solicitud provisional estadounidense 61/670,415 incorporada mediante esta referencia en su totalidad es típicamente muy bajo, es decir, menor de 1 ppm. Los inventores de la presente han descubierto que el tratamiento de la hipercalemia con las composiciones también se asocia con eliminación de cantidades significativas de calcio del cuerpo del paciente. Por lo tanto, las composiciones son particularmente útiles para el tratamiento de pacientes hipercalcémicos o pacientes hipercalcémicos que padecen hipercalemia.

Las composiciones de la presente invención pueden prepararse precargando las composiciones de ZS descritas anteriormente con iones de calcio. La precarga de las composiciones con calcio da como resultado una composición que no absorberá calcio cuando se la administre a los pacientes. Como alternativa, las composiciones ZS también pueden precargarse con magnesio.

La precarga de ZS con calcio (y/o magnesio) se realiza poniendo en contacto el ZS con una solución diluida de iones, ya sea de calcio o de magnesio, preferiblemente con un intervalo de concentraciones de calcio o magnesio de aproximadamente 10-100 ppm. El paso de precarga se puede realizar simultáneamente con el paso de intercambiar iones hidronio por iones de sodio según se expuso antes. Como alternativa, el paso de precarga se puede realizar poniendo en contacto a los cristales de ZS en cualquier etapa de su fabricación con una solución que contiene calcio o magnesio. Preferiblemente, las composiciones de ZS comprenden niveles de calcio o magnesio dentro del intervalo entre 1 y 100 ppm, preferiblemente entre 1 y 30 ppm, y más preferiblemente entre 5 y 25 ppm.

La precarga de ZS no da como resultado una reducción de la capacidad de absorción de potasio y por lo tanto no impide el uso de las composiciones en el tratamiento de la hipercalemia. Se cree que, debido a su tamaño los iones de calcio y/o magnesio no penetran por completo en los poros del ZS. En vez de eso, el calcio o magnesio cargado permanece solo sobre la superficie del ZS. Este calcio o magnesio agregado da como resultado una composición que no absorbe calcio o magnesio del cuerpo del paciente y por lo tanto es preferible para uso clínico en el tratamiento de la hipercalemia.

En otra modalidad, el ZS protonado se puede conectar a un intercambiador de aniones cargado de hidroxilos tal como óxido de zirconio (OH-ZO), que contribuye a la eliminación de sodio, potasio, amonio, hidrógeno y fosfato. Sin quedar atados a una teoría, el hidrógeno que se libera del ZS protonado y el hidróxido que se libera del OH-ZO se combinan para formar agua, disminuyendo así la concentración de "contraiones" que disminuyen la unión de otros iones. La capacidad de unión de los intercambiadores de cationes y aniones se debería incrementar administrándolos juntos. Los ZS de esta forma son útiles para el tratamiento de muchos tipos diferentes de enfermedades. En una modalidad, las composiciones se utilizan para eliminar sodio, potasio, amonio, hidrógeno y fosfato del intestino y del paciente con falla renal.

Los cristales de ZS-9 tienen una amplia distribución de tamaños de partícula. Se ha especulado que las partículas pequeñas, menores que 3 micrones de diámetro, potencialmente podrían ser absorbidas en el torrente sanguíneo de un paciente dando como resultado efectos indeseables, tales como la acumulación de partículas en el tracto urinario del paciente, y particularmente en los riñones del paciente. Los ZS disponibles comercialmente se elaboran de una manera tal que algunas de las partículas menores de 1 micrón se separan por filtración. Sin embargo, se ha encontrado que las partículas pequeñas son retenidas en la torta de filtrado y que para eliminar las partículas que tienen un diámetro menor que 3 micrones es necesario el uso de téenicas de selección adicionales.

Los inventores han encontrado que se puede emplear selección para eliminar las partículas que tienen un diámetro menor que 3 micrones y que la eliminación de las partículas es beneficiosa para los productos terapéuticos que contienen a las composiciones de ZS de la invención. Se pueden usar muchas técnicas para la selección de partículas con el fin de alcanzar los objetivos de la invención, incluyendo selección manual, selección por chorro de aire, tamizado o filtración, flotación o cualquier otro medio conocido de clasificación de partículas. Las composiciones de ZS que fueron sometidas a técnicas de selección presentan la distribución de tamaños de partícula deseada que evita las potenciales complicaciones relacionadas con el uso terapéutico de ZS. En general, la distribución de tamaños de partícula no es crítica, siempre que se eliminan las partículas excesivamente pequeñas. Las composiciones de ZS de la invención presentan una mediana del tamaño de partícula mayor que 3 micrones, y menos que un 7% de las partículas en la composición tiene un diámetro menor que 3 microñes Preferiblemente, menos que un 5% de las partículas en 1 composición tiene un diámetro menor que 3 micrones, más preferiblemente menos que un 4% de las partículas en la composición tiene un diámetro menor que 3 micrones, más preferiblemente menos que un 3% de las partículas en la composición tiene un diámetro menor que 3 micrones, más preferiblemente menos que un 2% de las partículas en la composición tiene un diámetro menor que 3 micrones, más preferiblemente menos que un 1% de las partículas en la composición tiene un diámetro menor que 3 micrones, más preferiblemente menos que un 0,5% de las partículas en la composición tiene un diámetro menor que 3 micrones. Con mayor preferencia, ninguna de las partículas o tan solo cantidades traza tiene un diámetro menor que 3 micrones. La mediana del tamaño de partícula preferiblemente es mayor que 3 micrones y son posibles las partículas que alcanzan tamaños en el orden de 1,000 micrones para determinadas aplicaciones. Preferiblemente, la mediana del tamaño de partícula varía en un intervalo de entre 5 y 1000 micrones, más preferiblemente entre 10 y 600 micrones, más preferiblemente entre 15 y 200 micrones y con mayor preferencia entre 20 y 100 micrones.

La selección de partículas se puede realizar antes, durante o después del proceso de intercambio iónico tal como el que se describió previamente, por el cual el contenido de sodio del material de ZS es disminuido por debajo del 12%. La disminución del contenido de sodio por debajo del 3% puede tener lugar sobre varios pasos junto con selección o puede tener lugar por completo antes o después del paso de selección. Las partículas que tienen un contenido de sodio por debajo del 3% pueden ser efectivas con o sin selección de tamaños de partículas como se describe en la presente.

Además de la selección o tamizado, la distribución de tamaños de partícula deseada se puede lograr usando granulación u otra téenica de aglomeración para producir partículas del tamaño apropiado.

En otra modalidad, las composiciones de ZS también pueden comprender átomos o moléculas unidas sobre las superficies de los cristales injertados que se produjeron. Los átomos o moléculas injertados se unen a la superficie del ZS, preferiblemente a través de uniones covalentes estables. En una modalidad, se injerta una unidad organosilicato sobre la superficie de la composición de ZS por reacción de grupos activos tales como silanoles (ºSi-O-H) sobre la superficie de los cristales. Esto se puede realizar, por ejemplo usando solventes apróticos. En otra modalidad, se puede injertar un alcoxisilano y esto requeriría el uso de un alcohol correspondiente para llevar a cabo la reacción. La identificación de grupos silanol libres sobre la superficie se puede realizar, por ejemplo, por Espectroscopia infrarroja. En otra modalidad, si el material a injertar carece de los grupos activos sobre su superficie, se pueden utilizar lavados ácidos para promover su formación. Luego de un injerto exitoso, las composiciones de ZS también pueden comprender la marcación de la composición con isótopos radioactivos, como por ejemplo, pero de manera no taxativa, C o Si. En una modalidad alternativa, las composiciones de ZS también pueden comprender átomos no intercambiables, como por ejemplo isótopos de Zr, Si, u 0, lo que puede ser útil en los estudios de balance de masas.

También se encuentra dentro del alcance de la invención el uso de estas composiciones de intercambio iónico microporosas en la forma de polvo o que se pueden conformar en distintas formas con medios bien conocido en el arte. Los ejemplos de estas diversas formas incluyen píldoras, extrudados, esferas, pelotillas y partículas conformadas de manera irregular. También se prevé envasar las diversas formas en una variedad de recipientes conocidos. Las formas podrían incluir cápsulas, bolsas de plástico, sobres, paquetes, sachéts, envases de dosis, viales, botellas o cualquier otro dispositivo de envase conocido en general por un especialista en el arte.

Los cristales microporosos para intercambio de iones de la presente invención se pueden combinar con otros materiales para producir una composición que muestra un efecto que se desea. Las composiciones de ZS se pueden combinar con alimentos, medicamentos, dispositivos, y composiciones que se utilizan para tratar una variedad de enfermedades. Por ejemplo, las composiciones de ZS de la presente invención se pueden combinar con compuestos reductores de toxinas, como por ejemplo carbón, para acelerar la eliminación de toxinas y venenos. En otra modalidad, los cristales de ZS pueden existir como una combinación de dos o más formas de ZS de ZS-1 a ZS-11. En una modalidad, la combinación de ZS puede comprender ZS-9 y ZS-11, más preferiblemente ZS-9 y ZS-7, aún más preferiblemente ZS-9, ZS-11, y ZS-7. En otra modalidad de la presente invención, la composición de ZS puede comprender una mezcla de ZS-9, donde ZS-9 está presente en más de por lo menos 40%, más preferiblemente mayor que por lo menos 60%, aún más preferiblemente mayor o igual que 70%, donde el resto puede comprender mezclas de otras formas de cristales de ZS (es decir, ZS-1 a ZS-11) u otras formas amorfas. En otra modalidad, la mezcla de ZS-9 puede comprender una cantidad mayor de aproximadamente entre 50% y 75% Los cristales de ZS-9 y mayor de entre aproximadamente 25% y aproximadamente 50% de cristales de ZS-7 donde el resto son otras formas de cristales de ZS, donde el resto de los cristales de ZS no incluye cristales de ZS-8.

Como ya se afirmó, estas composiciones son de particular utilidad en la adsorción de diversas toxinas de fluidos seleccionados entre fluidos corporales, soluciones dializadas y mezclas de los mismos. Según se usa en la presente, los fluidos corporales incluirán, pero en un sentido no taxativo, la sangre y los fluidos gastrointestinales. El término corporal también se refiere al cuerpo de cualquier mamífero incluyendo, pero en un sentido no limitativo, humanos, vacas, cerdos, oveja, monos, gorilas, caballos, perros, etc. El proceso de la presente es particularmente adecuado para eliminar toxinas del cuerpo humano.

Los metalatos de zirconio también se pueden conformar en píldoras, o en otras formas que se pueden ingerir por vía oral y que tomará toxinas del fluido gastrointestinal a medida que el intercambiador iónico avanza por el intestino y finalmente es excretado. En una modalidad, las composiciones de ZS se la puede dar forma de oblea, píldora, polvo, un producto dietético medicinal, un polvo en suspensión, o una estructura en capas que comprende dos o más formas de ZS. Para proteger a los intercambiadores iónicos contra el elevado contenido ácido en el estómago, los artículos conformados se pueden recubrir con distintos recubrimientos que no se disolverán en el estómago, sino en los intestinos. En una modalidad, al ZS se le puede dar una forma que subsiguientemente se recubre con un recubrimiento entérico o se incluye dentro de un comprimido específico para un sitio, o una cápsula para administración específica en un sitio.

Como también se afirmó, aunque las composiciones de la presente se sintetizan con una variedad de cationes intercambiables ("A"), se prefiere intercambiar el catión por cationes secundarios (A1) que son más compatibles con la sangre o no la afectan de manera adversa. Por esta razón, los cationes preferidos comprenden sodio, calcio, hidronio y magnesio. Las composiciones preferidas son aquellas que contienen sodio y calcio, sodio y magnesio, iones de hidronio, sodio y calcio, sodio, magnesio e iones de hidronio o sodio, calcio, magnesio e iones de hidronio. La cantidad relativa de sodio y calcio puede variar considerablemente y depende de la composición microporosa y la concentración de estos iones en la sangre. Según se describió previamente, cuando el sodio es el catión intercambiable, resulta deseable reemplazar los iones de sodio por iones de hidronio reduciendo de esa manera el contenido de sodio de la composición.

Los cristales de ZS descrito en la Solicitud de Patente de los EE.UU. N°: 13/371,080 relacionada, que se incorpora por completo a modo de referencia, tienen mayores capacidades de intercambio de cationes o capacidad de intercambio de potasio. Estos cristales de mayor capacidad también se pueden usar de acuerdo con la presente invención. La dosificación utilizada en la formulación de la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se ajustará de acuerdo con las capacidades de intercambio de cationes determinadas por los especialistas en el arte. Por lo tanto, la cantidad de cristales utilizada en la formulación varía sobre la base de esta determinación. Debido a su mayor capacidad de intercambio de cationes, se necesita administrar una menor dosificación para lograr el mismo efecto.

Las composiciones de la presente invención se pueden usar en el tratamiento de enfermedades o condiciones relacionadas con niveles elevados de potasio en suero. Estas enfermedades pueden incluir, por ejemplo, enfermedad renal crónica o aguda, hipercalemia crónica, aguda o subaguda. El producto de la presente invención se administra a los pacientes que sufren de enfermedades o condiciones con niveles elevados de potasio en suero a dosificaciones específicas reductoras de potasio. La dosis administrada puede variar en un intervalo de aproximadamente 1,25-15 gramos (-18-215 mg/kg/día) de ZS, preferiblemente 8-12 gramos (-100-170 mg/kg/día) , más preferiblemente 10 gramos (-140 mg/kg/día) tres veces por día. En otra modalidad, la dosis administrada total de la composición puede variar en un intervalo de aproximadamente 15-45 gramos (-215-640 mg/kg/día), preferiblemente 24-36 gramos (-350-520 mg/kg/día), más preferiblemente 30 gramos (-400 mg/kg/día). Cuando se administra a un sujeto, la composición de la presente invención puede disminuir los niveles de potasio en suero hasta cerca de los niveles normales de aproximadamente 3,5-5 mmol/1. Los tamices moleculares del presente producto puede eliminar específicamente el potasio sin afectar a los demás electrolitos, (es decir, sin causar hipomagnesemia o hipocalcemia). El uso del producto o de la composición de la presente no necesita de la ayuda de laxantes u otras resinas para la eliminación del exceso de potasio en suero.

La hipercalemia aguda requiere de una reducción inmediata de los niveles de potasio en suero hasta niveles normales o casi normales. Los tamices moleculares de la presente invención que tienen una KEC en el intervalo de aproximadamente 1,3-2,5 meq/g podrían disminuir los niveles elevados de potasio hasta dentro del intervalo normal en un período de aproximadamente 1-8 horas después de la administración. En una modalidad, el producto de la presente invención puede disminuir los niveles elevados en por lo menos aproximadamente 1, 2, 4, 6, 8, 10 horas después de la administración. La dosis requerida para reducir los niveles elevados de potasio puede ser en el intervalo de aproximadamente 5-15 gramos, preferiblemente 8-12 gramos, más preferiblemente 10 gramos. Los tamices moleculares que tienen una KEC mayor en el intervalo de aproximadamente 2,5-4,7 meq/g serían más eficientes para absorber el potasio. Como resultado de ello, la dosis requerida para reducir los niveles elevados de potasio puede ser en el intervalo de aproximadamente 1,25-6 gramos. El programa de administración de la dosis puede ser por lo menos una vez por día, más preferiblemente tres veces por día.

El tratamiento de una hipercalemia crónica y subaguda requiere de una dosificación de mantenimiento para mantener los niveles de potasio cercanos o dentro de los niveles normales de potasio en suero. Como tal, la administración del producto de la presente invención será menor que la prescrita a los pacientes que sufren de una hipercalemia aguda. En una modalidad, las composiciones que comprenden tamices moleculares con una KEC en el intervalo de aproximadamente 2,5-4,7 meq/g intervendrán en programas de dosis en el intervalo de aproximadamente 1-5 gramos, preferiblemente 1,25-5 gramos, preferiblemente 2,5-5 gramos, preferiblemente 2-4 gramos, más preferiblemente 2,5 gramos. Las composiciones que comprenden tamices moleculares con una KEC en el intervalo de aproximadamente 2,5-4,7 meq/g recibirán menos e intervendrán en programas con una dosis en el intervalo de aproximadamente 0,4-2,5 gramos, preferiblemente 0,8-1,6 gramos, preferiblemente 1,25-5 gramos, preferiblemente 2,5-5 gramos, más preferiblemente 1,25 gramos. El cumplimiento en este subconjunto de pacientes constituye un elemento importante en el mantenimiento de los niveles normales de potasio. Como tal, el programa de dosificación constituye una consideración importante. En una modalidad, la dosis se administrará a los pacientes por lo menos tres veces por día, más preferiblemente una vez al día.

La composición o el producto de la presente invención se puede formular de una manera que sea conveniente para la administración. Por ejemplo, la composición de la presente invención se puede formular como una tableta, una cápsula, un polvo, un gránulo, un cristal, una caja o cualquier otra forma de dosis conocida en general por un especialista en el arte. Las diversas formas se pueden formular como dosificaciones individuales que comprenden 5-15 gramos, preferiblemente 8-12 gramos o más preferiblemente 10 gramos para múltiples administraciones por día, por semana o por mes; o se puede formular como una dosificación única que comprende 15-45 gramos, preferiblemente 24-36 gramos o más preferiblemente 30 gramos. En una modalidad alternativa, la forma de dosificación individual puede ser por lo menos mayor que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30 ó 40 gramos. Si la forma de dosificación es una tableta, se puede formular como un gránulo, tipo gránulo o como una forma de liberación prolongada. Las cápsulas se pueden formular para su administración tres veces por día, como un rocío, como un rocío de liberación extendida o como un envase de dosis. Los polvos se pueden formular para su reconstitución, contenidos en bolsas de plástico o en envases. Los especialistas en el arte comprenderán que la descripción anterior de las formas de dosificación no es limitante y que se pueden usar otras formas de dosificación de sólidos para administrar el producto o la composición de la presente invención.

Sorprendentemente, la administración de la composición de la presente invención a la dosificación descrita específicamente de aproximadamente 10 gramos (-140 mg/kg/día) tres veces por día (es decir, 30 gramos (-400 mg/kg/día) en total) puede reducir los niveles de potasio en el suero por un tiempo prolongado. Los inventores han encontrado que cuando el producto o la composición de la presente invención se administra a una dosificación de aproximadamente 10 gramos tres veces por día, los efectos de disminución de los niveles de potasio en suero hasta dentro de los niveles normales se mantiene por 5 días después de 2 días de terapia aguda. Sin embargo, se esperaba que el producto de la presente invención sería expulsado de una manera relativamente rápida.

El ZS de la presente invención se puede modificar y/o combinar con otras fármacos o tratamientos si en un sujeto hay presentes múltiples condiciones o enfermedades. Por ejemplo, en una modalidad un sujeto puede presentar tanto hipercalemia como enfermedad renal crónica, donde se pueden utilizar las composiciones de Na-ZS. En otra modalidad, las composiciones de ZS que se utilizan para tratar la enfermedad renal crónica también pueden comprender bicarbonato de sodio en combinación con formas protonadas del ZS. En otra modalidad, los sujetos que presentan hipercalemia e insuficiencia cardiaca crónica puede requerir el uso de composiciones de ZS protonado. En otra modalidad, el tratamiento de la hipercalemia y enfermedad cardiaca crónica no requerirá más de un 10% de sodio presente en el ZS, más preferiblemente menos del 2% de sodio.

En otras modalidades de la invención, el ZS descrito aquí se puede combinar además con carbón activado. El carbón activado tiene el efecto de atraer a las moléculas orgánicas que circulan dentro del sistema de un sujeto. Véase, por ejemplo, HSGD Haemosorbents for Medical Device Applications, Nikolaev V.G. Presentation, Londres. Por lo tanto, la combinación de carbón activado con un ZS actuará como un producto de combinación con la capacidad de eliminar tanto el exceso de potasio, como de moléculas orgánicas. El carbón activado comprenderá una pluralidad de poros de adsorción dentro del intervalo entre aproximadamente 8 angstroms y aproximadamente 800 angstroms de diámetro, preferiblemente por lo menos aproximadamente 50 angstroms de diámetro. El ZS combinado con carbón activado de la presente invención será útil en el tratamiento de muchas enfermedades y/o condiciones que requieren la eliminación de materiales orgánicos en exceso, como por ejemplo pero de manera no taxativa, lípidos, proteínas, y toxinas. Por ejemplo, las composiciones de ZS que contienen carbón de la presente invención serán útiles en la eliminación de pirimidinas, metilguanidinas, guanidinas, ácido o-hidroxihipúrico, ácido p-hidroxihipúrico, hormona paratiroidea, purinas, fenoles, índoles, plaguicidas, aminas heterocíclicas carcinogénicas, conjugados de ácido ascórbico, trihalornetanos, dimetilarginina, metilaminas, cloraminas orgánicas, poliaminas, o combinaciones de los mismos. El carbón activado combinado con ZS también será útil para adsorber altos niveles de ácidos biliares, albúmina, amoníaco, creatinina y bilirrubina. Para mejorar adicionalmente la adsorción del carbón activado con ZS recubierto, la composición también se puede recubrir con una capa de albúmina, una capa de lípido, una capa de ADN, una capa de heparina, para dar como resultado unas eficiencias de adsorción adicionales dentro del intervalo entre aproximadamente 12% y aproximadamente 35%.

Las composiciones de carbón activado y ZS serán útiles para tratar sujetos que presentan con múltiples enfermedades o condiciones, como por ejemplo hipercalemia, gastritis catarral aguda y crónica, catarro intestinal agudo y crónico, gastritis hiperácida, diarrea estival, ictericia catarral, toxico-infecciones relacionadas con alimentos, enfermedad renal, disentería, cólera, fiebre tifoidea, estado de portador de bacilos intestinales, acidez, náuseas, hepatitis viral aguda, hepatitis crónica activa y cirrosis, hepatitis concomitante, ictericia mecánica, insuficiencia hepato-renal, coma hepático, o combinaciones de los mismos.

En otra modalidad, las composiciones de ZS que se describen aquí se pueden utilizar en una variedad de métodos que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una composición según se ha descrito aquí para eliminar los niveles excesivos de potasio. En otra modalidad de la presente invención, el método puede incluir la administración de una combinación del ZS descrito aquí y también puede comprender composiciones adicionales para contribuir a la eliminación de potasio a la vez que simultáneamente se eliminan del sujeto otras sustancias, como por ejemplo, pero de manera no taxativa, toxinas, proteínas, o iones.

Los siguientes ejemplos se proveen con el fin de ilustrar más acabadamente la invención. Se comprenderá que los ejemplos solamente se ofrecen a modo ilustrativo y no deben considerarse como una limitación indebida del amplio alcance de la invención definida en las reivindicaciones adjuntas.

EJEMPLO 1 Se preparó una solución mezclando 2058 g de sílice coloidal (DuPont Corp., identificado como Ludox™ AS-40), 2210 g de KOH en 7655 g de H20. Después de varios minutos de agitación vigorosa se agregaron 1471 g de una solución de acetato de zirconio (22,1% en peso de ZrÜ2). Esta mezcla se agitó por 3 minutos adicionales y el gel resultante se transfirió a un reactor de acero inoxidable y se hizo reaccionar hidrotérmicamente por 36 horas a 200°C. El reactor se enfrió hasta temperatura ambiente y la mezcla se filtró bajo vacío para aislar sólidos que se lavaron con agua desionizada y secaron al aire.

Se analizó el producto de reacción sólido y se encontró que contiene 21,2% en peso de Si, 21,5% en peso de Zr, K 20,9% en peso de K, pérdida por calcinación (LOI) del 12,8% en peso, que dio una fórmula de K2,3ZrSi3,2O9,5*3,7H2O. Este producto se identificó como la muestra A.

EJEMPLO 2 Se preparó una solución mezclando 121,5 g de sílice coloidal (DuPont Corp., identificado como Ludox® AS-40), 83,7 g de NaOH en 1051 g de H20. Después de varios minutos de agitación vigorosa se agregaron 66,9 g de una solución de acetato de zirconio (22,1% en peso de Zr02). Esto se agitó por 3 minutos adicionales y el gel resultante se transfirió a un reactor de acero inoxidable y se hizo reaccionar hidrotérmicamente bajo agitación durante 72 horas a 200°C. El reactor se enfrió hasta temperatura ambiente y la mezcla se filtró bajo vacío para aislar sólidos que se lavaron con agua desionizada y secaron al aire.

Se analizó el producto de reacción sólido y se encontró que contiene 22,7% en peso de Si, 24,8% en peso de Zr, 12,8% en peso de Na, LOI del 13,7% en peso, que dio la fórmula Na2,oZrSÍ3,0O9,o*3,5H20. Este producto se identificó como la muestra B.

EJEMPLO 3 Se agregó lentamente una solución (60,08 g) de sílice coloidal (DuPont Corp., identificado como Ludox® AS-40) sobre un período de 15 minutos a una solución agitada de 64,52 g de KOH disuelto en 224 g de H2O desionizada. Esto fue seguido por la adición de 45,61 g de acetato de zirconio (Aldrich 15-16% en peso de Zr, en ácido acético diluido). Una vez completada esta adición, se agregaron 4,75 g de Nb2C>5 hidrato (30% en peso de LOT) y se agitó por 5 minutos adicionales. El gel resultante se transfirió a un reactor de autoclave con agitación y se trató hidrotérmicamente durante 1 día a 200°C. Después de este período, el reactor se enfrió hasta temperatura ambiente, la mezcla se filtró bajo vacío, el sólido se lavó con agua desionizada y se secó al aire.

Se analizó el producto de reacción sólido y se encontró que contiene 20,3% en peso de Si, 15,6% en peso de Zr, 20,2% en peso de K, 6,60% en peso de Nb, LOT del 9,32% en peso, lo cual dio una fórmula de K2,i4Zro,7iNbo,29 SÍ309,2*2,32H20. La microscopía electrónica de barrido (SEM) de una porción de la muestra, incluyendo EDAX de un cristal, indicó la presencia de los elementos de marco niobio, zirconio y silicona. Este producto se identificó como la muestra C.

EJEMPLO 4 A una solución preparada por mezclado de 141,9 g de pelotillas de NaOH en 774,5 g de agua, se agregaron 303,8 g de silicato de sodio con agitación. A esta mezcla se agregaron, por gotas, 179,9 g de acetato de zirconio (15% de Zr en una solución al 10% de ácido acético). Después de un mezclado exhaustivo, la mezcla se transfirió a un reactor Hastalloy™ y se calentó a 200°C bajo presión autógena con agitación durante 72 horas. Al final del tiempo de reacción, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y el producto sólido se lavó con una solución de NaOH 0,001 M y luego se secó a 100°C durante 16 horas. El análisis por difracción de rayos X en polvo mostró que el producto era ZS-11 puro.

EJEMPLO 5 A un recipiente se agregó una solución de 37,6 g de pelotillas de NaOH disueltos en 848,5 g de agua y a esta solución se agregaron 322,8 g de silicato de sodio con mezclado. A esta mezcla se agregaron, por gotas, 191,2 g de acetato de zirconio (15% de Zr en una solución de ácido acético al 10%). Después de un mezclado exhaustivo, la mezcla se transfirió a un reactor Hastalloy™ y el reactor se calentó a 200°C bajo condiciones de presión autógena con agitación durante 72 horas. Al enfriarlo, el producto se filtró, se lavó con una solución de NaOH 0,001 M y luego se secó a 100°C durante 16 horas. El análisis por difracción de rayos X en polvo mostró que el producto era ZS-9 (es decir, una composición que es predominantemente ZS-9 en forma cristalina).

EJEMPLO 6 Se suspendieron aproximadamente 57 g (en base libre, no volátil, lote 0063-58-30) de Na-ZS-9 en aproximadamente 25 mi de agua. Se agregó gradualmente una solución de HCI 0,1 N, con agitación suave, y se monitoreó el pH con un pHímetro. Se agregó un total de aproximadamente 178 mililitros de HCI 0,1 N con agitación, la mezcla se filtró, luego se lavó además con lavados de 1,2 litros adicionales HCI 0,1 N. El material se filtró, se secó y se lavó con agua DI. El pH del material resultante era de 7,0. El polvo resultante de H-ZS-9 de estos tres intercambios iónicos por lotes con HCI 0,1 N tiene < 12% de Na.

Según se ilustra en este ejemplo, el intercambio iónico por lotes con un ácido fuerte diluido permite reducir el contenido de sodio de una composición de NA-ZS-9 al intervalo deseado.

EJEMPLO 7 Se lavaron aproximadamente 85 gramos (en base libre, no volátil, lote 0063-59-26) de Na-ZS-9 con aproximadamente 31 litros de agua DI con incrementos de 2 litros sobre un período de 3 días hasta que el pH del lavado alcanzó un valor de 7. El material se filtró, se secó y se lavó con agua DI. El pH del material resultante era de 7. El polvo de H-ZS-9 resultante del intercambio iónico por lotes y lavado con agua tiene < 12% de Na.

Según se ilustra en este ejemplo, el lavado con agua permite reducir el contenido de sodio de una composición de NA-ZS-9 al intervalo deseado.

EJEMPLO 8 Se analizaron lotes separados de cristales de ZS-9 usando téenicas de difracción y dispersión de luz. La distribución de tamaños de partícula y los otros parámetros medidos se muestran en las Figuras 2-4. Los valores d(0,l), d(0,5) y d(0,9) representan los valores de tamaño del 10%, 50% y 90%. La distribución de tamaños de partícula acumulada se muestra en las Figuras 4-6. Como se puede observar a partir de las siguientes figuras, el volumen acumulado de partículas que tienen un diámetro menor que 3 micrones varía en un intervalo de entre aproximadamente 0,3% y aproximadamente 6%. Además, los diferentes lotes de ZS-9 tienen distribuciones de tamaño de partícula diferentes, con niveles variables de partículas que tienen un diámetro menor que 3 micrones.

EJEMPLO 9 Los cristales de ZS-9 fueron sometidos a una selección para eliminar las partículas de diámetro pequeño. Se analizó la distribución de tamaños de partícula resultante de los cristales de ZS-9 seleccionados usando diferentes tamaños de malla. Según se ilustra en las siguientes figuras, se puede disminuir y eliminar la fracción de partículas que tienen un diámetro menor que 3 micrones usando un tamiz de tamaño de mesh apropiado. Sin selección, aproximadamente un 2,5% de las partículas tenía un diámetro menor que 3 micrones. Véase la Figura 5.La selección con un tamiz de mesh 635, redujo la fracción de partículas que tienen un diámetro menor que 3 micrones hasta aproximadamente un 2,4%. Véase la Figura 6.La selección con un tamiz de mesh 450, redujo aún más la fracción de partículas que tienen un diámetro menor que 3 micrones hasta aproximadamente un 2%. Véase la Figura 7. Cuando se usa un tamiz de mesh 325, la fracción de partículas que tienen un diámetro menor que 3 micrones se reduce aún más hasta aproximadamente 0,14%. Véase la Figura 8.Finalmente, un tamiz de mesh 230 reduce la fracción de partículas menores de 3 micrones al 0%. Véase la Figura 9.

Las téenicas de selección descritas en este ejemplo ilustran que se pueden obtener distribuciones de tamaños de partícula para ZS-9 con pocas o ninguna partícula menor que 3 micrones. Se podrá apreciar que el ZS-9 de acuerdo con el Ejemplo 5 o el H-ZS-9 de acuerdo con los Ejemplos 6 y 7 se pueden seleccionar según se describe en este ejemplo para proveer la distribución de tamaños de partícula deseada. Específicamente, las distribuciones de tamaños de partícula preferidas divulgadas en la presente se pueden obtener usando las técnicas de este ejemplo para ambos ZS-9 y H-ZS-9.

EJEMPLO 10 Se condujo un estudio de toxicidad oral de dosis repetidas de 14 días en perros de la raza Beagle con recuperación. Este estudio de toxicidad oral que cumple con GLP se condujo en perros de la raza Beagle para evaluar la toxicidad oral potencial de ZS-9 cuando se administra a intervalos de 6 hs sobre un período de 12 hs, tres veces por día, en el alimento, por al menos 14 días consecutivos. En el Estudio Principal, el ZS-9 se administró a 3/perros/sexo/dosis a dosificaciones de 0 (control), 325, 650 ó 1300 mg/kg/dosis. Otros 2 perros/sexo/dosis, asignados al Estudio de Recuperación, recibieron 0 ó 1300 mg/kg/dosis de manera concurrente con los animales del estudio principal y se retuvieron fuera de tratamiento por otros 10 días. Se usó un factor de corrección de 1,1274 para corregir el ZS-9 según el contenido de agua. Se usaron registros de dosis para confirmar la exactitud de la administración de las dosis.

Durante el período de adaptación (Día -7 al Día -1), los perros fueron entrenados para comer 3 porciones de alimento para perros húmedo a intervalos de 6 hs. Durante el tratamiento, se mezcló la cantidad requerida del artículo de prueba (basado en el peso corporal más recientemente registrado) con -100 g de alimento para perros húmedo y se administró a los perros a intervalos de 6 hs. Se les ofreció alimento seco adicional una vez consumida la última dosis diaria. Cada perro recibió la misma cantidad de alimento para perros húmedo. Los pesos corporales se registraron a la llegada y los Días -2, -1, 6, 13 y 20. Se efectuaron observaciones clínicas dos veces por día durante los períodos de adaptación, de tratamiento y de recuperación. El consumo de alimento húmedo y seco se midió diariamente durante el período de tratamiento. Las muestras de sangre y orina para los análisis de los parámetros de química sérica, hematología, coagulación y análisis de orina se recolectaron antes de la prueba (Día -1) y el Día 13. Los exámenes oftalmológicos se realizaron antes de la prueba (Día -6/7) y el Día 7 (hembras) u 8 (machos). Las evaluaciones electrocardiográficas se efectuaron antes de la prueba (Día -1) y el Día 11. Al terminar el estudio (Día 14 para el Estudio Principal y Día 24 para el Estudio de Recuperación), se condujeron exámenes de necropsia, se registraron los pesos de los órganos especificados y los tejidos seleccionados se examinaron bajo microscopio.

La administración por vía oral de 325, 650 y 1300 mg de ZS-9/kg/dosis con el alimento, tres veces por día a intervalos de 6 hs sobre un período de 12 horas durante 14 días era bien tolerada. Los signos clínicos se limitaron a la observación del material blanco, considerado como el artículo de prueba, en las heces de algunos perros a los 325 mg/kg/dosis y en todos los animales que reciben ³ 650 mg/kg/dosis durante la segunda semana de tratamiento. No se observaron efectos adversos en el peso corporal, en el cambio del peso corporal, el consumo de alimento, los parámetros de hematología y de coagulación o las evaluaciones oftalmoscópicas y de ECG.

No había hallazgos macroscópicos asociados con la administración de ZS-9. Microscópicamente, se observó una inflamación focal y/o multifocal mínima a leve en los riñones de los animales tratados pero no en los animales control. Las lesiones tenían una incidencia y severidad similares a 650 y 1300 mg/kg y eran menos frecuentes y severos a 325 mg/kg. En algunos perros, la inflamación era unilateral en lugar de bilateral y en algunos casos estaba asociada con inflamación en la vejiga urinaria y el origen del uréter. Tomados juntos, estas observaciones sugieren que los factores distintos de una lesión renal directa, tales como alteraciones en la composición de la orina de los perros tratados con ZS-9 pueden haber resultado en una mayor susceptibilidad a infecciones subclínicas del tracto urinario, aún cuando no se observaban microorganismos en estos tejidos. En los animales de recuperación, la inflamación se había resuelto completamente en las hembras y en parte en los machos, lo cual sugiere que cualquiera fuera la causa de la inflamación era reversible después de terminar la dosificación.

La mayor incidencia de inflamación con leucocitos mixtos observada en los perros Beagle tratados con ZS-9 se resume a continuación.

También se observó una inflamación de vejiga urinaria aguda mínima y cristales no identificados en la pelvis renal y orina de las hembras que recibieron dosis de 650 mg/kg/dosis según se resume a continuación: No se identificaron cristales en el grupo 2 ó 4 de hembras o en ninguno de los machos tratados con ZS-9.

En ambos estudios se notó que el pH urinario era elevado en comparación con el control y se postuló que el cambio del pH urinario y/o de la composición urinaria afectaba la solubilidad de solutos en orina dando como resultado la formación de cristales que causaban irritación del tracto urinario y/o mayor susceptibilidad a infecciones del tracto urinario (UTI, por sus siglas en inglés).

La descripción de los cristales urinarios (racimos puntiagudos delgados largos) junto con el perfil de tamaño de partícula y la insolubilidad del artículo de prueba hacen que sea muy poco probable que estos cristales sean ZS-9.

EJEMPLO 11 Se preparan cristales de ZS-9 y se designaron "ZS-9 no seleccionado". Se condujo una selección de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 10 en una muestra de cristales de ZS-9 y la muestra seleccionada se designa "ZS-9 >5 pm." Otra muestra de cristales de ZS-9 pasa por un intercambio iónico de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 6 anterior y luego se seleccionaron de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 10. Los cristales de H-ZS-9 resultantes se designaron "ZS-9 + >5 pm." El siguiente estudio de 14 días se diseñó para mostrar el efecto del tamaño de partícula y la forma de la partícula sobre el pH urinario y la presencia de cristales en orina. Los compuestos anteriores se administran a los Beagles por vía oral mezclándolos con alimento para perros húmedo. El régimen se administra 3 veces por día a intervalos de 6 horas sobre un período de 12 horas de la siguiente manera: DISEÑO DEL ESTUDIO * no corregido para agua ZS-9+ = cristal a pH neutro Análisis de la Los registros de dosis se usarán para formulación de dosis confirmar la dosificación. Se En la siguiente tabla se muestran las observaciones, la evaluación toxicocinética, la investigación de laboratorio (hematología, análisis de orina) y procedimientos terminales.

Durante este estudio en perras, los artículos de prueba, ZS-9 sin analizar, ZS-9 >5mp\ y ZS-9 + >5mm, se administraron tres veces al día en intervalos de 6 horas en un período de 12 horas durante 14 días consecutivos a través del consumo como parte de la dieta con alimentos húmedos como vehículos. Los niveles de dosis fueron de 100 o 600 mg/kg/dosis.

Todos los animales sobrevivieron el período de administración de 14 días. No hubo cambios relacionados con el artículo de prueba en cuanto a mortalidad, peso corporal, aumento de peso corporal, peso de los órganos, hallazgos macroscópicos o con respecto a la química clínica o los parámetros de gas en la sangre. Los hallazgos relacionados con ZS-9 se limitaron a un aumento en la excreción fraccionada de sodio y un aumento del pH en orina en animales a los que se administra ZS-9 analizado o sin analizar en una dosis de 6000 mg/kg/dosis, y a disminuciones en la excreción fraccionada de potasio y la relación de nitrógeno/creatinina en lá urea urinaria en animales a los que se administra 600 mg/kg/dosis de ZS-9 sin analizar, ZS-9 >5pm y ZS-9 + >5pm.

Los aumentos estadísticamente significativos del pH en orina en comparación con el Control en animales tratados con 600 mg/kg/dosis de ZS-9 sin analizar y ZS-9 >5mm, los cuales no se observaron a 100 mg/kg/dosis o en animales tratados con 600 mg/kg/dosis de ZS-9 + >5m. La media de pH en orina en estos animales aumentó de 5,33 a ~7,67 en el Día 7 y de 5,83 a 7,733 en el Día 13. La falta de efecto sobre el pH en orina en animales tratados con 600 mg/kg/dosis de ZS-9 protonado (ZS-9 + >5pm) sugiere que el aumento del pH en orina en animales tratados con la dosis más alta de ZS-9 cargado con sodio (ZS-9 sin analizar y ZS-9 >5mth) fue consecuencia de la absorción de hidrógeno gastrointestinal.

Todas las diferencias que se encontraron en cuanto a la gravedad específica y el volumen de orina se consideraron dentro de un intervalo de variabilidad aceptable respecto a la variabilidad normal biológica y/o relacionada con el procedimiento. Hubo algunas variaciones entre los grupos de tratamiento en los componentes urinarios bioquímicos (proteínas, cetonas, etc.) y microscópicos (cristales, glóbulos rojos, etc.) que también fueron consideradas dentro de un intervalo aceptable de variabilidad biológica y/o relacionada con el procedimiento. Se observaron cristales de fosfato triple (fosfato de amonio y magnesio) en la mayoría de los animales en todos los intervalos de estudio. Inusualmente, también se observaron cristales de oxalato cálcico dihidrato en algunos animales. Ambos tipos de cristales se consideran un hallazgo normal en perros. No se observaron patrones que sugieran que alguno de los cristales observados estuviera relacionado con el tratamiento o el artículo de prueba en ningún animal. No se observaron cristales no identificados en el sedimento urinario de ningún animal.

En los Días 7 y 13, la excreción fraccionada de sodio aumentó respecto a los intervalos previos a la dosis en todos los grupos, lo que incluye los controles. Los animales que recibieron 600 mg/kg/dosis de ZS-9 sin analizar, ZS-9 >5mm y ZS-9 + >5pm tendieron a presentar aumentos un tanto mayores (hasta 116 % respecto a los controles) a los observados en otros grupos de tratamiento o entre los animales de control. Los aumentos observados en estos tres grupos alcanzaron, en ocasiones, magnitudes que se consideraron superiores a los intervalos esperados y que se atribuyeron al artículo de prueba. No se pudo identificar ninguna diferencia discernible entre los cambios observados en estos tres grupos. No hubo diferencia en la excreción fraccionada de sodio en animales tratados con 600 mg/kg/dosis de ZS-9 protonado. Estos cambios se atribuyeron al artículo de prueba y no se consideraron toxicológicamente nocivos.

Se observaron disminuciones significativas en la excreción fraccionada de potasio respecto al Control en animales tratados con 600 mg/kg/dosis de ZS-9 sin analizar, ZS-9 >5pm y ZS-9 + >5pm, y 100 mg/kg/dosis de ZS-9 >5mm en los Días 7 y 13. La mayoría de estos valores alcanzaron significancia estadística respecto a los controles en los Días 7 y 13. Estas disminuciones fueron atribuidas al efecto farmacológico del artículo de prueba.

En los Días 7 y 13, la relación nitrógeno/creatinina en urea aumentó levemente respecto a los intervalos previos a la dosis en todos los grupos, lo que incluye los controles. Hubo disminuciones moderadas en las relaciones nitrógeno/creatinina en urea en los Días 7 y 13 en animales que reciben 600 mg/kg/dosis de ZS-9 sin analizar, ZS-9 >5pm y ZS-9 + >5ym respecto a los controles (hasta 26 %). La mayoría de los cambios observados en estos cuatro grupos alcanzaron significancia estadística en comparación con los controles para los Días 7 y 13 aunque los valores de la media del grupo no difirieron de manera notoria al compararse con sus respectivos valores previos a la prueba. Estos hallazgos se consideraron relacionados con el artículo de prueba.Aunque hubo diferencias estadísticamente significativas entre otros criterios de valoración, no se identificaron efectos relacionados con el artículo de prueba en la depuración de creatinina, la relación calcio/creatinina, la relación magnesio/creatinina o la osmolaridad de la orina en ningún grupo de tratamiento.

Se observaron hallazgos microscópicos relacionados con artículos de prueba en el riñón en la dosis de 600 mg/kg. Los hallazgos más comunes fueron infiltrados leucocitarios compuestos (linfocitos, células plasmáticas, macrófagos y/o neutrófilos) mínimos a moderados y regeneración tubular renal mínima a leve (túbulos levemente dilatados recubiertos por células epiteliales atenuadas, células epiteliales con un núcleo y citoplasma basófilo). Se observó pielitis mínima (infiltración de neutrófilos, linfocitos y células plasmáticas en la submucosa de la pelvis renal) y degeneración/necrosis tubular renal mínima (túbulos recubiertos por células hipereosinofílicas ya sea con núcleo pienótico o cariorrexis y con células epiteliales y/o células inflamatorias descamadas en el lumen) en 1/3 de los perros que recibieron 600 mg/kg/dosis de ZS-9 sin analizar y 1/3 de los perros que recibieron 600 mg/kg/dosis de ZS-9 >5mm. Algunos perros a los cuales se administró ZS-9 >5pm también presentaron pielitis mínima e infiltración leucocitaria compuesta en la uretra o el uréter.

Los cambios en el riñón estuvieron principalmente presentes en la corteza y ocasionalmente en la médula con una distribución aleatoria, focal a multifocal (hasta 4 focos).

Estos focos tenían tamaños variados, en su mayoría irregulares, usualmente lineales (extendiéndose de la corteza exterior hasta la médula) e involucraban menos de 5 % del parénquima renal en una sección dada. La mayoría de estos focos consistían en la infiltración mínima a leve de leucocitos compuestos que presentaban regeneración tubular mínima a moderada. Algunos focos solamente presentaban regeneración tubular mínima a leve sin infiltración leucocitaria compuesta.Algunos de estos focos (dos perros a los cuales se administraron 600 mg/kg/dosis de ZS-9 sin analizar y un perro al que se le administraron 600 mg/kg/dosis de ZS-9 >5pm) contenían una pequeña cantidad de túbulos con degeneración/necrosis. Cuatro perros (uno al que se le administró ZS-9 sin analizar en una dosis de 600 mg/kg y tres perros a los que se les administró ZS-9 >5pm en una dosis de 600 mg/kg) presentaron pielitis.

La infiltración de leucocitos compuestos también estuvo presente en la submucosa de ambos uréteres en perros a los que se les administró una dosis de 600 mg/kg de ZS-9 >5pm y en la submucosa de la uretra en animales a los que se les administraron 600 mg/kg/dosis de ZS-9 sin analizar, 600 mg/kg/dosis de ZS-9 >5ym. La incidencia y/o la gravedad de los infiltrados leucocitarios compuestos en el parénquima renal fue mayor en perros con pielitis en comparación con los perros sin pielitis. La presencia de pielitis y/o infiltrados leucocitarios compuestos en la uretra y uréteres de algunos perros y la distribución aleatoria multifocal de hallazgos renales con infiltrados inflamatorios son prueba de una infección del tracto urinario ascendente y dan a entender que probablemente los hallazgos renales a 600 mg/kg/dosis sean un efecto indirecto del artículo de prueba.

En los perros a los que se les administró ZS-9 sin analizar a 600 mg/kg/dosis, uno o más de los hallazgos antemencionados afectaron los riñones de dos de los tres perros. Los tres perros a los que se les administró ZS-9 >5pm a 600 mg/kg/dosis tenían lesiones renales que incluyen pielitis e infiltraciones leucocitarias compuestas en la submucosa de la uretra y los uréteres. En los perros a los que se les administró ZS-9 + >5pm a 600 mg/kg/dosis, sólo el riñón izquierdo de un perro presentó infiltración leucocitaria compuesta mínima con regeneración tubular, en tanto que otro perro presentó algunos focos de regeneración tubular mínima.

Los hallazgos relacionados con el artículo de prueba (directo o indirecto) no se encontraron presentes en las perras a las que se les administró ZS-9 sin analizar a 100 mg/kg/dosis (ZS-9, ZS-9 >5pm, ZS-9 +>5pm). Se encontraron presentes un foco ocasional o dos de regeneración tubular mínima en tres de los animales sin prueba de infiltración leucocitaria compuesta o degeneración/necrosis tubular. También se encontraron presentes un foco o focos similares de regeneración tubular en una perra de control. Los focos de regeneración tubular observados en perras a las que se les administraron dosis menores de ZS-9 sin analizar fueron algo más reducidos y no se asociaron a los infiltrados leucocitarios compuestos ni a la degeneración/necrosis tubular. No existe evidencia de cristales en ninguna de las secciones examinadas. La mineralización tubular en las papilas y la lipidosis glomerular son hallazgos de fondo en perros beagle y no se consideraron relacionados con el artículo de prueba.

ZS-9 sin analizar, ZS-9 >5mm y ZS-9 + >5pm en dosis de 600 mg/kg presentaron infiltrados leucocitarios compuestos mínimos a moderados en el riñón que a veces se asocian a la regeneración tubular renal mínima a moderada y en ocasiones, a la degeneración/necrosis, infiltrados leucocitarios compuestos mínimos en el uréter y/o uretra y pielitis mínima en perros a los que se administró ZS-9 sin analizar y ZS-9 >5pm.

La ausencia de aumento del pH en orina en los perros tratados con 600 mg/kg/dosis de ZS-9 + >5pm junto con la incidencia reducida de hallazgos microscópicos en los perros y los perros tratados con 600 mg/kg/dosis de ZS-9 sin analizar complementado con potasio da a entender que el pH en orina elevado y/o la eliminación del potasio debido a la acción farmacológica del artículo de prueba puede haber aumentado la susceptibilidad al daño de fondo de bacterias y cristales en la orina.

Con base en estos resultados, el nivel sin efectos observados (NOEL) fue de 100 mg/kg/dosis de ZS-9 sin analizar, ZS-9 >5mm y ZS-9 + >5mh. Se estableció que el nivel sin efectos adversos observados (NOAEL) para ZS-9 sin analizar fue de 600 mg/kg/dosis, 600 mg/kg/dosis de ZS-9 analizados (ZS-9>5pm) y 600 mg/kg/dosis de ZS-9 analizados y protonados (ZS-9 + >5pm).

EJEMPLO 12 Los cristales de ZS-9 se prepararon por reacción en un recipiente de cristalización estándar de 5 galones (18.921).

Los reactivos se prepararon de la siguiente manera. Se equipó un recipiente Morton de 221 con un agitador superior, una termocupla y un embudo de adición equilibrado. El recipiente se cargó con agua desionizada (3,251). La agitación comenzó a aproximadamente 100 rpm y se agregó hidróxido de sodio (1091 g de NaOH) al recipiente. El contenido del recipiente reaccionó exotérmicamente a medida que se disolvía el hidróxido de sodio. La solución se agitó y se enfrió a menos que 34 °C. Se agregó una solución de silicato de sodio (5672,7 g). A esta solución se agregó una solución de acetato de zirconio (3309,5 g) sobre un período de 43 minutos. La suspensión resultante se agitó durante otros 22 minutos. Se agregaron cristales de siembra de ZS-9 (223,8 g) al reactor y se agitó por aproximadamente 17 minutos.

La mezcla se transfirió a un reactor Parr de 5 galones (18.92 lts)con la ayuda de agua desionizada (0,5 1). El recipiente tenía paredes lisas y un agitador estándar.No había un serpentín de enfriamiento en el reactor. El recipiente se selló y la mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 275-325 rpm y se calentó a 185 +/- 10 °C sobre un período de 4 horas, luego se mantuvo a 184-186 °C y se dejó remojar durante 72 horas. Finalmente, los reactivos se enfriaron a 80 °C sobre 12,6 horas. El sólido blanco resultante se filtró con la ayuda de agua desionizada (181). Los sólidos se lavaron con agua desionizada (125 1) hasta que el pH del filtrado de elución era menor que 11 (9,73). La torta húmeda se secó bajo vacío (25 pulgadas de Hg) por 48 horas a 95-105 °C para dar 2577,9 g (107,1%) de ZS-9 como un sólido blanco.

El trazado de XRD del ZS-9 obtenido en este ejemplo se muestra en la Figura 10. El trazado de FTIR de este material se muestra en la Figura 11. Estos espectros de XRD y FTIR se caracterizan por la presencia de los picos de absorción asociados típicamente con la forma cristalina ZS-11. Además, los picos que están asociados con ZS-9 presentan una dispersión significativa debido a impurezas cristalinas (por ejemplo, la presencia de cristales ZS-11 en una composición de ZS-9). Por ejemplo, los espectros de FTIR muestran una absorción significativa alrededor de 764 y 955 enr1. El trazado de XRD para este ejemplo presenta un ruido significativo y picos pobremente definidos a valores 2-theta de 7,5, 32 y 42,5.

EJEMPLO 13 En este ejemplo, los cristales de ZS-9 se encontraban protonados.

Se cargó agua desionizada (15,1 L) a un recipiente de reacción de 100 L al vacío y con agitación (60-100 rpm). Se agregaron cristales de ZS-9 (2,7 kg) al recipiente de 100 L que contiene agua desionizada y se dejó que reaccionaran durante un período de 5-10 minutos. Se registraron las lecturas iniciales del pH.

Se prepara una solución de ácido clorhídrico en una garrafa de 50 L independiente, lo que comprende las etapas de cargar la garrafa con agua desionizada (48 L) seguida de ácido clorhídrico (600 mi). Se cargó la solución de ácido clorhídrico en el recipiente de reacción de 100 L durante un período de 1,5-2 horas. Se agregó la solución de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción hasta que el pH se encontró en un intervalo de aproximadamente 4,45-4,55. La mezcla de reacción se mezcló en forma continua durante un período adicional de 30-45 minutos. Si el pH fue mayor que 4,7, se agregó solución de clorhidrato adicional hasta que el pH se encontró en el intervalo de aproximadamente 4,45-4,55. La reacción se dejó agitar durante otros 15-30 minutos.

Los cristales de ZS-9 protonados se filtraron a través de un embudo Büchner en el que se coloca un filtro de malla de acero inoxidable de 2 micrones y aproximadamente 18 pulgadas de diámetro (45.72 cm). La torta de filtrado se enjuagó tres veces con aproximadamente 6 L de agua desionizada para eliminar todo excedente de ácido clorhídrico. La torta de filtrado que contenía los cristales protonados se secó en un horno al vacío a aproximadamente 95-105 °C durante un período de 12-24 horas. Se continuó el secado hasta que la diferencia porcentual en pérdida de peso neto fue menor que 2 % durante un período de más de 2 horas. Una vez que el producto logró la sequedad adecuada, se evaluó la calidad de los cristales.

EJEMPLO 14 Se prepararon cristales de ZS-9 de gran capacidad de acuerdo con el siguiente ejemplo representativo.

Los reactivos se prepararon de la siguiente manera. Se equipó un recipiente Morton de 221 con un agitador superior, una termocupla y un embudo de adición equilibrado. El recipiente se cargó con agua desionizada (8.600 g, 477,37 mol). La agitación comenzó a aproximadamente 145-150 rpm y se agregó hidróxido de sodio (661,0 g, 16,53 mol de NaOH, 8,26 mol de Na20) al recipiente. El contenido del recipiente exotérmicamente a una temperatura entre 24 °C y 40 °C sobre un período de 3 minutos a medida que se disolvía el hidróxido de sodio. La solución se agitó por una hora para permitir que cesara la exotermia inicial. Se agregó una solución de silicato de sodio (5,017 g, 22,53 mol de S02, 8,67 mol de Na20). A esta solución, y con la ayuda del embudo de adición, se agregó una solución de acetato de zirconio (2,080 g, 3,76 mol de Zr02) sobre un período de 30 min. La suspensión resultante se agitó por 30 min adicionales.

La mezcla se transfirió a un reactor Parr de 5 galones (18.92 1)Modelo 4555 con la ayuda de agua desionizada (500 g, 27,75 mol). El reactor se equipó con un serpentín de enfriamiento que tiene una configuración de bobina tipo serpentín para proveer una estructura tipo deflector dentro del reactor adyacente al agitador. El serpentín de enfriamiento no se cargó con el fluido de intercambio de calor ya que en esta reacción se usaba meramente para proveer una estructura tipo deflector adyacente al agitador.

El recipiente se selló y la mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 230-235 rpm y se calentó de 21 °C a 140-145 °C sobre un período de 7,5 horas y se mantuvo a 140-145 °C durante 10.5 horas, luego se calentó a 210-215 °C sobre un período de 6,5 horas, donde se obtuvo una presión máxima de 295-300 psi (20.74-21.09 kg/cm2), luego se mantuvo a 210-215 °C durante 41.5 horas. A continuación, el reactor se enfrió a 45 °C sobre un período de 4,5 horas. El sólido blanco resultante se filtró con la ayuda de agua desionizada (1,0 kg). Los sólidos se lavaron con agua desionizada (401) hasta que el pH del filtrado de elución era menor que 11 (10,54). Se secó una porción representativa de la torta húmeda bajo vacío (25 pulgadas de Hg)(635 mm de Hg) durante la noche a 100 °C para dar 1,376 g (87,1%) de ZS-9 como un sólido blanco.

El trazado de XRD del ZS-9 obtenido se muestra en la Figura 12. El trazado de FTIR de este material se muestra en la Figura 13. Estos espectros de XRD y FTIR, cuando se comparan con los del Ejemplo 12 (Figuras 10-11), presentaron picos bien delineados sin dispersión y con ausencia de picos asociados con formas cristalinas distintas de ZS-9 (por ejemplo, picos de ZS-11). En este ejemplo se ilustra cómo la presencia de una estructura tipo deflector dentro del reactor mejora drásticamente e inesperadamente la calidad de los cristales obtenidos. Aunque no se desea considerar una teoría particular, los inventores entienden que los deflectores proporcionan una turbulencia agregada que eleva a los sólidos (es decir, los cristales) y da como resultado una suspensión más homogénea de cristales dentro del reactor mientras la reacción está en curso. Esta suspensión mejorada permite una reacción más completa en la forma cristalina deseada y reduce la presencia de formas cristalinas de ZS indeseadas en el producto final.

EJEMPLO 15 La KEC del ZS (ZS-9) se determinó de acuerdo con el siguiente protocolo.

En este método de prueba se usó una HPLC que permite la introducción de un gradiente de solvente y detección del intercambio de cationes. La columna era una IonPac CS12A, analítica (2 x 250 mm). La velocidad de flujo era de 0,5 ml/minuto con un tiempo de corrida de aproximadamente 8 minutos. La temperatura de la columna se definió en 35 °C. El volumen de inyección era de 10 ml y del lavado de la aguja era de 250 ml. La bomba se operó en la modalidad isocrática y el solvente era agua DI.

Se preparó una solución madre estándar pesando y registrando con precisión el peso de aproximadamente 383 mg de cloruro de potasio (grado ACS), que se transfirió a un matraz de plástico de 100 mL. El material se disolvió y se diluyó a volumen con diluyente seguido por mezclado. La solución madre estándar tenía una concentración K+ de 2000 ppm (2 mg/ml). Las muestras se prepararon pesando, registrando y transfiriendo con precisión aproximadamente 112 mg de ZS-9 en un vial de plástico de 20 mi. Se pipetearon 20,0 mi de la solución madre estándar de potasio 2000 ppm dentro del vial y se cerró el recipiente. Los viales con muestra se colocaron sobre un agitador accionado por un movimiento de muñeca y se agitaron por al menos 2 horas pero no más de 4 horas. La solución de la preparación de muestra se filtró a través de un filtro PTFE de 0,45 mm dentro de un recipiente de plástico. Se transfirieron 750 ml de la solución de muestra a un matraz de plástico de 100 mi. La muestra se diluyó a volumen con agua DI y se mezcló. La concentración inicial de K+ era 15 ppm (1 SpglmL).

Las muestras se inyectaron en el equipo de HPLC. En la Figura 14 se muestra un ejemplo del cromatograma de la solución blanco. En la Figura 15 se muestra un ejemplo del cromatograma de la solución de ensayo estándar. En la Figura 16 se muestra un ejemplo del cromatograma de la muestra. La capacidad de intercambio de potasio se calculó usando la siguiente fórmula: (IC-FC)X V Peso Eq (Eq wt) KEC = - - KEC es la capacidad de intercambio de potasio en mEq/g. La concentración inicial de potasio (ppm) es IC. La concentración final de potasio (ppm) es FC. El peso equivalente (peso atómico/valencia) es peso Eq. El volumen (1) del estándar en la preparación de la muestra es V. El peso del ZS-9 (mg) usado para la preparación de la muestra es Wtspi. El porcentaje (%) de contenido de agua (LOD) es % de agua.

Se evaluaron tres muestras de ZS-9 producida de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 12, es decir, en un reactor sin deflectores (por ejemplo, una estructura de serpentín de enfriamiento interna), por su capacidad de intercambio de potasio (KEC) de acuerdo con el procedimiento de referencia. Asimismo, se evaluaron tres muestras de ZS-9 producidas de acuerdo con el Ejemplo 14 en un reactor que tiene serpentines de enfriamiento que sirven como deflectores de acuerdo con este procedimiento. Los resultados de la siguiente Tabla 3 muestran que el procedimiento del Ejemplo 14 y la presencia de deflectores dentro del recipiente de cristalización daban como resultado un aumento dramático en la capacidad de intercambio de potasio.

Tabla 3: Capacidad de intercambio de potasio (KEC) Tras la protonación mediante téenicas del Ejemplo 13, el ZS de capacidad elevada preparado conforme al Ejemplo 14 presenta una capacidad de intercambio de potasio levemente menor. Se ha hallado que el ZS protonado que fue preparado de esta manera presenta una capacidad de intercambio de potasio de alrededor de 3,2 meq/g. Por consiguiente, se ha hallado que el ZS de capacidad elevada aumenta la capacidad de la forma protonada preparada mediante este proceso. Esto demuestra que el ZS protonado se puede preparar con una capacidad de intercambio de potasio que se encuentre comprendida en el intervalo de 2,8 a 3,5 meq/g, más preferentemente, en el intervalo entre 3,05 y 3,35 meq/g, y aún más preferentemente, alrededor de 3,2 meq/g.

EJEMPLO 16 El uso de un serpentín de enfriamiento interno para proveer una estructura tipo deflector dentro del reactor solamente es factible en reactores pequeños en el orden de 18.93 1 (5 galones) porque no es fácil equipar a los reactores más grandes con serpentines de enfriamiento, y típicamente no se utilizan.

Los inventores han diseñado un reactor para la producción a escala mayor de cristales de ZS-9 de gran pureza, elevada KEC. Los reactores de gran escala utilizan típicamente un encamisado para la transferencia de calor a la cámara de reacción en lugar de bobinas o serpentines suspendidos dentro de la cámara de reacción. En las Figuras 17A-17B se muestra un reactor convencional 100 de 2001. El reactor 100 tiene paredes suaves y un agitador 101 que se extiende dentro del centro de la cámara de reacción. El reactor 100 también tiene una vaina sensora 102 y una válvula de salida por el fondo 103. Los inventores han diseñado un reactor mejorado 200, Figuras 18A -18B, que también tiene un agitador 201, una vaina sensora 202 y una válvula de salida por el fondo 203. El reactor mejorado 200 tiene estructuras deflectoras 204 sobre sus paredes laterales, que junto con el agitador 201 proporcionan una elevación y suspensión significativas de los cristales durante la reacción y la creación de cristales de ZS-9 de gran pureza, elevada KEC. El reactor mejorado también puede incluir un encamisado de enfriamiento o calentamiento para controlar la temperatura de reacción durante la cristalización además de las estructuras deflectoras 204. Los detalles de un ejemplo de diseño de deflector no limitante se muestran en la Figura 19. Preferiblemente, el reactor tiene un volumen de al menos 201, más preferiblemente 200 1 o más, o dentro del intervalo de entre 2001 y 30,0001. En una modalidad alternativa, el diseño deflector se puede configurar para extender el EJEMPLO 17 Se evaluaron las diversas dosificaciones de ZS-9 en el tratamiento de sujetos humanos que padecen hipercalemia. En el estudio participaron 90 sujetos en total. El estudio consistía en tres etapas con aumento de la dosis de ZS en cada etapa. El ZS-9 utilizado en estos estudios se preparó conforme al Ejemplo 12. Los cristales de ZS-9 de una distribución de tamaño adecuada se obtuvieron mediante fraccionamiento de aire para contar con una distribución de cristales en la que más de o igual al 97 % sean mayores a 3 micrones. El análisis es tal que los cristales de ZS exhiben una mediana de tamaño de partícula de más de 3 micrones y menos del 7 % de las partículas en la composición tienen un diámetro menor de 3 micrones. Se determinó que los cristales de ZS-9 presentaban una KEC de aproximadamente 2,3 meq/g. La protonación es tal que los cristales de ZS exhiben un contenido de sodio por debajo del 12 % en peso. El estudio utilizó 3 g de celulosa micro cristalina silicificada, los cuales son indistinguibles respecto a ZS como placebo.

Cada paciente en el estudio recibió ya sea una dosis de 3 g del placebo o de ZS tres veces al día con las comidas. Tanto ZS como el placebo se administraron como un polvo en suspensión de agua que se consumió durante las comidas. Cada etapa del estudio tenía una relación 2:1 entre la cantidad de sujetos en el cohorte de ZS y de placebo. En la etapa I, 18 pacientes fueron aleatorizados para recibir tres dosis diarias de 0,3 g de ZS o placebo con las comidas. En la etapa II, 36 pacientes fueron aleatorizados para recibir tres dosis diarias de 3 g de ZS o placebo con las comidas. En la etapa III, 36 pacientes fueron aleatorizados para recibir tres dosis diarias de 10 g de ZS o placebo con las comidas. En total, hubo 30 pacientes que recibieron el placebo y 60 pacientes que recibieron varias dosis de ZS. Esencialmente, la dieta no tuvo restricciones y se permitió que los pacientes eligieran qué artículos alimenticios deseaban de una variedad de restaurantes locales o de la dieta estándar dentro de la clínica.

El valor de análisis del potasio ("K") se estableció en el día 0 al medir tres veces K en suero en intervalos de 30 minutos y calcular la media (tiempo 0, 30 y 60 minutos) . El nivel de referencia de K se calculó como la media de estos valores y K en suero en el día uno justo antes de ingerir la primera dosis. Si el valor de análisis de K era menor de 5,0 meq/1, el sujeto no se incluyó en el estudio .

En los Días 1-2 del estudio, todos los sujetos recibieron el fármaco de estudio 3 veces al día junto con las comidas, empezando por el desayuno (hubo un retraso de la primera comida hasta 1,5 horas después de la primera dosis en el Día 1). Se evaluaron los niveles de K en suero 4 horas después de cada dosis durante 48 horas luego de iniciado el tratamiento. Si los niveles de K volvían a la normalidad, se le daba de alta de la clínica al sujeto a las 48 horas, sin tratamiento adicional con el fármaco de estudio. Si los niveles de K seguían elevados (K > 5,0 meq/1) , los sujetos recibían otras 24 horas de tratamiento con el fármaco de estudio y luego volvían a ser evaluados y dados de alta a las 72 horas o 96 horas. Todos los sujetos recibieron un mínimo de 48 horas de tratamiento con el fármaco de estudio, pero algunos recibieron hasta 96 horas de tratamiento con el fármaco de estudio. El criterio de valoración principal de la eficacia del estudio fue la diferencia en la tasa de cambio de los niveles de potasio durante las 48 horas iniciales del tratamiento con el fármaco de estudio entre los sujetos tratados con placebo y los sujetos tratados con ZS. La tabla 4 provee los valores p de los distintos cohortes de los criterios de valoración a 24 y 48 horas. Los pacientes que reciben 300 mg de ZS tres veces al día no presentaban ninguna diferencia estadística respecto al placebo en ninguno de los criterios de valoración a 24 y 48 horas. Los pacientes que reciben 3 gramos de ZS únicamente exhibieron una diferencia estadística en el período temporal de 48 horas, lo cual da a entender que esta dosificación específica era relativamente eficaz en la reducción de los niveles de potasio en suero. De forma inesperada, los pacientes que recibieron 10 gramos de ZS tres veces al día exhibieron la mayor reducción en los niveles de potasio tanto en cuanto a la concentración como a la tasa. La disminución del potasio fue considerable en magnitud, una reducción aproximada de 0,5 meq/g con la dosis de 3 gramos y una reducción aproximada de 0,5-1 meq/g con la dosificación de 10 gramos.

Tabla 4: Criterio principal de valoración: Tasa exponencial de cambio del potasio en suero (mmol/1) en la Población por intención de tratar en 24 horas y 48 horas (Criterio principal de valoración a 48 horas) Luego se hizo un seguimiento de los sujetos durante un total de 7 días (168 horas) y se llevaron a cabo mediciones de K todos los días. Se efectuaron recolecciones de muestras de orina de 24 horas en todos los pacientes el día antes del estudio (día 0) y durante el tiempo en que los pacientes ingieran el producto de prueba. La Tabla 5 provee la diferencia en la tasa de cambio en los niveles de potasio en suero durante 7 días de estudio entre los sujetos tratados con placebo y los distintos cohortes. Los pacientes que recibieron 300 mg del fármaco no presentaron una reducción estadísticamente significativa en los niveles de potasio respecto al placebo en el período de 7 días. Los pacientes que recibieron 3 gramos del fármaco no presentaron reducciones estadísticamente significativas en los niveles de potasio después del período inicial de 24 horas. Los pacientes que recibieron 3 gramos del fármaco presentaron la reducción más estadísticamente significativa en los niveles de potasio en suero en el transcurso de los 7 días. Esta información da a entender que al administrarse al menos 10 gramos de ZS, se alcanza una reducción extendida de potasio, y que una única dosis (es decir, 1 día) es adecuada para una reducción significativa de los niveles de potasio. También es posible que las dosificaciones de 3, 4 o 5 gramos sean eficaces en la reducción de los niveles de potasio cuando se administran una vez al día.

La comparación de los grupos de tratamiento no demostró diferencias significativas en cualquiera de los parámetros que incluyen: edad, género, peso, nivel de creatinina en suero, tasa de filtrado glomerular (GFR, por sus siglas en inglés) estimada, niveles de potasio y causa de enfermedad renal crónica (ERC, por sus siglas en inglés).

La Figura 20 ilustra cambios en K en suero en las primeras 48 horas luego de la ingesta del placebo, ZS en 0,3 g por dosis (Cohorte 1), ZS en 3 g por dosis (Cohorte 2) y ZS en 10 g por dosis (Cohorte 3). Las curvas de K en función de tiempo de los pacientes a los que se administró ZS difirieron significativamente de las correspondientes al Cohorte 2 con placebo (0,5 meq/L/48 horas, P < 0,05) y Cohorte 3 (1 meq/L/48 horas P < 0,0001).

El tiempo de normalización de K en suero fue significativamente menor en el Cohorte 3 respecto al grupo que recibió placebo (P = 0,040). Los resultados de los otros grupos Cohorte no difirieron en forma significativa de los de placebo. La Figura 21 compara el tiempo para reducir 0,5 meq/L el K en suero en sujetos a los que se administraron dosis de 10 g de ZS respecto a placebo. El tiempo para reducir el K en suero fue significativamente menor en los sujetos a los que se administró ZS respecto a los que recibieron placebo (P = 0,042).

También se evaluó el aumento de K en suero entre 48 horas y 144 horas luego de interrumpir la administración del fármaco de estudio. En líneas generales, la tasa de aumento de K en suero fue proporcional a la tasa de reducción de K en suero durante la ingesta del fármaco, tal como se ilustra en la Figura 22.

Mediante el análisis de la excreción de K en orina durante 24 horas se demostró una reducción significativa (P < 0,002) de aproximadamente 20 meq/día de excreción de K en orina para ZS en dosis de 10 g, al tiempo que la excreción se mantuvo constante o aumentó en todos los demás grupos, tal como se ilustra en la Figura 23.

El análisis de la relación K/creatinina en muestras de orina diarias confirmó las mismas tendencias que la excreción de K en orina durante 24 horas. El Cohorte 3 presentó una tendencia decreciente de relación K/creatinina en orina, al tiempo que en otros Cohortes permaneció constante o aumentó. Análisis independientes indicaron la ausencia de cambios en la depuración de creatinina o excreción de creatinina diaria en cualquiera de los grupos durante el ensayo.

El análisis de las muestras de orina de 24 horas también permitió calcular la excreción diaria de sodio en orina. Tal como se muestra en la Figura 24, en general, la excreción de sodio se mantuvo estable en todos los grupos. Aparentemente, la excreción de sodio en orina aumentó más en los pacientes del Cohorte 1 y de Control que en los del Cohorte 3, aunque no hubo cambios significativos en ninguno de los grupos.

Se evaluó el nitrógeno ureico en sangre (BUN, por sus siglas en inglés) como medida del efecto de ZS sobre la unión de amonio generada por la ureasa bacteriana en el intestino. Se produjo una reducción estadísticamente significativa y relacionada a la dosis del BUN a partir del Día de ensayo 2 hasta el Día de ensayo 7 que refleja el K en suero (valores p entre 0,035 [Día de ensayo 2] y <0,001 [Días de ensayo 5-7]). Esto también se vio acompañado por una reducción de la excreción de urea en orina.

El calcio en suero que se mantuvo dentro del intervalo normal (de 9,5 mg/dL a 9,05 mg/dL) se redujo en forma estadísticamente significativa con tres dosis diarias de 10 g de ZS (valores p de 0,047 a 0,001 en los Días de ensayo 2-6), pero ningún sujeto desarrolló hipocalcemia. No hubo cambios significativos en magnesio en suero, sodio en suero, bicarbonato en suero o cualquiera otros electrolitos con cualquier nivel de dosis de ZS. Hubo una tendencia a la reducción de creatinina en suero que se tornó estadísticamente significativa en el Día de ensayo 6 (P=0,048). No se observaron cambios vinculados a la dosis en cualquiera otros parámetros renales evaluados, los que incluyeron sedimentos en orina, tasa de filtrado glomerular (GFR) estimada o biomarcadores renales NGAL y KIM-1.

El presente ensayo clínico, el cual fue aleatorio y doble ciego, demostró que la ingesta de cantidades moderadas de ZS reduce significativamente los niveles de K en suero en pacientes con ERC en etapa 3. No se administraron laxantes con ZS, por lo que la eliminación de K fue exclusivamente causada por la unión de K en el intestino mediante ZS, en lugar de deberse a diarrea.

Invariablemente, el tratamiento con poliestirensulfonato de sodio (SPS) produce la acumulación de sodio en el paciente.

El sodio se libera en relación 1:1 a la unión de todos los cationes (K, hidrógeno, calcio, magnesio, etc.). Se carga ZS parcialmente con sodio y parcialmente con hidrógeno para generar un pH casi fisiológico (7 a 8). A el pH inicial, existe poca liberación de sodio y cierta absorción de hidrógeno durante la unión de K. La excreción de sodio en orina no aumenta durante la ingesta de ZS y, por lo tanto, el uso de ZS no debería contribuir al exceso de sodio a los pacientes.

La rapidez de acción de ZS sobre el K en suero y la eficacia de reducción de excreción de K en la orina resultan sorprendentes con la dosis máxima de alrededor de 10 g tres veces al día (alrededor de 30 g al día o alrededor de 0,4 g/kg/día). Esto también produjo una reducción del K en orina de alrededor del 40 % respecto al nivel de referencia al segundo día. Por lo tanto, parece que ZS es al menos tan eficaz para reducir la acumulación de K en el cuerpo en seres humanos como en animales y posiblemente lo es más debido a la concentración elevada de K en heces humanas.

EJEMPLO 18 Se prepara ZS de capacidad elevada (ZS-9) de acuerdo con el Ejemplo 14. Se protona el material conforme a las téenicas descritas en el Ejemplo 13. Se analizó el material de forma que los cristales de ZS exhiban una mediana de tamaño de partícula de más de 3 micrones y menos del 7 % de las partículas en la composición tienen un diámetro menor de 3 micrones. Los cristales de ZS exhiben un contenido de sodio por debajo del 12 % en peso. La forma de dosificación se prepara para ser administrada a pacientes en un nivel de 5 g, 10 g y 15 g por comida. En este ejemplo, el ZS tiene una capacidad de intercambio de potasio aumentada de más de 2,8. En un aspecto preferido, la capacidad de intercambio de potasio se encuentra comprendida en el intervalo de 2,8 a 3,5 meq/g, preferentemente en el intervalo entre 3,05 y 3,35 meq/g, y más preferentemente, 3,2 meq/g. Una capacidad de intercambio de potasio objetivo de alrededor de 3,2 meq/g incluye fluctuaciones menores de la capacidad de intercambio de potasio medida esperadas entre diferentes lotes de cristales de ZS.

Cuando se administra conforme al protocolo establecido en el Ejemplo 17, el ZS-9 producirá una reducción similar de los niveles de potasio en suero. Debido a que ZS-9 presenta una KEC mejorada, se reducirá la dosis administrada al sujeto que la necesita en respuesta a la capacidad de intercambio catiónico aumentada. Por lo tanto, se administrarán aproximadamente 1,25, 2,5, 5 y 10 gramos de ZS-9 tres veces al día a los pacientes que presenten niveles de potasio elevados por encima de los valores normales.

Otras modalidades y usos de la invención serán evidentes para los expertos en la téenica a partir del estudio de la descripción y la práctica de la invención descrita en la presente. Todas las referencias citadas en la presente, las que incluyen todas las solicitudes de patente y patentes estadounidenses y extranjeras, se encuentran incorporadas completa y específicamente a la presente mediante esta referencia. Se pretende que la descripción y los ejemplos sean considerados meramente como ejemplos y que el verdadero alcance y espíritu de la invención sea el indicado por las siguientes reivindicaciones.

EJEMPLO 19 Se prepara ZS (ZS-2) conforme a las téenicas conocidas de las patentes estadounidenses N.° 6,814,871, 5,891,417 y 5,888,472 anteriormente mencionadas. El patrón de difracción de rayos X de ZS-2 tiene las siguientes características de intensidad e intervalos de distancia d.

En un aspecto de este ejemplo, los cristales de ZS-2 se preparan con el reactor con deflectores descrito en el Ejemplo 14. Se protona el material conforme a las téenicas descritas en el Ejemplo 13. Se analizó el material de forma que los cristales de ZS exhiban una mediana de tamaño de partícula de más de 3 micrones y menos del 7 % de las partículas en la composición tienen un diámetro menor de 3 micrones. Los cristales de ZS exhiben un contenido de sodio por debajo del 12 % en peso. La forma de dosificación se prepara para ser administrada a pacientes en un nivel de 5 g, 10 g y 15 g por comida. Los cristales de ZS-2 preparados conforme al presente ejemplo son beneficiosos para reducir el potasio en suero y pueden ser producidos con las técnicas alternativas para producir ZS-2. Las técnicas de producción alternativas pueden resultar ventajosas en determinadas circunstancias.

EJEMPLO 20 Se prepararon varios lotes de cristales de ZS con el reactor descrito en el Ejemplo 16.

En general, los lotes de cristales de ZS fueron preparados conforme al siguiente ejemplo representativo .

Los reactivos fueron preparados en la siguiente forma. Se agregó silicato de sodio (56,15 kg) en un reactor de 200 L, tal como se muestra en la Figura 17, y se cargó con agua desionizada (101,18 kg). Se agregó hidróxido de sodio (7,36 kg) al reactor y se permitió que se disolviera en el reactor con agitación rápida durante un período de tiempo mayor de 10 minutos hasta que se logró la disolución completa de hidróxido de sodio. Se agregó acetato de zirconio (23 kg) al reactor con agitación continua y se dejó que se agitara durante un período de tiempo de 30 minutos. Se mezclaron los reactivos a una velocidad de 150 rpm en el reactor configurado a 210 °C ± 5 °C durante un período de tiempo ³ 60 horas.

Luego del período de reacción, se enfrió el reactor hasta 60 °C-80 °C y se filtró, se lavó y se secó la suspensión de reactivos durante un período de tiempo ³ 4 horas a una temperatura de aproximadamente 100 °C. Para preparar los cristales secos para protonación, se cargó agua desionizada (46 L) para resuspender los cristales. Se mezcló una solución de HCl al 15 % (aproximadamente 5 a 7 kg de la solución de HCl al 15 %) con la suspensión durante un período de tiempo de 25 a 35 minutos. Luego de la reacción de protonación, se volvió a secar los reactivos por filtrado y se lavaron con aproximadamente ³ 75 L de agua desionizada.

En la Tabla 7 se presentan ejemplos de detalles de los lotes de cristales de ZS protonados producidos mediante el procedimiento anteriormente descrito: Se provee la gráfica de XRD de H-ZS-9 que se obtuvo anteriormente en las Figuras 25-28. Las gráficas de XRD demuestran que es posible producir H-ZS-9 en tamaños de lote comercialmente significativos con la capacidad de intercambio de potasio deseada. El lote 5602-26812-A presentó la distribución cristalina más uniforme. Se observó que cuando las condiciones de cristalización resultan en una distribución de tamaño de partícula muy uniforme, la etapa posterior de protonación redujo la capacidad de intercambio catiónico de 3,4 a 3,1 meq/g. En contraste, los lotes 5602-28312-A, 5602-29112-A y 5602-29812-A exhibieron una distribución de tamaño de partícula menos uniforme. La distribución de tamaño de partícula menos uniforme tuvo como consecuencia el aumento de la relación de rellenado del reactor. Cuando las relaciones de rellenado alcanzaron el 80-90 %, las distribuciones de tamaño de partícula se volvieron menos uniformes. Sin embargo, inesperadamente la protonación posterior de los lotes ocasionó un aumento significativo de la capacidad de intercambio de potasio. Debido a que la reacción de acuerdo con la invención puede ser desarrollada en una forma que aumente la capacidad de intercambio de potasio con la protonación, se espera poder obtener ZS-9 con mayor capacidad en cantidades comercialmente significativas que no hubiera sido posible en otras circunstancias.

También se llevaron a cabo cuantificaciones de fase para determinar el patrón de difracción de los diversos lotes de muestras de cristales de ZS protonados con el método Rietveld en un Rigaku MiniFlex600. Los procedimientos de producción que emplean el reactor de 200 L produjeron la composición de fase descrita en la Tabla 8 y los datos de XRD descritos en las Figuras 25- 29 .

Los patrones de difracción para los lotes producidos indicaron una mezcla de cristales de ZS-9 y ZS-7, además de una serie de cristales amorfos. Se observó que los cristales de ZS producidos en el reactor más grande de 200 L conforme a los procesos anteriores no incluyeron niveles detectables de cristales ZS-8 e incluyeron niveles menores de material amorfo que los previamente producidos. Resulta muy deseable evitar la presencia de cristales de ZS-8 debido a su inconveniente solubilidad más elevada y a su contribución a niveles elevados de zirconio en la orina. Específicamente, los niveles de zirconio en la orina suelen encontrarse en el entorno de 1 ppb . La administración de silicato de zirconio con impurezas de ZS-8 conduce a niveles de zirconio en la orina entre 5 y 50 ppb. Es posible confirmar la presencia de ZS-8 mediante XRD , tal como se muestra en la Figura 30. Se espera que los cristales de ZS-9 de acuerdo con esta modalidad reduzcan los niveles de zirconio en la orina mediante la eliminación de impurezas de ZS-8 soluble y la minimización del contenido amorfo.

EJEMPLO 21 Los lotes de cristales de zirconio protonados descritos en el Ejemplo 20 fueron utilizados en estudios para tratar sujetos humanos que padecen de hipercalemia . En líneas generales, se caracterizaron las composiciones de ZS como una mezcla de ZS-9 y ZS-7 en la que se encontró aproximadamente 70 % de ZS-9 y aproximadamente 28 % de ZS-7 (en adelante: ZS-9/ZS-7) . Todos los cristales de ZS-9/ZS-7 caracterizados carecen de cantidades detectables de cristales de ZS-8. Se administró la composición de ZS-9/ZS-7 a los sujetos conforme al método descrito en el Ejemplo 17. La Tabla 9 presenta un resumen de los resultados.

Sorprendentemente, la tasa de filtrado glomerular (GFR) de los sujetos a los que se administró la composición de ZS-9/ZS-7 fue mayor que la referencia del paciente. Sin limitarse a una teoría particular, los inventores plantean que los niveles de creatinina reducidos y las GFR mejoradas (vea la Tabla 9 anterior) se deben a la ausencia de impurezas de ZS-8 en la composición de ZS-9/ZS-7. Tal como es de conocimiento general en la téenica previa, se ha caracterizado a los cristales de ZS-8 como de mayor solubilidad y, por lo tanto, son capaces de circular sistémicamente. Los inventores creen que esto puede ocasionar los niveles elevados de creatinina y BUN con la administración de cristales de zirconio tal como se describió en la técnica previa.

Este ensayo clínico demuestra que la ingesta de cantidades moderadas de ZS-9/ZS-7 reduce los niveles de creatinina en pacientes en forma sorprendente e inesperada.

Habrá otras modalidades y usos de la invención que serán evidentes para aquellos con experiencia en el arte al tomar en consideración la descripción y al llevar a la práctica la invención que se divulga aquí. Todas las referencias que se citan aquí, incluyendo a todas las patentes y solicitudes de patente de EE.UU. y extranjeras, se incorporan aquí específicamente como referencia y en toda su extensión. Es la intención que la descripción y los ejemplos sean considerados solo indicativos, indicándose el verdadero alcance y espíritu de la invención en las siguientes reivindicaciones.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para lleva a la practica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (24)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Una composición de silicato de zirconio caracterizada porque comprende un silicato de zirconio de fórmula (I): ApMxZrl-xSinGcyOm (I) en donde A es un ion de potasio, ion de sodio, ion de rubidio, ion de cesio, ion de calcio, ion de magnesio, ion de hidronio o mezclas de estos, M es al menos un metal estructural, donde el metal estructural es hafnio (4+), estaño (4+), niobio (5+), titanio (4+), cerio (4+), geranio (4+),praseodimio (4+), terbio (4+) o mezclas de estos, "p" tiene un valor de alrededor de 1 a alrededor de 20, "x" tiene un valor de 0 a menos de 1, "n" tiene un valor de 1 a alrededor de 12, "y" tiene un valor de 0 a alrededor de 12, "m" tiene un valor de alrededor de 3 a alrededor de 36 y 1 £ n + y £ 12, donde la carposición comprende ZS-9 y ZS-7, y carece de cantidades detectables de ZS-8.

2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque ZS-9 presenta un patrón de difracción de rayos X de

3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque ZS-7 presenta un patrón de difracción de rayos X de -

4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque ZS-8 presenta un patrón de difracción de rayos X de

5. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición comprende ZS-9 en un porcentaje en peso que varía de alrededor de 50 % a alrededor de 75 %.

6. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición comprende ZS-7 en un porcentaje en peso que varía de alrededor de 25 % a alrededor de 50 %.

7. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque ZS-9 exhibe una mediana de tamaño de partícula de más de 3 micrones y menos del 7 % de las partículas en la composición tienen un diámetro de menos de 3 micrones, y la composición exhibe un contenido de sodio por debajo de 12 % en peso.

8. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque ZS-9 se encuentra parcialmente protonado.

9. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ZS-9 protonado tiene una tasa de intercambio de potasio de más de 3,1 meq/g.

10. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ZS-9 protonado tiene una tasa de intercambio de potasio en el intervalo de 3,2 a 3,5 meq/g.

11. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ZS-9 protonado tiene una tasa de intercambio de potasio > 2,46 meq/g.

12. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ZS-9 protonado tiene un contenido de sodio de menos del 12 %.

13. Una composición de silicato de zirconio caracterizada porque comprende un silicato de zirconio de fórmula (I): ApMxZri-xSinGeyOm ( I ) en donde A es un ion de potasio, ion de sodio, ion de rubidio, ion de cesio, ion de calcio, ion de magnesio, ion de hidronio o mezclas de estos, M es al menos un metal estructural, donde el metal estructural es hafnio (4+), estaño (4+), niobio (5+), titanio (4+), cerio (4+), germanio (4+), praseodimio (4+), terbio (4+) o mezclas de estos, "p" tiene un valor de alrededor de 1 a alrededor de 20, "x" tiene un valor de 0 a menos de 1, "n" tiene un valor de 1 a alrededor de 12, "y" tiene un valor de 0 a alrededor de 12, "m" tiene un valor de alrededor de 3 a alrededor de 36 y l £ n + y £ 12, donde el silicato de zirconio comprende ZS-9 en un porcentaje en peso que varía de alrededor de 50 % a alrededor de 75 % y ZS-7 en un porcentaje en peso de alrededor de 25 % a alrededor de 50 %.

14. La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el ZS-9 presenta un patrón de difracción de rayos X de - -

15. La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque ZS-7 presenta un patrón de difracción de rayos X de

16. La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque ZS-8 presenta un patrón de difracción de rayos X de

17. La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque la composición comprende ZS-9 en un porcentaje en peso de alrededor de 50 % a alrededor de 75 %.

18. La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque la composición comprende ZS-7 en un porcentaje en peso de alrededor de 25 % a alrededor de 50 %.

19. La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque ZS-9 exhibe una mediana de tamaño de partícula de más de 3 micrones y menos del 7 % de las partículas en la composición tiene un diámetro de menos de 3 micrones, y la composición exhibe un contenido de sodio por debajo de 12 % en peso.

20. La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el ZS-9 se encuentra parcialmente protonado.

21. La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el ZS-9 protonado tiene una tasa de intercambio de potasio de más de 3,1 meq/g.

22. La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el ZS-9 protonado tiene una tasa de intercambio de potasio en el intervalo de 3,2 a 3,5 meq/g.

23. La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el ZS-9 protonado tiene una tasa de intercambio de potasio > 2,46 meq/g.

24. La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el ZS-9 protonado tiene un contenido de sodio de menos del 12 %.