BR112015008962B1

BR112015008962B1 - Composição de silicato de zircônio para o tratamento de hipercalemia

Info

Publication number: BR112015008962B1
Application number: BR112015008962-3A
Authority: BR
Inventors: Donald Jeffrey Keyser; Alvaro F. Guillem
Original assignee: Zs Pharma, Inc
Priority date: 2012-10-22
Filing date: 2013-10-22
Publication date: 2021-09-21
Also published as: US20150250821A1; JP6423795B2; AU2013334776A1; AR093106A1; MX2015005104A; KR20150074053A; AU2013334776B2; CL2015001014A1; PH12015500849B1; BR112015008962A2; CA2891053C; IL237905A; CN104797263A; WO2014066407A1; EP2882444A1; CN104797263B; CA2891053A1; EP2882444A4; US8877255B2; AU2017251722A1

Abstract

silicato de zircônio microporoso para o tratamento de hipercalemia. a presente invenção refere-se a novas composições de silicato de zircônio microporosas, que são formuladas para remover toxinas, por exemplo, íons de potássio, do trato gastrointestinal em uma taxa elevada sem causar efeitos colaterais indesejados. as formulações preferenciais são projetadas para evitar aumento no ph da urina em pacientes e/ou evitar potencial de entrada de partículas na corrente sanguínea do paciente. ainda é revelado um método para a preparação de de cristais de alta pureza de zs-9 apresentando um nível elevado de capacidade de troca de potássio. estas composições são particularmente úteis no tratamento terapêutico de hipercalemia.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica prioridade do Pedido Provisório US 61/716.956, depositado em 22 de outubro de 2012, e Pedido Provisório US 61/800.182, depositado em 15 de março de 2013, as descrições de cada uma são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO Campo da Invenção

[002] A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas que compreendem novas composições de silicato de zircônio microporoso (“ZS”) que são especificamente formuladas em dosagens particulares para remover toxinas selecionadas, por exemplo, íons de potássio ou íons amônio, a partir do trato gastrointestinal, a uma taxa elevada, sem provocar efeitos secundários indesejáveis. As formulações preferenciais são concebidas para remover e evitar a entrada potencial de partículas para a corrente sanguínea e aumento potencial do pH da urina nos pacientes. A formulação também está concebida para liberar menos de sódio no sangue. Estas composições são particularmente úteis no tratamento terapêutico de doença renal e hipercalemia. Também são descritas composições ZS microporosas com pureza melhorada e capacidade de troca de potássio (“KEC”). Métodos de tratamento de hipercalemia aguda, subaguda e crônica também foram investigados. São aqui descritos regimes de dosagem particularmente vantajosos para o tratamento de diferentes formas de hipercalemia usando as composições de ZS microporosas notadas acima.

Descrição da Técnica Relacionada

[003] A hipercalemia aguda é uma condição de ameaça séria à vida resultante de níveis séricos elevados de potássio. Potássio é um íon onipresente, envolvido em vários processos no corpo humano. É o cátion intracelular mais abundante e é criticamente importante para vários processos fisiológicos, incluindo a manutenção do potencial de membrana celular, a homeostase do volume das células e a transmissão dos potenciais de ação. Suas principais fontes dietéticas são vegetais (tomates e batatas), frutas (laranjas, bananas) e carne. Os níveis de potássio normais no plasma estão entre 3,5-5,0 mmol/L com o rim sendo o principal regulador dos níveis de potássio. A eliminação renal de potássio é passiva (através de glomérulos) com reabsorção ativa no túbulo proximal e o ramo ascendente da alça de Henle. Há excreção ativa de potássio nos túbulos distais e ducto coletor, e estes processos são controlados pela aldosterona.

[004] Níveis de potássio extracelular aumentados resultam na despolarização do potencial de membrana das células. Essa despolarização abre alguns canais de sódio dependentes de voltagem, mas não o suficiente para gerar um potencial de ação. Após um curto período de tempo, os canais de sódio abertos se inativam e se tornam refratários, aumentando o limiar para gerar um potencial de ação. Isto leva à deficiência dos sistemas de órgãos neuromusculares, cardíacos e gastrointestinais, e este comprometimento é responsável pelos sintomas vistos com hipercalemia. De maior preocupação é o efeito sobre o sistema cardíaco, onde o comprometimento da condução cardíaca pode levar a arritmias cardíacas fatais como assistolia ou fibrilação ventricular. Devido ao potencial para arritmias cardíacas fatais, a hipercalemia representa uma emergência metabólica aguda que deve ser corrigida imediatamente.

[005] A hipercalemia pode se desenvolver quando há produção excessiva de potássio sérico (ingestão oral, ruptura do tecido). Eliminação ineficaz, que é a causa mais comum de hipercalemia, pode ser hormonal (como deficiência de aldosterona), farmacológica (tratamento com inibidores da ACE ou bloqueadores dos receptores de angiotensina) ou, mais comumente, devido à reduzida função renal ou insuficiência cardíaca avançada. A causa mais comum de hipercalemia é insuficiência renal, e há uma estreita correlação entre o grau de falha renal e os níveis de potássio sérico (“S-K”). Além disso, um número de diferentes drogas comumente usadas causa hipercalemia, como inibidores da ACE, bloqueadores dos receptores da angiotensina, diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, amilorida), NSAIDs (como o ibuprofeno, naproxeno, celecoxibe), heparina e certas drogas citotóxicas e/ou antibióticas (como ciclosporina e trimetoprima). Finalmente, agentes bloqueadores de beta-receptor, digoxina ou succinilcolina são outras causas conhecidas de hipercalemia. Além disso, graus avançados da doença cardíaca congestiva, ferimentos grandes, queimaduras ou hemólise intravascular causam hipercalemia, como pode a acidose metabólica, geralmente como parte de cetoacidose diabética.

[006] Os sintomas de hipercalemia são relativamente não específicos e geralmente incluem fraqueza muscular, palpitações e mal-estar ou sinais de arritmias cardíacas, como palpitações, bradi-taquicardia ou tontura/desmaio. Muitas vezes, no entanto, a hipercalemia é detectada durante a rotina de triagem de exames de sangue para um distúrbio médico ou depois que complicações graves se desenvolveram, como arritmias cardíacas ou morte súbita. O diagnóstico é obviamente estabelecido por medições S-K.

[007] O tratamento depende dos níveis de S-K. Nos casos mais leves (S-K entre 5-6,5 mmol/l), tratamento agudo com uma resina de ligação de potássio (Kayexalate®), combinado com conselhos dietéticos (dieta de baixo nível de potássio) e, possivelmente, a modificação do tratamento medicamentoso (se tratado com drogas que causam hipercalemia) é o padrão de atendimento; se S-K estiver acima de 6,5 mmol/l ou se arritmias estiverem presentes, a redução emergencial de potássio e o acompanhamento de perto em um ambiente hospitalar são obrigatórios. Normalmente, são usados os seguintes tratamentos: • Kayexalate®, uma resina que se liga ao potássio no intestino e, portanto, aumenta a excreção fecal, reduzindo assim os níveis de S-K. No entanto, como Kayexalate® demonstrou causar obstrução e potencial ruptura intestinal. Além disso, a diarreia precisa ser induzida simultaneamente com o tratamento. Esses fatores reduziram a palatabilidade do tratamento com Kayexalate®; • insulina IV (+ glicose para prevenir hipoglicemia), que desloca o potássio para as células e para fora do sangue; • suplementação de cálcio. O cálcio não baixa S-K, mas diminui a excitabilidade do miocárdio e, portanto, estabiliza o miocárdio, reduzindo o risco de arritmias cardíacas; • bicarbonato. O íon bicarbonato irá estimular a troca de K+ por Na+, conduzindo assim à estimulação da sódio-potássio ATPase; • diálise (em casos graves).

[008] A única modalidade farmacológica comercial que realmente aumenta a eliminação de potássio do corpo é Kayexalate®; no entanto, devido à necessidade de induzir a diarreia, Kayexalate® não pode ser administrado de forma crônica, e até mesmo na forma aguda, com a necessidade de acompanhamento para induzir diarreia, combinada com apenas eficácia marginal e um mau cheiro e sabor, reduz sua utilidade.

[009] O uso de trocadores de íon de ZS ou de silicato de titânio microporoso remove os cátions e ânions tóxicos do sangue ou dialisado é descrito em Patentes US 6.579.460, 6.099.737 e 6.332.985, cada um dos quais é incorporado aqui nas suas totalidades. Exemplos adicionais de trocadores de íons microporosos são encontrados em Patente US 6.814.871, 5.891.417 e 5.888.472, cada uma das quais é incorporada aqui na sua totalidade.

[010] Os inventores encontraram que composições de ZS conhecidas podem exibir efeitos indesejáveis quando utilizadas in vivo para a remoção de potássio no tratamento da hipercalemia. Especificamente, a administração de composições de peneira molecular de ZS foi associada com uma incidência de inflamação mista de leucócitos, inflamação mínima aguda da bexiga urinária e a observação de cristais não identificados na pelve renal e urina em estudos com animais, bem como um aumento no pH da urina. Além disso, composições de ZS conhecidas tiveram problemas com impurezas cristalinas e capacidade de troca de cátion indesejavelmente baixa.

[011] Os inventores divulgaram novas peneiras moleculares de ZS para resolver o problema associado com tratamentos de hipercalemia existentes e novos métodos de tratamento para hipercalemia utilizando estas novas composições. Ver pedido de patente US 13/371.080 (pedido de publicação de patente US 2012-0213847 A1). Além disso, os presentes inventores revelaram novos processos para produzir absorvedores ZS com uma distribuição de tamanho de partículas melhorada, que podem ser preparados com métodos para evitar e/ou reduzir a necessidade de triar cristais ZS. Ver US Provisório 61/658.117. Por fim, os presentes inventores divulgaram novas formas carregadsa de cátion divalente (por exemplo, cálcio e/ou magnésio) de ZS que são particularmente benéficos para o tratamento de pacientes com hipocalcemia que sofrem de hipercalemia. Ver pedido Provisório US 61/670.415. As formas de cálcio carregado de ZS reveladas no provisório '415 pode incluir magnésio em adição ou como um substituto para o cálcio. Cada uma destas referências é aqui incorporada por referência na sua totalidade.

[012] Os inventores descobriram que a liberação de ZS no tratamento de hipercalemia pode ser melhorada pela utilização de novas formas farmacêuticas. Especificamente, os inventores descobriram que as dosagens específicas do ZS, quando administradas a um sujeito que sofre de níveis elevados de potássio, são capazes de diminuir significativamente os níveis de potássio no soro de pacientes com níveis normais de hipercalemia. Os inventores também descobriram que estas dosagens específicas são capazes de sustentar o menor teor de potássio em pacientes por um período de tempo prolongado.

SUMÁRIO DAS MODALIDADES DA INVENÇÃO

[013] As composições de troca catiônica ou produtos compreendendo ZS, quando formulados e administrados na dose farmacêutica particular, são capazes de reduzir significativamente os níveis de potássio no soro em pacientes que exibem níveis elevados de potássio. Em uma modalidade, os pacientes que exibem níveis elevados de potássio são os pacientes com doenças renais crônicas ou agudas. Em outra modalidade, os pacientes que exibem níveis elevados de potássio têm hipercalemia aguda ou crônica.

[014] Em uma modalidade, a dosagem da composição pode variar de cerca de 1-20 gramas de ZS, preferencialmente 8-15 gramas, mais preferencialmente 10 gramas. Em outra modalidade, a composição é administrada em uma faixa de dosagem total de cerca de 1-60 grama, preferencialmente 24-45 gramas, mais preferencialmente de 30 gramas.

[015] Em outra modalidade, a composição compreende peneiras moleculares que possuem uma estrutura microporosa constituída por unidades octaédricas de ZrO3 e pelo menos uma unidade tetraédrica SiO2 e unidades tetraédricas GeO2. Estas peneiras moleculares têm a fórmula empírica: ApMxZr1-xSinGeyOm onde A é um cátion trocável selecionado a partir de íon de potássio, íon de sódio, íon de rubídio, íon de césio, íon de cálcio, íon de magnésio, íon de hidrônio ou misturas dos mesmos, M é pelo menos um metal de estrutura selecionado a partir do grupo constituído de háfnio (4+), estanho (4+), nióbio (5+), titânio (4+), cério (4+), germânio (4+), praseodímio (4+), e térbio (4+), “p” tem um valor de cerca de 1 a cerca de 20, “x” tem um valor de 0 a menos de 1, “n” tem um valor de cerca de 0 a cerca de 12, “y” tem um valor de 0 a cerca de 12, “m” tem um valor de cerca de 3 a cerca de 36 e 1 < n + y < 12. O germânio pode substituir o silício, zircônio ou combinações dos mesmos. Uma vez que as composições são essencialmente insolúveis em fluidos corporais (em pH neutro ou básico), as mesmas podem ser ingeridas por via oral a fim de remover toxinas no sistema gastrointestinal.

[016] Em uma modalidade alternativa, a peneira molecular é fornecida que tem uma capacidade de troca catiônica elevada, particularmente a capacidade de troca de potássio. A elevada capacidade de troca catiônica é obtida por um processo especializado e configuração de reator, que eleva e mais completamente suspende cristais durante toda a reação conforme descrito no Pedido de Patente US 13/371.080 (Publicação de pedido de Pat. US 2012-0213847 A1). Em uma modalidade da invenção, as composições de cristais ZS-9 melhoradas (isto é, composições em que a forma cristalina predominante é ZS-9) tinham uma capacidade de troca de potássio superior a 2,5 meq/g, mais preferencialmente entre 2,7 e 3,7 meq/g, mais preferencialmente entre 3,05 e 3,35 meq/g. Os cristais ZS-9 com uma capacidade de troca de potássio de 3,1 meq/g foram fabricados a uma escala comercial e obtiveram os resultados clínicos desejados. Espera-se que cristais ZS-9 com uma capacidade de troca de potássio de 3,2 meq/g irão também alcançar os resultados clínicos desejados e oferecerão melhores formas de dosagem. Os alvos de 3,1 e 3,2 meq/g podem ser alcançados com uma tolerância de ± 15%, mais preferencialmente ± 10%, e mais preferencialmente ± 5%. Formas de maior capacidade de ZS-9 são desejáveis, embora sejam mais difíceis de produzir em escala comercial. Tais formas de elevada capacidade do ZS-9 têm capacidades de troca elevada maior do que 3,5 meq/g, mais preferencialmente maior do que 4,0 meq/g, mais preferencialmente entre 4,3 e 4,8 meq/g, ainda mais preferencialmente entre 4,4 e 4,7 meq/g, e mais preferencialmente cerca de 4,5 meq/g. Os cristais ZS-9 possuindo uma capacidade de troca de potássio na faixa de entre 3,7 e 3,9 meq/g, foram produzidos de acordo com o Exemplo 14 abaixo.

[017] Em uma modalidade, a composição exibe o tamanho de partícula mediano de mais de 3 μm e menos de 7% das partículas na composição têm um diâmetro de menos de 3 μm. Preferencialmente, menos que 5% das partículas na composição têm um diâmetro menor que 3 μm, mais preferencialmente menos que 4% das partículas na composição têm um diâmetro menor que 3 μm, mais preferencialmente menos que 3% das partículas na composição têm um diâmetro de menos de 3 μm, mais preferencialmente menos que 2% das partículas na composição tem um diâmetro de menos de 3 μm, mais preferencialmente menos que 1% das partículas na composição tem um diâmetro de menos de 3 μm, mais preferencialmente menos que 0,5% das partículas na composição tem um diâmetro de menos de 3 μm. Mais preferencialmente, nenhuma das partículas ou apenas quantidades vestigiais têm um diâmetro menor que 3 μm.

[018] O tamanho da partícula média e mediana é preferencialmente maior que 3 μm e partículas atingindo um tamanho da ordem de 1.000 μm são possíveis para determinadas aplicações. Preferencialmente, o tamanho médio das partículas varia de 5 a 1000 μm, mais preferencialmente 10 a 600 μm, mais preferencialmente de 15 a 200 μm e mais preferencialmente de 20 a 100 μm.

[019] Em uma modalidade, a composição exibindo o tamanho de partícula médio e a fração de partículas na composição com um diâmetro menor que 3 μm descrita acima também exibem um teor de sódio abaixo de 12% em peso. Preferencialmente, o teor de sódio é menor que 9% em peso, mais preferencialmente o teor de sódio é menor que 6% em peso, mais preferencialmente o teor de sódio é menor que 3% em peso, mais preferencialmente o teor de sódio está em uma faixa de entre 0,05 para 3% em peso, e mais preferencialmente 0,01% ou menos em peso ou tão baixo quanto possível.

[020] Em uma modalidade, a invenção envolve uma dosagem farmacêutica compreendendo a composição na forma de cápsula, ou pó. Em outra modalidade da invenção, o produto farmacêutico é empacotado em um kit em doses individuais de unidade suficientes para manter um nível de potássio sérico baixo. A dosagem pode variar de aproximadamente 1-60 gramas por dia ou qualquer número inteiro ou faixa inteira nesse. Essas dosagens podem ser nas formas de cápsulas, comprimidos ou pós embalados 1,25-20 gramas de ZS, preferencialmente, 2,5-15 gramas de ZS, mais preferencialmente 5-10 gramas de ZS. Em outra modalidade, o ZS pode ser uma única unidade de dose de aproximadamente 1,2545 gramas de cápsula, comprimido ou em pó embalado. Em outra modalidade, o produto pode ser consumido uma vez por dia, três vezes ao dia, todos os outros dias, ou semanalmente.

[021] As composições da presente invenção podem ser usadas no tratamento da doença renal (por exemplo, aguda ou crônica) ou sintomas de doenças renais, como a hipercalemia (por exemplo, aguda ou crônica) compreendendo administrar a composição para um paciente em necessidade da mesma. A dose administrada pode variar de aproximadamente 1,25-20 gramas de ZS, preferencialmente 2,5-15 gramas, mais preferencialmente 10 gramas. Em outra modalidade, a dose total administrada da composição pode variar de aproximadamente 1-60 gramas (14-900 mg/Kg/dia), preferencialmente 24-36 gramas (350-520 mg/Kg/dia), mais preferencialmente 30 gramas (400 mg/Kg/dia).

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[022] A Fig. 1 é um desenho poliedro mostrando a estrutura do ZS Na2.19ZrSi3.01O9.11 .• 2,71H2O microporo (420.71 MW)

[023] A Fig. 2 mostra a distribuição de tamanho de partícula de ZS-9 lote 5332-04310-A em conformidade com o Exemplo 8.

[024] A Fig. 3 mostra a distribuição de tamanho de partícula de ZS-9 lote 5332-15410-A em conformidade com o Exemplo 8.

[025] A Fig. 4 mostra a distribuição de tamanho de partícula de ZS-9 lote pré-clínico em conformidade com o Exemplo 8.

[026] A Fig. 5 mostra a distribuição de tamanho de partícula do lote 5332-04310-A sem triagem em conformidade com o Exemplo 9.

[027] A Fig. 6 mostra a distribuição de tamanho de partícula do lote 5332-04310A 635 malha em conformidade com o Exemplo 9.

[028] A Fig. 7 mostra a distribuição de tamanho de partícula do lote 5332-04310A 450 malha em conformidade com o Exemplo 9.

[029] A Fig. 8 mostra a distribuição de tamanho de partícula do lote 5332-04310A 325 malha em conformidade com o Exemplo 9.

[030] A Fig. 9 mostra a distribuição de tamanho de partícula do lote 5332-04310A 230 malha em conformidade com o Exemplo 9.

[031] Fig. 10: gráfico XRD para ZS-9 preparado de acordo com o Exemplo 12.

[032] Fig. 11: gráfico FTIR para ZS-9 preparado de acordo com o Exemplo 12.

[033] Fig. 12: gráfico XRD para ZS-9 preparado de acordo com o Exemplo 14.

[034] Fig. 13: gráfico FTIR para ZS-9 preparado de acordo com o Exemplo 14.

[035] Fig. 14: Exemplo de Cromatograma de Solução em Branco.

[036] Fig. 15: Exemplo do Cromatograma de Solução Padrão de Ensaio.

[037] Fig. 16: Cromatograma da Amostra Exemplar.

[038] Fig. 17: Frasco de reação com arranjo de agitador padrão.

[039] Fig. 18: Frasco de reação com defletores para produção de ZS-9 melhorado.

[040] Fig. 19: Detalhe do projeto dos defletores para o frasco de reação de 200 L para produção de ZS-9 melhorado.

[041] Fig. 20: Período de Tratamento de ZS-9, em comparação ao placebo mais de 48 horas após a ingestão.

[042] Fig. 21: Comparação do tempo de redução de K no soro.

[043] Fig. 22: Comparação de aumento de K no soro após o tratamento.

[044] Fig. 23: Taxa de excreção de K na urina.

[045] Fig. 24: excreção urinária de sódio diariamente.

[046] Fig. 25: Plot de XRD para H-ZS-9 preparado de acordo com o Exemplo 20, lote 5602- 26812.

[047] Fig. 26 Lote de XRD para H-ZS-9 preparado de acordo com o Exemplo 20, lote 5602- 28312.

[048] Fig. 27: Lote de XRD para H-ZS-9 preparado de acordo com o Exemplo 20, lote 5602- 29112.

[049] Fig. 28: Lote de XRD para H-ZS-9 preparado de acordo com o Exemplo 20, lote 5602- 29812.

[050] Fig. 29: dados de XRD para os cristais ZS produzidos de acordo com o Exemplo 20.

[051] Fig. 30: dados de XRD mostram impurezas de ZS-8.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES DA INVENÇÃO

[052] Os inventores descobriram novos absorventes de peneira molecular de ZS que resolvem os problemas de efeitos adversos no uso terapêutico de absorventes de peneira molecular, por exemplo, para o tratamento da hipercalemia. ZS tem uma estrutura de microporo composta de unidades octaédricas de ZrO2 e unidades tetraédricas de SiO2. A Figura 1 é um desenho poliedro mostrando a estrutura do microporo ZS Na2.19ZrSi3.01O9.11 .• 2,71H2O (MW 420,71). Os polígonos escuros retratam as unidades de óxido de zircônio octaédricas enquanto os polígonos claros retratam as unidades de dióxido de silício tetraédricas. Os cátions não estão retratados na Fig. 1.

[053] O trocador microporo da invenção tem uma grande capacidade e forte afinidade, ou seja, seletividade, para potássio ou amônio. Onze tipos de ZS estão disponíveis, ZS-1 a ZS-11, cada um com várias afinidades para íons foi desenvolvido. Ver, por exemplo, Patente US 5.891.417. UZsi-9 (de outra forma conhecido como ZS-9) é um absorvente de ZS particularmente eficaz para a absorção de potássio e amônio. Estes ZS têm a fórmula empírica: ApMxZr1-xSinGeyOm(I) onde A é um cátion trocável selecionado do íon de potássio, íon de sódio, íon de rubídio, íon de césio, íon de cálcio, íon de magnésio, íon de hidrônio ou misturas dos mesmos, M é pelo menos um metal de estrutura selecionado a partir do grupo que consiste em háfnio (4+), estanho (4+), nióbio (5+), titânio (4+), cério (4+), germânio (4+), praseodímio (4+), e térbio (4+), “p” tem um valor de cerca de 1 a cerca de 20, “x” tem um valor de 0 a menor que 1, “n” tem um valor de cerca de 0 a cerca 12, “y” tem um valor de 0 a cerca de 12, “m” tem um valor de cerca de 3 a cerca de 36 e 1 < n + y <12.O germânio pode substituir o silício, zircônio ou combinações dos mesmos. É preferencial que x e y sejam zero ou ambos se aproximem de zero, uma vez que germânio e outros metais estão frequentemente presentes em quantidades vestigiais. Uma vez que as composições são essencialmente insolúveis em fluidos corporais (em pH neutro ou básico), as mesmas podem ser ingeridas por via oral a fim de remover toxinas no sistema gastrointestinal. Os inventores da presente invenção notaram que ZS-8 tem uma maior solubilidade em comparação com outras formas de ZS (ou seja, ZS-1-ZS-7, e ZSi-9-ZS-11). A presença de formas solúveis de ZS incluindo ZS-8 são indesejáveis, uma vez que formas solúveis de ZS podem contribuir para níveis elevados de zircônio e/ou silicatos na urina. Formas amorfas de ZS podem também ser substancialmente solúveis. Portanto, é desejável reduzir a proporção de material amorfo na medida do possível.

[054] Os metalatos de zircônio são preparados por uma cristalização hidrotérmica de uma mistura de reação preparada combinando uma fonte reativa de zircônio, silício e/ou germânio, opcionalmente, um ou mais M metal, pelo menos um metal alcalino e água. Os metal alcalino atua como um agente de molde. Qualquer composto de zircônio, que pode ser hidrolisado a óxido de zircônio ou hidróxido de zircônio, pode ser usado. Exemplos específicos destes compostos incluem alcóxido de zircônio, por exemplo, zircônio n-propóxido, hidróxido de zircônio, acetato de zircônio, oxicloreto de zircônio, cloreto de zircônio, fosfato de zircônio e oxinitrato de zircônio. As fontes de sílica incluem sílica coloidal, sílica sublimada e silicato de sódio. As fontes de germânio incluem óxido de germânio, alcóxido de germânio e tetracloreto de germânio. Fontes de bases incluem hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de rubídio, hidróxido de césio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de rubídio, carbonato de césio, iodetos de sódio, haleto de potássio, haleto de rubídio, haleto de césio, ácido de sódio etilenodiamina etilenodiaminotetracético (EDTA), potássio EDTA, rubídio EDTA e césio EDTA. As fontes de metais M incluem os óxidos, alcóxidos, sais haletos, sais de acetato, sais de nitrato e sais de sulfato de metal M. Exemplos específicos das fontes de metal M incluem, entre outras, alcóxidos de titânio, tetracloreto de titânio, tricloreto de titânio, dióxido de titânio, tetracloreto de estanho, isopropóxido de estanho, isopropóxido de nióbio, óxido de nióbio hidratado, isopropóxido de háfnio, cloreto de háfnio, oxicloreto de háfnio, cloreto de cério, óxido de cério e sulfato de cério.

[055] Geralmente, o processo hidrotérmico usado para preparar as composições de troca iônica de metalato de zircônio ou metalato de titânio da presente invenção envolve a formação de uma mistura de reação que, em termos de razões molares dos óxidos, é expressa pelas fórmulas: aA2O:bMOq/2:1-bZrO2:cSiO2:dGeO2:eH2O onde “a” tem um valor de cerca de 0,25 a cerca de 40, “b” tem um valor de cerca de 0 a cerca de 1, “q” é a valência de M, “c” tem um valor de cerca de 0,5 a cerca de 30, “d” tem um valor de cerca de 0 a cerca de 30 e “e” tem um valor de 10 a cerca de 3000. A mistura de reação é preparada misturando as fontes desejadas de zircônio, silício e, opcionalmente, germânio, metais alcalinos e metal M opcional em qualquer ordem para gerar a mistura desejada. Também é necessário que a mistura tenha um pH básico e preferencialmente um pH de pelo menos 8. A basicidade da mistura é controlada pela adição de hidróxido alcalino em excesso e/ou compostos básicos de outros constituintes da mistura. Tendo formado a mistura de reação, a mesma é reagida em uma temperatura de cerca de 100°C a cerca de 250°C por um período de cerca de 1 a cerca de 30 dias em um frasco de reação selado sob pressão autógena. Após o limite de tempo, a mistura é filtrada para isolar o produto sólido que é lavado com água deionizada, ácido ou ácido diluído e seco. Inúmeras técnicas de secagem podem ser utilizadas, incluindo a secagem a vácuo, bandeja de secagem, secador de leito fluidizado. Por exemplo, o material filtrado pode ser seco em estufa no ar sob vácuo.

[056] Para permitir a pronta referência, os tipos de estrutura diferentes das peneiras moleculares de ZS e peneiras moleculares de germanato de zircônio receberam denominações arbitrárias de ZS-1 onde o “1” representa uma estrutura de tipo “1”. Ou seja, um ou mais das peneiras moleculares de ZS e/ou germanato de zircônio com diferentes fórmulas empírica pode ter o mesmo tipo de estrutura.

[057] Os padrões de raios-X apresentados nos exemplos a seguir foram obtidos usando técnicas de difração de pó de raios-X padrão e relatados na Patente US 5.891.417. A fonte de radiação foi um tubo de raios-X de alta intensidade operado a 45 Kv e 35 ma. O padrão de difração da radiação K-alfa de cobre foi obtido por técnicas baseadas em computador apropriadas. Amostras de pó compactadas planas foram escaneadas continuamente a 2° (2 θ) por minuto. Os espaçamentos interplanares (d) em unidades Angstrom foram obtidos a partir da posição dos picos de difração expressos como 2 θ onde θ é o ângulo de Bragg, como observado a partir dos dados digitalizados. As intensidades foram determinadas a partir da área integrada dos picos de difração após a subtração do fundo, “Io”, sendo a intensidade da linha mais forte ou pico e “I” sendo a intensidade de cada um dos outros picos.

[058] Como será entendido pelos especialistas na técnica, a determinação do parâmetro 2θ está sujeita a erro humano e mecânico, que, em combinação, pode impor uma incerteza de cerca de ±0,4 em cada valor relatado de 2θ. Esta incerteza, claro, também se manifesta nos valores relatados dos espaçamentos d, que são calculados a partir dos valores θ. Essa imprecisão é geral em toda a técnica e não é suficiente para impedir a diferenciação dos materiais cristalinos presentes uns dos outros e das composições da técnica anterior. Em alguns dos padrões de raios-X relatados, as intensidades relativas dos espaçamentos d são indicadas pelas notações vs, s, m e w que representam muito forte, forte, médio e fraco, respectivamente. Em termos de 100xI/Io, as designações acima são definidas como w=0-15; m=15-60; s=60-80 e vs=80-100.

[059] Em certos casos, a pureza de um produto sintetizado pode ser avaliada em função do seu padrão de difração de pó de raios-X. Assim, por exemplo, se uma amostra é indicada como pura, se destina apenas que o padrão de raios-X da amostra é livre de linhas atribuíveis a impurezas cristalinas, não que não há nenhum material amorfo presente.

[060] As composições cristalinas da presente invenção podem ser caracterizadas por seus padrões de difração de pó de raios-X e tal pode ter um dos padrões de raios-X que contém os espaçamentos d e intensidades estabelecidos nas Tabelas a seguir. O padrão de raios-X para ZS- 1, ZS-2, ZS-6, ZS-7, ZS-8, e ZS-11 como relatado em Patente US 5.891.417, é como segue:

[061] O padrão de difração de raios-X para a alta pureza, alta KEC ZS-9 como de acordo com Exemplo 14 aqui (XRD mostrado na Fig. 12), teve as seguintes faixas de espaçamento d de características e intensidades:

[062] A formação de ZS envolve a reação de silicato de sódio e acetato de zircônio na presença de hidróxido de sódio e água. A reação normalmente é conduzida em frascos pequenos de reação da ordem de 1-5 Galões. Os frascos de reações menores são usados para produzir diferentes formas cristalinas de ZS incluindo ZS-9. Os inventores reconheceram que o ZS-9 sendo produzido nestes reatores menores tinha uma capacidade de troca de cátion inadequada ou indesejavelmente baixa (“CEC”).

[063] Os inventores descobriram que o uso e o posicionamento adequado de uma estrutura tipo defletora em relação ao agitador dentro do frasco de cristalização produz um produto de cristal de ZS-9 exibindo pureza cristalina (como mostrado pelos espectros XRD e FTIR) e uma capacidade de troca de potássio inesperadamente elevada. Em reatores de menor escala (5 galões)(18,93 L), as serpentinas de resfriamento foram posicionados dentro do reator para fornecer uma estrutura tipo defletora. As serpentinas de resfriamento não foram utilizadas para troca de calor. Vários tipos de serpentinas de resfriamento estão disponíveis e os projetos diferentes podem ter algum efeito sobre os resultados aqui apresentados, mas os inventores usaram serpentinas que giram ao longo do interior da parede do frasco reator.

[064] Os inventores encontraram que a reação de cristalização usada para produzir ZS-9 particularmente se beneficiou dos defletores quando os mesmos são corretamente posicionadas em relação ao agitador. Os inventores inicialmente produziram ZS-9 com níveis significativos de impureza de ZS-11 indesejável. Ver Figs. 10-11. Acredita-se que esta reação incompleta é resultado de quantidades significativas de sólidos permanecendo perto do fundo do frasco de reação. Estes sólidos próximos ao fundo permanecem mesmo com agitação convencional. Quando devidamente posicionado, os defletores e agitador melhoraram as condições da reação criando forças dentro do reator que levantem os cristais dentro do frasco, permitindo a transferência de calor e agitação necessária para preparar uma foram de alta pureza de ZS-9. Em uma modalidade, os defletores em combinação com o agitador podem ser configurados de modo a fornecer elevação suficiente ao longo de todo o volume, independentemente do tamanho do reator utilizado. Por exemplo, se o tamanho do reator é ampliado (por exemplo, reator de 200 litros) e o volume da reação é aumentado, os defletores também serão redimensionados para acomodar o novo volume do reator. A Fig. 12-13 mostra espectros XRD e FTIR de cristais ZS-9 de alta pureza. Conforme mostrado na Tabela 3 abaixo, estes cristais apresentam níveis significativamente mais elevados de capacidade de troca de potássio (“KEC”) do que as composições de ZS-9 menos puras. Em uma modalidade da invenção, os cristais de ZS-9 tinham uma capacidade de troca de potássio entre 2,7 e 3,7 meq/g, mais preferencialmente entre 3,05 e 3,35 meq/g. Cristais de ZS-9 com uma capacidade de troca de potássio de meq/g 3,1 foram fabricados em escala comercial e alcançaram resultados clínicos desejáveis. Espera-se que cristais de ZS-9 com uma capacidade de troca de potássio de 3,2 meq/g também alcancem resultados clínicos desejáveis e ofereçam formas farmacêuticas melhoradas. Os alvos de 3,1 e 3,2 meq/g podem ser alcançados com uma tolerância de ± 15%, mais preferencialmente ± 10%, e mais preferencialmente ± 5%. Formas de capacidades superiores de ZS-9 são desejáveis embora sejam mais difíceis de produzir em escala comercial. Essas formas de capacidades superiores de ZS-9 tinham capacidades de troca elevadas maiores que 3,5 meq/g, mais preferencialmente maior que 4,0 meq/g, mais preferencialmente entre 4,3 e 4,8 meq/g, ainda mais preferencialmente entre 4,4 e 4,7 meq/g, e mais preferencialmente aproximadamente 4,5 meq/g. Cristais de ZS-9 com uma capacidade de troca de potássio na faixa de 3,7 e 3,9 foram produzidos em conformidade com o Exemplo 14 abaixo.

[065] Outro benefício inesperado que veio do uso do reator com um agitador padrão em combinação com defletores é que os cristais de ZS-9 de elevado grau de pureza cristalina, elevada capacidade de troca de potássio podiam ser produzidos sem o uso de quaisquer cristais de semente. Tentativas anteriores de preparar cristais homogêneos com alta pureza cristalina de uma única forma cristalina utilizaram cristais de semente. A capacidade de eliminar o uso de cristais de semente, portanto, foi uma melhora inesperada em relação aos processos da técnica anterior.

[066] Como indicado, as composições microporosas desta invenção tem uma estrutura de unidades de ZrO3 octaédricas, pelo menos uma das unidades de SiO2 tetraédricas e unidades de GeO2 tetraédricas e, opcionalmente, unidades MO3 octaédricas. Esta estrutura resulta em uma estrutura microporosa com um sistema de poro intracristalino com diâmetros de poro uniformes, ou seja, os tamanhos de poros são cristalograficamente regulares. O diâmetro dos poros pode variar consideravelmente de cerca de 3 angstroms e maior.

[067] Como sintetizado, as composições microporosas desta invenção irão conter alguns do agente de molde de metais alcalinos nos poros. Estes metais são descritos como cátions trocáveis, significando que podem ser trocados com outros (secundários) cátions A’. Geralmente, os cátions trocáveis A podem ser trocados com os cátions A’ selecionados de outros cátions de metais alcalinos (K+, Na+, Rb+, Cs+), cátions alcalinos terrosos (Mg2+, Ca2+, Sr2+, Ba2+), íon hidrônio ou misturas dos mesmos. Entende-se que o cátion A’ é diferente do cátion A. Os métodos usados para trocar um cátion por outro são bem conhecidos na técnica e envolvem o contato das composições microporosas com uma solução contendo o cátion desejado (geralmente em excesso molar) em condições de troca. Normalmente, as condições de troca incluem uma temperatura de cerca de 25°C a cerca de 100°C e um tempo de cerca de 20 minutos a cerca de 2 horas. O uso de água para troca de íons para substituir os íons de sódio com íons hidrônio pode exigir mais tempo, na ordem de oito a dez horas. O cátion particular (ou mistura do mesmo) que está presente no produto final vai depender do uso particular e a composição específica sendo usada. Uma composição particular é uma trocadora de íon onde o cátion A’ é uma mistura de Na+, Ca+2, e H+.

[068] Quando ZS-9 é formado de acordo com esses processos, o mesmo pode ser recuperado sob a forma de Na-ZS-9. O teor de sódio de Na-ZS-9 é aproximadamente 12 a 13% em peso quando o processo de fabricação é realizado em pH maior que 9. O Na-ZS-9 é instável em concentrações de ácido clorídrico (HCl) superiores a 0,2 M em temperatura ambiente e passará por colapso estrutural após exposição durante a noite. Enquanto ZS-9 é um pouco estável em 0,2 M HCl em temperatura ambiente, a 37°C o material rapidamente perde cristalinidade. Em temperatura ambiente, Na-ZS-9 é estável em soluções de 0,1 M HCl e/ou de um pH entre aproximadamente 6 a 7. Nestas condições, o nível de Na diminuiu de 13% para 2% com o tratamento durante a noite.

[069] A conversão de Na-ZS-9 para H-ZS-9 pode ser realizada através de uma combinação de processos de lavagem com água e troca iônica, ou seja, troca iônica usando um ácido forte diluído, por exemplo, 0,1 M HCl ou lavando com água. A lavagem com água irá diminuir o pH e protonar uma fração significativa de ZS, diminuindo assim a fração de peso do Na no ZS. Pode ser desejável realizar uma troca iônica inicial em ácido forte usando concentrações mais elevadas, contanto que a protonação de ZS efetivamente impeça o pH de cair para níveis em que ZS se decompõe. A troca de íon adicional pode ser realizada com lavagem em água ou ácidos diluídos para reduzir ainda mais o nível de sódio no ZS. O ZS preparado em conformidade com a presente invenção exibe um teor de sódio abaixo de 12% peso. Preferencialmente, o teor de sódio é menor que 9% em peso, mais preferencialmente o teor de sódio é menor que 6% em peso, mais preferencialmente o teor de sódio é menor que 3% em peso, mais preferencialmente o teor de sódio está em uma faixa de entre 0,05 a 3% em peso, e mais preferencialmente 0,01% ou menos em peso ou tão baixo quanto possível. Quando protonado (ou seja., baixa de sódio) ZS é preparado em conformidade com estas técnicas, a capacidade de troca de potássio é abaixada em relação aos cristais não protonados. O ZS preparado desta forma tem uma capacidade de troca de potássio maior que 2,8. Em um aspecto preferencial, a capacidade de troca de potássio está dentro da faixa de 2,8 a 3,5 meq/g, mais preferencialmente dentro da faixa de 3,05 e 3,35 meq/g, e mais preferencialmente cerca de 3,2 meq/g. Um alvo de capacidade de troca de potássio de cerca de 3,2 meq/g inclui pequenas flutuações na capacidade de troca de potássio medida que são esperadas entre diferentes lotes de cristais de ZS.

[070] Verificou-se que quando cristais de ZS produzidos sob condições cristalinas ideais são protonados, a protonação pode resultar em uma perda de capacidade de troca de cátion. Os inventores descobriram durante o escalonamento do processo de fabricação para ZS-9 que, sempre que as condições de cristalização são menores que a ideal, a protonação dos cristais de ZS produzidos resulta em uma capacidade de troca de cátion aumentada em relação à forma não protonada. As condições de cristalização subideais resultam em desafios de manutenção pela agitação em um frasco de reação maior. Por exemplo, ao aumentar o tamanho do frasco de reação de 50 galões para 125 galões, cristais de ZS-9 com impurezas cristalinas foram produzidos. No entanto, a avaliação dos valores KEC para os cristais de H-ZS-9 protonados utilizando este novo método forneceram KEC maiores que os esperados maiores que 3.1 meq/g, mais preferencialmente na faixa de 3,2 a 3,5 meq/g.

[071] O trocador de íon na forma de sódio, por exemplo, Na-ZS-9, é efetivo na remoção de íons potássio em excesso do trato gastrointestinal do paciente no tratamento da hipercalemia. Quando a forma de sódio for administrada a um paciente, os íons hidrônio substituem os íons de sódio no trocador levando a um aumento indesejado no pH no estômago e no trato gastrointestinal do paciente. Nos testes in vitro, demora cerca de vinte minutos em ácido para estabilizar o trocador de íons de sódio.

[072] A forma de hidrônio normalmente tem eficácia equivalente à forma de sódio para remoção de íons de potássio in vivo, evitando algumas das desvantagens da forma de sódio relacionadas às mudanças de pH no corpo do paciente. Por exemplo, o forma hidrogenada tem a vantagem de evitar a liberação excessiva de sódio no corpo após a administração. Isto pode atenuar o edema resultante de níveis excessivos de sódio, particularmente quando usados para tratar condições agudas. Além disso, o paciente que é administrado com a forma hidrônio para tratar condições crônicas irão se beneficiar dos níveis mais baixos de sódio, particularmente os pacientes sob risco para insuficiência cardíaca congestiva. Além disso, acredita-se que a forma de hidrônio terá o efeito de evitar um aumento indesejável de pH na urina do paciente.

[073] Os inventores presentes descobriram que composições de ZS isentas de cálcio adicionado podem servir para retirar o excesso de cálcio de pacientes, o que torna essas composições úteis no tratamento da hipercalemia em pacientes hipercalcêmicos bem como para o tratamento da hipercalcemia. O teor de cálcio das composições preparadas de acordo com o processo descrito no pedido provisório de patente 61/670.415, incorporado por referência na sua totalidade é normalmente muito baixo, ou seja, abaixo de 1 ppm. Os inventores presentes descobriram que o tratamento da hipercalemia com estas composições também é associado com a remoção de quantidades significativas de cálcio do corpo do paciente. Portanto, estas composições são particularmente úteis para o tratamento de pacientes hipercalcêmicos ou pacientes hipercalcêmicos que sofrem de hipercalemia.

[074] As composições da presente invenção podem ser preparadas pelo pré-carregamento das composições de ZS acima descritas com íons de cálcio. O pré-carregamento das composições com cálcio resulta em uma composição que não irá absorver cálcio quando administrada aos pacientes. Como alternativa, as composições ZS pode também ser pré-carregadas com magnésio.

[075] O pré-carregamento de ZS com cálcio (e/ou magnésio) é realizado contatando ZS com uma solução diluída de íons de cálcio ou magnésio, preferencialmente com uma faixa de concentração de cálcio ou magnésio de cerca de 10 a 100 ppm. A etapa de pré-carregamento pode ser realizada simultaneamente com a etapa de troca de íons hidrônio com íons de sódio, como discutido acima. Alternativamente, a etapa de pré-carregamento pode ser realizada contatando cristais de ZS em qualquer fase da sua fabricação com uma solução contendo cálcio ou magnésio. Preferencialmente, as composições de ZS compreendem os níveis de cálcio que variam de 1 a 100 ppm, preferencialmente de 1 a 30 ppm, e mais preferencialmente entre 5 e 25 ppm.

[076] O pré-carregamento de ZS não resulta em uma redução na capacidade de absorção de potássio e, portanto, não prejudica a utilização dessas composições no tratamento da hipercalemia. Acredita-se que devido ao seu tamanho, íons de cálcio e/ou magnésio não penetram totalmente os poros de ZS. Pelo contrário, cátions ou magnésio permanecem apenas na superfície de ZS. Este cálcio ou magnesio resulta em uma composição que não absorve o cálcio ou magnésio do corpo do paciente e, portanto, é preferencial para uso clínico no tratamento da hipercalemia.

[077] Em outra modalidade, ZS protonados podem estar ligados ao trocador de ânion carregado com hidroxila como óxido de zircônio (OH-ZO), que ajuda na eliminação de sódio, potássio, amônia, hidrogênio e fosfato. Sem ser vinculado a uma teoria, o hidrogênio liberado do ZS protonado e o hidróxido liberado do OH-ZO combinam para formar água, diminuindo assim a concentração de “contraíons”, que diminuem a ligação dos outros íons. A capacidade de ligação dos trocadores de cátion e ânion deve ser aumentada administrando os mesmos juntos. ZS desta forma são úteis no tratamento de muitos tipos diferentes de doenças. Em uma modalidade, as composições são usadas para remover sódio, potássio, amônia, hidrogênio e fosfato do intestino e do paciente com insuficiência renal.

[078] Os cristais de ZS-9 têm uma ampla distribuição de tamanho de partícula. Teoriza-se que pequenas partículas, menores que 3 μm de diâmetro, potencialmente poderiam ser absorvidas na corrente sanguínea do paciente, resultando em efeitos indesejáveis como o acúmulo de partículas no trato urinário do paciente, e particularmente nos rins do paciente. Os ZSs comercialmente disponíveis são fabricados em uma maneira que algumas das partículas abaixo de 1 μm são filtradas para fora. No entanto, verificou-se que pequenas partículas são retidas na torta de filtro e que a eliminação de partículas com um diâmetro menor que 3 μm requer o uso de técnicas de triagem adicionais.

[079] Os inventores descobriram que a triagem pode ser usada para remover as partículas de diâmetro menor que 3 μm e que a remoção dessas partículas é benéfica para produtos terapêuticos contendo as composições de ZS da invenção. Muitas técnicas para a triagem de partículas podem ser usadas para obter os objetivos da invenção, incluindo triagem a mão, triagem por jato de ar, peneiração ou filtração, flutuação ou qualquer outro meio conhecido de classificação de partículas. Composições de ZS submetidas a técnicas de triagem exibem uma distribuição de tamanho de partícula desejada que evita potenciais complicações envolvendo o uso terapêutico de ZS. Em geral, a distribuição de tamanho de partículas não é crítica, contanto que partículas excessivamente pequenas sejam removidas. As composições de ZS da invenção exibem um tamanho de partícula médio maior que 3 μm e menos que 7% das partículas na composição têm um diâmetro menor que 3 μm. Preferencialmente, menos que 5% das partículas na composição têm um diâmetro menor que 3 μm, mais preferencialmente menos que 4% das partículas na composição têm um diâmetro menor que 3 μm, mais preferencialmente menos que 3% das partículas na composição tem um diâmetro de menos de 3 μm, mais preferencialmente menos que 2% das partículas na composição tem um diâmetro de menos de 3 μm, mais preferencialmente menos que 1% das partículas na composição tem um diâmetro de menos de 3 μm, mais preferencialmente menos que 0,5% das partículas na composição tem um diâmetro de menos de 3 μm. Mais preferencialmente, nenhuma das partículas ou apenas quantidades vestigiais têm um diâmetro menor que 3 μm. O tamanho da partícula mediana é preferencialmente maior que 3 μm e partículas atingindo um tamanho da ordem de 1.000 μm são possíveis para determinadas aplicações. Preferencialmente, o tamanho mediano das partículas varia de 5 a 1000 μm, mais preferencialmente 10 a 600 μm, mais preferencialmente de 15 a 200 μm e mais preferencialmente de 20 a 100 μm.

[080] A triagem de partículas pode ser realizada antes, durante ou após um processo de troca iônica como descrito acima em que o teor de sódio do material ZS é reduzido para menos de 12%. A redução do teor de sódio para menos de 3% pode ocorrer ao longo de várias etapas em conjunto com triagem ou pode ocorrer inteiramente antes ou após a etapa de triagem. As partículas com um teor de sódio menor que 3% podem ser eficazes com ou sem triagem de tamanhos de partículas conforme descrito aqui.

[081] Além da triagem ou peneiração, a distribuição do tamanho de partícula desejada pode ser alcançada usando uma granulação ou outra técnica de aglomeração para produção de partículas com o tamanho apropriado.

[082] Em outra modalidade, as composições de ZS podem ainda compreender átomos ou moléculas ligados nas suas superfícies para cristais enxertados produzidos. Os átomos ou moléculas enxertados estão ligados à superfície do ZS, preferencialmente através de ligações covalentes estáveis. Em uma modalidade, uma fração de organossilicato é enxertado na superfície da composição de ZS através de grupos ativos reativos como silanol (=Si-O-H) na superfície dos cristais. Isso pode ser realizado, por exemplo, usando solventes apróticos. Em outra modalidade, um alcoxissilano pode ser enxertado e exigiria a utilização de um álcool correspondente para realizar a reação. A identificação de grupos silanol livres na superfície pode feita através de, por exemplo, Espectroscopia de Infravermelho. Em outra modalidade, se o material de enxerto é isento dos grupos ativos na sua superfície, lavagens de ácido podem ser usadas para promover a sua formação. Após o enxerto bem sucedido, as composições de ZS podem ainda compreender a marcação da composição com isótopos radioativos, como, entre outros, C ou Si. Em uma modalidade alternativa, as composições de ZS também podem compreender átomos não substituíveis, como isótopos de Zr, Si ou O, o que pode ser útil em estudos de balanço de massa.

[083] Também está no escopo da invenção que essas composições de troca iônica microporosas podem ser usadas na forma de pó ou podem ser formadas em várias formas por meios conhecidos na técnica. Exemplos dessas várias formas incluem comprimidos, extrudados, esferas, pellets e partículas de forma irregular. Prevê-se também que as diversas formas podem ser empacotadas em uma variedade de recipientes conhecidos. Estes podem incluir cápsulas, sacos de plástico, malotes, pacotes, sachês, embalagens de dose, frascos, garrafas ou qualquer outro dispositivo de transporte que é geralmente conhecido por um especialista na técnica.

[084] Os cristais de troca iônica microporosos desta invenção podem ser combinados com outros materiais para produzir uma composição exibindo um efeito desejado. As composições de ZS podem ser combinadas com alimentos, medicamentos, dispositivos e composições que são usadas para tratar uma variedade de doenças. Por exemplo, as composições de ZS da presente invenção podem ser combinadas com compostos que reduzem toxina, como carvão, para acelerar a remoção de toxina e veneno. Em outra modalidade, os cristais de ZS podem existir como uma combinação de duas ou mais formas de ZS de ZS-1 a ZS-11. Em uma modalidade, a combinação de ZS pode compreender ZS-9 e ZS-11, mais preferencialmente ZS-9 e ZS-7, até mesmo mais preferencialmente ZS-9, ZS-11 e ZS-7. Em outra modalidade da presente invenção, a composição de ZS pode compreender uma combinação ou mistura de ZS-9, em que ZS-9 está presente em maior que pelo menos 40%, mais preferencialmente maior que pelo menos 60%, mais preferencialmente maior que ou igual a 70%, onde o restante pode compreender misturas de outras formas de cristais ZS (ou seja, ZS-1 a ZS-11) ou outras formas amorfas. Em outra modalidade, a mistura de ZS-9 pode compreender mais que cerca de entre 50% a 75% de cristais de ZS-9 e mais que cerca de 25% a cerca de 50% de cristais de ZS-7 com o restante sendo outras formas de cristais ZS, em que o restante dos cristais de ZS não inclui cristais de ZS-8.

[085] Como afirmado, essas composições têm particular utilidade na absorção de várias toxinas de fluidos selecionados a partir de fluidos corporais, soluções de dialisado e misturas dos mesmos. Como usado aqui, o fluidos corporais incluem, entre outros, sangue e fluidos gastrintestinais. Também, corporal significa qualquer corpo dos mamíferos, entre outros, seres humanos, vacas, porcos, ovelhas, macacos, gorilas, cavalos, cães, etc. O processo presente é particularmente apropriado para remover toxinas do corpo humano.

[086] Os metalatos de zircônio também podem ser formados em comprimidos ou outras formas que podem ser ingeridas por via oral e retirar toxinas no fluido gastrointestinal à medida que o trocador de íon transita através dos intestinos e é finalmente excretado. . Em uma modalidade, as composições de ZS podem ser preparadas em pastilha, um comprimido, um pó, um alimento médico, um pó suspenso ou uma estrutura em camadas compreendendo dois ou mais ZS. Para proteger os trocadores de íons do elevado teor de ácido no estômago, os artigos de forma podem ser revestidos com vários revestimentos que não se dissolverão no estômago, mas se dissolvem no intestino. Em uma modalidade, o ZS pode ser moldado em um forma que posteriormente é revestida com um revestimento entérico ou incorporado em um comprimido ou cápsula de local específico, para liberação específica em um local.

[087] Como também foi afirmado, embora as presentes composições sejam sintetizadas com uma variedade de cátions trocáveis (“A”), é preferencial a troca de cátion com cátions secundários (A’) que são mais compatíveis com sangue ou que não afetam negativamente o sangue. Por este motivo, cátions preferenciais são sódio, cálcio, hidrônio e magnésio. Composições preferenciais são aquelas que contêm sódio e cálcio, sódio e magnésio, sódio, cálcio e íons hidrônio, sódio, magnésio, e íons hidrônio, ou sódio, cálcio, magnésio e íons hidrônio. A quantidade relativa de sódio e cálcio pode variar consideravelmente e depende da composição microporosa e a concentração destes íons no sangue. Conforme discutido acima, quando o sódio é o cátion trocável, é desejável substituir os íons de sódio com íons hidrônio, reduzindo o teor de sódio da composição.

[088] Os cristais de ZS, conforme descrito no Pedido US 13/371.080, que é incorporado como referência, na sua totalidade, têm aumentado as capacidades de troca catiônica ou capacidade de troca de potássio. Esses cristais de capacidade aumentada podem também ser utilizados em conformidade com a presente invenção. A dosagem utilizada na formulação da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção será ajustada de acordo com as capacidades de troca catiônica determinadas pelos especialistas na técnica. Por conseguinte, a quantidade de cristais utilizados na formulação irá variar com base nessa determinação. Devido à sua maior capacidade de troca catiônica, menos dosagem pode ser necessária para obter o mesmo efeito.

[089] As composições da presente invenção podem ser usadas no tratamento de doenças ou condições relacionadas com os níveis de potássio séricos elevados. Essas doenças podem incluir, por exemplo, a doença renal crônica ou aguda, hipercalemia crônica, aguda ou subaguda. Para aqueles pacientes que sofrem de doenças ou condições com níveis de potássio séricos elevados, o produto da presente invenção é administrado em doses redutoras de potássio específicas. A dose administrada pode variar de aproximadamente 1,25-15 gramas (~18-215 mg/Kg/dia) de ZS, preferencialmente 8-12 mg/Kg/dia (~100-170 mg/kg/dia), e mais preferencialmente 10 gramas (~140 mg/Kg/dia) três vezes ao dia. Em outra modalidade, a dose total administrada da composição pode variar de cerca de 15-45 gramas (~215-640 mg/Kg/dia), preferencialmente 24-36 gramas (~350- 520mg/Kg/dia), mais preferencialmente 30 gramas (~400 mg/Kg/dia). Quando administrada a um sujeito, a composição da presente invenção é capaz de diminuir os níveis de potássio séricos para perto dos níveis normais de aproximadamente 3,55 mmol/L. As peneiras moleculares do presente produto são capazes de remover especificamente potássio sem afetar outros eletrólitos, (ou seja, sem hipomagnesemia ou sem hipocalcemia). O uso do produto ou composição presente é realizado sem o auxílio de laxantes ou outras resinas para a remoção do potássio sérico em excesso.

[090] A hipercalemia aguda exige uma redução imediata dos níveis de potássio séricos para níveis normais ou perto dos normais. Peneiras moleculares da presente invenção que têm um KEC na faixa de aproximadamente 1,3-2,5 meq/g seriam capazes de reduzir os níveis elevados de potássio para dentro da faixa normal em um período de cerca de 1-8 horas após a administração. Em uma modalidade, o produto da presente invenção é capaz de reduzir os níveis elevados em cerca de pelo menos 1, 2, 4, 6, 8, 10 horas após a administração. A dose necessária para reduzir os níveis elevados de potássio pode ser na faixa de cerca de 5-15 gramas, preferencialmente 8-12 gramas, mais preferencialmente 10 gramas. Peneiras moleculares com um KEC maior na faixa de aproximadamente 2,5-4,7 meq/g seriam mais eficientes na absorção de potássio. Como resultado, a dose necessária para reduzir os níveis elevados de potássio pode ser na faixa de cerca de 1,25-6 gramas. O horário da administração da dose pode ser pelo menos uma vez por dia, mais preferencialmente três vezes por dia.

[091] O tratamento da hipercalemia crônica e subaguda exigirá manutenção de dosagem para manter os níveis de potássio perto ou dentro dos níveis de potássio séricos normais. Como tal, a administração do produto da presente invenção será menor do que o prescrito para pacientes que sofrem de hipercalemia aguda. Em uma modalidade, as composições compreendendo peneiras moleculares com KEC na faixa de aproximadamente 2,5-4,7 meq/g serão programadas para uma dose na faixa de aproximadamente 1-5 gramas, preferencialmente 1,25-5 gramas, preferencialmente 2,5-5 gramas, preferencialmente 2-4 gramas, mais preferencialmente 2,5 gramas. Composições compreendendo peneiras moleculares com um KEC na faixa de aproximadamente 2,5-4,7 meq/g receberão menos e poderão ser programadas para uma dose na faixa de aproximadamente 0,4-2,5 gramas, preferencialmente 0,8-1,6 gramas, preferencialmente 1,25-5 gramas, preferencialmente 2,5-5 gramas, mais preferencialmente 1,25 gramas. A conformidade neste subconjunto de pacientes é um fator importante na manutenção de níveis normais de potássio. Como tal, o esquema de dosagem, portanto, será uma consideração importante. Em uma modalidade, a dose será dada aos pacientes pelo menos três vezes ao dia, mais preferencialmente uma vez ao dia.

[092] A composição ou produto da invenção pode ser formulado de uma maneira que seja conveniente para a administração. Por exemplo, a composição da presente invenção pode ser formulada como um comprimido, cápsula, pó, grânulo, cristal, pacote ou qualquer outra forma de dose que é geralmente conhecida por um especialista na técnica. As várias formas podem ser formuladas como dosagens individuais compreendendo entre 5 a 15 gramas, preferencialmente 8-12 gramas, ou mais preferencialmente 10 gramas por várias administrações por dia, semana ou mês; ou podem ser formulados como uma dosagem única compreendendo entre 15-45 gramas, preferencialmente 24-36 gramas, ou mais preferencialmente 30 gramas. Em uma modalidade alternativa, a forma farmacêutica individual pode ser pelo menos maior que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30 ou 40 gramas. Se a forma farmacêutica é comprimido, pode ser formulado como um grânulo, tipo grânulo, ou como uma forma de liberação prolongada. As cápsulas podem ser formuladas para administração três vezes ao dia, como um sprinkle, um sprinkle de liberação prolongada ou um pacote de dose. Os pós podem ser formulados para reconstituição, contidos em sacos plásticos ou pacotes. Os especialistas na técnica reconhecerão que a descrição acima das formas farmacêuticas não é limitante, e que outras formas farmacêuticas para sólidos podem ser usadas para administrar o produto ou composição da presente invenção.

[093] Surpreendentemente, a administração da composição da presente invenção na dosagem especificamente descrita de aproximadamente 10 gramas (~140 mg/Kg/dia) três vezes ao dia (ou seja, 30 gramas (~400 mg/Kg/dia) total) é capaz de reduzir os níveis de potássio séricos por um prolongado período de tempo. Os inventores descobriram que quando o produto ou composição da presente invenção é administrada em uma dosagem de aproximadamente 10 gramas três vezes ao dia, os efeitos da redução nos níveis séricos de potássio para dentro dos níveis normais é sustentado por 5 dias depois de 2 dias de terapia aguda. Era de se esperar, no entanto, que o produto da presente invenção seria expulso de forma relativamente rápida.

[094] O ZS da presente invenção pode ser modificado e/ou combinado com outras drogas ou tratamentos, se várias condições ou doenças estiverem presentes em um sujeito. Por exemplo, em uma modalidade, um sujeito pode se apresentar com hipercalemia e doença renal crônica, em que composições de Na-ZS podem ser utilizadas. Em outra modalidade, as composições de ZS utilizadas para tratar a doença renal crônica ainda podem compreender bicarbonato de sódio em combinação com formas protonadas de ZS. Em outra modalidade, indivíduos se apresentando com hipercalemia e insuficiência cardíaca crônica podem exigir o uso de composições de ZS protonados. Em outra modalidade, o tratamento da hipercalemia e cardiopatia crônica vai exigir não mais que 10% de sódio presente no ZS, mais preferencialmente menos que 2% de sódio.

[095] Em outras modalidades da invenção, o ZS aqui descrito pode ainda ser combinado com carvão ativado. O carbono ativado tem o efeito de atrair moléculas orgânicas circulando dentro do sistema de um sujeito. Ver, por exemplo, HSGD Haemosorbents for Medical Device Applications, Nikolaev V.G. Presentation, London. Como tal, a combinação de carvão ativado com um ZS atuará como um produto de combinação com a capacidade de remover o excesso de potássio e moléculas orgânicas. O carvão ativado compreenderá uma multiplicidade de poros de adsorção variando de cerca de 8 angstroms a cerca de 800 angstroms de diâmetro, preferencialmente pelo menos cerca de 50 angstroms de diâmetro. O ZS combinado com carvão ativado da presente invenção será útil no tratamento de muitas doenças e/ou condições que requerem a remoção de materiais orgânicos em excesso, como, entre outros, lipídios, proteínas e toxinas. Por exemplo, as composições de ZS que contêm carbono da presente invenção serão úteis na remoção de pirimidinas, metilguanidinas, guanidinas, ácido o-hidroxihipúrico, ácido p-hidroxihipúrico, paratormônio, purinas, fenóis, indóis, pesticidas, aminas heterocíclicas cancerígenas, conjugados de ácidos ascórbico, trihalometanos, dimetilarginina, metilamina, cloraminas orgânicas, poliaminas ou combinações das mesmas. O carbono ativado combinado com ZS também será útil em adsorver níveis elevados de ácidos biliares, albumina, amônia, creatinina e bilirrubina. Para melhorar ainda mais a adsorção do carvão ativado com ZS revestido, a composição pode ainda ser revestida com uma camada de albumina, uma camada de lipídios, uma camada de DNA, uma camada de heparina, resultando em eficiências de adsorção adicionais que variam de cerca de 12% a cerca de 35%.

[096] As composições de carbono e de ZS ativadas serão úteis no tratamento de um sujeito apresentando várias doenças ou condições, como hipercalemia, esogastrite aguda e crônica, catarro intestinal agudo e crônico, gastrite hiperácida, diarreia de verão, icterícia catarral, toxinfecções relacionadas aos alimentos, doença renal, disenteria, cólera, febre tifoide, portador intestinal de bacilos, azia, náusea, hepatite viral aguda, hepatite crônica ativa e cirrose, hepatite concomitante, icterícia mecânica, insuficiência hepatorrenal, coma hepático ou combinações dos mesmos.

[097] Em outra modalidade, as composições de ZS descritas aqui podem ser usadas em uma variedade de métodos compreendendo a administração a um sujeito em necessidade dos mesmos uma composição descrita aqui para remover níveis excessivos de potássio. Em outra modalidade da presente invenção, o método pode incluir a administração de uma combinação de ZS descrita aqui e pode ainda compreender composições adicionais para auxiliar na remoção de potássio enquanto remove simultaneamente outras substâncias como, entre outras, toxinas, proteínas ou íons do sujeito.

[098] Para ilustrar mais plenamente a invenção, os exemplos a seguir são estabelecidos. Deve ser entendido que os exemplos são apenas a título de ilustração e não servem como uma limitação indevida do amplo escopo da invenção como estabelecido adiante nas reivindicações acrescentadas.

EXEMPLO 1

[099] Uma solução foi preparada misturando 2058 g de sílica coloidal (DuPont Corp. identificado como Ludox™ AS-40), 2210 g de KOH em 7655 g H2O. Após vários minutos de agitação vigorosa, 1471 g de uma solução de acetato de zircônio (22,1% em peso ZrO2) foram adicionados. Essa mistura foi agitada por mais 3 minutos e o gel resultante foi transferido para um reator de aço inoxidável e reagiu hidrotermicamente por 36 horas a 200°C. O reator foi resfriado para temperatura ambiente e a mistura foi filtrada no vácuo para isolar sólidos que foram lavados com água deionizada e seca no ar.

[0100] O produto de reação sólido foi analisado e contém 21,2% em peso Si, 21,5% em peso Zr, K 20,9% em peso K, perda na ignição (LOI) 12,8% em peso, que gerou uma fórmula de K2,3ZrSi3,2O9,5*3,7H2O. Este produto foi identificado como amostra A.

EXEMPLO 2

[0101] Uma solução foi preparada misturando 121,5 g de sílica coloidal (DuPont Corp. identificado como Ludox™ AS-40), 83,7 g de NaOH em 1051 g H2O. Após vários minutos de agitação vigorosa, 66,9 g de uma solução de acetato de zircônio (22,1% em peso ZrO2) foram adicionados. Essa mistura foi agitada por mais 3 minutos e o gel resultante foi transferido para um reator de aço inoxidável e reagiu hidrotermicamente com agitação por 72 horas a 200°C. O reator foi resfriado para temperatura ambiente e a mistura foi filtrada no vácuo para isolar sólidos que foram lavados com água deionizada e seca no ar.

[0102] O produto de reação sólido foi analisado e contém 22,7% em peso Si, 24,8% em peso Zr, K 12,8% em peso Na, LOI 13,7% em peso, que gerou uma fórmula de Na2,0ZrSi3,0O9,0 *3,5H2O. Este produto foi identificado como amostra B.

EXEMPLO 3

[0103] Uma solução (60,08 g) de sílica coloidal (DuPont Corp. identificado como Ludox®AS-40) foi adicionada lentamente ao longo de um período de 15 minutos para uma solução em agitação de 64,52 g de KOH dissolvido em 224 g H2O deionizada. Isto foi seguido pela adição de 45,61 g acetato de zircônio (Aldrich 15-16% em peso Zr, em ácido acético diluído). Quando esta adição foi concluída, 4,75 g Nb2O5 hidratado (30% em peso LOI) foram adicionados e misturados por mais 5 minutos. O gel resultante foi transferido para um reator de autoclave com agitação e hidrotermicamente tratado por 1 dia em 200 °C. Após esse tempo, o reator foi resfriado para temperatura ambiente, e a mistura foi filtrada no vácuo, o sólido lavado com água deionizada e seco no ar.

[0104] O produto de reação sólido foi analisado e contém 20,3% em peso Si, 15,6% em peso Zr, 20,2% em peso K, 6,60% em peso Nb, LOI 9,32% em peso, que gerou a fórmula de K2,14Zr0,71Nb0,29 Si3O9,2*2,32H2O. A Varredura Eletrônica (SEM) de uma porção da amostra, incluindo EDAX de um cristal, indicou a presença de nióbio, zircônio e elementos de estrutura de silício. Este produto foi identificado como amostra C.

EXEMPLO 4

[0105] Para uma solução preparada pela mistura de 141,9 g de NaOH pellets em 774,5 g de água, foram adicionados 303,8 g de silicato de sódio com agitação. A esta mistura foram adicionados gota a gota, 179,9 g de acetato de zircônio (15% Zr em uma solução 10% ácido acético). Após mistura, a mistura foi transferida para um reator Hastalloy™ e aquecida a 200°C sob pressão autógena com agitação por 72 horas. No final do tempo de reação, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada e o produto sólido foi lavado com uma solução 0,001 M NaOH e depois seco a 100°C por 16 horas. Análise por difração de raios-X mostrou que o produto era ZS-11 puro.

EXEMPLO 5

[0106] Para um recipiente, foi adicionada uma solução de 37,6 g NaOH pellets dissolvido em 848,5 g de água e, para esta solução, foram adicionados 322,8 g de silicato de sódio com mistura. Para esta mistura, foram adicionados gota a gota 191,2 g de acetato de zircônio (15% Zr em 10% ácido acético). Após mistura, a mistura foi transferida para um reator Hastalloy™ e o reator foi aquecido a 200°C sob condições autógenas com agitação por 72 horas. Após resfriamento, o produto foi filtrado, lavado com solução 0,001 M NaOH e depois seco a 100°C por 16 horas. A análise de difração de pó de raios-X mostrou o produto como sendo ZS-9 (ou seja, uma composição que é predominantemente forma cristalina ZS-9).

EXEMPLO 6

[0107] Aproximadamente 57 g (base livre não volátil, lote 0063-58-30) de Na-ZS-9 foram suspensos em cerca de 25 mL de água. Uma solução de 0,1 N HCl foi adicionada aos poucos, com agitação suave, e o pH controlado com um medidor de pH. Um total de cerca de 178 mililitros de 0,1 N HCl foi adicionado com agitação, a mistura então filtrada e ainda lavada com lavagens adicionais de 1,2 litros 0,1 N HCl. O material foi filtrado, seco e lavado com água DI. O pH do material resultante foi 7,0. O pó resultante H-ZS-9 destas três trocas iônica de lote a lote com 0,1 N HCl tem < 12% Na.

[0108] Conforme ilustrado neste exemplo, a troca iônica com um ácido forte diluído é capaz de reduzir o teor de sódio de uma composição de NA-ZS-9 para dentro de uma faixa desejado.

EXEMPLO 7

[0109] Aproximadamente 85 gramas (base livre não volátil, lote 0063-59-26) de Na-ZS-9 foram lavados com aproximadamente 31 litros de água DI em incrementos de 2 litros durante 3 dias até que o pH do rinsado atingisse 7. O material foi filtrado, seco e lavado com água DI. O pH do material resultante foi 7. O pó resultante H-ZS-9 destas trocas iônica de lote a lote e lavagem com água tem < 12% Na.

[0110] Conforme ilustrado neste exemplo, a lavagem com água é capaz de reduzir o teor de sódio de uma composição de NA-ZS-9 para dentro de uma faixa desejado.

EXEMPLO 8

[0111] Lotes separados de cristais de ZS-9 foram analisados usando técnicas de difração de dispersão de luz. A distribuição de tamanho de partícula e outros parâmetros medidos são mostrados nas Figs. 2-4. Os valores d(0,1), d(0,5) e d(0,9) representam os valores de tamanho de 10%, 50% e 90%. A distribuição de tamanho de partícula cumulativa é mostrada na Fig. 4-6. Como pode ser visto nas figuras a seguir, o volume cumulativo de partículas com diâmetro menor que 3 μm varia de aproximadamente 0,3% para aproximadamente 6%. Além disso, diferentes lotes de ZS-9 têm distribuições de tamanho de partícula diferentes com diferentes níveis de partículas de diâmetro menor que 3 μm.

EXEMPLO 9

[0112] Os cristais de ZS-9 foram submetidos à triagem para remover partículas de pequeno diâmetro. A distribuição de tamanho de partícula resultante dos cristais de ZS-9 triados usando telas de tamanho diferente foi analisada. Conforme ilustrado nas figuras a seguir, a fração de partículas com diâmetro menor que 3 μm pode ser diminuída e eliminada usando uma tela de tamanho de malha apropriada. Sem triar, aproximadamente 2,5% por cento das partículas tinha um diâmetro de menos que 3 μm. Ver Fig. 5. Após a triagem com uma tela de malha 635, a fração de partículas com diâmetro menor que 3 μm foi reduzida para cerca de 2,4%. Ver Fig. 6. Após a triagem com uma tela de malha 450, a fração de partículas com diâmetro menor que 3 μm foi reduzida para aproximadamente 2%. Ver Fig. 7. Após a triagem com uma tela de malha 325 ser usada, a fração de partículas com diâmetro menor que 3 μm foi ainda reduzida para cerca de 0,14%. Ver Fig. 8. Finalmente, uma tela de malha 230 reduz a fração de partículas menor que 3 μm para 0%. Ver Fig. 9.

[0113] As técnicas de triagem apresentadas neste exemplo ilustram que distribuições de tamanho de partícula podem ser obtidas para ZS-9 oferecendo pouca ou nenhuma partícula menor que 3 μm. Será apreciado que ZS-9 de acordo com o Exemplo 5 ou H-ZS-9 de acordo com os Exemplos 6 e 7 podem ser triados como ensinado neste exemplo para fornecer uma distribuição de tamanho de partícula desejada. Especificamente, as distribuições de tamanho de partícula preferenciais divulgadas aqui podem ser obtidas usando as técnicas neste exemplo para ZS-9 e H-ZS-9.

EXEMPLO 10

[0114] Um estudo de toxicidade oral de dose repetida de 14 dias em Cães Beagle com Recuperação foi realizado. Este estudo de toxicidade oral compatível com GLP foi realizado em cães beagle para avaliar o potencial de toxicidade oral de ZS-9 quando administrado em faixas de 6 h durante um período de 12 h, três vezes ao dia, nos alimentos, por pelo menos 14 dias consecutivos. No Estudo Principal, ZS-9 foi administrado a 3/cães/sexo/dose em dosagens de 0 (controle), 325, 650 ou 1300 mg/kg/dose. Um adicional de 2 cães/sexo/dose, atribuídos para o Estudo de Recuperação, receberam 0 ou 1300 mg/kg/dose concomitantemente com os animais do estudo Principal e foram mantidos sem tratamento por mais 10 dias. Um fator de correção de 1,1274 foi usado para corrigir ZS-9 para o teor de água. Registros de dose foram usados para confirmar a exatidão da administração de dose.

[0115] Durante o período de aclimatação (Dia -7 a Dia -1), os cachorros foram treinados para comer 3 porções de comida de cachorro molhada em faixas de 6 h. Durante o tratamento, a quantidade necessária de artigo de teste (baseada no peso do corpo mais recentemente registrado) foi misturada com ~100 g de comida de cachorro molhada e oferecida aos cachorros em faixas de 6 h. Comida seca adicional foi oferecido após o consumo da última dose diária. Cada cachorro recebeu a mesma quantidade de ração de cachorro molhada. Os pesos corporais foram registrado na chegada e nos dias -2, -1, 6, 13 e 20. As observações clínicas foram realizadas duas vezes diariamente durante os períodos de aclimatação, tratamento e recuperação. O consumo de alimentos secos e molhados foi medido diariamente durante o período de tratamento. Amostras de sangue e urina para análise de parâmetros de química, hematologia, coagulação e urinálise foram coletadas pré-teste (Dia -1) e Dia 13. Os exames oftalmológicos foram realizados pré-teste (Dia -6/7) e no Dia 7 (fêmeas) ou 8 (machos). Foram realizadas avaliações eletrocardiográficas pré-teste (Dia -1) e no Dia 11. No final do estudo (Dia 14 - Estudo Principal e Dia 24 - Estudo de Recuperação), os exames de necropsia foram realizados, os pesos dos órgãos especificados no protocolo foram pesados, e tecidos selecionados foram examinados microscopicamente.

[0116] A administração oral de 325, 650 e 1300 mg ZS-9/kg/dose com comida, três vezes ao dia em faixas de 6 h durante um período de 12 horas por 14 dias foi bem tolerada. Sinais clínicos foram limitados para a observação do material branco, que se presume ser o artigo de teste, nas fezes de alguns cachorros a 325 mg/kg/dose e em todos os animais recebendo >650 mg/kg/dose durante a segunda semana de tratamento. Não havia nenhum efeito adverso no peso corporal, mudança de peso do corpo, consumo de alimentos, parâmetros de hematologia e coagulação ou avaliações oftalmoscópicas e de ECG.

[0117] Não havia nenhum achado macroscópico associado com administração de ZS-9. Microscopicamente, inflamação mínimo a leve focal e/ou multifocal foi observada nos rins dos animais tratados, mas não em animais de controle. As lesões tinham incidência e gravidade semelhantes em 650 e 1300 mg/kg e eram menos frequentes e graves em 325 mg/kg. Em alguns cachorros, a inflamação foi unilateral em vez de bilateral e em alguns casos foi associada com inflamação na bexiga urinária e a origem do ureter. Tomadas em conjunto, estas observações sugerem que fatores diferentes de lesão renal direta, como alterações na composição da urina dos cachorros tratados com ZS-9 podem ter resultado no aumento da susceptibilidade a infecções urinárias subclínicas, mesmo que os microrganismos não tenham sido observados nestes tecidos. Em animais de recuperação, a inflamação foi completamente resolvida nas fêmeas e parcialmente resolvida em machos, sugerindo que seja qual for a causa da inflamação, a mesma foi reversível após a cessação da dosagem.

[0118] O aumento da incidência de inflamação mista de leucócitos observada em cachorros Beagle tratados com ZS-9 é resumido abaixo.

[0119] Inflamação da bexiga urinária mínima aguda e cristais não identificados também foram observadas na pelve renal e urina de fêmeas dosadas em 650 mg/kg/dose como resumido abaixo.

[0120] Os cristais não foram identificados nas fêmeas do grupo 2 ou 4, ou em quaisquer machos tratados com ZS-9.

[0121] Em ambos os estudos, verificou-se que o pH urinário foi elevado em relação ao controle e foi postulado que a alteração no pH urinário e/ou composição urinária afetou a solubilidade do soluto na urina, resultando na formação de cristais que causou irritação do trato urinário e/ou aumento da susceptibilidade a infecções urinárias (UTIs).

[0122] A descrição dos cristais urinários (clusters espetados longos e finos) juntamente com o perfil do tamanho de partícula e insolubilidade do artigo de teste tornam muito improvável que estes cristais sejam de ZS-9.

EXEMPLO 11

[0123] Os cristais de ZS-9 são preparados e designados “ZS-9 Não triado.” A triagem em conformidade com os procedimentos do Exemplo 10 é realizada com uma amostra de cristais de ZS-9 e a amostra triada é designada “ZS-9 >5μm.” Outra amostra de Cristais de ZS-9 se submetem a uma troca iônica em conformidade com os procedimentos do Exemplo 6 acima e são então triadas em conformidade com os procedimentos do Exemplo 10. Os cristais de H-ZS-9 resultantes são designados “ ZS-9 + >5μm.”

[0124] O estudo de 14 dias a seguir é projetado para mostrar o efeito do tamanho de partícula e forma de partícula sobre o pH urinário e a presença de cristais na urina. Os compostos acima são administrados para beagles oralmente pela mistura com comida de cachorro molhada. O esquema é administrado 3 vezes ao dia em faixas de 6 horas durante um período de 12 horas da seguinte maneira: DESENHO DO ESTUDO

*não corrigido para água ZS-9+ = cristal de pH neutron

[0125] A tabela a seguir descreve as observações, avaliação toxicocinética, investigação laboratorial (hematologia, urinálise) e procedimentos terminais.

[0126] Durante este estudo em cadelas, os artigos de teste, ZS-9 não triados, ZS-9> 5 μm e ZS-9 +> 5 μm, foram administrados três vezes ao dia, em intervalos de seis horas ao longo de um período de 12 horas, durante 14 dias consecutivos, via consumo alimentar utilizando um veículo de alimento úmido. Os níveis de dosagem foram de 100 ou 600 mg/kg/dose.

[0127] Todos os animais sobreviveram ao período de administração de 14 dias. Não houve mudanças relacionadas ao teste de artigo na mortalidade, peso corporal, ganho de peso corporal, peso de órgãos, nos achados de necropsia, ou sobre os parâmetros de bioquímica ou gás no sangue. Achados relacionados a ZS-9 foram limitados a um aumento na excreção fracional de sódio e um aumento do pH urinário em animais que receberam ZS-9 triados ou não triados a uma dose de 6000 mg/kg/dose, e reduções na excreção de potássio fracionada e a relação nitrogênio da ureia/creatinina urinária em animais doseados a 600 mg/kg/dose de ZS-9 triados, ZS-9> 5 μm e ZS-9 +> 5 μm.

[0128] Aumentos estatisticamente significativos no pH urinário em relação ao controle em animais tratados com 600 mg/kg/dose de ZS-9 não triados e ZS-9> 5 μm, que não foi observado em 100 mg/kg/dose ou em animais tratados com 600 mg/kg/dose de ZS-9 +> 5 μm. A média de pH urinário nestes animais aumentou de 5,33 a ~7,67 no Dia 7 e 5,83 a 7,733 no dia 13. A falta de efeito sobre o pH urinário nos animais tratados com 600 mg/kg/dose de ZS-9 protonados (ZS-9 +> 5 μm) sugere que o aumento do pH da urina nos animais tratados com a dose mais elevada de ZS-9 carregado com sódio (ZS-9 não triado e ZS-9> 5 μm) foi um resultado da absorção de hidrogênio gastrointestinal.

[0129] Todas as diferenças encontradas no volume de urina e gravidade específica foram consideradas dentro de uma faixa aceitável para a variabilidade biológica e/ou relacionada ao procedimento normal. Houve algumas variações entre os grupos de tratamento entre componentes urinários bioquímicos (proteínas, cetonas, etc.) e microscópicos (cristais, células do sangue, etc.) que também foram considerados dentro de uma faixa aceitável para a variabilidade biológica e/ou relacionados com o procedimento. Cristais de fosfato triplo (fosfato de amônio magnésio) foram observados na maioria dos animais em todos os intervalos de estudo, raramente cristais de di-hidrato de oxalato de cálcio foram também observados em alguns animais. Ambos os tipos de cristal são consideradas um sinal normal em cães. Não foram observados padrões para sugerir que qualquer um dos cristais observados estavam relacionados com o artigo em teste ou tratamento de qualquer animal. Não foram observados cristais não identificados no sedimento urinário de qualquer animal.

[0130] Nos dias 7 e 13 a excreção fracionada de sódio foi aumentada em relação à intervalos pré-dose em todos os grupos, incluindo os controles. Os animais que receberam 600 mg/kg/dose de ZS-9 não triado, ZS-9> 5 μm, e ZS-9 +> 5 μm tendiam a ter aumentos que eram ligeiramente maiores (até 116% em relação aos controles) do que as observadas nos outros grupos de tratamento ou entre os animais de controle. Os aumentos observados nesses três grupos ocasionalmente atingiram magnitudes que foram consideradas acima dos limites esperados e foram atribuídos ao artigo de teste. Nenhuma diferença discernível entre as mudanças observadas nestes três grupos pode ser identificada. Não houve diferença na excreção fracionada de sódio em animais tratados com 600 mg/kg/dose dos ZS-9 protonados. Estas alterações foram atribuídas ao artigo de teste e não foram consideradas toxicologicamente adversas.

[0131] Diminuições significativas na fração de excreção de potássio, em relação ao controle, foram observadas em animais tratados com 600 mg/kg/dose ZS-9 não triados, ZS-9> 5 μm e ZS-9 +> 5 μm, e 100 mg/kg/dose ZS-9> 5 μm nos dias 7 e 13. A maioria destes valores alcançou significância estatística em relação aos controles nos dias 7 e 13. Essas reduções foram atribuídas ao efeito farmacológico do artigo de teste.

[0132] Nos dias 7 e 13 relação ureia nitrogênio/creatinina foi ligeiramente aumentada em relação à intervalos pré-dose em todos os grupos, incluindo controles. Houve uma diminuição ligeira em relações ureia nitrogênio/creatinina nos dias 7 e 13 em animais que receberam 600 mg/kg/dose ZS-9 triados, ZS-9> 5 μm, e ZS-9 +> 5 μm em relação aos controles (até 26%). A maioria das mudanças observadas nestes quatro grupos alcançou significância estatística em relação aos controles para os dias 7 e 13, embora os valores médios de grupo não diferiram significativamente quando comparados com os respectivos valores pré-teste. Estes achados foram considerados relacionados ao artigo teste. Embora houvesse diferenças ocasionais estatisticamente significativas entre outros parâmetros, não há efeitos relacionados com o artigo de teste sobre a depuração da creatinina, relação cálcio/creatinina, relação de magnésio/creatinina, ou osmolalidade da urina foram identificadas em nenhum grupo de tratamento.

[0133] Achados microscópicos relacionados ao artigo de teste no rim foram obtidas a 600 mg/kg/dose. Os achados mais comuns foram infiltrados mistos de leucócitos mínimos a suaves (linfócitos, células plasmáticas, macrófagos e/ou neutrófilos), e regeneração tubular renal mínima a leve (túbulos ligeiramente dilatados revestidos por células epiteliais atenuadas, as células epiteliais com núcleo gordo e citoplasma basofílico). Pielite mínima (infiltração de neutrófilos, linfócitos e células plasmáticas na submucosa da pelve renal) e mínima degeneração tubular renal/necrose (túbulos revestidas por células de hipereosinofilia com qualquer núcleo picnótico ou cariorréctico e contendo células epiteliais aglomeradas e/ou células inflamatórias no lúmen) foram observadas em 1/3 cães que receberam 600 mg/kg/dose ZS-9 não triado e 1/3 cães que receberam 600 mg/kg/dose ZS-9> 5 μm. Pielite Mínima e infiltração de leucócitos mistos na uretra ou ureter também estavam presentes em alguns cães que receberam ZS-9> 5 μm.

[0134] As mudanças no rim eram em sua maioria presentes no córtex e, ocasionalmente, na medula com uma distribuição aleatória, focal para multifocais (até 4 focos). Estes focos foram variavelmente em tamanho, na sua maior parte irregulares, ocasionalmente lineares (que se estendem a partir do córtex exterior para a medula), e envolveram menos do que 5% do parênquima renal em uma determinada seção. A maioria desses focos consistiu de infiltração mínima para leve de leucócitos mistos com regeneração tubular mínima a leve, alguns focos tinha apenas regeneração tubular mínimo para leve, sem o infiltrado de leucócitos mistos. Alguns desses focos (dois cães que receberam 600 mg/kg/dose ZS-9 não triado e um cão com 600 mg/kg/dose ZS-9> 5 μm) continha uma pequena quantidade de túbulos com degeneração/necrose. Pielite estava presente em quatro cães (um recebendo ZS-9 não triados 600 mg/kg/dose e três cães recebendo ZS-9> 5 μm a 600 mg/kg/dose).

[0135] A infiltração de leucócitos mistos também estava presente na submucosa de ambos os ureteres em cães que receberam 600 mg/kg/dose ZS-9> 5 μm e a submucosa da uretra em animais que receberam 600 mg/kg/dose ZS-9 não triado, 600 mg/kg/dose ZS-9> 5 μm. A incidência e/ou gravidade de infiltrados de leucócitos mistos no parênquima renal foi maior em cães com pielite em comparação com os cães sem pielite. A presença de pielite e/ou infiltrado de leucócitos mistos na uretra e ureteres em alguns cães e a distribuição multifocal, aleatória dos achados nos rins com infiltrados inflamatórios são reminiscentes de uma infecção do trato urinário ascendente e sugerem que os resultados nos rins em 600 mg/kg/dose são provavelmente um efeito indireto do artigo de teste.

[0136] Em cães que receberam ZS-9 não triado com 600 mg/kg/dose, rins em dois dos três cães afetados com uma ou mais das conclusões acima mencionadas. Todos os três cães recebendo ZS-9> 5 μm a 600 mg/kg/dose tiveram lesões renais incluindo pielite e infiltrados de leucócitos mistos na submucosa da uretra ou ureteres. Cães recebendo ZS-9 +> 5 μm a 600 mg/kg/dose, mínimo infiltrado de leucócitos mistos com regeneração tubular estava presente apenas no rim esquerdo em um cão enquanto um outro cão tinha alguns focos de regeneração tubular mínima.

[0137] Achados relacionados com o artigo de teste (diretos ou indiretos) não estavam presentes em cães fêmeas recebendo ZS-9 não triados a 100 mg/kg/dose (ZS-9, ZS-9> 5 μm, ZS-9 +> 5 μm) . Um foco ocasional ou dois de regeneração tubular mínima estavam presentes em três dos animais sem evidência de infiltração de leucócitos mistos ou degeneração tubular /necrose. Foco/focos semelhantes de regeneração tubular também estavam presentes em uma cadela controle. Os focos de regeneração tubular observados em cadelas administradas com doses mais baixas de ZS-9 não triados foram um pouco menores e não foram associados com infiltrados de leucócitos mistos ou degeneração tubular/necrose. Não houve evidência de cristais em qualquer das secções examinadas. Mineralização Tubular na papila e lipidose glomerular são achados de fundo em cães beagle e não foram considerados relacionados com o artigo teste.

[0138] ZS-9 não triado, ZS-9> 5 μm, e ZS-9 +> 5 μm a 600 mg/kg/dose tiveram infiltrados de leucócitos mistos no rim mínimos a leve, por vezes, associados com regeneração tubular renal mínima a leve, e ocasionalmente mínima degeneração tubular renal/necrose, mínimos infiltrados de leucócitos mistos no ureter e/ou uretra e pielite mínima em cães tratados com ZS-9 não triados e ZS-9> 5 μm.

[0139] A falta do aumento de pH urinário em cães tratados com 600 mg/kg/dose ZS-9 +> 5 μm acoplado com a redução da incidência de resultados microscópicos nestes cães e cães tratados com 600 mg/kg/dose ZS-9 não triado suplementado com potássio sugerem que o pH urinário elevado e/ou a remoção de potássio devido à ação farmacológica do artigo de teste, pode ter um aumento da susceptibilidade para o insulto de fundo de cristais urinários e bactérias.

[0140] Com base nesses resultados, nível de efeito não observável (NOEL) foi de 100 mg/kg/dose ZS-9 não triados, ZS-9> 5 μm e ZS-9 +> 5 μm. O nível de efeito adverso não observável (NOAEL) foi estabelecido para ZS-9 não triados a 600 mg/kg/dose, ZS-9 triado (ZS-9> 5 μm) a 600 mg/kg/dose, e ZS-9 triados e protonados (ZS-9 +> 5 μm) na concentração de 600 mg/kg/dose.

EXEMPLO 12

[0141] Os cristais de ZS-9 foram preparados por reação em um frasco de cristalização 5-G padrão.

[0142] Os reagentes foram preparados como segue. Um frasco Morton de 22 L foi equipado com um agitador suspenso, termopar e um funil de adição equilibrado. O frasco foi carregado com água deionizada (3,25 L). A agitação foi iniciada em aproximadamente 100 rpm e hidróxido de sódio (1091 g NaOH) foi adicionado ao frasco. O conteúdo do frasco sofreu reação exotérmica à medida que o hidróxido de sódio se dissolveu. A solução foi agitada e refrigerada para menos de 34°C. Solução de silicato de sódio (5672,7 g) foi adicionada. Para esta solução, foi adicionado solução de acetato de zircônio (3309,5 g) durante 43 minutos. A suspensão resultante foi agitada por mais 22 minutos. Os cristais de semente de ZS-9 (223,8 g) foram adicionados para o frasco de reação e agitados por aproximadamente 17 minutos.

[0143] A mistura foi transferida para um frasco de pressão 5-G Parr com o auxílio de água deionizada (0,5 L). O frasco tinha paredes lisas e um agitador padrão. O reator não tinha uma serpentina de refrigeração presente. O frasco foi selado e a mistura de reação foi agitada a aproximadamente 275-325 rprn e aquecida a 185 +/- 10°C durante 4 horas, então mantida a 184-186°C e embebida por 72 horas. Finalmente, os reagentes foram então resfriados a 80°C durante 12,6 horas. O sólido branco resultante foi filtrado com o auxílio de água deionizada (18L). Os sólidos foram lavados com água deionizada (125 L) até que o pH do filtrado eluído fosse menor que 11 (9,73). O bolo molhado foi seco sob vácuo (25 polegadas Hg (63,5 cm)) por 48 horas a 95-105°C para gerar 2577,9 g (107,1%) de ZS-9 como um sólido branco.

[0144] O gráfico XRD de ZS-9 obtido neste exemplo é mostrado na Fig. 10. O gráfico FTIR deste material é mostrado na Fig. 11. Estes espectros XRD e FTIR são caracterizados pela presença de picos de absorção normalmente associados à forma cristalina de ZS-11. Além disso, os picos que são associados com o ZS-9 apresentam propagação significativa devido a impurezas de cristal (por exemplo, a presença de cristais de ZS-11 em uma composição de ZS-9). Por exemplo, os espectros FTIR mostram absorção significativa em torno de 764 e 955 cm-1. O gráfico XRD para este exemplo exibe ruído significativo e picos mal definidos em valores 2-teta de 7,5, 32 e 42,5.

EXEMPLO 13

[0145] Neste exemplo cristais ZS-9 foram protonados.

[0146] A um vaso de reação 100 L de água deionizada são carregados (15,1 L) com vácuo e agitação (60-100 rpm). Cristais ZS-9 (2,7 kg) foram adicionados ao vaso de 100 L contendo água deionizada e deixados reagir durante um período de 5-10 minutos. Foram registradas as leituras iniciais do pH.

[0147] Em um garrafão de 50 L separado, uma solução de ácido clorídrico é preparada compreendendo as etapas de carregamento do garrafão com água deionizada (48 L) seguido de ácido clorídrico (600 ml). Para o vaso de reação de 100 L, a solução de ácido clorídrico é carregada durante um período de 1,5-2 horas. Solução de ácido clorídrico foi adicionada à mistura de reação até que o pH atinja uma faixa de cerca de 4,45-4,55. A mistura de reação foi continuamente misturada por um período adicional de 30-45 minutos. Se o pH era superior a 4,7, solução de cloridrato adicional foi adicionada até o pH ser na faixa de cerca de 4,45-4,55. A reação foi deixada a agitar durante mais 15-30 minutos.

[0148] Os cristais ZS-9 protonados foram filtrados através de funil de Buchner equipado com uma peneira de malha de aço inoxidável de 2 μm de cerca de 18 polegadas (45,72 cm) de diâmetro. O bolo de filtro formado foi lavado três vezes com cerca de 6 L de água deionizada para remover qualquer excesso de ácido clorídrico. O bolo de filtração contendo os cristais protonados foi seco em um forno de vácuo a cerca de 95-105°C durante um período de 12-24 horas. A secagem foi continuada até que a diferença percentual na perda de peso líquido fosse inferior a 2% maior que um período de 2 horas. Uma vez que o produto atingiu a secura apropriada, os cristais foram amostrados para qualidade.

EXEMPLO 14

[0149] Cristais de ZS-9 de alta capacidade foram preparados em conformidade com o seguinte exemplo representativo.

[0150] Os reagentes foram preparados como segue. Um frasco Morton de 22 L foi equipado com um agitador suspenso, termopar e um funil de adição equilibrado. O frasco foi carregado com água deionizada (8.600 g, 477,37 moles). A agitação foi iniciada em aproximadamente 145-150 rpm e hidróxido de sódio (661,0 g, 16,53 moles NaOH, 8,26 moles Na20) foi adicionado ao frasco. O conteúdo do frasco sofreu reação exotérmica de 24°C a 40°C durante um período de 3 minutos, à medida que o hidróxido de sódio se dissolveu. A solução foi agitada por uma hora para permitir que o exoterma inicial diminuísse. Solução de silicato de sódio (5.017 g, 22,53 moles SO2, 8,67 moles Na20) foi adicionada. Para esta solução, através do funil de adição, foi adicionada solução de acetato de zircônio (2.080 g, 3,76 moles Zr02) por 30 min. A suspensão resultante foi agitada por 30 min adicionais.

[0151] A mistura foi transferida para um frasco de pressão 5-G Parr Modelo 4555 com o auxílio de água deionizada (500 g, 27,75 moles). O reator foi equipado com uma serpentina de resfriamento com uma configuração de serpentina para fornecer uma estrutura tipo defletora dentro do reator adjacente ao agitador. A serpentina de resfriamento não foi carregada com fluido de troca de calor uma vez que estava sendo usada nesta reação meramente para fornecer uma estrutura tipo defletora adjacente ao agitador.

[0152] O frasco foi selado e a mistura de reação foi agitada em aproximadamente 230-235 rpm e aquecida de 21°C a 140-145°C durante 7,5 horas e mantida a 140-145°C por 10,5 horas, então aquecida a 210-215°C durante 6,5 horas onde a pressão máxima de 295-300 psi foi obtida, então mantida a 210-215°C durante 4 1,5 horas. Posteriormente, o reator foi resfriado a 45°C durante um período de 4,5 horas. O sólido branco resultante foi filtrado com o auxílio de água deionizada (1,0 kg). Os sólidos foram lavados com água deionizada (40 L) até que o pH do filtrado eluído fosse menor que 11 (10,54). Uma porção representativa do bolo molhado foi seca sob vácuo (25 polegadas Hg) durante a noite a 100°C para gerar 1.376 g (87,1%) de ZS-9 como um sólido branco.

[0153] O gráfico XRD de ZS-9 obtido é mostrado na Fig. 12. O gráfico FTIR deste material é mostrado na Fig. 13. Estes espectros XRD e FTIR, quando comparados ao do Exemplo 12 (Fig. 10-11), exibiu picos bem delineados sem espalhar e ausência de picos associados com formas cristalinas diferentes de ZS-9 (por exemplo, picos de ZS-11). Este exemplo ilustra como a presença de uma estrutura tipo defletora dentro do reator drasticamente e inesperadamente melhora a qualidade dos cristais assim obtidos. Embora não pretendam ser vinculado pela teoria, os inventores entendem que os defletores fornecem turbulência adicional que eleva os sólidos (ou seja, cristais) e resulta em uma suspensão mais homogênea de cristais dentro do frasco de reação, enquanto a reação está em curso. Esta suspensão melhorada permite uma reação mais completa para a forma cristalina desejada e reduz a presença de formas cristalinas indesejadas de ZS no produto final.

EXEMPLO 15

[0154] KEC de ZS (ZS-9) foi determinada em conformidade com o protocolo a seguir.

[0155] Este método de teste utilizou um HPLC capaz de introdução de gradiente de solvente e detecção de troca catiônica. A coluna foi uma IonPac CS12A, Analítica (2 x 250 mm). A taxa de fluxo foi 0,5 mL/minuto, com um tempo de execução de aproximadamente 8 minutos. A temperatura da coluna foi definida para 35°C. O volume de injeção foi 10 μL e lavagem de agulha foi 250 μL. A bomba foi operada no modo Isocrático e o solvente foi água DI.

[0156] Um padrão de estoque foi preparado pela pesagem precisa e gravação do peso de cerca de 383 mg de cloreto de potássio (grau ACS), que foi transferido para um frasco volumétrico plástico de 100 mL. O material foi dissolvido e diluído ao volume com diluente seguido de mistura. O padrão de estoque tinha uma concentração de K+de 2000 ppm (2 mg/mL). As amostras foram preparadas por pesagem com precisão, gravação e transferência de cerca de 112 mg de ZS-9 para um frasco de plástico de 20 mL. 20,0 mL da solução padrão de estoque de potássio 2000 ppm foram pipetados dentro do frasco e o recipiente foi fechado. Os frascos de amostra foram colocados em um agitador de ação de pulso e foram agitados por pelo menos 2 horas, mas não mais de 4 horas. A solução de preparação da amostra foi filtrada através de um filtro PTFE 0,45 pm em um recipiente plástico. 750 pL da solução de amostra foram transferidos para um frasco volumétrico plástico de 100 mL. A amostra foi diluída para o volume com água DI e misturada. A concentração de K+inicial foi de 15 ppm (1 S pg/mL).

[0157] As amostras foram injetadas no HPLC. A Fig. 14 mostra um exemplo de cromatograma de solução em branco. A Fig. 15 mostra um exemplo de cromatograma de solução padrão de teste. A Fig. 16 mostra um cromatograma de amostra exemplar. A capacidade de troca de potássio foi calculada usando a seguinte fórmula:

[0158] KEC é a capacidade de troca de potássio em mEq/g. A concentração inicial de potássio (ppm) é IC. A concentração final de potássio (ppm) é FC. O peso equivalente (peso atômico/valência) é Eq o. O volume (L) do padrão na preparação da amostra é V. O peso de ZS-9 (mg) usado para a preparação da amostra é Wtapl. O porcentual (%) do teor de água (LOD) é% água.

[0159] Três amostras de ZS-9 produzidas em conformidade com os procedimentos do Exemplo 12, ou seja, em um reator sem defletores (por exemplo, estrutura de serpentina de resfriamento interna), foram testadas para a capacidade de troca de potássio (KEC) em conformidade com o procedimento acima referido. Da mesma forma, três amostras de ZS-9 produzidas de acordo com Exemplo 14 em um reator com serpentinas de resfriamento servindo como defletores foram testadas em conformidade com este processo. Os resultados na Tabela 3 abaixo mostram que o procedimento do Exemplo 14 e a presença de defletores dentro do frasco de cristalização resultaram em um aumento dramático na capacidade de troca de potássio.

[0160] ZS de alta capacidade de preparado de acordo com o Exemplo 14 irá, mediante protonação usando as técnicas do Exemplo 13, ter uma capacidade de troca de potássio ligeiramente inferior. Os ZS protonados preparados desta maneira demonstraram ter uma capacidade de troca de potássio de cerca de 3,2 meq/g. Por conseguinte, ZS de alta capacidade demonstrou aumentar a capacidade da forma protonada preparada usando este processo. Isto demonstra que ZS protonado pode ser preparado tendo uma capacidade de troca de potássio na faixa de 2,8 a 3,5 mEq/g, mais preferencialmente dentro da faixa de 3,05 e 3,35 meq/g, e mais preferencialmente cerca de 3,2 meq/g.

EXEMPLO 16

[0161] O uso de uma serpentina de resfriamento interna para fornecer uma estrutura tipo defletora dentro do reator só é viável para pequenos reatores da ordem de 5 galões, porque reatores maiores não podem ser facilmente equipados com, e normalmente não utilizados, serpentinas de resfriamento.

[0162] Os inventores projetaram um reator para produção de larga escala de cristais de ZS-9 de alta pureza e alta KEC. Reatores em grande escala normalmente utilizam um casaco para a realização de transferência de calor para a câmara de reação ao invés de serpentinas suspensas dentro da câmara de reação. Um reator de 200 L convencional 100 é mostrado na Fig. 17. O reator 100 tem paredes lisas e um agitador 101 estendendo-se para o centro da câmara de reação. O reator 100 também tem um termopoço 102 e uma válvula de saída de fundo 103. Os inventores projetaram um reator melhorado 200, Fig. 18, que também possui um agitador 201, termopoço 202 e válvula de saída de fundo 203. O reator melhorado 200 tem estruturas defletoras 204 em suas paredes laterais, que, em combinação com o agitador 201 fornecem elevação e suspensão significativa dos cristais durante a reação e a criação cristais de ZS-9 de alta pureza e alta KEC. O reator melhorado também pode incluir uma jaqueta de resfriamento ou aquecimento para controlar a temperatura de reação durante a cristalização, além das estruturas defletoras 204. Os detalhes de um projeto de defletor não limitante e exemplar são mostrados na Fig. 19. Preferencialmente, o reator tem um volume de pelo menos 20 L, mais preferencialmente 200 L ou mais, ou dentro da faixa de 200 L para 30.000 L. Em uma modalidade alternativa, o desenho do painel pode ser configurado para estender o

EXEMPLO 17

[0163] As várias dosagens de ZS-9 foram estudadas no tratamento de seres humanos que sofrem de hipercalemia. Um total de 90 pacientes foi incluído no estudo. O estudo envolveu três etapas, com o aumento da dose de ZS em cada etapa. Os ZS-9 usados nestes estudos foram preparados de acordo com o Exemplo 12. Os cristais ZS-9 de uma distribuição de tamanho adequado foram obtidos por fracionamento de ar tendo uma distribuição de cristais onde maior do que ou igual a 97% são maiores do que 3 μm. A triagem é tal que os cristais ZS apresentam um tamanho médio de partícula maior do que 3 μm e menos de 7% das partículas na composição têm um diâmetro inferior a 3 μm. Os cristais ZS-9 foram determinados tendo um KEC de aproximadamente 2,3 meq/g. A protonação é tal que os cristais ZS exibem um teor de sódio inferior a 12% em peso. O estudo utilizou 3 g de celulose microcristalina silicificada, que é indistinguível da ZS como o placebo.

[0164] Cada paciente no estudo recebeu uma dose de 3 g, do placebo ou ZS três vezes ao dia com as refeições. Ambos ZS e placebo foram administrados como um pó em suspensão em água que foi consumido durante as refeições. Cada etapa do estudo tinha uma proporção de 2: 1 entre o número de jovens da coorte ZS e placebo. Na fase I, 18 pacientes foram randomizados para receber três doses diárias de 0,3 g ZS ou placebo com as refeições. Na Fase II, 36 pacientes foram randomizados para receber três doses diárias de 3 g ZS ou placebo com as refeições. Na Fase III, 36 pacientes foram randomizados para receber três doses diárias de 10 g ZS placebo com as refeições. No total havia 30 pacientes que receberam placebo e 60 pacientes que receberam várias doses de ZS. Dieta foi essencialmente irrestrita, e os pacientes foram autorizados a escolher quais itens de alimentos que desejavam a partir de uma variedade de restaurantes locais ou a dieta padrão doméstica da clínica.

[0165] O valor de triagem para potássio (“K”) foi estabelecido no dia 0, medindo K no soro três vezes em intervalos de 30 minutos e calculando a média (tempo de 0, 30 e 60 minutos). O nível de K de linha de base foi calculado como a média destes valores e o K de soro em um dia apenas antes da ingestão da primeira dose. Se o valor de K na triagem foi menor do que 5,0 meq/l, o sujeito não foi incluído no estudo.

[0166] Nos Dias 1-2 do estudo, todos os sujeitos receberam a droga em estudo três vezes ao dia, em conjunto com as refeições a partir de café da manhã (houve um atraso da primeira refeição até 1,5 horas após a primeira dose no dia 1). Os níveis séricos de K foram avaliados 4 horas após cada dose, durante 48 horas após o início do tratamento. Se os níveis de K tornaram-se normal, o sujeito teve alta da clínica em 48 horas, sem um estudo mais aprofundado de tratamento medicamentoso. Se os níveis de K ainda estavam elevados (K> 5,0 mEq/l), os sujeitos receberam mais 24 horas de estudo de tratamento de drogas e, em seguida, foram reavaliados e tiveram alta em 72 horas ou 96 horas. Todos os sujeitos receberam um mínimo de 48 horas de tratamento da droga do estudo, mas alguns receberam até 96 horas de tratamento da droga do estudo. O parâmetro primário de eficácia do estudo foi a diferença na taxa de variação dos níveis de potássio nas primeiras 48 horas de tratamento da droga do estudo entre os tratados com placebo sujeitos e sujeitos tratados com ZS. A Tabela 4 apresenta os valores de p dos vários grupos nos pontos finais 24 e 48 horas. Os pacientes que receberam 300 mg de ZS três vezes ao dia não apresentaram diferença estatística em relação ao placebo em qualquer um dos parâmetros de 24 e 48 horas. Os pacientes que receberam 3 gramas de ZS demonstraram uma diferença estatística somente no período de 48 horas, sugerindo que essa dosagem especial foi relativamente eficaz na redução dos níveis séricos de potássio. Inesperadamente, os pacientes que receberam 10 gramas de ZS três vezes por dia, mostraram a maior redução nos níveis de potássio, na concentração e na taxa. A diminuição do potássio foi considerável em magnitude, com uma redução de aproximadamente 0,5 meq/g, com a dose de 3 gramas e cerca de 0,5-1 meq/g a redução da dosagem de 10 gramas.

[0167] Os sujeitos foram, em seguida, acompanhados por um total de 7 dias (168 horas), com medições de K realizadas diariamente. Coletas de urina de 24 horas foram realizadas no dia antes do estudo (dia 0), em todos os pacientes, e durante o tempo que os pacientes ingeriram o produto de teste. A Tabela 5 fornece a diferença na taxa de alteração nos níveis de potássio no soro ao longo de 7 dias de estudo entre sujeitos tratados com placebo e as várias coortes. Os pacientes que receberam 300 mg da droga não tiveram redução estatisticamente significativa nos níveis de potássio em relação ao placebo durante o período de 7 dias. Os pacientes que receberam 3 gramas da droga não tiveram reduções estatisticamente significativas nos níveis de potássio após o período inicial de 24 horas. Os pacientes que receberam 3 gramas da droga tiveram a redução mais estatisticamente significativo nos níveis de potássio no soro ao longo do decurso de tempo de 7 dias. Estes dados sugerem que, quando administradas, pelo menos, 10 gramas de ZS, uma redução prolongada de potássio é alcançada, e que uma dose única (isto é, 1 dia) é adequada para a redução significativa nos níveis de potássio. É também possível que as doses de 3,4, ou 5 gramas podem ser eficazes na redução dos níveis de potássio, quando administrado uma vez por dia.

[0168] A comparação dos grupos de tratamento não demonstrou nenhuma diferença significativa em todos os parâmetros, incluindo: idade, sexo, peso, nível de creatinina, taxa de filtração glomerular (“GFR”), os níveis de potássio, e causa da Doença Renal Crônica (“CKD”).

[0169] A Figura 20 mostra as mudanças de K no soro nas primeiras 48 horas após a ingestão do placebo, ZS em 0,3 g por dose (Coorte 1), ZS a 3 g por dose (Coorte 2) e ZS a 10 g por dose (Coorte 3). Inclinações de K em função do tempo para os pacientes administrados com ZS foram significativamente diferentes do placebo para coorte 2 (0,5 meq/L/de 48 horas, P <0,05) e Coorte 3 (1 meq/L/48 horas P< 0,0001).

[0170] O tempo para a normalização de K no soro foi significativamente menor nos Coorte 3 versus o grupo de placebo (P = 0,040).Os resultados para os outros grupos de coorte não foram significativamente diferentes do placebo. A Figura 21 compara o tempo para diminuir K no soro 0,5 mEq/L para sujeitos administrados com ZS nas doses de 10 g versus placebo. Tempo para diminuir K no soro foi significativamente menor em sujeitos administrados com ZS do que placebo (P = 0,042).

[0171] O aumento de K no soro de 48 horas até 144 horas de estudo também foi examinado após a interrupção da administração da droga em estudo. A taxa de aumento em K no soro foi aproximadamente proporcional à taxa de redução de K no soro durante a ingestão da droga, conforme mostrado na Figura 22.

[0172] Análise de excreção de K na urina 24 horas demonstra que houve uma redução significativa (P <0,002) de cerca de 20 meq/dia na excreção urinária de K para ZS na dose de 10 g, enquanto que a excreção permaneceu a mesma ou aumentou em todos os outros grupos, como mostrado na Figura 23.

[0173] A análise da relação K/creatinina em amostras de urina diárias confirmou as mesmas tendências da excreção de K na urina 24 de horas. Coorte 3 teve uma tendência de queda na relação de K urinário/creatinina enquanto as outras coortes manteve-se constante ou aumentada. A análise separada não indicou nenhuma mudança na depuração da creatinina ou excreção de creatinina diária em qualquer dos grupos, durante o estudo.

[0174] A análise das amostras de urina de 24 horas também permitiu o cálculo da excreção urinária diária de sódio. Como mostrado na Figura 24, a excreção de sódio foi geralmente estável em todos os grupos. Excreção urinária de sódio pareceu subir mais na Coorte 1 e pacientes do grupo controle que na Coorte 3 embora não houve mudanças significativas em nenhum grupo.

[0175] Nitrogênio ureia no sangue (“BUN”) foi testado como uma medida do efeito de ZS de se ligar a amônio, que é gerado pela urease bacteriana no intestino. Houve uma redução dose-dependente e estatisticamente significativa em BUN de Dia 2 do Estudo para o Dia 7 do Estudo, espelhando que K no soro (valores p entre 0,035 [Dia 2 do Estudo] e <0,001 [Dias 5-7 do Estudo]). Este foi também acompanhado por uma redução na excreção urinária da ureia.

[0176] Houve uma diminuição estatisticamente significativa no cálcio sérico que permaneceu dentro da faixa normal (a partir de 9,5 mg/dL para 9,05 mg/dL) na dose diária de 10 g três vezes de ZS (valores p 0,047-,001 em Dias 2-6 do Estudo, mas nenhum sujeito desenvolveu hipocalcemia; não houve mudanças significativas em magnésio sérico, sódio sérico, bicarbonato sérico ou quaisquer outros eletrólitos, em qualquer nível de dose de ZS. Houve uma tendência para a redução da creatinina sérica, que tornou-se estatisticamente significativa no Dia 6 do Estudo (p = 0,048). Não houve mudanças relacionadas com a dose em quaisquer outros parâmetros renais avaliados, incluindo sedimento urinário, taxa de filtração glomerular estimada (“GFR”) ou os biomarcadores renais NGAL e KIM-1.

[0177] Este ensaio clínico, que foi randomizado e duplo-cego, demonstra que a ingestão de quantidades moderadas de ZS diminui significativamente os níveis de K sérico em pacientes com Estágio 3 de CKD. Nenhum agente laxante foi administrado com o ZS, de modo que a remoção de K era unicamente devida à ligação de K no intestino por ZS, em vez de, devido aos efeitos da diarreia.

[0178] Terapia de poliestireno sulfonato de sódio oral (“SPS”) provoca invariavelmente carga de sódio para o paciente. O sódio é liberado em proporção 1: 1 da ligação de todos os cátions (K, hidrogênio, cálcio, magnésio, etc). ZS é carregado parcialmente com sódio e, em parte, com hidrogênio, para produzir um pH fisiológico próximo (7 a 8). A este pH de partida, existe pouca liberação de sódio e um alguma absorção de hidrogênio durante a ligação de K. Excreção urinária não aumenta durante a ingestão de ZS e, assim, ZS não deve contribuir para o excesso de sódio em pacientes.

[0179] A rapidez de ação de ZS no K no soro e a eficácia na diminuição da excreção de K na urina é surpreendente na dose máxima de cerca de 10 g, três vezes ao dia (cerca de 30 g por dia ou cerca de 0,4 g/kg/dia). Isto também resultou em uma queda em K urinária, no segundo dia de cerca de 40% do nível da linha de base. Parece, assim, que ZS é pelo menos tão eficaz na redução de K corporal em seres humanos como em animais, e possivelmente mais assim devido à alta concentração de K nas fezes humanas.

EXEMPLO 18

[0180] ZS de alta capacidade (ZS-9) é preparado de acordo com o Exemplo 14. O material é protonado de acordo com as técnicas descritas no Exemplo 13. O material foi triado de tal modo que os cristais ZS apresentam um tamanho médio de partícula maior de 3 μm e menos de 7% das partículas na composição têm um diâmetro inferior a 3 μm. Os cristais ZS exibem um teor de sódio inferior a 12% em peso. A forma de dosagem é preparada para administração a pacientes com um nível de 5 g, 10 g e 15 g por refeição. O ZS neste exemplo tem uma maior capacidade de troca de potássio superior a 2,8. Em um aspecto preferencial, a capacidade de troca de potássio está dentro da faixa de 2,8 a 3,5 mEq/g, mais preferencialmente dentro da faixa de 3,05 e 3,35 meq/g, e mais preferencialmente cerca de 3,2 meq/g. Um alvo capacidade de troca de potássio de cerca de 3,2 mEq/g inclui pequenas flutuações na medida da capacidade de troca de potássio que são esperados entre diferentes lotes de cristais ZS.

[0181] Os ZS-9, quando administrado de acordo com o protocolo estabelecido no Exemplo 17, permitirá uma redução similar nos níveis séricos de potássio. Porque ZS-9 tem um KEC melhorado, a dosagem administrada ao sujeito que necessite do mesmo será reduzida para explicar o aumento da capacidade de troca catiônica. Assim, para os pacientes que sofrem de níveis de potássio elevados acima da faixa normal, aproximadamente 1,25, 2,5, 5, e 10 gramas de ZS-9 serão administrados três vezes ao dia.

[0182] Outras modalidades e utilizações da invenção serão evidentes para os especialistas na técnica a partir da consideração da especificação e prática da invenção aqui revelada. Todas as referências aqui citadas, incluindo todas as patentes americanas e estrangeiras e pedidos de patentes, são especificamente e inteiramente aqui incorporados por referência. Pretende-se que a especificação e os exemplos sejam considerados somente exemplares, sendo o verdadeiro escopo e espírito da invenção indicado pelas seguintes reivindicações.

EXEMPLO 19

[0183] ZS (ZS-2) é preparado de acordo com técnicas conhecidas de Patentes US Nos. 6.814.871, 5.891.417, e 5.888.472, acima discutidas. O padrão de difração de raios-x para a ZS-2 tem as seguintes características de intervalos de espaçamento d e intensidades:

[0184] Em um aspecto do presente exemplo, os cristais de 2-ZS são preparadas usando o reator com defletores descritos no Exemplo 14. O material é protonado de acordo com as técnicas descritas no Exemplo 13. O material foi triado de modo que os cristais apresentem tamanho médio de ZS de partícula maior do que 3 μm e menos de 7% das partículas na composição têm um diâmetro inferior a 3 μm. Os cristais ZS exibem um teor de sódio inferior a 12% em peso. A forma de dosagem é preparada para administração a pacientes com um nível de 5 g, 10 g e 15 g por refeição. Os cristais ZS-2 preparados em conformidade com o presente exemplo são benéficos para a redução de potássio no soro e podem ser fabricados utilizando as técnicas alternativas para preparar ZS-2. Estas técnicas de fabricação alternativas podem proporcionar vantagens em certas circunstâncias.

EXEMPLO 20

[0185] Vários lotes de cristais ZS protonados foram preparados usando o reator descrito no Exemplo 16.

[0186] Os lotes dos cristais ZS foram geralmente preparados de acordo com o seguinte exemplo representativo.

[0187] Os reagentes foram preparados como se segue. Para um reator de 200 L, como mostrado na Fig. 17, silicato de sódio (56,15 kg) foi adicionado e carregado com água deionizada (101,18 kg). Hidróxido de sódio (7,36 kg) foi adicionado ao reator e deixado dissolver no reator na presença de agitação rápida ao longo de um período superior a 10 minutos até que houve dissolução completa do hidróxido de sódio. Acetato de zircônio (23 kg) foi adicionado ao reator na presença de agitação contínua e deixado agitar ao longo de um período de 30 minutos. Os reagentes foram misturados a uma taxa de 150 rpm com o reator configurado para 210°C ± 5°C durante um período de^ 60 horas.

[0188] Após o período de reação, o reator foi resfriado até 60°C -80°C e a pasta de reagentes foi filtrada, lavada e seca durante um período de > 4 horas a uma temperatura de aproximadamente 100°C. Para preparar os cristais secos para protonação, água deionizada (46 L) foi carregada para re-empastar os cristais. Uma solução de HCl a 15% (cerca de 5 a 7 kg de solução de HCl a 15%) foi misturada com a pasta, durante um período de 25 a 35 minutos. Após a reação de protonação, os reagentes foram novamente filtrados a seco e lavados com cerca de > 75 L de água deionizada.

[0189] Os detalhes ilustrativos de vários lotes de cristais ZS protonados produzidos utilizando o procedimento acima descrito são apresentados na Tabela 7:

[0190] O gráfico de XRD dos H-ZS-9 obtidos acima são proporcionados nas Figs. 25-28. Os plots de XRD demonstram que H-ZS-9 pode ser fabricado em quantidades comercialmente significativas de lote com capacidade de troca de potássio desejada. Lote 5602-26812-A alcançou a distribuição cristalina mais uniforme. Verificou-se que quando as condições de cristalização resultam em uma distribuição de tamanho de partícula muito uniforme, a etapa de protonação subsequente reduziu a capacidade de troca catiônica 3,4-3,1 meq/g. Em contraste, Lotes 5602-28312-A, 5602-29112-A, e 5602-29812-A apresentaram uma distribuição de tamanho de partícula menos uniforme. A distribuição de tamanho de partícula menos uniforme resultou de aumento da razão de enchimento do reator. Quando razões de enchimento atingiram 80-90%, as distribuições de tamanho de partículas tornaram-se menos uniformes. Inesperadamente, no entanto, a protonação subsequente destes lotes resultou em um aumento significativo na capacidade de troca de potássio. Porque a reação de acordo com a invenção pode ser executada de uma maneira que aumenta a capacidade de troca de potássio mediante protonação, espera-se que ZS-9 de maior capacidade possa ser obtido em quantidades comercialmente significativas do que de outro modo teria sido pensado possível.

[0191] A quantificação de fase para determinar o padrão de difração dos vários lotes de amostras de cristal ZS protonado também foi realizada utilizando o método de Rietveld em um Rigaku MiniFlex600. Processos de fabricação, usando o reator de 200 L produziu a composição da fase descrita na Tabela 8 e dados XRD descritos nas Figs. 25-29.

[0192] Os padrões de difração para os lotes produzidos forneceram uma mistura de cristais ZS-9 e ZS-7 adicional para uma série de cristais amorfos. Verificou-se que os cristais ZS preparados na no maior reator de 200 L de acordo com os processos acima resultaram em níveis não detectáveis de cristais ZS-8 e baixos níveis de material amorfo do que produzido anteriormente. A ausência de cristais ZS-8 é altamente desejável, devido à maior solubilidade dos cristais ZS-8 indesejavelmente e a sua contribuição para os níveis elevados de zircônio na urina. Especificamente, os níveis de zircônio na urina são tipicamente cerca de 1 ppb. A administração de silicato de zircônio contendo impurezas ZS-8 levou a níveis de zircônio na urina entre 5 a 50 ppb. A presença de ZS-8 pode ser confirmada por XRD, como mostrado na Fig. 30. Os cristais ZS-9 de acordo com esta modalidade estão previstos para diminuir os níveis de zircônio na urina pela eliminação das impurezas de ZS-8 solúveis e minimizando o teor de material amorfo.

EXEMPLO 21

[0193] Os lotes de cristais de zircônio protonados descritos no Exemplo 20 foram usados em estudos para tratar seres humanos que sofrem de hipercalemia. As composições de ZS foram geralmente caracterizadas como tendo uma mistura de ZS-9 e ZS-7, onde o ZS-9 estava presente em aproximadamente 70% e a ZS-7 estava presente em cerca de 28% (a seguir designado ZS-9/ZS-7). Todos os cristais ZS-9/ZS-7 caracterizados não possuem quantidades detectáveis de cristais ZS-8. Os sujeitos foram administrados com composição de ZS-9/ZS-7 de acordo com o método descrito no Exemplo 17. Um resumo dos resultados é apresentado na Tabela 9.

[0194] Surpreendentemente, a taxa de filtração glomerular (TFG) para sujeitos administrados com composições de ZS-9/ZS-7 foram inesperadamente maior em relação à linha de base do paciente. Sem estar ligado a qualquer teoria particular, os inventores postulam que GFRs melhoradas e níveis reduzidos de creatinina (ver Tabela 9 acima) são devidos à ausência das impurezas ZS-8 na composição ZS-9/ZS-7. Tal como é geralmente conhecido na técnica anterior, cristais ZS-8 foram caracterizados como tendo uma solubilidade mais elevada e, portanto, capaz de circulação sistêmica. Isto, os inventores acreditam, pode ser a causa de níveis elevados de BUN e de creatinina quando da administração de cristais de zircônio descritos na técnica anterior.

[0195] Este ensaio clínico demonstra que a ingestão de quantidades moderadas de ZS-9/ZS-7 surpreendente e inesperadamente diminui os níveis de creatinina em pacientes.

[0196] Outras modalidades e usos da invenção serão evidentes para os especialistas na técnica a partir da consideração do relatório descritivo e da prática da invenção aqui descrita. Todas as referências citadas aqui, incluindo todas as patentes e pedidos de patentes US e estrangeiros, são especificamente e inteiramente incorporados aqui como referência. Pretende-se que o relatório descritivo e exemplos sejam considerados como exemplares apenas, com um escopo e espírito de verdade da invenção indicados pelas reivindicações que seguem.

Claims

1. Composição de silicato de zircônio, caracterizada pelo fato de que compreende um silicato de zircônio de fórmula (I): ApMxZr1-xSinGeyOm (I) onde: A é um íon de potássio, íon de sódio, íon de rubídio, íon de césio, íon de cálcio, íon de magnésio, íon de hidrônio ou misturas dos mesmos; M é pelo menos um metal de estrutura, em que o metal de estrutura é háfnio (4+), estanho (4+), nióbio (5+), titânio (4+), cério (4+), germânio (4+), praseodímio (4+), térbio (4+) ou misturas dos mesmos; "p" tem um valor de 1 a 20; "x" tem um valor de 0 a menos de 1; "n" tem um valor de 1 a 12; "y" tem um valor de 0 a 12; "m" tem um valor de 3 a 36 e 1 <n + y < 12, em que a composição compreende ZS-9, com um padrão de difração de raios-X de:

e ZS-7 com um padrão de difração de raios-X de:

e é desprovida de quantidades detectáveis de ZS-8 com um padrão de raiox X de :

em que os padrões de raios-X são obtidos usando técnicas de difração de pó de raios-X padrão.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição compreende ZS-9 em um percentual em peso variando de 50% a 75%.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição compreende ZS-7 em um percentual em peso variando de 25% a 50%.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que ZS-9 apresenta um tamanho de partícula médio de mais do que 3 μm e menos do que 7% das partículas na composição têm um diâmetro de menos do que 3 μm, e a composição apresenta um teor de sódio abaixo de 12% em peso.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que ZS-9 é parcialmente protonado.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que ZS-9 protonado tem uma taxa de troca de potássio de mais do que 3,1 meq/g.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que ZS-9 protonado tem uma taxa de troca de potássio na faixa de 3,2 a 3,5 meq/g.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que ZS-9 protonado tem uma taxa de troca de potássio de > 2,46 meq/g.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que ZS-9 protonado tem um teor de sódio de menos do que 12%.