KR20150036555A

KR20150036555A - 고칼슘혈증 환자에서 고칼륨혈증의 치료를 위한 미세다공성 지르코늄 실리케이트 및 고칼륨혈증의 치료를 위한 개선된 칼슘-함유 조성물

Info

Publication number: KR20150036555A
Application number: KR1020157003699A
Authority: KR
Inventors: 도날드 제프리 카이저; 알바로 에프. 길렘
Original assignee: 제트에스 파마, 인코포레이티드; 도날드 제프리 카이저; 알바로 에프. 길렘
Priority date: 2012-07-11
Filing date: 2013-07-11
Publication date: 2015-04-07
Also published as: CA2878832A1; HK1215861A1; US20140105971A1; CO7200258A2; US9707255B2; MX2015000381A; JP2015529640A; WO2014011876A2; CL2015000078A1; IL236655A0; EP2872148A4; AU2013290141A1; PH12015500071A1; WO2014011876A3; IN2015KN00201A; CN104968336A; BR112015000636A2; HK1209029A1; EP2872148A2

Abstract

본 발명은 환자의 몸으로부터 칼슘을 제거하지 않으면서 증가된 속도로 위장관으로부터, 독소, 예를 들면 칼륨 이온을 제거하기 위해 제형화된 신규 칼슘-함유 미세다공성 지르코늄 실리케이트 조성물에 관한 것이다. 또한 고칼슘혈증을 겪고 있는 환자에서 고칼륨혈증의 치료를 위해 무칼슘 또는 저칼슘 미세다공성 지르코늄 실리케이트 조성물을 사용하는 방법이 또한 개시된다.

Description

고칼슘혈증 환자에서 고칼륨혈증의 치료를 위한 미세다공성 지르코늄 실리케이트 및 고칼륨혈증의 치료를 위한 개선된 칼슘-함유 조성물{MICROPOROUS ZIRCONIUM SILICATE FOR THE TREATMENT OF HYPERKALEMIA IN HYPERCALCEMIC PATIENTS AND IMPROVED CALCIUM-CONTAINING COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF HYPERKALEMIA}

본원은 그 내용 전체가 참고로 본원에 편입된 2012년 7월 11일에 출원된 미국 가출원 제61/670,415호 및 2013년 3월 15일에 출원된 미국 가출원 제61/800,291호로부터 우선권을 주장한다.

본 발명은 칼슘의 제거를 피하면서 증가된 속도로 위장관으로부터, 독소, 예를 들면, 칼륨 이온 또는 암모늄 이온을 제거하기 위해 제형화된, 신규 미세다공성 지르코늄 실리케이트("ZS") 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명의 바람직한 조성물은 혈류 내로의 입자의 잠재적 유입 및 환자에서의 소변의 pH의 잠재적 증가를 포함하는 소정의 바람직하지 않은 부작용을 피한다. 이들 조성물은 고칼륨혈증의 치료적 치료에 특히 유용하다. 또한 향상된 순도 및 칼륨 교환 용량(KEC)을 갖는 미세다공성 ZS 조성물, 및 상기 미세다공성 ZS 조성물을 제조하는 방법이 개시된다. 또한, 본 발명은 고칼슘혈증 환자로부터 칼슘 뿐만 아니라 칼륨 또는 암모늄 이온과 같은 독소를 제거하는 미세다공성 ZS 조성물의 용도에 관한 것이다.

급성 고칼륨혈증은 증가된 혈청 칼륨 수준으로부터 비롯되는 심각한 생명을 위협하는 병태이다. 칼륨은 인간 체내의 수많은 과정에 관여하는 매우 흔한 이온이다. 그것은 가장 풍부한 세포내 양이온이며, 세포막 전위의 유지, 세포 부피의 항상성, 및 활동 전위의 전달을 포함하는 수많은 생리적 과정에 매우 중요하다. 그것의 주된 식이 공급원은 채소류(토마토 및 감자), 과일류(오렌지, 바나나) 및 고기이다. 혈장 내 정상적인 칼륨 수준은 3.5-5.0 mmol/l이며, 신장은 칼륨 수준의 주된 조절자이다. 칼륨의 신장 제거는 근위 세관 및 헨레 고리의 상행각(ascending limb)에서의 능동 재흡수와 함께 수동적이다(사구체를 통함). 원위 세관 및 집합관에서는 칼륨의 능동 배출이 있으며, 이들 과정 모두는 알도스테론에 의해 조절된다.

증가된 세포외 칼륨 수준은 세포의 막 전위의 탈분극을 야기한다. 이 탈분극은 일부 전압-개폐 나트륨 통로를 개방하지만, 활동 전위를 발생시키는데 충분치 않다. 단기간 후, 상기 개방된 나트륨 통로는 불활성화되고 불응화되어, 활동 전위를 발생시키는 역치를 증가시킨다. 이는 신경근육-, 심장- 및 위장관 기관계의 손상을 야기하며, 이 손상은 고칼륨혈증에서 관찰된 증상의 원인이다. 심장 전도의 손상이 수축부전 또는 심실 세동과 같은 치명적인 심장 부정맥을 야기할 수 있는 경우, 심장 시스템에 미치는 효과가 가장 큰 관심사이다. 치명적인 심장 부정맥에 대한 잠재성 때문에, 고칼륨혈증은 즉시 치료되어야 하는 급성 대사성 비상사태에 해당한다.

고칼륨혈증은 혈청 칼륨이 과잉 생산될 때(경구 섭취, 조직 파괴) 생길 수 있다. 고칼륨혈증의 가장 흔한 원인인 비효율적인 제거는 호르몬성(알도스테론 결핍에서와 같이), 약제성(ACE-억제제 또는 안지오텐신-수용체 차단제를 이용한 치료) 또는, 보다 흔하게는 감소된 신장 기능 또는 진전된 심부전 때문일 수 있다. 고칼륨혈증의 가장 흔한 원인은 신장 기능부전이며, 신부전 정도와 혈청 칼륨(S-K) 수준 사이에는 밀접한 상관관계가 있다. 또한, ACE-억제제, 안지오텐신 수용체 차단제, 칼륨-보전성 이뇨제(예를 들면, 아밀로라이드), NSAID(예컨대 이부프로펜, 나프록센, 셀레콕십), 헤파린 및 어떤 세포독성 및/또는 항생제 약물(예컨대 사이클로스포린 및 트리메토프림)과 같은 수많은 상이한 흔히 사용되는 약물들이 고칼륨혈증을 유발한다. 마지막으로, 베타-수용체 차단제, 디곡신 또는 석시닐콜린은 고칼륨혈증의 다른 잘 알려진 원인이다. 또한, 울혈성 심장병, 심각한 손상, 화상 또는 혈관내 용혈의 진전된 정도가, 대사성 산증으로서, 가장 흔하게는 당뇨병 케톤산증의 일부로서, 고칼륨혈증을 유발할 수 있다.

고칼륨혈증의 증상은 다소 비특이적이며, 일반적으로 권태감, 심계항진 및 근육 약화 또는 서맥-빈맥 또는 현기증/실신과 같은 심장 부정맥의 징후를 포함한다. 그러나, 종종, 고칼륨혈증은 의학적 장애에 대한 일상적인 스크리닝 혈액 검사 동안 또는 심장 부정맥 또는 갑작스러운 사망과 같은 중증 합병증이 생긴 후에 검출된다. 진단은 S-K 측정에 의해 명백하게 확립된다.

치료는 S-K 수준에 좌우된다. 더 경증인 사례(5-6.5 mmol/l 사이의 S-K)에서는, 식이요법 조언(저 칼륨 식이) 및 가능하게는 약물 치료의 변형(고칼륨혈증을 유발하는 약물로 치료되는 경우)과 조합된, 칼륨 결합 수지(Kayexalate®)를 이용한 급성 치료가 치료 기준이며; 만약 S-K가 6.5 mmol/l를 초과하거나 만약 부정맥이 존재하는 경우, 칼륨을 긴급히 낮추고 병원 환경에서의 면밀한 관찰이 명령된다. 하기 치료가 전형적으로 사용된다:

· Kayexalate^®, 창자에서 칼륨에 결합하여 대변 배설을 증가시키고, 이로써 S-K 수준을 낮추는 수지. 그러나, Kayexalate^®는 창자 폐색 및 잠재적인 파열을 유발하는 것으로 나타났다. 또한, 치료와 함께 동시에 설사가 유도될 필요가 있다. 이들 인자들은 Kayexalate^® 치료의 기호성을 낮추었다.

· 인슐린 IV (+ 저혈당증을 예방하는 글루코오스), 칼륨을 세포 내로 그리고 혈액으로부터 멀리 이동시킨다.

· 칼슘 보충. 칼슘은 S-K를 낮추지 않지만, 심근 흥분성을 감소시켜 심근을 안정화시키며, 이는 심장 부정맥에 대한 위험성을 감소시킨다.

· 바이카보네이트. 바이카보네이트 이온은 K+의 Na+로의 교환을 자극함으로써, 나트륨-칼륨 ATPase의 자극을 야기할 것이다.

· 투석(중증 사례에서).

실제로 체내로부터 칼륨의 제거를 증가시키는 유일한 상업적 약리학적 양상은 Kayexalate^®이지만, 설사를 유도할 필요성 때문에, Kayexalate^®은 만성 기준으로 투여될 수 없고, 심지어 급성 환경에서, 단지 미미한 효능 및 악취와 맛과 조합된, 설사를 유도할 동반되는 필요성이 그 유용성을 낮춘다.

혈액 또는 투석물로부터 독성 양이온 및 음이온을 제거하는 ZS 또는 티타늄 실리케이트 미세다공성 이온 교환물질의 용도가 각각 그 전체가 본원에 편입된 미국 특허 제6,579,460호, 제6,099,737호, 및 제6,332,985호에 기재되어 있다. 미세다공성 이온 교환물질의 추가의 예는 각각 그 전체가 본원에 편입된 미국 특허 제6,814,871호, 제5,891,417호, 및 제5,888,472호에서 발견된다.

그 내용이 본원에 편입된 2012년 2월 10일에 출원된 미국 특허 출원 제13/371,080호('080 출원)에서, 본 발명자들은 공지된 ZS 조성물이 고칼륨혈증의 치료에서 칼륨의 제거를 위해 생체내에서 이용될 때 바람직하지 않은 효과를 나타낼 수 있다는 것을 개시하였다. 구체적으로, ZS 분자체(molecular sieve) 조성물의 투여는 혼합된 백혈구 염증, 최소 급성 소변 방광 염증의 발생률 및 동물 연구에서 신장 골반 및 소변에서 확인되지 않은 결정의 관찰 뿐만 아니라 소변 pH의 증가와 연관되어 왔다. 게다가, 공지된 ZS 조성물은 결정성 불순물 및 바람직하지 않게 낮은 양이온 교환 용량으로 인한 문제가 있었다. '080 출원은 기존 고칼륨혈증 치료와 연관된 문제를 다루는 신규 ZS 분자체, 및 이들 신규 조성물을 이용한 고칼륨혈증을 위한 신규 치료 방법을 개시한다. 그 내용이 본원에 편입된 미국 가출원 제61/658117호('117 출원)에서, 본 발명자들은 신규 ZS 생성물 및 제조 방법을 개시하였다.

본 발명자들은 '080 및 '117 출원에 개시된 ZS 조성물을 이용한 고칼륨혈증의 치료가 환자의 몸으로부터 유의한 양의 칼륨의 회수를 수반한다는 것을 알아내었다.

ZS 및 지르코늄 게르마네이트 분자체는 ZrO₃ 8면체 단위 및 적어도 하나의 SiO₂ 4면체 단위 및 GeO₂ 4면체 단위로 구성된 미세다공성 구조를 갖는다. 이들 분자체는 하기 실험식을 갖는다:

A_pM_xZr₁ _- _xSi_nGe_yO_m (I)

상기 식에서, A는 칼륨 이온, 나트륨 이온, 루비듐 이온, 세슘 이온, 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 하이드로늄 이온 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 교환가능한 양이온이고, M은 하프늄(4+), 주석(4+), 니오븀(5+), 티타늄(4+), 세륨(4+), 게르마늄(4+), 프라세오디뮴(4+), 및 테르븀(4+)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 골격 금속이며, "p"는 약 1 내지 약 20의 값을 가지고, "x"는 0 내지 1 미만의 값을 가지며, "n"은 약 0 내지 약 12의 값을 가지고, "y"는 0 내지 약 12의 값을 가지며, "m"은 약 3 내지 약 36의 값을 가지고 1 ≤ n + y ≤ 12이다. 게르마늄은 실리콘, 지르코늄 또는 이들의 조합을 대체할 수 있다. 상기 조성물은 체액에서(중성 또는 염기성 pH에서) 본질적으로 불용성이므로, 이들은 위장관계에서 독소를 제거하기 위해 경구로 섭취될 수 있다. 본 발명의 조성물은 증가된 수준의 칼슘을 포함하여 상기 조성물이 환자의 몸으로부터 칼슘을 빼내지 않고 또는 환자의 몸으로부터 바람직하지 않은 양의 칼슘을 빼내지 않고 고칼륨혈증을 치료하게 한다. 바람직하게는, 상기 ZS 조성물은 1 내지 100 ppm, 바람직하게는 1 내지 30 ppm, 및 더 바람직하게는 5 내지 25 ppm 범위의 칼슘 수준을 포함한다. 본 발명의 조성물은 바람직하게는 높은 칼륨 교환 용량을 유지하면서 환자의 몸으로부터 유의한 양의 칼슘의 흡수를 방지하는데 충분한 칼슘 함량을 갖는다.

어떤 특정한 기계론적인 이론에 구속되지 않으면서, ZS 조성물 상으로의 칼슘의 흡수는 칼슘의 회수 없이 환자의 몸으로부터 과잉의 칼륨의 제거를 허용한다. 따라서, 임의의 2가 양이온이 ZS 조성물 상으로 흡수되어 상기 조성물을 이용한 칼슘의 상호작용 및 흡수를 줄일 수 있다. 그와 같이, 일 구현예에서, 칼슘은 임의의 2가 양이온에 의해 대체될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 2가 양이온은 주기율표의 2족에서 발견되는 임의의 원소 또는 알칼리토금속으로부터 선택될 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 상기 2가 양이온은 바람직하게는 칼슘 또는 마그네슘으로부터 선택된다. 상기 2가 양이온은 고칼륨혈증을 겪고 있는 환자로부터 칼슘의 회수를 줄이는데 효과적인 양으로 존재할 것이다. 일 구현예에서, 한 가지 유형의 2가 양이온 또는 다양한 유형의 2가 양이온의 혼합물이 ZS 조성물 상으로 흡수될 수 있다. 하나의 구현예에서, 상기 ZS 조성물은 증가된 수준의 마그네슘을 포함할 수 있다. 상기 ZS 조성물은 1 내지 100 ppm, 바람직하게는 1 내지 30 ppm, 및 더 바람직하게는 5 내지 25 ppm 범위의 수준의 마그네슘을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, ZS 조성물은 칼슘 및 마그네슘 모두의 혼합물을 포함할 수 있으며, 여기서 칼슘 대 마그네슘의 비는 1:10 내지 10:1, 바람직하게는 1:5 내지 5:1, 더 바람직하게는 1:2 내지 2:1의 범위이다. 당해 분야의 숙련가는 고칼륨혈증 환자로부터 칼슘 회수를 최적화하면서 동시에 최적의 칼륨 교환 속도를 가지기 위해 상기 칼슘 대 마그네슘의 비가 임의의 수준으로 조절될 수 있음을 이해할 것이다.

일 구현예에서, 상기 조성물은 3 마이크론보다 큰 중간 입자 크기를 나타내고 조성물 내 입자의 7% 미만은 3 마이크론 미만의 직경을 갖는다. 바람직하게는, 조성물 내 입자의 5% 미만은 3 마이크론 미만의 직경을 가지고, 더 바람직하게는 조성물 내 입자의 4% 미만은 3 마이크론 미만의 직경을 가지며, 더 바람직하게는 조성물 내 입자의 3% 미만은 3 마이크론 미만의 직경을 가지고, 더 바람직하게는 조성물 내 입자의 2% 미만은 3 마이크론 미만의 직경을 가지며, 더 바람직하게는 조성물 내 입자의 1% 미만은 3 마이크론 미만의 직경을 가지고, 더 바람직하게는 조성물 내 입자의 0.5% 미만은 3 마이크론 미만의 직경을 갖는다. 가장 바람직하게는, 어느 입자도 3 마이크론 미만의 직경을 갖지 않거나 미량만이 3 마이크론 미만의 직경을 갖는다.

중간 및 평균 입자 크기는 바람직하게는 3 마이크론보다 크고, 대략 1,000 마이크론의 크기에 도달하는 입자가 어떤 적용에 가능하다. 바람직하게는, 중간 입자 크기는 5 내지 1000 마이크론, 더 바람직하게는 10 내지 600 마이크론, 더 바람직하게는 15 내지 200 마이크론, 및 가장 바람직하게는 20 내지 100 마이크론 범위이다.

일 구현예에서, 상기 기재된 3 마이크론 미만의 직경을 갖는 조성물 내 입자의 중간 입자 크기 및 분획을 나타내는 조성물은 또한 12 중량% 미만의 나트륨 함량을 나타낸다. 바람직하게는, 상기 나트륨 함량은 9 중량% 미만이고, 더 바람직하게는 상기 나트륨 함량은 6 중량% 미만이며, 더 바람직하게는 상기 나트륨 함량은 3 중량% 미만이고, 더 바람직하게는 상기 나트륨 함량은 0.05 내지 3 중량%의 범위이며, 가장 바람직하게는 0.01 중량% 이하이거나 가능한 한 낮다.

일 구현예에서, 본 발명은 캡슐, 분말, 또는 정제 형태의 조성물을 포함하는 의약품을 포함한다. 본 발명의 또 하나의 구현예에서, 상기 의약품은 낮아진 혈청 칼륨 수준을 유지하는데 충분한 개별적인 단위 복용량으로 키트 내에 포장된다. 상기 복용량은 1일당 대략 1-60 그램의 범위이거나 또는 그 사이의 임의의 정수 또는 정수 간격일 수 있다. 그와 같은 복용량은 1.25-20 그램의 ZS, 바람직하게는 2.5-15 그램의 ZS, 더 바람직하게는 5-10 그램의 ZS의 개별적인 캡슐, 정제, 또는 포장된 분말 형태일 수 있다. 또 하나의 구현예에서, ZS는 대략 1.25-45 그램 캡슐, 정제 또는 분말 패키지의 단일 단위 용량일 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 상기 제품은 하루에 1번, 매일 3번, 2일에 1번, 또는 매주마다 소비될 수 있다.

일 구현예에서, 증가된 양이온 교환 용량, 특히 칼륨 교환 용량을 갖는 분자체가 제공된다. 상기 증가된 양이온 교환 용량은 반응 내내 결정을 들어올리고 더 철저히 현탁시키는 특화된 과정 및 반응기 배열에 의해 달성된다. 본 발명의 구현예에서, ZS-9 결정은 2.5 meq/g보다 큰, 더 바람직하게는 3.5 meq/g보다 큰, 더 바람직하게는 4.0 meq/g보다 큰, 더 바람직하게는 4.3 내지 4.8 meq/g, 더욱더 바람직하게는 4.4 내지 4.7 meq/g, 및 가장 바람직하게는 대략 4.5 meq/g의 칼륨 교환 용량을 갖는다. 3.7-3.9 범위의 칼륨 교환 용량을 갖는 ZS-9 결정은 하기 실시예 13에 따라 생산되었다. 본 발명의 구현예에서, 상기 개선된 ZS-9 결정 조성물(즉, 주된 결정 형태가 ZS-9인 조성물)은 2.5 meq/g보다 큰, 더 바람직하게는 2.7 내지 3.7 meq/g, 더 바람직하게는 3.05 내지 3.35 meq/g의 칼륨 교환 용량을 가졌다. 3.1 meq/g의 칼륨 교환 용량을 갖는 ZS-9 결정이 상업적 등급으로 제조되었고, 바람직한 임상적 결과를 달성하였다. 3.2 meq/g의 칼륨 교환 용량을 갖는 ZS-9 결정은 또한 바람직한 임상적 결과를 달성할 것이고 개선된 복용 형태를 제공할 것으로 기대된다. 3.1 및 3.2 meq/g의 표적은 ± 15%, 더 바람직하게는 ± 10%, 및 가장 바람직하게는 ± 5%의 허용 오차로 달성될 수 있다. ZS-9의 더 높은 용량 형태가 상업적 등급으로 생산하는데 더 어렵긴 하지만 바람직하다. 그와 같은 ZS-9의 더 높은 용량 형태는 3.5 meq/g보다 큰, 더 바람직하게는 4.0 meq/g보다 큰, 더 바람직하게는 4.3 내지 4.8 meq/g, 더욱더 바람직하게는 4.4 내지 4.7 meq/g, 및 가장 바람직하게는 대략 4.5 meq/g의 상승된 교환 용량을 갖는다. ZS-9 결정은 3.7 내지 3.9 meq/g 범위의 칼륨 교환 용량을 갖는다.

본 발명의 조성물은 상기 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 신장 질환(예를 들면, 만성 또는 급성) 또는 고칼륨혈증(예를 들면, 만성 또는 급성)과 같은 신장 질환의 증상의 치료에 사용될 수 있다. 상기 투여된 용량은 치료가 만성 또는 급성 고칼륨혈증을 위한 것인지에 따라 달라질 수 있다. 급성 고칼륨혈증을 치료하기 위한 용량은 만성 고칼륨혈증의 치료를 위한 용량보다 더 높다. 급성 고칼륨혈증의 치료의 경우, 용량은 바람직하게는 대략 0.7 내지 1,500 mg/Kg/일, 더 바람직하게는 대략 500 내지 1,000 mg/Kg/일, 및 가장 바람직하게는 대략 700 mg/Kg/일의 범위이다. 인간 환자에서 칼륨 교환 용량에 좌우되는, 급성 고칼륨혈증의 치료를 위한 전형적인 1일 용량은 1일당 대략 50 mg 내지 60 g, 더 바람직하게는 1일당 대략 1 mg 내지 30 g, 더 바람직하게는 1일당 3 내지 9 g, 및 가장 바람직하게는 1일당 대략 3 g일의 범위일 것이다. 만성 고칼륨혈증의 치료의 경우, 용량은 바람직하게는 0.25 내지 100 mg/Kg/일, 더 바람직하게는 10 내지 70 mg/Kg/일, 및 가장 바람직하게는 대략 50 mg/Kg/일의 범위이다. 인간 환자에서 만성 고칼륨혈증의 치료를 위한 전형적인 1일 용량은 대략 0.020 내지 10 g일, 더 바람직하게는 0.1 내지 1 g일, 및 가장 바람직하게는 대략 0.5 g일의 범위일 것이다.

더 높은 KEC 조성물의 경우, 복용량은 환자에서 칼륨 수준을 낮추기 위한 조성물의 증가된 유효성으로 인해 전형적으로 더 낮을 것이다. 급성 고칼륨혈증의 치료의 경우, 용량은 바람직하게는 대략 0.7 내지 800 mg/Kg/일, 더 바람직하게는 대략 280 내지 500 mg/Kg/일, 및 가장 바람직하게는 대략 390 mg/Kg/일의 범위이다. 인간 환자에서 칼륨 교환 용량에 좌우되는, 급성 고칼륨혈증의 전형적인 1일 용량은 1일당 대략 50 mg 내지 33 g, 더 바람직하게는 1일당 대략 1 mg 내지 30 g, 더 바람직하게는 1일당 3 내지 9 g, 및 가장 바람직하게는 1일당 대략 3 g의 범위일 것이다. 만성 고칼륨혈증의 치료의 경우, 용량은 바람직하게는 0.25 내지 55 mg/Kg/일, 더 바람직하게는 5 내지 40 mg/Kg/일, 및 가장 바람직하게는 대략 30 mg/Kg/일의 범위이다. 인간 환자에서 만성 고칼륨혈증의 치료를 위한 전형적인 1일 용량은 1일당 대략 0.020 내지 5 g, 더 바람직하게는 1일당 0.05 내지 0.7 g, 및 가장 바람직하게는 1일당 대략 0.5 g의 범위일 것이다.

본 발명의 조성물은 상기에서 기재된 바와 같은 ZS 조성물을 스크리닝 또는 본원에 더 기재된 바와 같은 스크리닝 및 이온 교환 과정의 조합에 둠으로써 제조될 수 있다. 게다가, 상기 조성물은 상기 논의된 '080 출원에서 개시된 과정을 이용하여 제조될 수 있다.

또 하나의 구현예에서, 본 발명은 '080 및 '117 출원에서 개시된 것과 같은 기존의 미세다공성 ZS 조성물의 고칼슘혈증 환자에서 고칼륨혈증 치료에서의 용도를 포함한다. 본 발명자들은 부가된 칼슘이 부족한 ZS 조성물이 환자로부터 과잉의 칼슘을 빼내는 역할을 할 수 있으며, 이것이 고칼륨혈증 환자에서 고칼륨혈증의 치료 뿐만 아니라 고칼슘혈증의 치료에 이들 조성물을 유용하게 만든다는 것을 발견하였다.

도 1은 미세다공성 ZS Na₂ _.19ZrSi₃ _.01O₉ _.11.·2.71H₂O(MW 420.71)의 구조를 보여주는 다면체 도면이다.
도 2는 실시예 8에 따른 ZS-9 롯트 5332-04310-A의 입자 크기 분포를 보여준다.
도 3은 실시예 8에 따른 ZS-9 롯트 5332-15410-A의 입자 크기 분포를 보여준다.
도 4는 실시예 8에 따른 ZS-9 전임상적 롯트의 입자 크기 분포를 보여준다.
도 5는 실시예 9에 따른 롯트 5332-04310A w/o 스크리닝의 입자 크기 분포를 보여준다.
도 6은 실시예 9에 따른 롯트 5332-04310A 635 메쉬의 입자 크기 분포를 보여준다.
도 7은 실시예 9에 따른 롯트 5332-04310A 450 메쉬의 입자 크기 분포를 보여준다.
도 8은 실시예 9에 따른 롯트 5332-04310A 325 메쉬의 입자 크기 분포를 보여준다.
도 9는 실시예 9에 따른 롯트 5332-04310A 230 메쉬의 입자 크기 분포를 보여준다.
도 10: 실시예 12에 따라 제조된 ZS-9에 대한 XRD 플롯.
도 11: 실시예 12에 따라 제조된 ZS-9에 대한 FTIR 플롯.
도 12: 실시예 13에 따라 제조된 ZS-9에 대한 XRD 플롯.
도 13: 실시예 13에 따라 제조된 ZS-9에 대한 FTIR 플롯.
도 14: 블랭크 용액 크로마토그램의 예
도 15: 검정 표준 용액 크로마토그램의 예.
도 16: 예시적인 샘플 크로마토그램.
도 17: 표준 진탕기 배열을 갖는 반응 용기.
도 18: 향상된 ZS-9의 생산을 위한 배플(baffle)을 갖는 반응 용기
도 19: 향상된 ZS-9의 생산을 위한 200-L 반응 용기에 대한 배플 설계의 세부사항

본 발명자들은 예를 들면, 고칼륨혈증의 치료를 위해, 분자체 흡수제의 치료적 사용에서 역효과의 문제를 해결하는 신규 ZS 분자체 흡수제를 발견하였다. ZS는 ZrO₂ 8면체 단위 및 SiO₂ 4면체 단위로 구성된 미세다공성 골격 구조를 갖는다. 도 1은 미세다공성 ZS Na₂ _.19ZrSi₃ _.01O₉ _.11.·2.71H₂O(MW 420.71)의 구조를 보여주는 다면체 도면이다. 어두운 다각형은 8면체 지르코늄 옥사이드 단위를 묘사하는 반면, 밝은 다각형은 4면체 실리콘 디옥사이드 단위를 묘사한다. 양이온들은 도 1에 묘사되어 있지 않다.

본 발명의 미세다공성 교환물질은 큰 용량 및 강한 친화성, 즉, 칼륨 또는 암모늄에 대한 선택성을 갖는다. ZS의 11개 유형인 ZS-1 내지 ZS-11이 이용가능하며, 이온에 대해 다양한 친화성을 갖는 각각이 개발되었다. 예를 들면, 미국 특허 제5,891,417호를 참조한다. ZS-9는 칼륨 및 암모늄을 흡수하기 위한 특히 효과적인 ZS 흡수제이다. 이들 ZS는 하기 실험식을 갖는다:

A_pM_xZr₁ _- _xSi_nGe_yO_m (I)

상기 식에서, A는 칼륨 이온, 나트륨 이온, 루비듐 이온, 세슘 이온, 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 하이드로늄 이온 또는 그의 혼합물로부터 선택된 교환가능한 양이온이고, M은 하프늄(4+), 주석(4+), 니오븀(5+), 티타늄(4+), 세륨(4+), 게르마늄(4+), 프라세오디뮴(4+), 및 테르븀(4+)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 골격 금속이며, "p"는 약 1 내지 약 20의 값을 가지고, "x"는 0 내지 1 미만의 값을 가지며, "n"은 약 0 내지 약 12의 값을 가지고, "y"는 0 내지 약 12의 값을 가지며, "m"은 약 3 내지 약 36을 가지고 1 ≤ n + y ≤ 12이다. 게르마늄은 실리콘, 지르코늄 또는 이들의 조합을 대체할 수 있다. x 및 y는 0이거나 둘 모두 0에 근접한 것이 바람직한데, 게르마늄 및 다른 금속이 종종 미량으로 존재하기 때문이다. 상기 조성물은 체액에서(중성 또는 염기성 pH에서) 본질적으로 불용성이므로, 이들은 위장관계에서 독소를 제거하기 위해 경구로 섭취될 수 있다. 본 발명의 발명자들은 ZS-8이 ZS의 다른 형태(즉, ZS-1-ZS-7, 및 ZSi-9-ZS-11)와 비교하여 증가된 용해도를 갖는다는 것에 주목하였다. ZS-8을 포함하는 ZS의 가용성 형태의 존재는 바람직하지 않은데, ZS의 가용성 형태가 소변에서 지르코늄 및/또는 실리케이트의 증가된 수준에 기여할 수 있기 때문이다. ZS의 무정형 형태는 또한 실질적으로 가용성일 수 있다. 따라서, 무정형 물질의 비율을 실행할 수 있는 정도까지 낮추는 것이 바람직하다.

지르코늄 메탈레이트는 지르코늄, 실리콘 및/또는 게르마늄, 임의로 하나 이상의 M 금속, 적어도 하나의 알칼리 금속 및 물의 반응성 공급원을 조합함으로써 제조된 반응 혼합물의 열수 결정화에 의해 제조된다. 알칼리 금속은 주형제로서 작용한다. 지르코늄 옥사이드 또는 지르코늄 하이드록사이드로 가수분해될 수 있는 임의의 지르코늄 화합물이 사용될 수 있다. 이들 화합물의 구체적인 예는 지르코늄 알콕사이드, 예를 들면, 지르코늄 n-프로폭사이드, 지르코늄 하이드록사이드, 지르코늄 아세테이트, 지르코늄 옥시클로라이드, 지르코늄 클로라이드, 지르코늄 포스페이트 및 지르코늄 옥시니트레이트를 포함한다. 실리카의 공급원은 콜로이드 실리카, 발연 실리카 및 나트륨 실리케이트를 포함한다. 게르마늄의 공급원은 게르마늄 옥사이드, 게르마늄 알콕사이드 및 게르마늄 테트라클로라이드를 포함한다. 알칼리 공급원은 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드, 루비듐 하이드록사이드, 세슘 하이드록사이드, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 루비듐 카보네이트, 세슘 카보네이트, 나트륨 할라이드, 칼륨 할라이드, 루비듐 할라이드, 세슘 할라이드, 나트륨 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 칼륨 EDTA, 루비듐 EDTA, 및 세슘 EDTA를 포함한다. M 금속 공급원은 M 산화금속, 알콕사이드, 할라이드 염, 아세테이트 염, 니트레이트 염 및 설페이트 염을 포함한다. M 금속 공급원의 구체적인 예는, 비제한적으로 티타늄 알콕사이드, 티타늄 테트라클로라이드, 티타늄 트리클로라이드, 티타늄 디옥사이드, 주석 테트라클로라이드, 주석 이소프로폭사이드, 니오븀 이소프로폭사이드, 함수 니오븀 옥사이드, 하프늄 이소프로폭사이드, 하프늄 클로라이드, 하프늄 옥시클로라이드, 세륨 클로라이드, 세륨 옥사이드 및 세륨 설페이트를 포함한다.

일반적으로, 본 발명의 지르코늄 메탈레이트 또는 티타늄 메탈레이트 이온 교환 조성물을 제조하는데 사용된 열수 과정은 옥사이드의 몰비 면에서 하기 식에 의해 표현된 반응 혼합물을 형성하는 것을 포함한다:

aA₂O:bMO_q _/2:1-bZrO₂:cSiO₂:dGeO₂:eH₂O

상기 식에서, "a"는 약 0.25 내지 약 40의 값을 가지고, "b"는 약 0 내지 약 1의 값을 가지며, "q"는 M의 원자가이고, "c"는 약 0.5 내지 약 30의 값을 가지며, "d"는 약 0 내지 약 30의 값을 가지고 "e"는 10 내지 약 3000의 값을 갖는다. 상기 반응 혼합물은 지르코늄, 실리콘 및 임의로 게르마늄, 알칼리 금속 및 임의의 M 금속의 원하는 공급원을 임의의 순서로 혼합하여 원하는 혼합물을 생성함으로써 제조된다. 상기 혼합물은 염기성 pH 및 바람직하게는 적어도 8의 pH를 갖는 것이 또한 요구된다. 상기 혼합물의 염기도는 혼합물의 다른 구성요소들의 과잉 알칼리 하이드록사이드 및/또는 염기성 화합물을 첨가함으로써 조절된다. 반응 혼합물을 형성하면, 그것은 다음으로 자생 압력 하에 밀봉된 반응 용기에서 약 1 내지 약 30일의 기간 동안 약 100℃ 내지 약 250℃의 온도에서 반응된다. 할당된 시간 후, 상기 혼합물은 고체 생성물을 분리하기 위해 여과되며, 상기 고체 생성물은 탈이온수, 산 또는 희석 산으로 세정되고 건조된다. 진공 건조, 트레이 건조, 유동층 건조를 포함하는 수많은 건조 기술이 이용될 수 있다. 예를 들면, 상기 여과된 물질은 진공 하에서 공기 중에서 오븐 건조될 수 있다.

편람을 허용하기 위해, 상이한 구조 유형의 ZS 분자체 및 지르코늄 게르마네이트 분자체들이 ZS-1의 임의의 지정을 받았으며, 여기서 "1"은 구조 유형 "1"의 골격을 나타낸다. 즉, 상이한 실험식을 갖는 하나 이상의 ZS 및/또는 지르코늄 게르마네이트 분자체들은 동일한 구조 유형을 가질 수 있다.

하기 실시예에서 제시된 X-선 패턴은 표준 X-선 분말 회절 기술을 이용하여 수득되었고 미국 특허 제5,891,417호에서 보고되었다. 상기 방사선 공급원은 45 Kv 및 35 ma에서 작동된 고강도 X-선 튜브였다. 구리 K-알파 방사선으로부터의 회절 패턴은 적절한 컴퓨터 기반 기술에 의해 수득되었다. 평판 압축된 분말 샘플이 분 당 2°(2θ)에서 연속적으로 스캐닝되었다. 옹스트롱 단위인 평면간간격(d)은 2θ로서 표시된 회절 피크의 위치로부터 수득되었고, 여기서 θ는 디지털화된 데이터로부터 관찰된 바와 같은 브랙 각이다. 강도는 백그라운드를 뺀 후 회절 피크의 적분 면적으로부터 결정되었고, "I_o"는 가장 강한 선 또는 피크의 강도이고, "I"는 다른 피크 각각의 강도이다.

당해 분야의 숙련가에 의해 이해될 바와 같이, 파라미터 2θ의 결정은 인간 및 기계적 오차의 대상이며, 이는 조합되어 각각 보고된 2θ의 값에 대해 약 ±0.4의 불확실성을 부여할 수 있다. 이 불확실성은 물론, 또한 d-간격의 보고된 값에 명시되어 있고, 이는 θ 값으로부터 계산된다. 이 부정확성은 본 기술분야에서 일반적이며, 서로 그리고 선행기술의 조성물과의 본 결정성 물질의 구별을 방해하는데 충분하지 않다. 보고된 X-선 패턴의 일부에서, d-간격의 상대적 강도는 표기법 vs, s, m 및 w에 의해 명시되고 이는 각각 매우 강함, 강함, 중간, 및 약함을 나타낸다. 100xI/I_o의 면에서, 상기 지정은 w=0-15; m=15-60; s=60-80 및 vs=80-100으로서 정의된다.

어떤 예에서 합성된 생성물의 순도는 그의 X-선 분말 회절 패턴을 참조하여 평가될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 만약 샘플이 순수한 것으로 언급되면, 무정형 물질이 존재하지 않는다는 것이 아니라, 상기 샘플의 X-선 패턴이 결정성 불순수함에서 기인하는 선이 없다는 것만이 의도된다.

본 발명의 결정성 조성물은 그의 X-선 분말 회절 패턴에 의해 규명될 수 있으며 하기 표에 제시된 d-간격 및 강도를 함유하는 X-선 패턴들 중 하나를 가질 수 있다. 미국 특허 제5,891,417에서 보고된 바와 같은 ZS-1, ZS-2, ZS-6, ZS-7, ZS-8, 및 ZS-11에 대한 x-선 패턴은 하기와 같다:

표 1 - ZS X-선 분말 회절 패턴

ZS-1
d(Å)	I
7.7-8.6	m
6.3-7.0	m
5.5-6.3	s
4.7-5.5	m
3.2-4.0	m
2.6-3.4	vs
ZS-2
d(Å)	I
5.8-6.6	m
4.2-5.0	w
3.9-4.6	m
2.9-3.7	m
2.5-3.3	vs
2.3-3.0	s
ZS-6
d(Å)	I
6.1-6.9	m
4.4-5.1	m
3.4-4.2	m
3.3-4.1	m
2.3-3.1	vs
2.2-3.0	w
ZS-7
d(Å)	I
6.8-7.6	vs
5.6-6.4	m
3.7-4.5	m
3.6-4.4	m
2.6-3.4	s-vs
2.5-3.3	m
2.4-3.2	vs
ZS-8
d(Å)	I
12.0-13.2	vs
3.9-4.7	m
2.8-3.6	m
2.3-3.1	m
2.2-3.0	w
2.1-2.9	w
ZS-11
d(Å)	I
6.0-6.8	w-m
5.5-6.3	m
5.4-6.2	vs
5.2-6.0	m
2.7-3.5	s
2.5-3.3	m

본원 실시예 13에 따라 제조된 바와 같은 고-순도, 고 KEC ZS-9에 대한 x-선 회절 패턴(도 13에 나타난 XRD)은 하기의 특징적인 d-간격 범위 및 강도를 가지고 있었다:

표 2 - ZS-9

d(Å)	I
5.9-6.7	m
5.3-6.1	m-s
2.7-3.5	vs
2.0-2.8	w-m
1.6-2.4	w

ZS의 형성은 나트륨 하이드록사이드 및 물의 존재하에 나트륨 실리케이트 및 지르코늄 아세테이트의 반응을 포함한다. 상기 반응은 전형적으로 대략 1-5 갤런의 작은 반응 용기에서 수행되어 왔다. 더 작은 반응 용기들이 ZS-9를 포함하는 ZS의 다양한 결정형을 생산하는데 사용되어 왔다. 본 발명자들은 이들 더 작은 반응기에서 생산된 ZS-9가 불충분한 또는 바람직하지 않게 낮은 양이온 교환 용량(CEC)을 가지고 있었음을 인식하였다.

본 발명자들은 결정화 용기 내에서 진탕기에 대해 배플-유사 구조의 사용 및 적절한 위치가 결정성 순도(XRD 및 FTIR 스펙트럼에 의해 나타난 바와 같음) 및 예상외로 높은 칼륨 교환 용량을 나타내는 ZS-9 결정 생성물을 생산한다는 것을 발견하였다. 더 작은 규모 반응기(5-gal)에서, 배플-유사 구조를 제공하기 위해 냉각 코일들이 반응기 내에 위치하였다. 상기 냉각 코일은 열 교환에 사용되지 않았다. 몇 가지 유형의 냉각 코일들이 이용가능하며 상이한 디자인들이 본원에 제시된 결과에 대해 상당한 효과를 가질 수 있지만, 본 발명자들은 반응기 용기의 측벽을 따라 기어가는 구불구불한 유형의 코일을 사용하였다.

본 발명자들은 ZS-9를 생산하기 위해 사용된 결정화 반응이 특히 배플이 진탕기에 대해 적절하게 배치될 때 배플로부터 이점을 얻는다는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 초기에 유의미한 수준의 바람직하지 않은 ZS-11 불순물을 갖는 ZS-9를 생산하였다. 도 10-11을 참조한다. 이 불완전한 반응은 반응 용기의 바닥 주변에 남아있는 유의미한 양의 고형물로부터 비롯되는 것으로 여겨진다. 용기의 바닥 주변의 이들 고형물은 심지어 종래의 진탕으로도 남아있다. 적절하게 배치될 때, 배플 및 진탕기는 ZS-9의 고순도 형태를 만들기 위해 결정을 용기 내에서 들어올려 필요한 열 전달 및 교반을 가능하게 하는 힘을 반응기 내에서 생성함으로써 반응 조건을 개선하였다. 일 구현예에서, 진탕기와 조합된 배플은 사용된 반응기의 크기와 관계없이 전체 부피 전반에 충분한 들어올리기를 제공하도록 구성될 수 있다. 예를 들면, 만약 반응기 크기가 확장되고(예를 들면, 200 리터 반응기) 반응 부피가 증가되면, 배플은 또한 새로운 반응기 부피에 맞추기 위해 치수가 조정될 것이다. 도 11-12는 고순도 ZS-9 결정의 XRD 및 FTIR 스펙트럼을 보여준다. 하기 표 3에 나타난 바와 같이, 이들 결정은 덜 순수한 ZS-9 조성물보다 유의미하게 더 높은 수준의 칼륨 교환 용량(KEC)을 나타낸다. 본 발명의 구현예에서, ZS-9 결정은 2.7 내지 3.7 meq/g, 더 바람직하게는 3.05 내지 3.35 meq/g의 칼륨 교환 용량을 가지고 있었다. 3.1 meq/g의 칼륨 교환 용량을 갖는 ZS-9 결정이 상업적 규모로 제조되었고, 달성된 바람직한 임상적 결과를 달성하였다. 3.2 meq/g의 칼륨 교환 용량을 갖는 ZS-9 결정은 바람직한 임상적 결과를 달성하고 개선된 복용 형태를 제공할 것으로 예상된다. 3.1 및 3.2 meq/g의 표적은 ± 15%, 더 바람직하게는 ± 10%, 및 가장 바람직하게는 ± 5%의 허용 오차로 달성될 수 있다. ZS-9의 더 높은 용량 형태가 상업적 규모로 생산하기 더 어려움에도 불구하고 바람직하다. ZS-9의 그와 같은 더 높은 용량 형태는 3.5 meq/g보다 큰, 바람직하게는 4.0 meq/g보다 큰, 더 바람직하게는 4.3 내지 4.8 meq/g, 더욱더 바람직하게는 4.4 내지 4.7 meq/g, 및 가장 바람직하게는 대략 4.5 meq/g의 상승된 교환 용량을 갖는다. 3.7 내지 3.9 meq/g의 범위의 칼륨 교환 용량을 갖는 ZS-9 결정은 하기 실시예 13에 따라 생산되었다.

배플과 조합된 표준 진탕기를 갖는 반응기를 사용하는 것으로부터 나온 또 하나의 예기치 못한 이점은 높은 결정 순도, 높은 칼륨 교환 용량 ZS-9 결정이 어떤 시드 결정을 이용하지 않고도 생산될 수 있다는 점이다. 단일 결정 형태의 높은 결정 순도를 갖는 균질한 결정을 만드는데 있어서 종래의 시도들은 시드 결정을 이용해 왔다. 따라서, 시드 결정의 사용을 제거하는 능력은 선행기술 과정과 비교하여 예기치 못한 개선이었다.

언급된 바와 같이, 본 발명의 미세다공성 조성물은 8면체 ZrO₃ 단위, 4면체 SiO₂ 단위 및 4면체 GeO₂ 단위 중 적어도 하나, 및 임의로 8면체 MO₃ 단위의 골격 구조를 갖는다. 이 골격은 균일한 공극 직경을 갖는 결정내부 공극 시스템을 갖는 미세다공성 구조를 야기하며, 즉, 기공 크기는 결정학적으로 규칙적이다. 기공의 직경은 약 3 옹스트롱 이상으로 상당히 달라질 수 있다.

합성된 바와 같이, 본 발명의 미세다공성 조성물은 기공 내에 알칼리 금속 주형제의 일부를 함유할 것이다. 이들 금속은 교환가능한 양이온으로서 기술되며, 이는 다른(2차) A' 양이온과 교환될 수 있다는 것을 의미한다. 일반적으로, A 교환가능한 양이온은 다른 알칼리 금속 양이온(K⁺, Na⁺, Rb⁺, Cs⁺), 알칼리 토금속 양이온(Mg² ⁺, Ca² ⁺, Sr² ⁺, Ba² ⁺), 하이드로늄 이온 또는 그의 혼합물로부터 선택된 A' 양이온으로 교환될 수 있다. A' 양이온은 A 양이온과 상이한 것으로 이해된다. 하나의 양이온을 또 하나의 양이온으로 교환하는데 사용되는 방법은 당해기술에 잘 알려져 있으며 미세다공성 조성물을 교환 조건에서 원하는 양이온을 함유하는 용액(보통 몰 과잉으로)과 접촉시키는 것을 포함한다. 전형적으로, 교환 조건은 약 25℃ 내지 약 100℃의 온도 및 약 20분 내지 약 2시간의 시간을 포함한다. 나트륨 이온을 하이드로늄 이온으로 대체하기 위해 이온을 교환하는 물의 사용은 더 많은 시간, 대략 8 내지 10시간을 필요로 할 수 있다. 최종 생성물 내에 존재하는 특정한 양이온(또한 이의 혼합물)은 특정 용도에 좌우될 것이며 특정 조성물이 사용된다. 하나의 특정한 조성물은 A' 양이온이 Na⁺, Ca⁺², Mg² ⁺의 혼합물, Ca⁺² 및 Mg² ⁺ 모두, 및 H⁺ 이온의 혼합물인 이온 교환물질이다.

ZS-9가 이들 과정에 따라 형성될 때, 그것은 Na-ZS-9 형태로 회수될 수 있다. Na-ZS-9의 나트륨 함량은 제조 과정이 9보다 큰 pH에서 수행될 때 대략 12 내지 13 중량%이다. Na-ZS-9는 실온에서 0.2 M을 초과하는 염산(HCl)의 농도에서 불안정하고, 밤새 노출 후 구조적 붕괴를 겪을 것이다. ZS-9는 실온에서 0.2 M HCl 중에서 약간 안정적인 반면, 37℃에서 상기 물질은 빠르게 결정성을 잃는다. 실온에서, Na-ZS-9는 0.1M HCl의 용액 및/또는 대략 6 내지 7의 pH에서 안정하다. 이들 조건 하에서, Na 수준은 밤새 처리시 13%로부터 2%로 감소한다.

Na-ZS-9의 H-ZS-9로의 전환은 물 세정 및 이온 교환 과정의 조합, 즉, 희석된 강산, 예를 들면, 0.1 M HCl을 이용한 이온 교환 또는 물을 이용한 세정에 의해 달성될 수 있다. 물을 이용한 세정은 pH를 낮추고 ZS의 유의미한 분획에 양성자를 첨가함으로써, ZS에서 Na의 중량 분율을 낮출 것이다. ZS의 양성자첨가가 pH가 ZS가 분해되는 수준으로 떨어지는 것을 효율적으로 방지하는 한, 더 높은 농도를 이용하여 강산에서 초기 이온 교환을 수행하는 것이 바람직할 수 있다. 추가의 이온 교환은 물 또는 희석 산에서 세정하여 ZS 내의 나트륨의 수준을 더 낮춤으로써 달성될 수 있다. 본 발명에 따라 제조된 ZS는 12 중량% 미만의 나트륨 함량을 나타낸다. 바람직하게는, 나트륨 함량은 9 중량% 미만이며, 더 바람직하게는 나트륨 함량은 6 중량% 미만이며, 더 바람직하게는 나트륨 함량은 3 중량% 미만이고, 더 바람직하게는 나트륨 함량은 0.05 내지 3 중량%의 범위이며, 가장 바람직하게는 0.01 중량% 이하 또는 가능한 낮을 수 있다. 양성자첨가된(즉, 저 나트륨) ZS가 이들 기술에 따라 제조되는 경우, 칼륨 교환 용량은 비-양성자첨가된 결정에 비해 낮아진다. 이런 식으로 제조된 ZS는 2.8보다 큰 칼륨 교환 용량을 갖는다. 바람직한 측면에서, 상기 칼륨 교환 용량은 2.8 내지 3.5 meq/g, 더 바람직하게는 3.05 내지 3.35 meq/g의 범위, 및 가장 바람직하게는 약 3.2 meq/g이다. 약 3.2 meq/g의 칼륨 교환 용량 표적은 상이한 ZS 결정 집단 사이에 예상되는 측정된 칼륨 교환 용량에서의 사소한 변동을 포함한다.

최적의 결정성 조건 하에 생산된 ZS 결정이 양성자첨가될 때, 양성자첨가가 양이온 교환 용량의 손실을 야기할 수 있다는 것이 발견되었다. 본 발명자들은 결정화 조건이 최적 미만인 경우, 생산된 ZS 결정의 양성자첨가가 양성자첨가되지 않은 형태와 비교하여 증가된 양이온 교환 용량을 야기한다는 것을 ZS-9에 대한 제조 과정의 규모 확대 동안 발견하였다. 준최적 결정화 조건은 큰 반응 용기에서 철저한 진탕을 유지하는 도전에 대한 결과이다. 예를 들면, 50 갤런으로부터 125 갤런까지 반응 용기의 크기를 증가시킬 때, 결정성 불순물을 갖는 ZS-9 결정이 생산되었다. 그러나, 이 새로운 방법을 이용하는 양성자첨가된 H-ZS-9 결정에 대한 KEC 값의 평가는 3.1 meq/g보다 큰, 더 바람직하게는 3.2 내지 3.5 meq/g의 범위로 예상된 KEC보다 큰 값을 제공하였다.

나트륨 형태의 이온 교환 물질, 예를 들면, Na-ZS-9는 고칼륨혈증의 치료에서 환자의 위장관으로부터 과잉의 칼륨 이온을 제거하는데 효과적이다. 상기 나트륨 형태가 환자에게 투여될 때, 하이드로늄 이온은 교환물질 상의 나트륨 이온을 대체하여 환자의 위 및 위장관에서 원치않는 pH 증가를 야기한다. 시험관내 시험을 통해 나트륨 이온 교환물질을 안정화시키는데 산에서 대략 20분이 걸린다.

하이드로늄 형태는 전형적으로 환자의 몸에서 pH 변화와 관련된 나트륨 형태의 일부 약점을 피하면서 생체 내에서 칼륨 이온을 제거하는데 있어 나트륨 형태와 대등한 효능을 갖는다. 예를 들면, 수소첨가된 형태는 투여시 몸에서 나트륨의 과도한 방출을 피하는 이점을 갖는다. 이것은 특히 급성 조건을 치료하기 위해 사용될 때, 과도한 나트륨 수준으로부터 비롯되는 부종을 완화시킬 수 있다. 게다가, 만성 질환을 치료하기 위해 하이드로늄 형태가 투여된 환자, 특히 울혈성 심장기능상실에 대한 위험성에 있는 환자는 더 낮은 나트륨 수준으로부터 이익을 얻을 것이다. 게다가, 하이드로늄 형태는 환자의 소변에서 바람직하지 않은 pH의 증가를 피하는 효과를 가질 것으로 여겨진다.

본 발명자들은 부가된 칼슘이 결여된 ZS 조성물이 환자로부터 과잉의 칼슘을 빼내는 역할을 할 수 있음을 발견하였고, 이것은 고칼슘혈증 환자에서 고칼륨혈증의 치료뿐만 아니라 고칼슘혈증의 치료에 이들 조성물을 유용하게 한다. 상기 과정에 따라 제조된 조성물의 칼슘 함량은 전형적으로 아주 낮으며, 즉, 1 ppm 미만이다. 본 발명자들은 이들 조성물을 이용한 고칼륨혈증의 치료가 또한 환자의 몸으로부터 유의미한 양의 칼슘의 제거와 연관된다는 것을 확인하였다. 따라서, 이들 조성물은 고칼슘혈증 환자 또는 고칼륨혈증으로부터 고통받는 고칼슘혈증 환자의 치료에 특히 유용하다.

본 발명의 조성물은 전술한 ZS 조성물을 칼슘 이온으로 전-로딩함으로써 제조된다. 칼슘을 이용한 조성물의 전-로딩은 환자에게 투여될 때 칼슘을 흡수하지 않을 조성물을 야기한다.

칼슘(및/또는 마그네슘)을 이용한 ZS의 전-로딩은 ZS를 칼슘 또는 마그네슘 이온의 희석 용액, 바람직하게는 약 10-100 ppm의 칼슘 또는 마그네슘 농도 범위를 갖는 희석 용액과 접촉시킴으로써 달성된다. 상기 전-로딩 단계는 상기에서 논의된 바와 같이 하이드로늄 이온을 나트륨 이온으로 교환하는 단계와 동시에 달성될 수 있다. 대안적으로, 상기 전-로딩 단계는 이들 제조의 임의의 단계에서 ZS 결정을 칼슘 또는 마그네슘 함유 용액과 접촉시킴으로써 달성될 수 있다. 바람직하게는, ZS 조성물은 1 내지 100 ppm, 바람직하게는 1 내지 30 ppm, 및 더 바람직하게는 5 내지 25 ppm 범위의 칼슘 또는 마그네슘 수준을 포함한다.

본 발명의 조성물은 상기 기재된 방법에 따라 마그네슘 이온의 희석 용액 또는 칼슘 및 마그네슘 모두의 혼합물의 희석 용액으로 ZS를 전-로딩함으로써 제조될 수 있다. 바람직하게는, 마그네슘 농도는 약 10-100 ppm, 바람직하게는 1-30 ppm, 및 더 바람직하게는 5-25 ppm의 범위이다. 칼슘 및 마그네슘 모두의 혼합물로 전-로딩된 ZS 조성물은 1:10 내지 10:1, 바람직하게는 1:5 내지 5:1, 또는 더 바람직하게는 1:2 내지 2:1의 범위의 칼슘 대 마그네슘의 비율이며, 여기서 칼슘 대 마그네슘의 최종 농도는 10-100 ppm, 바람직하게는 1-30 ppm, 더 바람직하게는 5-125 ppm의 범위를 초과하지 않는다. 사용된 2가 양이온과 관계없이 상기 전-로딩된 ZS는 조성물의 칼륨 교환 농도에 영향을 미치지 않는다. 당업자는 ZS의 칼륨 교환 속도가 영향받지 않도록 2가 양이온의 적절한 농도를 결정할 수 있을 것이다.

ZS의 전-로딩은 칼륨 흡수 용량의 감소를 야기하지 않으므로, 고칼륨혈증의 치료에서 이들 조성물의 사용을 저지하지 않는다. 그의 크기로 인해, 칼슘 또는 마그네슘 이온과 같은 2가 양이온은 ZS의 기공을 완전히 통과하지 않는 것으로 여겨진다. 오히려, 상기 로딩된 2가 양이온은 ZS의 표면에만 남아 있다. 상기 부가된 2가 양이온은 환자의 몸으로부터 칼슘을 흡수하지 않으므로 고칼륨혈증의 치료에서의 임상적 사용에 바람직한 조성물을 야기한다.

또 하나의 구현예에서, 양성자첨가된 ZS는 나트륨, 칼륨, 암모늄, 수소 및 포스페이트의 제거를 돕는 지르코늄 옥사이드(OH-ZO)와 같은 하이드록실-로딩된 음이온 교환물질에 연결될 수 있다. 이론에 구속되지 않으면서, 양성자첨가된 ZS로부터 방출된 수소 및 OH-ZO로부터 방출된 하이드록사이드는 결합하여 물을 형성하고, 따라서 "반대 이온"의 농도를 줄여 다른 이온의 결합을 줄인다. 양이온 및 음이온 교환물질의 결합 용량은 이들을 함께 투여함으로써 증가되어야 한다. 이 형태의 ZS는 많은 상이한 유형의 질환의 치료에 유용하다. 일 구현예에서, 상기 조성물은 소화관으로부터 그리고 신부전 환자로부터 나트륨, 칼륨, 암모늄, 수소 및 포스페이트를 제거하는데 사용된다.

ZS-9 결정은 광범위한 입자 크기 분포를 갖는다. 직경이 3 마이크론 미만인 작은 입자가 잠재적으로 환자의 혈류 내로 흡수되어 환자의 요로, 및 특히 환자의 신장에서 입자의 축적과 같은 바람직하지 않은 효과를 야기할 수 있다는 이론이 세워졌다. 시판되는 ZS는 1 마이크론 미만의 입자의 일부가 여과되는 방식으로 제조된다. 그러나, 작은 입자가 필터 케이크 내에 유지된다는 것과, 3 마이크론 미만의 직경을 갖는 입자의 제거가 추가의 스크리닝 기술의 사용을 필요로 한다는 것이 확인되었다.

본 발명자들은 3 마이크론 미만의 직경을 갖는 입자를 제거하기 위해 스크리닝이 사용될 수 있다는 것과, 그러한 입자의 제거가 본 발명의 ZS 조성물을 함유하는 치료 제품에 유익하다는 것을 확인하였다. 손 스크리닝, 공기 제트 스크리닝, 체질 또는 필터링, 부유 또는 임의의 다른 공지된 입자 분류의 수단을 포함하는, 입자 스크리닝을 위한 많은 기술이 본 발명의 목적을 달성하기 위해 사용될 수 있다. 스크리닝 기술에 놓여진 ZS 조성물은 원하는 입자 크기 분포를 나타내어 ZS의 치료 용도를 포함하는 잠재적인 합병증을 피한다. 일반적으로, 과도하게 작은 입자가 제거되면 입자의 크기 분포는 크게 중요하지는 않다. 본 발명의 ZS 조성물은 3 마이크론보다 큰 중간 입자 크기를 나타내고, 조성물 내 입자의 7% 미만은 3 마이크론 미만의 직경을 갖는다. 바람직하게는, 조성물 내 입자의 5% 미만은 3 마이크론 미만의 직경을 가지고, 더 바람직하게는 조성물 내 입자의 4% 미만은 3 마이크론 미만의 직경을 가지며, 더 바람직하게는 조성물 내 입자의 3% 미만은 3 마이크론 미만의 직경을 가지고, 더 바람직하게는 조성물 내 입자의 2% 미만은 3 마이크론 미만의 직경을 가지며, 더 바람직하게는 조성물 내 입자의 1% 미만은 3 마이크론 미만의 직경을 갖고, 더 바람직하게는 조성물 내 입자의 0.5% 미만은 3 마이크론 미만의 직경을 갖는다. 가장 바람직하게는, 입자가 3 마이크론 미만의 직경을 가지지 않거나 또는 단지 미량만이 3 마이크론 미만의 직경을 갖는다. 중간 입자 크기는 바람직하게는 3 마이크론보다 더 크며 대략 1,000 마이크론 크기에 도달하는 입자가 어떤 적용을 위해 가능하다. 바람직하게는, 중간 입자 크기는 5 내지 1000 마이크론, 더 바람직하게는 10 내지 600 마이크론, 더 바람직하게는 15 내지 200 마이크론, 및 가장 바람직하게는 20 내지 100 마이크론의 범위이다.

입자 스크리닝은 상기에서 기재된 바와 같은 이온 교환 과정 전, 동안, 또는 후에 수행될 수 있고, 이로써 ZS 물질의 나트륨 함량이 12% 미만으로 낮아진다. 3% 미만으로의 나트륨 함량의 저하는 스크리닝과 조합된 몇 가지 단계 동안 일어나거나 또는 스크리닝 단계 전 또는 후에 전적으로 일어날 수 있다. 3% 미만의 나트륨 함량을 갖는 입자는 본원에 기재된 바와 같은 입자 크기의 스크리닝으로 또는 스크리닝 없이도 효과적일 수 있다.

스크리닝 또는 체과 외에, 원하는 입자 크기 분포는 적절하게 크기가 매겨진 입자를 생산하기 위한 과립화 또는 다른 응집 기술을 이용하여 달성될 수 있다.

또 하나의 구현예에서, ZS 조성물은 그라프팅된 결정을 생산하기 위해 그의 표면 상에 부착된 원자 또는 분자를 추가로 포함할 수 있다. 상기 그라프팅된 원자 또는 분자는, 바람직하게는 안정적인 공유 결합을 통해 ZS의 표면에 부착된다. 일 구현예에서, 유기실리케이트 모이어티는 결정의 표면 상에 실라놀(=Si-O-H)과 같은 활성 그룹을 반응시킴으로써 ZS 조성물의 표면 위로 그라프팅된다. 이것은, 예를 들면 비양성자성 용매를 이용하여 달성될 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 알콕시실란이 그라프팅될 수 있으며 이는 반응을 수행하기 위해 상응하는 알코올의 사용을 필요로 할 것이다. 표면 상의 유리 실라놀 그룹을 확인하는 것은, 예를 들면 적외선 분광계에 의해 이뤄질 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 만약 그라프팅될 물질이 그의 표면 상에서 활성 그룹이 결여되면, 그의 형성을 촉진하기 위해 산 세정이 사용될 수 있다. 성공적인 그라프팅 후, ZS 조성물은 상기 조성물을 방사성 동위원소, 예컨대 비제한적으로 C 또는 Si로 태그하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 대안적인 구현예에서, ZS 조성물은 또한 비-교환될 수 있는 원자, 예컨대 Zr, Si, 또는 O의 동위원소를 포함할 수 있고, 이는 물질 밸런스 연구에서 유용할 수 있다.

이들 미세다공성 이온 교환 조성물이 분말 형태로 사용될 수 있고 당해기술에서 잘 알려진 수단에 의해 다양한 형상으로 형성될 수 있다는 것 역시 본 발명의 범위 내에 속한다. 이들 다양한 형상의 예는 알약, 압출물, 구형체, 펠렛 및 불규칙하게 형상화된 입자를 포함한다. 다양한 형태가 다양한 공지된 용기 내에 포장될 수 있다는 것 역시 구상된다. 이들은 캡슐, 플라스틱 백, 파우치, 통, 샤세트, 용량 팩, 바이알, 병, 또는 당해분야의 숙련가에게 일반적으로 공지된 임의의 다른 전달 디바이스를 포함할 수 있다.

다양한 형태가 다양한 공지된 용기 내에 포장될 수 있다는 것 역시 구상된다. 이들은 캡슐, 플라스틱 백, 파우치, 통, 샤세트, 용량 팩, 바이알, 병, 또는 당해분야의 숙련가에게 일반적으로 공지된 임의의 다른 전달 디바이스를 포함할 수 있다.

본 발명의 미세다공성 이온 교환 결정은 원하는 효과를 나타내는 조성물을 생산하기 위해 다른 물질과 조합될 수 있다. ZS 조성물은 식품, 약제, 디바이스, 및 다양한 질환을 치료하기 위해 사용되는 조성물과 조합될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 ZS 조성물은 독소 및 독 제거를 처리하기 위해, 숯과 같은 독소 저감 화합물과 조합될 수 있다. 또 하나의 구현예에서, ZS 결정은 ZS-1 내지 ZS-11의 2 이상의 형태의 조합으로서 존재할 수 있다. 일 구현예에서, ZS의 조합은 ZS-9 및 ZS-11, 더 바람직하게는 ZS-9 및 ZS-7, 더욱더 바람직하게는 ZS-9, ZS-11, 및 ZS-7를 포함할 수 있다. 또 하나의 본 발명의 구현예에서, ZS 조성물은 ZS-9의 블렌드 또는 혼합물을 포함할 수 있고, 여기서 ZS-9는 적어도 40%보다 크게, 더 바람직하게는 적어도 60%보다 크게, 더욱더 바람직하게는 70% 이상으로 존재하며, 여기서 나머지는 다른 형태의 ZS 결정(즉, ZS-1 내지 ZS-11) 또는 다른 무정형 형태의 혼합물을 포함할 수 있다. 또 하나의 구현예에서, ZS-9의 블렌드는 약 50% 내지 75%보다 큰 ZS-9 결정 및 약 25% 내지 약 50%보다 큰 ZS-7 결정을 포함할 수 있고, 나머지는 다른 형태의 ZS 결정이며, 여기서 상기 ZS 결정의 나머지는 ZS-8 결정을 포함하지 않는다.

언급된 바와 같이, 이들 조성물은 체액, 투석물 용액, 및 그의 혼합물로부터 선택된 유체로부터 다양한 독소를 흡수하는데 특히 유용하다. 본원에서 사용된 바와 같이, 체액은 비제한적으로 혈액 및 위장관액을 포함할 것이다. 또한 몸은 비제한적으로 인간, 소, 돼지, 양, 원숭이, 고릴라, 말, 개 등을 포함하는 임의의 포유동물 몸을 의미한다. 본 과정은 인간 몸으로부터 독소를 제거하는데 특히 적합하다.

지르코늄 메탈레이트는 또한 알약 또는 다른 형태로 형성될 수 있고, 이는 경구로 섭취되어 이온 교환물질이 위장을 통과하여 최종적으로 배설될 때 위장관액에서 독소를 처리한다. 일 구현예에서, ZS 조성물은 웨이퍼, 알약, 분말, 의료용 식품, 현탁된 분말, 또는 2 이상의 ZS를 포함하는 층상 구조로 제조될 수 있다. 위 내의 높은 산 함량으로부터 이온 교환물질을 보호하기 위해, 상기 형상화된 물품은 위에서는 용해되지 않지만 창자에서는 용해될 다양한 코팅으로 코팅될 수 있다. 일 구현예에서, ZS는 차후에 장용 코팅으로 코팅되거나 또는 부위 특이적 정제, 또는 부위 특이적 전달을 위한 캡슐 내에 포매되는 형태로 형상화될 수 있다.

또한 언급된 바와 같이, 본 조성물이 다양한 교환가능한 양이온("A")을 이용하여 합성됨에도 불구하고, 상기 양이온을 혈액과 더 양립가능하거나 혈액에 악영향을 미치지 않는 2차 양이온(A')으로 교환하는 것이 바람직하다. 이런 이유로, 바람직한 양이온은 나트륨, 칼슘, 하이드로늄 및 마그네슘이다. 바람직한 조성물은 나트륨 및 칼슘, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 나트륨, 및 하이드로늄 이온, 나트륨, 마그네슘, 및 하이드로늄 이온, 또는 나트륨, 칼슘 및 하이드로늄 이온, 나트륨, 마그네슘, 및/또는 마그네슘, 또는 나트륨 칼슘 및/또는 마그네슘, 및 하이드로늄 이온을 함유하는 것이다. 나트륨 및 칼슘 및/또는 마그네슘의 상대적인 양은 상당히 다를 수 있으며 미세다공성 조성물 및 혈액 내 이들 이온의 농도에 좌우된다. 상기에서 논의된 바와 같이, 나트륨이 교환가능한 양이온이면, 나트륨 이온을 하이드로늄 이온으로 대체함으로써 조성물의 나트륨 함량을 감소시키는 것이 바람직하다.

그 전체가 참고로 편입된 미국 출원 제13/371,080호와 관련되어 기재된 바와 같은 ZS 결정은 증가된 양이온 교환 용량 또는 칼륨 교환 용량을 갖는다. 이들 증가된 용량 결정은 또한 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 본 발명에 따라 약제학적 조성물을 제형화하는데 이용되는 복용량은 당해 분야의 숙련가에 의해 판정된 양이온 교환 용량에 따라 조정될 것이다. 따라서, 제형에서 이용되는 결정의 양은 이 판정에 기초하여 달라질 것이다. 그것의 더 높은 양이온 교환 용량으로 인해, 동일한 효과를 달성하기 위해 적은 복용량이 필요할 수 있다.

본 발명의 조성물은 증가된 혈청 칼륨 수준과 관련된 질환 또는 병태의 치료에 사용될 수 있다. 이들 질환은 예를 들면 만성 또는 급성 신장 질환, 만성, 급성 또는 아-급성 고칼륨혈증을 포함할 수 있다. 증가된 혈청 칼륨 수준을 갖는 질환 또는 병태를 겪고 있는 환자에게, 본 발명의 제품은 특정 칼륨 저하 복용량으로 투여된다. 상기 투여된 용량은 하루에 3회로 대략 1.25-15 그램(~18-215 mg/Kg/일, 바람직하게는 대략 500 내지 1,000 mg/Kg/일, 및 가장 바람직하게는 대략 10 그램(~140 mg/Kg/일))의 범위이다. 또 하나의 구현예에서, 조성물의 총 투여된 용량은 대략 15-45 그램(~215-640 mg/Kg/일), 바람직하게는 24-36 그램(~350-520mg/Kg/일), 및 더 바람직하게는 30 그램(~400 mg/Kg/일)의 범위일 수 있다. 대상에게 투여될 때, 본 발명의 조성물은 혈청 칼륨 수준을 대략 3.5-5 mmol/L의 정상 수준 근처로 낮출 수 있다. 본 제품의 분자체는 다른 전해질에 영향을 미치지 않으면서 특이적으로 칼륨을 제거할 수 있다(즉, 저마그네슘혈증 또는 저칼슘혈증이 아님). 본 제품 또는 조성물의 사용은 과잉 혈청 칼륨의 제거를 위해 완하제 또는 다른 수지의 도움없이 달성된다.

더 높은 KEC 조성물의 경우, 복용량은 전형적으로 환자에서 칼륨 수준을 낮추는데 대한 조성물의 증가된 유효성으로 인해 더 낮을 것이다. 급성 고칼륨혈증의 치료를 위해, 용량은 바람직하게는 대략 0.7 내지 800 mg/Kg/일, 더 바람직하게는 대략 280 내지 500 mg/Kg/일, 및 가장 바람직하게는 대략 390 mg/Kg/일의 범위이다. 인간 환자에서 칼륨 교환 용량에 좌우되는, 급성 고칼륨혈증의 치료를 위한 전형적인 1일 용량은 1일당 대략 50 mg 내지 33 g, 더 바람직하게는 1일당 대략 1 mg 내지 30 g, 더 바람직하게는 1일당 3 내지 9 g, 및 가장 바람직하게는 1일당 대략 3 g의 범위일 것이다. 만성 고칼륨혈증의 치료를 위해, 용량은 바람직하게는 0.25 내지 55 mg/Kg/일, 더 바람직하게는 5 내지 40 mg/Kg/일, 및 가장 바람직하게는 대략 30 mg/Kg/일의 범위이다. 인간 환자에서 만성 고칼륨혈증의 치료를 위한 전형적인 1일 용량은 1일당 대략 0.020 내지 5 g, 더 바람직하게는 1일당 0.05 내지 0.7 g, 및 가장 바람직하게는 1일당 대략 0.5 g의 범위일 것이다.

급성 고칼륨혈증은 혈청 칼륨 수준의 정상 또는 정상 근처 수준으로의 즉각적인 감소를 요구한다. 대략 1.3-2.5 meq/g의 범위의 KEC를 갖는 본 발명의 분자체는 투여 후 약 1-8시간의 기간 내에 증가된 칼륨 수준을 정상 범위 내로 낮출 수 있을 것이다. 일 구현예에서, 본 발명의 제품은 상기 증가된 수준을 투여 후 약 적어도 1, 2, 4, 6, 8, 10시간 내에 낮출 수 있다. 증가된 칼륨 수준을 감소시키는데 필요한 용량은 약 5-15 그램, 바람직하게는 8-12 그램, 더 바람직하게는 10 그램의 범위일 수 있다. 대략 2.5-4.7 meq/g 범위의 더 높은 KEC를 갖는 분자체는 칼륨을 흡수하는데 더 효율적일 것이다. 그 결과, 상승된 칼륨 수준을 감소시키는데 필요한 용량은 약 1.25-6 그램의 범위일 수 있다. 용량 투여의 계획은 매일 적어도 1회, 더 바람직하게는 1일당 3회일 수 있다.

만성 및 아-급성 고칼륨혈증의 치료는 칼륨 수준을 정상 혈청 칼륨 수준 근처로 또는 그 이내로 유지하기 위해 유지 복용을 필요로 할 것이다. 이와 같이, 본 발명의 제품의 투여는 급성 고칼륨혈증을 겪고 있는 환자에게 규정된 것보다 더 낮을 것이다. 일 구현예에서, 대략 2.5-4.7 meq/g의 범위의 KEC를 갖는 분자체를 포함하는 조성물은 대략 1-5 그램, 바람직하게는 1.25-5 그램, 바람직하게는 2.5-5 그램, 바람직하게는 2-4 그램, 더 바람직하게는 2.5 그램의 범위에서 용량에 대해 계획될 것이다. 대략 2.5-4.7 meq/g의 범위의 KEC를 갖는 분자체를 포함하는 조성물은 적게 받을 것이고, 대략 0.4-2.5 그램, 바람직하게는 0.8-1.6 그램, 바람직하게는 1.25-5 그램, 바람직하게는 2.5-5 그램, 더 바람직하게는 1.25 그램의 범위의 용량으로 계획될 것이다. 환자의 이 서브셋(subset) 내의 수용상태는 정상 칼륨 수준을 유지하는데 있어서 주요 인자이다. 이와 같이, 복용 계획은 따라서 중요한 고려일 것이다. 일 구현예에서, 용량은 환자에게 적어도 1일당 3회, 더 바람직하게는 1일당 1회로 제공될 것이다.

본 발명의 조성물 또는 제품은 투여를 위해 편리한 방식으로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 결정, 패킷, 또는 당해 분야의 숙련가에게 일반적으로 공지된 임의의 다른 용량 형태로서 제형화될 수 있다. 다양한 형태는 1일당, 1주당 또는 1개월당 다중 투여를 위해 5-15 그램, 바람직하게는 8-12 그램, 또는 더 바람직하게는 10 그램을 포함하는 개별적인 복용량으로서 제형화될 수 있거나; 또는 이들은 15-45 그램, 바람직하게는 24-36 그램, 또는 더 바람직하게는 30 그램을 포함하는 단일 복용량으로서 제형화될 수 있다. 대안적인 구현예에서, 개별적인 복용 형태는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 또는 40 그램보다 적어도 더 클 수 있다. 만약 복용 형태가 정제인 경우, 그것은 과립, 과립-유사로서, 또는 연장 방출 형태로서 제형화될 수 있다. 캡슐은 스프링클, 연장 방출 스프링클, 또는 용량 팩으로서, 하루에 3회 투여를 위해 제형화될 수 있다. 분말은 재구성을 위해 플라스틱 백 또는 통에 함유되어 제형화될 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 상기 복용 형태의 설명이 한정하는 것이 아니라는 것과, 고형물에 대한 다른 복용 형태가 본 발명의 제품 또는 조성물을 투여하는데 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.

놀랍게도, 매일 3회로 대략 10 그램(~140 mg/Kg/일)(즉, 총 30 그램(~400 mg/Kg/일))으로 구체적으로 기술된 용량으로의 본 발명의 조성물의 투여는 연장된 지속시간 동안 혈청에서 칼륨 수준을 감소시킬 수 있다. 본 발명자들은 본 발명의 제품 또는 조성물이 매일 3회 대략 10 그램의 복용량으로 투여될 때, 혈청 칼륨 수준을 정상 수준 이내로 낮추는 효과가 급성 요법의 2일 후 5일간 지속된다는 것을 발견하였다. 하지만, 본 발명의 제품은 상대적으로 빠른 방식으로 배출될 것임이 예측되었다.

만약 대상에서 다수의 병태 또는 질환이 존재하면, 본 발명의 ZS는 변형되고/되거나 다른 약물 또는 치료와 조합될 수 있다. 예를 들면, 일 구현예에서 대상이 고칼륨혈증 및 만성 신장 질환 모두를 나타낼 수 있고, 여기서 Na-ZS 조성물이 사용될 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 만성 신장 질환을 치료하는데 사용되는 ZS 조성물은 ZS의 양성자첨가된 형태와 조합된 나트륨 바이카보네이트를 추가로 포함할 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 고칼륨혈증 및 만성 심부전을 나타내는 대상은 양성자첨가된 ZS 조성물의 사용을 요구할 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 고칼륨혈증 및 만성 심장병의 치료는 ZS 내에 10% 미만의 나트륨, 더 바람직하게는 2% 미만의 나트륨이 존재할 것을 요구할 것이다.

다른 본 발명의 구현예에서, 본원에 기재된 ZS는 활성탄과 더 조합될 수 있다. 활성탄은 대상의 시스템 내에서 순환하는 유기 분자를 끌어당기는 효과를 갖는다. 예로, 문헌[HSGD Haemosorbents for Medical Device Application, Nikolaev V.G. Presentation, London]을 참조하라. 이와 같이, 활성탄과 ZS와의 조합은 과잉 칼륨, 및 유기 분자 모두를 제거하는 능력을 갖는 복합 제품으로서 작용할 것이다. 상기 활성탄은 약 8 옹스트롱 내지 약 800 옹스트롱 직경, 바람직하게는 적어도 약 50 옹스트롱 직경 범위의 다수의 흡착 기공을 포함할 것이다. 본 발명의 활성탄과 조합된 ZS는 과잉 유기 물질, 예컨대 비제한적으로, 지질, 단백질, 및 독소의 제거를 필요로 하는 많은 질환 및/또는 병태의 치료에 유용할 것이다. 예를 들면, 탄소를 함유하는 본 발명의 ZS 조성물은 피리미딘, 메틸구아니딘, 구아니딘, o-하이드록시히푸르산, p-하이드록시히푸르산, 부갑상선호르몬, 퓨린, 페놀, 인돌, 살충제, 발암원성 헤테로사이클릭 아민, 아스코르브산의 접합체, 트리할로메탄, 디메틸아르기닌, 메틸아민, 유기 클로르아민, 폴리아민, 또는 이들의 조합의 제거에 유용할 것이다. ZS와 조합된 활성탄은 또한 담즙산, 알부민, 암모니아, 크레아티닌 및 빌리루빈의 증가된 수준을 흡수하는데 유용할 것이다. 코팅된 ZS를 이용한 활성탄의 흡착을 더 개선하기 위해, 조성물은 알부민 층, 지질 층, DNA 층, 헤파린 층으로 더 코팅될 수 있고, 이는 약 12% 내지 약 35% 범위의 추가의 흡착 효율성을 야기한다.

활성탄 및 ZS 조성물은 다중 질환 또는 병태, 예컨대 고칼륨혈증, 급성 및 만성 점막염, 급성 및 만성 창자 카타르염, 위산과다 위염, 여름 설사, 카타르성 황달(catarrhal jaundice), 음식 관련된 독소감염형 식중동, 신장 질환, 이질, 콜레라, 장티푸스, 창자 바실러스-캐리어, 가슴쓰림, 메스꺼움, 급성 바이러스성 간염, 만성 활성 A형 간염 및 경변증, 수반되는 간염, 기계적 황달, 간-신부전, 간성 혼수, 또는 이들의 조합을 나타내는 대상을 치료하는데 유용할 것이다.

또 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 ZS 조성물은 칼륨의 과잉 수준을 제거하기 위해 본원에 기재된 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 다양한 방법에서 사용될 수 있다. 또 하나의 본 발명의 구현예에서, 상기 방법은 본원에 기재된 ZS의 조합의 투여를 포함할 수 있고, 대상으로부터 다른 물질, 예컨대 비제한적으로 독소, 단백질, 또는 이온을 동시에 제거하면서 칼륨의 제거를 돕는 추가의 조성물을 더 포함할 수 있다.

본 발명을 보다 완전히 예시하기 위해, 하기 실시예가 제시된다. 실시예들은 예시하기 위한 것일 뿐, 첨부된 청구항들에 제시된 본 발명의 광범위한 범위에 지나친 한정으로서 의도되지 않는 것으로 이해되어야 한다.

실시예 1

2058 g의 콜로이드 실리카(DuPont Corp. Ludox™ AS-40으로서 확인됨), 7655 g H₂O 중의 2210 g의 KOH를 혼합함으로써 용액을 제조하였다. 몇 분의 격렬한 교반 후, 1471 g의 지르코늄 아세테이트 용액(22.1 중량% ZrO₂)을 첨가하였다. 이 혼합물을 3분간 추가 교반하고, 얻어진 겔을 스테인레스 스틸 반응기로 옮기고 200℃에서 36시간 동안 열수 반응시켰다. 반응기를 실온으로 냉각하고, 혼합물을 진공 여과하여 고형물을 분리하고, 이를 탈이온수로 세정하고 공기 중에서 건조시켰다.

고체 반응 생성물을 분석하였고, 21.2 중량% Si, 21.5 중량% Zr, K 20.9 중량% K, 열작 감량(LOI) 12.8 중량%를 함유하는 것으로 확인되었고, 이는 K_2.3ZrSi_3.2O_9.5*3.7H₂O의 식을 제공하였다. 이 생성물은 샘플 A로서 확인되었다.

실시예 2

121.5 g의 콜로이드 실리카(DuPont Corp. Ludox® AS-40으로서 확인됨), 1051 g H₂O 중의 83.7 g의 NaOH를 혼합함으로써 제조하였다. 몇 분의 격렬한 교반 후, 66.9 g 지르코늄 아세테이트 용액(22.1 중량% ZrO₂)을 첨가하였다. 이를 3분간 추가 교반하고, 얻어진 겔을 스테인레스 스틸 반응기로 옮기고 200℃에서 72시간 동안 교반하면서 열수 반응시켰다. 반응기를 실온으로 냉각하고, 혼합물을 진공 여과하여 고형물을 분리하고, 이를 탈이온수로 세정하고 및 공기 중에서 건조시켰다.

고체 반응 생성물을 분석하였고 22.7 중량% Si, 24.8 중량% Zr, 12.8 중량% Na, LOI 13.7 중량%를 함유하고 있는 것으로 확인되었고, 이는 Na₂ _.0ZrSi₃ _.0O₉ _.0 *3.5H₂O의 식을 제공한다. 이 생성물은 샘플 B로서 확인되었다.

실시예 3

콜로이드 실리카(DuPont Corp. Ludox® AS-40으로서 확인됨)의 용액(60.08 g)을 224 g 탈이온화된 H₂O에 용해된 64.52 g의 KOH의 교반 용액에 15분의 기간 동안 서서히 첨가하였다. 그리고 나서, 45.61 g 지르코늄 아세테이트(Aldrich 희석 아세트산 중에 15-16 중량% Zr)를 첨가하였다. 이 첨가가 완료되면, 4.75 g 함수 Nb₂O₅(30 중량% LOI)를 첨가하고 5분간 추가 교반하였다. 얻어진 겔을 교반된 오토클레이브 반응기로 옮기고 200℃에서 1일간 열수처리하였다. 이 시간 후, 반응기를 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 진공 여과하고, 고형물을 탈이온수로 세정하고 공기 중에서 건조시켰다.

고체 반응 생성물을 분석하였고 20.3 중량% Si, 15.6 중량% Zr, 20.2 중량% K, 6.60 중량% Nb, LOI 9.32 중량%를 함유하고 있는 것으로 확인되었으며, 이는 K_2.14Zr_0.71Nb_0.29Si₃O_9.2*2.32H₂O의 식을 제공한다. 결정의 EDAX를 포함하는, 샘플의 일부의 스캐닝 전자(SEM)는 니오븀, 지르코늄, 및 실리콘 골격 원소의 존재를 보여주었다. 이 생성물은 샘플 C로서 확인되었다.

실시예 4

774.5 g의 물 중의 141.9 g의 NaOH 펠렛을 혼합함으로써 제조된 용액에, 303.8 g의 나트륨 실리케이트를 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물에 179.9 g의 지르코늄 아세테이트(10% 아세트산 용액 중의 15% Zr)를 적가하였다. 철저히 블렌딩한 후, 상기 혼합물을 Hastalloy™ 반응기로 옮기고 72시간 동안 교반하면서 자생 압력 하에서 200℃로 가열하였다. 반응 시간의 말기에, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고 고체 생성물을 0.001 M NaOH 용액으로 세정한 다음 100℃에서 16시간 동안 건조하였다. x-선 분말 회절에 의한 분석은 상기 생성물이 순수한 ZS-11임을 보여주었다.

실시예 5

용기에 848.5 g 물에 용해된 37.6 g NaOH 펠렛의 용액을 첨가하고 이 용액에 322.8 g의 나트륨 실리케이트를 혼합하면서 첨가하였다. 이 혼합물에 191.2 g의 지르코늄 아세테이트(10% 아세트산 중의 15% Zr)를 적가하였다. 철저히 블렌딩한 후, 상기 혼합물을 Hastalloy™ 반응기로 옮기고 반응기를 72시간 동안 교반하면서 자생 조건 하에서 200℃로 가열하였다. 냉각 시, 생성물을 여과하고, 0.001 M NaOH 용액으로 세정한 다음 100℃에서 16시간 동안 건조하였다. X-선 분말 회절 분석은 상기 생성물이 ZS-9임을 보여주었다.

실시예 6

대략 57g(비-휘발성-제거 기준, 롯트 0063-58-30)의 Na-ZS-9를 약 25 mL의 물에 현탁하였다. 0.1N HCl의 용액을 약하게 교반하면서 서서히 첨가하였고, pH를 pH 미터로 관찰하였다. 총 약 178 밀리리터의 0.1 N HCl를 교반하면서 첨가한 다음, 여과된 혼합물을 추가의 1.2 리터 0.1 N HCl 세정으로 세정하였다. 상기 물질을 여과하고, 건조시키고 DI 물로 세정하였다. 수득한 물질의 pH는 7.0이었다. 0.1 N HCl을 이용한 이 3가지 집단-방향의 이온 교환으로부터 얻은 H-ZS-9 분말은 < 12% Na를 갖는다.

본 실시예에서 예시된 바와 같이, 희석 산을 이용한 집단-방향의 이온 교환은 NA-ZS-9 조성물의 나트륨 함량을 원하는 범위 내로 감소시킬 수 있다.

실시예 7

세정물의 pH가 7에 도달할 때까지 대략 85 그램(비-휘발성-제거 기준, 롯트 0063-59-26)의 Na-ZS-9를 3일간 2리터 증분으로 대략 31 리터의 DI 물로 세정하였다. 상기 물질을 여과하고, 건조시키고 DI 물로 세정하였다. 수득한 물질의 pH는 7이였다. 집단-방향의 이온 교환 및 세정으로부터 얻은 H-ZS-9 분말은 < 12% Na를 갖는다.

본 실시예에서 예시된 바와 같이, NA-ZS-9 조성물의 나트륨 함량을 원하는 범위 내로 감소시킬 수 있다.

실시예 8

ZS-9 결정의 별개의 집단을 빛 산란 회절 기술을 이용하여 분석하였다. 입자 크기 분포 및 다른 측정된 파라미터가 도 2-4에 나타나 있다. d(0.1), d(0.5), 및 d(0.9) 값은 10%, 50%, 및 90% 크기 값에 해당한다. 누적 입자 크기 분포는 도 4-6에 나타나 있다. 하기 도에서 볼 수 있는 바와 같이, 3 마이크론 미만의 직경을 갖는 입자의 누적 용적은 대략 0.3% 내지 대략 6% 범위이다. 또한, ZS-9의 상이한 집단들은 상이한 입자 크기 분포를 가지며 다양한 수준의 입자가 3 마이크론 미만의 직경을 갖는다.

실시예 9

ZS-9의 결정을 스크리닝에 두어 작은 직경 입자를 제거하였다. 상이한 크기 스크린을 이용하여 스크리닝된 ZS-9 결정의 수득한 입자 크기 분포를 분석하였다. 하기 도면들에 예시된 바와 같이, 3 마이크론 미만의 직경을 갖는 입자의 분획은 적절한 메쉬 크기 스크린을 이용하여 낮아지고 제거될 수 있다. 스크리닝 없이, 입자의 대략 2.5%가 3 마이크론 미만의 직경을 가지고 있었다. 도 5를 참고한다. 635 메쉬 스크린을 이용한 스크리닝시, 3 마이크론 미만의 직경을 갖는 입자의 분획은 대략 2.4%로 감소되었다. 도 6을 참고한다. 450 메쉬 스크린으로 스크리닝시, 3 마이크론 미만의 직경을 갖는 입자의 분획은 대략 2%로 더 감소되었다. 도 7을 참고한다. 325 메쉬 스크린이 사용될 때, 3 마이크론 미만의 직경을 갖는 입자의 분획은 대략 0.14%로 더 감소된다. 도 8을 참고한다. 마지막으로, 230 메쉬 스크린은 3 마이크론 미만의 입자의 분획을 0%로 감소시킨다. 도 9를 참고한다.

본 실시예에 제시된 스크리닝 기술은 3 마이크론 미만이 거의 또는 전혀 없는 입자를 제공하는 ZS-9에 대해 입자 크기 분포가 얻어질 수 있음을 예시한다. 실시예 5에 따른 ZS-9 또는 실시예 6 및 7에 따른 H-ZS-9는 원하는 입자 크기 분포를 제공하기 위해 본 실시예에서 교시된 바와 같이 스크리닝될 수 있는 것으로 인식될 것이다. 구체적으로, 본원에 개시된 바람직한 입자 크기 분포는 ZS-9 및 H-ZS-9 모두에 대해 본 실시예에서 기술을 이용하여 수득될 수 있다.

실시예 10

회복과 함께 비글(Beagle) 개에서의 14일 반복 용량 경구 독성 연구를 수행하였다. 이 GLP 순응하는 경구 독성 연구는 적어도 연속 14일 동안, 음식으로 하루에 3회, 12시간 동안 6시간 간격으로 투여될 때, ZS-9의 잠재적인 경구 독성을 평가하기 위해 비글 개에서 수행하였다. 주요 연구에서 ZS-9를 0(대조군), 325, 650 또는 1300 mg/kg/용량의 복용량으로 3마리의 개/성별/용량으로 투여하였다. 회복 연구에 할당된, 추가적인 2마리의 개/성별/용량에게 주요 연구 동물과 동시에 0 또는 1300 mg/kg/용량을 투여하였고 추가 10일간 치료를 끊었다. 1.1274의 보정 인자를 사용하여 수분 함량에 대해 ZS-9를 보정하였다. 용량 기록을 사용하여 용량 투여의 정확도를 확인하였다.

순응 기간(-7일 내지 -1일) 동안, 개를 6시간 간격으로 수분을 함유한 개 먹이의 3 부분을 먹도록 훈련시켰다. 치료 동안, 시험 물품의 필수량(가장 최근에 기록된 체중에 기초함)을 ~100g의 수분을 함유한 개 음식과 혼합하고, 6시간 간격으로 개에게 제공하였다. 마지막 1일 용량의 소비 후 추가의 건조 음식을 제공하였다. 각 개에게 동일한 양의 수분을 함유한 개 음식을 제공하였다. 도착시 및 -2, -1, 6, 13 및 20일에 체중을 기록하였다. 순응, 처리 및 회복 기간 동안 1일 2회 임상적 관찰을 수행하였다. 수분을 함유한 음식 및 건조한 음식 섭취량을 처리 기간 동안 매일 측정하였다. 혈청 화학, 혈액학, 응고 요검사 파라미터의 분석을 위한 혈액 및 소변 샘플을 시험전(-1일) 및 13일에 수집하였다. 안과적 시험을 시험전(-6/7일) 및 7일(암컷) 또는 8일(수컷)에 수행하였다. 심전도 평가를 시험전(-1일) 및 11일에 수행하였다. 연구 종료(14일-주요 연구 및 24일-회복 연구)에, 검시 시험을 수행하고, 프로토콜 명시된 장기 중량을 칭량하고, 선택된 조직을 현미경으로 조사하였다.

14일간 12시간 기간에 걸쳐 6시간 간격으로 하루당 3회의 음식으로 325, 650 및 1300 mg ZS-9/kg/용량의 경구 투여는 잘 용인되었다. 임상적 징후는 325 mg/kg/용량에서 일부 개 및 치료의 2번째 주 동안 ≥ 650 mg/kg/용량을 받은 모든 동물의 배설물에서, 시험 물품인 것으로 추정된 흰 물질의 관찰에 제한되었다. 체중, 체중 변화, 음식 소비, 혈액학 및 응고 파라미터 또는 검안경 및 ECG 평가에 대한 역효과는 없었다.

ZS-9의 투여와 연관된 육안으로 보이는 결과가 없었다. 현미경으로, 최소 내지 경증 초점 및/또는 다중초점 염증이 치료된 동물의 신장에서 관찰되었지만 대조군 동물에서는 관찰되지 않았다. 상기 병변은 650 및 1300 mg/kg에서 유사한 발생정도 및 중증도를 가지고 있었고, 325 mg/kg에서 덜 빈번하고 심각하였다. 일부 개에서 염증은 양측성이라기보다는 편측성이었고 일부 경우에서 방광 및 수뇨관의 기원에서 염증과 연관되었다. 종합하면, 이들 관찰은, 미생물이 이들 조직에서 관찰되지 않았음에도 불구하고, ZS-9-처리된 개의 소변 조성물에서의 변경과 같은, 직접적인 신장 손상 이외의 인자들이 준임상적 요로 감염에 대한 감수성을 증가시킬 수 있음을 제시한다. 회복 동물에서 염증은 암컷에서 완전히 해결되었고, 수컷에서 부분적으로 해결되었는데, 이는 염증의 원인이 무엇이든 간에 그것이 복용 중단 후 가역적이었음을 제시한다.

ZS-9로 처리된 비글 개에서 관찰된 혼합된 백혈구 염증의 증가된 발생 정도가 하기에 요약되어 있다.

최소 급성 소변 방광 염증 및 확인되지 않은 결정들이 하기 요약된 바와 같이 650 mg/kg/용량에서 복용된 여성의 신장 골반 및 소변에서 또한 관찰되었다.

결정은 그룹 2 또는 4 암컷에서 또는 임의의 ZS-9 처리된 수컷에서 확인되지 않았다.

두 연구에서 소변 pH가 대조군과 비교하여 상승하였다는 점에 유의하였고, 소변 pH 및/또는 소변 조성물에서의 변화가 소변 용질 용해도에 영향을 미쳐 결정 형성을 야기하였고, 이는 요로 감염(UTI)에 대한 요로 자극 및/또는 증가된 감수성을 야기하였다.

입자 크기 프로파일과 커플링된 소변 결정(길고 얇은 뾰족한 클러스터) 및 시험 물품의 불용성은 이들 결정이 ZS-9라는 것을 매우 믿기 어렵게 만든다 .

실시예 11

ZS-9의 결정을 제조하고 "ZS-9 스크리닝되지 않음"으로 지정한다. 실시예 10의 절차에 따른 스크리닝을 ZS-9 결정의 샘플 상에서 수행하고, 상기 스크리닝된 샘플을 "ZS-9 >5μm"로 지정한다. ZS-9의 결정의 또 하나의 샘플을 상기 실시예 6의 과정에 따라 이온 교환을 겪게 한 다음, 실시예 10의 과정에 따라 스크리닝한다. 수득한 H-ZS-9 결정을 "ZS-9 + >5μm"로 지정한다.

하기 14일 연구는 소변 pH 및 소변에서의 결정의 존재에 대한 입자 크기 및 입자 형태의 효과를 보여주기 위해 설계된다. 상기 화합물은 수분을 함유한 개 음식과 혼합함으로써 비이글에게 경구로 투여된다. 요법은 하기 방식으로 12시간 기간에 걸쳐 6시간 간격으로 매일 3회 투여된다:

연구 설계

* 물에 대해 보정되지 않음

ZS-9+ = pH 중성 결정

개의 총 수: 암컷 24마리

연령: 도착시 5개월령

순응: ≥10 일

시험 물품 제형:수분을 함유한 개 음식과 혼합됨

시험 물품 투여: 투여 30분 이내

용량 제형 분석: 용량 기록이 복용을 확인하기 위해 사용될 것이다. 임의의 남아있는 습식 음식의 중량이 기록될 것이다.

하기 표는 관찰, 독성동력학 평가, 실험실 조사(혈액학, 요검사), 및 말단 절차를 요약한다.

이들 시험은 본 발명의 ZS가 고칼륨혈증의 치료에 특히 적합하다는 것을 보여준다.

실시예 12

ZS-9 결정을 표준 5-G 결정화 용기에서의 반응에 의해 제조하였다.

상기 반응물을 하기와 같이 제조하였다. 22-L Morton 플라스크에 오버헤드 교반기, 열전쌍, 및 평형화된 부가 깔때기를 장착하였다. 상기 플라스크에 탈이온수(3.25 L)를 충전하였다. 대략 100 rpm에서 교반을 시작하고 나트륨 하이드록사이드(1091 g NaOH)를 플라스크에 첨가하였다. 상기 플라스크 내용물은 나트륨 하이드록사이드가 용해됨에 따라 발열되었다. 상기 용액을 교반하고 34℃ 미만으로 냉각하였다. 나트륨 실리케이트 용액(5672.7 g)을 첨가했다. 이 용액에 43분간 지르코늄 아세테이트 용액(3309.5 g)을 첨가하였다. 수득한 현탁액을 또 22분간 교반하였다. ZS-9(223.8 g)의 시드 결정을 반응 용기에 부가하고 대략 17분간 교반하였다.

상기 혼합물을 탈이온수(0.5 L)의 도움으로 5-G Parr 압력 용기로 옮겼다. 상기 용기는 부드러운 벽 및 표준 진탕기를 가지고 있었다. 상기 반응기는 냉각 코일이 없었다. 용기를 밀봉하고 반응 혼합물을 대략 275-325 rpm에서 교반하고 4시간 동안 185 +/- 10℃로 가열한 다음, 184-186℃에서 유지하고 72시간 동안 담궜다. 마지막으로, 상기 반응물을 이후 12.6시간 동안 80℃로 냉각하였다. 수득한 흰 고형물을 탈이온수(18L)의 도움으로 여과하였다. 용출 여과물의 pH가 11 미만(9.73)이 될 때까지 고형물을 탈이온수(125 L)로 세정하였다. 습식 케이크를 95-105℃에서 48시간 동안 진공(25 인치 Hg)에서 건조시켜 흰색 고형물로서 2577.9 g(107.1%)의 ZS-9를 생성하였다.

본 실시예에서 얻은 ZS-9의 XRD 플롯이 도 10에 나타나 있다. 이 물질의 FTIR이 도 11에 나타나 있다. 이들 XRD 및 FTIR 스펙트럼은 ZS-11 결정성 형태와 전형적으로 연관된 흡수 피크의 존재를 특징으로 한다. 또한, ZS-9와 연관된 피크는 결정성 불순물(예를 들면 ZS-9 조성물에서 ZS-11 결정의 존재)로 인해 유의미한 퍼짐을 나타낸다. 예를 들면, FTIR 스펙트럼은 764 및 955 cm^-1 주위에서 유의미한 흡수를 나타내다. 본 실시예에 대한 XRD 플롯은 유의미한 노이즈 및 7.5, 32, 및 42.5의 2-세타 값에서 저조하게 규정된 피크를 나타낸다.

실시예 13

고용량 ZS-9 결정을 하기 대표적인 실시예에 따라 제조하였다.

상기 반응물을 하기와 같이 제조하였다. 22-L Morton 플라스크에 오버헤드 교반기, 열전쌍, 및 평형화된 부가 깔때기를 장착하였다. 상기 플라스크에 탈이온수(8,600 g, 477.37 moles)를 충전하였다. 대략 145-150 rpm에서 교반을 시작하고 나트륨 하이드록사이드(661.0 g, 16.53 moles NaOH, 8.26 moles Na20)를 플라스크에 첨가하였다. 플라스크 내용물은 나트륨 하이드록사이드가 용해됨에 따라 3분의 기간 동안 24℃로부터 40℃까지 발열하였다. 상기 용액을 1시간 동안 교반하여 초기 발열이 가라앉게 하였다. 나트륨 실리케이트 용액(5,017 g, 22.53 mole SO2, 8.67 moles Na20)을 첨가하였다. 이 용액에, 부가 깔때기에 의해, 지르코늄 아세테이트 용액(2,080 g, 3.76 moles Zr02)을 30분간 첨가하였다. 수득한 현탁액을 추가 30분간 교반하였다.

상기 혼합물을 탈이온수(500g, 27.75 moles)의 도움으로 5-G Parr 압력 용기 모델 4555로 옮겼다. 상기 반응기는 진탕기에 인접한 반응기 내에 배플-유사 구조를 제공하기 위해 구불구불한 배열을 갖는 냉각 코일을 구비하였다. 상기 냉각 코일은 단지 진탕기 근처에 배플-유사 구조를 제공하기 위해 이 반응에서 사용되었기 때문에, 열 교환액으로 충전되지 않았다.

용기를 밀봉하고 반응 혼합물을 대략 230-235 rpm에서 교반하고 7.5시간 동안 21℃로부터 140-145℃로 가열하고 140-145℃에서 10.5시간 동안 유지한 다음, 6.5시간 동안 210-215℃로 가열하여 여기서 295-300 psi의 최대 압력이 얻어지게 한다음, 210-215℃에서 4 1.5시간 동안 유지하였다. 이후, 반응기를 4.5시간의 기간 동안 45℃로 냉각하였다. 수득한 흰색 고형물을 탈이온수(1.0 KG)의 도움으로 여과하였다. 용출 여과물의 pH가 11 미만(10.54)이 될 때까지 고형물을 탈이온수(40 L)로 세정하였다. 습식 케이크의 대표적인 부분을 100℃에서 밤새 진공(25 인치 Hg)에서 건조시켜 흰색 고형물로서 1,376 g(87.1%)의 ZS-9를 생성하였다.

얻어진 ZS-9의 XRD 플롯이 도 12에 나타나 있다. 이 물질의 FTIR 플롯이 도 13에 나타나 있다. 이들 XRD 및 FTIR 스펙트럼은, 실시예 12(도 10-11)와 비교할 때, ZS-9 이외의 결정성 형태와 연관된 피크(예를 들면, ZS-11 피크)의 퍼짐 및 부재 없이 잘 기술된 피크를 나타내었다. 본 실시예는 반응기 내에서 배플-유사 구조의 존재가 얻어진 결정의 품질을 어떻게 급격하게 그리고 예기치 못하게 개선하는지를 예시한다. 이론에 구속되지 않음에도 불구하고, 본 발명자들은 배플이 고형물(즉, 결정)을 들어올리는 부가된 난류를 제공하고 반응이 진행 중인 동안 반응 용기 내에 결정의 훨씬 더한 현탁을 야기한다는 것을 이해한다. 이 개선된 현탁은 원하는 결정성 형태에 대한 보다 완전한 반응을 허용하고 최종 생성물에서 ZS의 원치않는 결정성 형태의 존재를 감소시킨다.

실시예 14

ZS(ZS-9)의 칼륨 교환 용량(KEC)을 하기 프로토콜에 따라 결정하였다.

이 시험 방법은 구배 용매 도입 및 양이온 교환 검출을 할 수 있는 HPLC를 사용하였다. 칼럼은 IonPac CS12A, Analytical(2 x 250 mm)이었다. 유속은 대략 8 분의 작동 시간으로 0.5 mL/분이었다. 칼럼 온도는 35℃로 설정되었다. 주사 용적은 10 μL였고 바늘 세정은 250 μL였다. 펌프를 등용매 모드로 작동시켰고 용매는 탈이온수였다.

약 383 mg의 칼륨 클로라이드(ACS grade)를 정확히 칭량하고 무게를 기록함으로써 스톡 표준을 제조하였고, 이를 100-μL 플라스틱 메스플라스크 내로 옮겼다. 상기 물질을 용해시키고 희석제로 용적으로 희석시킨 다음 혼합하였다. 상기 스톡 표준은 2000 ppm(2mg/mL)의 K⁺ 농도를 가지고 있었다. 약 112 mg의 ZS-9를 정확하게 칭량하고, 기록하고, 20 mL 플라스틱 바이알 내로 옮김으로써 샘플을 제조하였다. 20.0 mL의 2000 ppm 칼륨 스톡 표준 용액을 바이알 내로 피펫팅하고, 용기를 닫았다. 상기 샘플 바이알을 손목 운동 쉐이커 위에 놓고 적어도 2시간 내지 4 시간 미만 동안 흔들었다. 샘플 제조 용액을 0.45 pm PTFE 필터를 통해 플라스틱 용기 내로 여과하였다. 750 pL의 샘플 용액을 100-mL 플라스틱 메스플라스크 내로 옮겼다. 상기 샘플을 탈이온수로 용적으로 희석하고 혼합하였다. 초기 K⁺ 농도는 15 ppm(15 μg/mL)이었다.

상기 샘플을 HPLC 내로 주입하였다. 도 14는 블랭크 용액 크로마토그램의 예를 보여준다. 도 15는 검정 표준 용액 크로마토그램의 예를 보여준다. 도 16 은 예시적인 샘플 크로마토그램을 보여준다. 칼륨 교환 용량을 하기 식을 이용하여 계산하였다:

KEC는 mEq/g의 칼륨 교환 용량이다. 칼륨의 초기 농도(ppm)는 IC이다. 칼륨의 최종 농도(ppm)는 FC이다. 당량(원자량/원자가)은 Eq wt.이다. 샘플 제조에서 표준의 용적(L)은 V이다. 샘플 제조에 사용된 ZS-9의 중량(mg)은 Wt_SPL이다. 수분 함량(LOD)의 퍼센트(%)는 %Water 이다.

즉, 배플 없는 반응기(예를 들면, 내부 냉각 코일 구조)에서, 실시예 12의 절차에 따라 생산된 ZS-9의 3개의 샘플에 대해 상기 참조된 절차에 따라 칼륨 교환 용량(KEC)을 시험하였다. 마찬가지로, 배플로서 작용하는 냉각 코일을 갖는 반응기에서 실시예 13에 따라 생산된 ZS-9의 3개의 샘플을 이 절차에 따라 시험하였다. 하기 표 3에서의 결과들은 실시예 13의 절차와 결정화 용기 내에서 배플의 존재가 칼륨 교환 용량의 급격한 증가를 야기하였음을 보여준다.

표 3 칼륨 교환 용량( KEC )
실시예 12 (배플 없음)		실시예 13 (배플 있음)
롯트 5368-10311A	2.3 meq/gm	롯트 2724-9A	3.9 meq/gm
롯트 5368-12211A	1.7 meq/gm	롯트 2724-13D	3.8 meq/gm
롯트 5368-13811A	1.8 meq/gm	롯트 2724-18F	3.8 meq/gm

실시예 15

반응기 내에서 배플-유사 구조를 제공하는 내부 냉각 코일의 사용은 대략 5-갤런의 작은 반응기에서만 실현가능한데, 왜냐하면 큰 반응기는 냉각 코일이 쉽게 장착될 수 없고, 전형적으로 냉각 코일을 이용하지 않기 때문이다.

본 발명자들은 고순도, 고-KEC ZS-9 결정의 대규모 생산을 위한 반응기를 설계하였다. 대규모 반응기는 전형적으로 반응 챔버 내에 매달린 코일보다 반응 챔버로 열 전달을 달성하기 위해 재킷을 이용한다. 종래의 200-L 반응기 100이 도 17에 나타나 있다. 상기 반응기 100은 부드러운 벽 및 반응 챔버의 중심으로 확장하는 진탕기 101을 갖는다. 반응기 100은 또한 열벽(thermowell) 102 및 바닥 유출 밸브 103을 갖는다. 본 발명자들은 개선된 반응기 200(도 18)을 설계하였고, 이는 또한 진탕기 201, 열벽 202, 및 바닥 유출 밸브 203을 갖는다. 상기 개선된 반응기 200은 그 측벽 상에 배플 구조 204를 가지며, 이는 진탕기 201과 조합되어 유의미한 들어올리기 및 반응 동안 결정의 현탁 및 고순도, 높은 KEC ZS-9 결정의 생성을 제공한다. 상기 개선된 반응기는 또한 배플 구조 204 외에 결정화 동안 반응 온도를 제어하기 위한 냉각 또는 가열 재킷을 포함할 수 있다. 예시적이고 비제한적인 배플 설계의 세부사항이 도 19에 나타나 있다. 바람직하게는 상기 반응기는 적어도 20-L, 더 바람직하게는 200-L 이상, 또는 200-L 내지 30,000-L의 범위 내의 용적을 갖는다.

실시예 16

본원에 개시된 미세다공성 ZS 조성물은 고칼륨혈증의 치료 동안 환자 몸으로부터 유의한 양의 칼슘을 흡수하는 것으로 확인되었다. 본 실시예에서, 실시예 1-9 및 12-13의 조성물을 고칼륨혈증에 대한 치료를 받고 있는 고칼슘혈증 환자에게 투여한다. 고칼륨혈증을 겪고 있는 고칼슘혈증 환자에게의 이들 조성물의 투여는 환자에서 칼륨 및 칼슘 수준 모두를 감소시킨다.

실시예 17

칼슘, 마그네슘 또는 칼슘 및 마그네슘 모두의 혼합물로 조성물을 로딩하도록 실시예 1-9 및 12-13의 조성물을 추가 가공한다. 실시예 1-9 및 12-13의 ZS의 결정이 수득된다. 그리고 나서, 상기 결정을 10 내지 100 ppm의 농도의 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 또는 칼슘 및 마그네슘 모두를 함유하는 용액과 접촉시킴으로써 상기 결정을 이온 교환 과정에 둔다. 수득한 ZS 조성물은 과잉 칼슘의 흡수를 피하면서 칼륨을 흡수하는데 효과적이다.

실시예 18

ZS 결정을 30 ppm, 45 ppm, 및 60 ppm의 칼슘 농도를 갖는 칼슘 용액과 접촉시킨다. 포화에 앞서 각 농도에 대한 기준선 수준을 결정하는 것 외에 포화 단계 후 각 농도에 대해 칼슘 흡수량을 결정한다. ZS 결정이 포화되면, 상청액을 빼내어 동등 용적의 USP 등급 물로 대체하고 20분간 진탕한다. 이 단계를 2회 수행한다. 두 번째 세정 단계의 완료 후, 물을 제거하고, 샘플을 3000 rpm에서 5분간 원심분리한다. 그리고 나서, ZS 결정 샘플을 건조 때까지 75℃에서 대략 2시간 동안 오븐에 둔다. 샘플이 건조되면, 이들을 실시예 14에서와 마찬가지로 제조하여 칼륨 교환 용량을 결정한다. 미결합된 칼슘의 양 역시 결정한다.

실시예 19

ZS 결정을 30 ppm, 45 ppm, 및 60 ppm의 농도의 마그네슘을 갖는 마그네슘 용액과 접촉시킨다. 포화에 앞서 각 농도에 대한 기준선 수준을 결정하는 것 외에 포화 단계 후 각 농도에 대해 칼슘 흡수량을 결정한다. ZS 결정이 포화되면, 상청액을 빼내어 동등 용적의 USP 등급 물로 대체하고 20분간 진탕한다. 이 단계를 2회 수행한다. 두 번째 세정 단계의 완료 후, 물을 제거하고, 샘플을 3000 rpm에서 5 분간 원심분리한다. 그리고 나서, ZS 결정 샘플을 건조 때까지 75℃에서 대략 2시간 동안 오븐에 둔다. 샘플이 건조되면, 이들을 실시예 14에서와 마찬가지로 제조하여 칼륨 교환 용량을 결정한다. 미결합된 칼슘의 양 역시 결정한다.

실시예 20

ZS 결정을 30 ppm, 45 ppm, 및 60 ppm의 최종 칼슘 및 마그네슘 농도를 갖는, 칼슘 및 마그네슘 모두를 포함하는 용액(1:10 내지 10:1의 비율 범위)과 접촉시킨다. 포화에 앞서 각 농도에 대한 기준선 수준을 결정하는 것 외에 포화 단계 후 각 농도에 대해 칼슘 흡수량을 결정한다. ZS 결정이 포화되면, 상청액을 빼내어 동등 용적의 USP 등급 물로 대체하고 20분간 진탕한다. 이 단계를 2회 수행한다. 두 번째 세정 단계의 완료 후, 물을 제거하고, 샘플을 3000 rpm에서 5분간 원심분리한다. 그리고 나서, ZS 결정 샘플을 건조 때까지 75℃에서 대략 2시간 동안 오븐에 둔다. 샘플이 건조되면, 이들을 실시예 14에서와 마찬가지로 제조하여 칼륨 교환 용량을 결정한다. 미결합된 칼슘의 양 역시 결정한다.

실시예 21

실시예 1-9 및 12-13의 ZS의 결정을 고칼륨혈증을 치료하기 위해 고칼슘혈증 환자에게 투여한다. 이들 조성물은 환자에서 칼슘 및 칼륨의 수준을 낮춘다.

본 발명의 다른 구현예 및 사용은 명세서 및 본원에 개시된 발명의 실시를 고려하여 당해분야의 숙련가에게 자명할 것이다. 모든 미국 및 외국 특허 및 특허출원을 포함하는 본원에 언급된 모든 참조문헌들은 명시적이고 전적으로 본원에 참고로 편입된다. 상기 명세서 및 실시예는 하기 청구항에 의해 나타난 본 발명의 실제 범위 및 정신과 함께, 단지 예시적인 것으로 간주되는 것으로 의도된다.

Claims

식 (I)의 지르코늄 실리케이트를 포함하는 양이온 교환 조성물로서, 상기 조성물은 3 마이크론보다 큰 중간 입자 크기를 나타내며 상기 조성물 내 입자의 7% 미만은 3 마이크론 미만의 직경을 가지고, 상기 조성물은 12 중량% 미만의 나트륨 함량 및 1 내지 100 ppm의 2가 양이온 함량을 나타내는, 식 (I)의 지르코늄 실리케이트를 포함하는 양이온 교환 조성물:
A_pM_xZr₁ _- _xSi_nGe_yO_m (I)
상기 식에서,
A는 칼륨 이온, 나트륨 이온, 루비듐 이온, 세슘 이온, 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 하이드로늄 이온 또는 이들의 혼합물이고,
M은 적어도 하나의 골격 금속이며, 여기서 상기 골격 금속은 하프늄(4+), 주석(4+), 니오븀(5+), 티타늄(4+), 세륨(4+), 게르마늄(4+), 프라세오디뮴(4+), 테르븀(4+) 또는 이들의 혼합물이고,
"p"는 약 1 내지 약 20의 값을 가지며,
"x"는 0 내지 1 미만의 값을 가지고,
"n"은 약 0 내지 약 12의 값을 가지며,
"y"는 0 내지 약 12의 값을 가지고,
"m"은 약 3 내지 약 36의 값을 가지며 1 ≤ n + y ≤ 12이다.
제1항에 있어서, 상기 나트륨 함량이 6 중량% 미만인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 나트륨 함량이 0.05 내지 3 중량%인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 나트륨 함량이 0.01 중량% 미만인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물 내 입자의 4% 미만이 3 마이크론 미만의 직경을 갖는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물 내 입자의 1% 미만이 3 마이크론 미만의 직경을 갖는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 중간 입자의 크기가 5 내지 1000 마이크론 범위인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 중간 입자의 크기가 20 내지 100 마이크론 범위인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물이 적어도 하기 d-간격 값을 나타내는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 나타내는 조성물:
제 1 강도 값을 갖는 2.7 내지 3.5 옹스트롱 범위의 제 1 d-간격,
상기 제1 강도 값보다 낮은 제 2 강도 값을 갖는 5.3 내지 6.1 범위의 제 2 d-간격,
제 3 강도 값을 갖는 1.6 내지 2.4 옹스트롱 범위의 제 3 d-간격,
제 4 강도 값을 갖는 2.0 내지 2.8 옹스트롱 범위의 제 4 d-간격, 및
제 5 강도 값을 갖는 5.9 내지 6.7 옹스트롱 범위의 제 5 d-간격, 여기서 상기 제3, 제 4, 및 제 5 강도 값 각각은 상기 제 1 및 제 2 강도 값보다 낮다.
제1항에 있어서, 상기 2가 양이온이 알칼리 토금속인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 2가 양이온이 칼슘, 마그네슘, 또는 칼슘 및 마그네슘의 조합인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 칼슘 및 마그네슘의 조합이 1:10 내지 10:1의 비율 범위인 조성물.
식 (I)의 지르코늄 실리케이트를 포함하는 양이온 교환 조성물로서, 상기 조성물은 1 내지 100 ppm의 2가 양이온 함량을 나타내는, 식 (I)의 지르코늄 실리케이트를 포함하는 양이온 교환 조성물:
A_pM_xZr₁ _- _xSi_nGe_yO_m (I)
상기 식에서,
A는 칼륨 이온, 나트륨 이온, 루비듐 이온, 세슘 이온, 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 하이드로늄 이온 또는 이들의 혼합물이고,
M은 적어도 하나의 골격 금속이며, 여기서 상기 골격 금속은 하프늄(4+), 주석(4+), 니오븀(5+), 티타늄(4+), 세륨(4+), 게르마늄(4+), 프라세오디뮴(4+), 테르븀(4+) 또는 이들의 혼합물이고,
"p"는 약 1 내지 약 20의 값을 가지며,
"x"는 0 내지 1 미만의 값을 가지고,
"n"은 약 0 내지 약 12의 값을 가지며,
"y"는 0 내지 약 12의 값을 가지고,
"m"은 약 3 내지 약 36의 값을 가지며 1 ≤ n + y ≤ 12이다.
제13항에 있어서, 상기 칼륨 교환 용량이 3.7 내지 4.7 meq/g인 조성물.
제13항에 있어서, 상기 조성물이 3 마이크론보다 큰 중간 입자 크기를 나타내고, 상기 조성물 내 입자의 7% 미만이 3 마이크론 미만의 직경을 가지며, 상기 조성물이 12 중량% 미만의 나트륨 함량을 나타내는 조성물.
제13항에 있어서, 상기 조성물이 적어도 하기 d-간격 값을 나타내는 x-선 분말 회절 스펙트럼을 나타내는 조성물:
제 1 강도 값을 갖는 2.7 내지 3.5 옹스트롱 범위의 제 1 d-간격,
상기 제 1 강도 값보다 낮은 제 2 강도 값을 갖는 5.3 내지 6.1 범위의 제 2 d-간격,
제 3 강도 값을 갖는 1.6 내지 2.4 옹스트롱 범위의 제 3 d-간격,
제 4 강도 값을 갖는 2.0 내지 2.8 옹스트롱 범위의 제 4 d-간격, 및
제 5 강도 값을 갖는 5.9 내지 6.7 옹스트롱 범위의 제 5 d-간격, 여기서 상기 제3, 제 4, 및 제 5 강도 값 각각은 상기 제 1 및 제 2 강도 값보다 낮다.
제13항에 있어서, 상기 칼륨 교환 용량이 4.0 meq/g보다 큰 조성물.
제13항에 있어서, 상기 칼륨 교환 용량이 4.4 meq/g보다 큰 조성물.
제13항에 있어서, 상기 칼륨 교환 용량이 3.7 내지 4.7 meq/g인 조성물.
제19항에 있어서, 상기 조성물이 3 마이크론보다 큰 중간 입자 크기를 나타내고, 상기 조성물 내 입자의 7% 미만이 3 마이크론 미만의 직경을 가지며, 상기 조성물이 12 중량% 미만의 나트륨 함량을 나타내는 조성물.
제13항에 있어서, 상기 2가 양이온이 알칼리 토금속인 조성물.
제13항에 있어서, 상기 2가 양이온이 칼슘, 마그네슘, 또는 칼슘 및 마그네슘의 조합인 조성물.
제13항에 있어서, 상기 칼슘 및 마그네슘의 조합이 1:10 내지 10:1의 비율 범위인 조성물.
캡슐 또는 정제 형태의 제1항의 조성물을 포함하는 의약품.
캡슐 또는 정제 형태의 제13항의 조성물을 포함하는 의약품.
캡슐 또는 정제 형태의 제20항의 조성물을 포함하는 의약품.
제1항의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 고칼륨혈증의 치료 방법.
제13항의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 고칼륨혈증의 치료 방법.
제20항의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 고칼륨혈증의 치료 방법.
제27항에 있어서, 상기 환자가 급성 고칼륨혈증을 겪고 있는 방법.
제30항에 있어서, 상기 환자가 대략 0.7 내지 1,500 mg/Kg/일의 용량을 투여받는 방법.
제30항에 있어서, 상기 환자가 대략 500 내지 1,000 mg/Kg/일의 용량을 투여받는 방법.
제30항에 있어서, 상기 환자가 대략 700 mg/Kg/일의 용량을 투여받는 방법.
제27항에 있어서, 상기 환자가 만성 고칼륨혈증을 겪고 있는 방법.
제34항에 있어서, 상기 환자가 대략 0.25 내지 100 mg/Kg/일의 용량을 투여받는 방법.
제34항에 있어서, 상기 환자가 대략 10 내지 70 mg/Kg/일의 용량을 투여받는 방법.
제34항에 있어서, 상기 환자가 대략 50 mg/Kg/일의 용량을 투여받는 방법.
제27항에 있어서, 상기 환자가 울혈성 심부전에 대한 위험이 있는 방법.
제27항에 있어서, 상기 환자가 증가된 나트륨 수준으로부터 비롯된 부종을 갖는 방법.
반응기에 나트륨 실리케이트 및 지르코늄 아세테이트를 포함하는 반응 혼합물을 제공하는 단계;
상기 반응 혼합물을 하나 이상의 배플(baffle)-유사 구조의 존재하에 진탕기로 교반하는 단계;
상기 반응기로부터 양이온 교환 조성물을 수득하는 단계(여기서 상기 배플-유사 구조의 존재는 수득한 조성물의 결정 순도 및 칼륨 교환 용량을 증가시킨다); 및
상기 조성물을 5 내지 500 ppm 농도 범위의 2가 양이온과 접촉시키는 단계를 포함하는, 제1항의 조성물을 제조하는 방법.
제40항에 있어서, 지르코늄 실리케이트를 강산 및/또는 물의 희석 용액과 접촉시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제40항에 있어서, 원하는 입자 크기 분포를 수득하기 위해 상기 양이온 교환 조성물을 스크리닝하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제40항에 있어서, 상기 2가 양이온이 칼슘, 마그네슘, 또는 칼슘 및 마그네슘의 조합인 방법.
제40항에 있어서, 상기 칼슘 및 마그네슘의 조합이 1:10 내지 10:1의 비율 범위인 조성물.
제40항의 방법에 따라 제조된 미세다공성 지르코늄 실리케이트 조성물로서, 상기 조성물은 10 내지 100 ppm 농도 범위의 칼슘 이온과 접촉된 것인, 제40항의 방법에 따라 제조된 미세다공성 지르코늄 실리케이트 조성물.
제40항의 방법에 따라 제조된 미세다공성 지르코늄 실리케이트 조성물로서, 상기 조성물은 30 내지 60 ppm 농도 범위의 칼슘 이온과 접촉된 것인, 제40항의 방법에 따라 제조된 미세다공성 지르코늄 실리케이트 조성물.
제40항의 방법에 따라 제조된 미세다공성 지르코늄 실리케이트 조성물로서, 상기 조성물은 10 내지 100 ppm 농도 범위의 마그네슘 이온과 접촉된 것인, 제40항의 방법에 따라 제조된 미세다공성 지르코늄 실리케이트 조성물.
제40항의 방법에 따라 제조된 미세다공성 지르코늄 실리케이트 조성물로서, 상기 조성물은 30 내지 60 ppm 농도 범위의 마그네슘 이온과 접촉된 것인, 제40항의 방법에 따라 제조된 미세다공성 지르코늄 실리케이트 조성물.
제40항의 방법에 따라 제조된 미세다공성 지르코늄 실리케이트 조성물로서, 상기 조성물은 1:10 내지 10:1 범위 비율의 칼슘 및 마그네슘 이온들의 혼합물과 접촉된 것이고, 상기 칼슘 대 마그네슘의 최종 농도는 약 0 내지 100 ppm 범위인, 제40항의 방법에 따라 제조된 미세다공성 지르코늄 실리케이트 조성물.
제40항의 방법에 따라 제조된 미세다공성 지르코늄 실리케이트 조성물로서, 상기 조성물은 1:10 내지 10:1 범위 비율의 칼슘 및 마그네슘 이온들의 혼합물과 접촉된 것이고, 상기 칼슘 대 마그네슘의 최종 농도는 약 30 내지 60 ppm 범위인, 제40항의 방법에 따라 제조된 미세다공성 지르코늄 실리케이트 조성물.
제40항의 반응기 내에서 미세다공성 지르코늄 실리케이트 조성물을 제조하는 방법으로서,
상기 반응기에 나트륨 실리케이트 및 지르코늄 아세테이트를 포함하는 반응 혼합물을 제공하는 단계;
상기 반응 혼합물을 상기 반응기의 상기 진탕기 및 배플-유사 구조로 교반하는 단계;
상기 반응기로부터 상기 미세다공성 지르코늄 실리케이트를 수득하는 단계(여기서 상기 미세다공성 지르코늄 실리케이트는 2.5 meq/g보다 큰 칼륨 교환 용량을 갖는다); 및
상기 조성물을 5 내지 500 ppm 농도 범위의 2가 이온과 접촉시키는 단계를 포함하는, 제40항의 반응기 내에서 미세다공성 지르코늄 실리케이트 조성물을 제조하는 방법.
제51항에 있어서, 상기 조성물이 10 내지 100 ppm 범위의 농도의 칼슘 이온과 접촉되는 방법.
제51항에 있어서, 상기 조성물이 30 내지 60 ppm 범위의 농도의 칼슘 이온과 접촉되는 방법.
제51항에 있어서, 상기 조성물이 10 내지 100 ppm 범위의 농도의 마그네슘 이온과 접촉되는 방법.
제51항에 있어서, 상기 조성물이 30 내지 60 ppm 범위의 농도의 마그네슘 이온과 접촉되는 방법.
제51항에 있어서, 상기 조성물이 1:10 내지 10:1 범위 비율의 칼슘 및 마그네슘 이온들의 혼합물과 접촉되며, 여기서 상기 칼슘 대 마그네슘의 최종 농도가 약 0 내지 100 ppm 범위인 방법.
제51항에 있어서, 상기 조성물이 1:10 내지 10:1 범위 비율의 칼슘 및 마그네슘 이온들의 혼합물과 접촉되며, 여기서 상기 칼슘 대 마그네슘의 최종 농도가 약 30 내지 60 ppm 범위인 방법.
제13항에 있어서, 상기 조성물의 FTIR 스펙트럼이 대략 764 및 955 cm^-1에서 흡수 피크를 포함하지 않는 조성물.
제13항에 있어서, 상기 조성물의 XRD 플롯이 7.5, 32, 또는 42.5의 2-쎄타 값에서 유의한 피크를 나타내지 않는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물이 5 내지 30 ppm 범위의 칼슘 함량을 나타내는 조성물.
제13항에 있어서, 상기 조성물이 5 내지 30 ppm 범위의 칼슘 함량을 나타내는 조성물.
제40항에 있어서, 상기 조성물이 1 내지 100 ppm의 칼슘 함량을 나타내는 방법.
제51항에 있어서, 상기 조성물이 1 내지 100 ppm의 칼슘 함량을 나타내는 방법.
식 (I)의 지르코늄 실리케이트를 포함하는 양이온 교환 조성물(여기서, 상기 조성물은 3 마이크론보다 큰 중간 입자 크기를 나타내며, 상기 조성물 내 입자의 7% 미만은 3 마이크론 미만의 직경을 가지고, 상기 조성물은 12 중량% 미만의 나트륨 함량 및 1 ppm 미만의 칼슘 함량을 나타낸다)을 투여하는 것을 포함하는, 고칼슘혈증 환자를 고칼륨혈증에 대해 치료하는 방법:
A_pM_xZr₁ _- _xSi_nGe_yO_m (I)
상기 식에서,
A는 칼륨 이온, 나트륨 이온, 루비듐 이온, 세슘 이온, 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 하이드로늄 이온 또는 이들의 혼합물이고,
M은 적어도 하나의 골격 금속이며, 여기서 상기 골격 금속은 하프늄(4+), 주석(4+), 니오븀(5+), 티타늄(4+), 세륨(4+), 게르마늄(4+), 프라세오디뮴(4+), 테르븀(4+) 또는 이들의 혼합물이고,
"p"는 약 1 내지 약 20의 값을 가지며,
"x"는 0 내지 1 미만의 값을 가지고,
"n"은 약 0 내지 약 12의 값을 가지며,
"y"는 0 내지 약 12의 값을 가지고,
"m"은 약 3 내지 약 36의 값을 가지며 1 ≤ n + y ≤ 12이다.