CN106265624B - 治疗乳腺癌的药物组合物、药物传递系统及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种治疗乳腺癌的药物组合物、药物传递系统及其制备方法，包括紫杉醇和姜黄素，且所述紫杉醇与所述姜黄素的摩尔比为1：(5‑40)。本发明提供的治疗乳腺癌的药物组合物，采用紫杉醇和姜黄素以一定的比例协同使用，具有能够高效活化caspase‑8、促进线粒体释放细胞色素C、Smac/Diablo和AIF进入肿瘤细胞胞质、促进肿瘤细胞凋亡等优点。含有所述的治疗乳腺癌的药物传递系统，在有效成分外包覆介孔材料载体和脂质层，具有靶向给药的优点。在脂质层外修饰聚乙二醇，脂质层与所述的聚乙二醇分子以共价键结合形式连接，构成复合长循环递药系统，可以提高药物活性。

Description

治疗乳腺癌的药物组合物、药物传递系统及其制备方法
技术领域
本发明涉及治疗乳腺疾病药物技术领域，具体而言，涉及一种治疗乳腺癌的药物组合物、药物传递系统及其制备方法。
背景技术
乳腺癌是人类高发的重要恶性肿瘤疾病，且发病率呈逐年上升的趋势。2014年美国国立癌症研究所(National Cancer Institute)的最新癌症统计数据显示，乳腺癌居于美国女性恶性肿瘤发病率第一位，死亡率占16％。乳腺癌在我国，特别是京、津、沪等大城市乳腺癌发病率已上升为女性恶性肿瘤的第一位，成为妇女健康的最大威胁。所以探寻新型高效的乳腺癌治疗方法是国内外研究的热点。
紫杉醇(Paclitaxel)是从紫杉树皮中提取出的一种四环二萜类化合物，是红豆杉中的主要抗癌活性成分，能够从整体、器官、细胞和分子多水平治疗乳腺癌，已于1992年被FDA批准用于治疗人卵巢癌和转移性乳腺癌。但是单纯使用紫杉醇治疗乳腺癌，药效并不显著，且具有较强的副作用。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种治疗乳腺癌的药物组合物，以解决现有技术单纯采用紫杉醇治疗乳腺癌效果不明显的问题，所述的治疗乳腺癌的药物采用紫杉醇和姜黄素以一定的比例协同使用，具有能够高效活化caspase-8、促进线粒体释放细胞色素C、Smac/Diablo和AIF进入肿瘤细胞胞质、促进肿瘤细胞凋亡等优点。
本发明的第二目的在于提供一种含有所述的治疗乳腺癌的药物传递系统，该药物传递系统在有效成分外包覆介孔材料载体和脂质层，具有靶向给药的优点；具体的，以介孔材料为内壳，可以增加难溶药物的溶解度、提高载药量；以磷脂和胆固醇材料构建具有功能性的脂质层，可防止药物到达靶部位前泄露，从而增加药物稳定性、降低毒副作用，在入胞后发生破膜作用，实现药物的迅速释放；在脂质层外修饰聚乙二醇，构成长循环递药系统，可以提高药物活性。
本发明的第三目的在于提供一种含有所述的治疗乳腺癌的药物传递系统的制备方法，该方法方便、简单、易于操作，适合批量生产和广泛应用。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种治疗乳腺癌的药物组合物，包括紫杉醇和姜黄素，且所述紫杉醇与所述姜黄素的摩尔比为1：(5-40)；
优选的，所述紫杉醇与所述姜黄素的摩尔比为1:(15-25)。
紫杉醇(Paclitaxel)是从紫杉树皮中提取出的一种四环二萜类化合物，是红豆杉中的主要抗癌活性成分，能够从整体、器官、细胞和分子多水平治疗乳腺癌，已于1992年被FDA批准用于治疗人卵巢癌和转移性乳腺癌。
姜黄素(Curcumin)具有抑制多种肿瘤的功效，尤其对于治疗乳腺癌发挥着重要作用。姜黄素能够通过影响NF-κB、Akt/mTOR、STATs、EGFR/erbB1、IGF-1R、TNF等大量信号靶点信号通路抑制血管生成、诱导细胞凋亡、抑制癌症细胞侵袭和转移，从而对肿瘤细胞发生、发展的各个阶段和环节产生影响，从DNA、mRNA到蛋白水平都可作为其靶点。
紫杉醇和姜黄素具有协同治疗恶性肿瘤的功效。姜黄素和紫杉醇合用能够高效活化caspase-8，促进线粒体释放细胞色素C、Smac/Diablo和AIF进入肿瘤细胞胞质，促进肿瘤细胞凋亡。除此之外，二者合用可大大降低紫杉醇剂量，最低至10nM，降低了高剂量紫杉醇临床细胞毒性的风险。
紫杉醇与姜黄素的摩尔比为1：(5-40)，优选的比例为1:(15-25)。将紫杉醇、姜黄素以适当的比例混合，在治疗乳腺癌方面，如以犬乳腺癌细胞系7364和ctzz为例，可以起到很好的协同增效作用。
优选的，所述药物组合物还包括医药辅料；优选的，所述药物组合物的剂型为口服给药制剂或非肠道给药制剂；优选的，所述口服给药制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂和口服液，所述非肠道给药制剂包括注射剂、粉针剂、喷雾剂和贴剂。
该药物可以制备为不同的剂型。
含有所述的药物组合物的药物传递系统；优选的，所述药物传递系统为粒径在50-250nm的颗粒；
优选的，所述药物传递系统包括介孔材料载体和包覆所述介孔材料载体的脂质层，所述介孔材料载体中负载所述的药物组合物；
更优选的，所述脂质层的厚度为5-20nm。
紫杉醇和姜黄素都是疏水性药物，这一特性大大降低了二者的药效。其中，紫杉醇水溶性极差(小于1μg/mL)，导致其体内生物利用度低。因此，临床上使用的紫杉醇注射液采用聚氧乙烯蓖麻油(EL)与无水乙醇1:1(体积比)混合溶液来稳定和溶解紫杉醇，然而这种载体会引发多种副作用。姜黄素难溶于水且性质不稳定，在有机溶剂中见光易分解，大大影响其活性。姜黄素进入生物体内受自身水溶性和体内pH环境的影响易被代谢，导致其生物利用度低。因此，提高紫杉醇和姜黄素的稳定性，增加二者水溶性是提高生物利用度的前提。本申请采用介孔二氧化硅为药物传递系统以提高紫杉醇和姜黄素的药效，介孔二氧化硅与紫杉醇的质量比为(8-25):1，以保证包覆完整，同时不会影响药物的吸脱附脱吸附。
对药物传递系统和脂质层的厚度均进行一定的限制，使药物达到合理的缓释效果，避免到达靶向位置时，脂质层提前破裂。
优选的，所述介孔材料载体为介孔二氧化硅；所述介孔二氧化硅与所述紫杉醇的质量比为(8-25):1。
优选的，所述介孔二氧化硅为MCM-41型介孔二氧化硅、MCM-48型介孔二氧化硅或SBA-15型介孔二氧化硅中的一种。
MCM-41型介孔二氧化硅以季铵盐为模板剂，在碱性条件下制备得到，具有六方有序排列孔道结构和长程有序性的介孔分子筛。MCM-41分子筛是具有均一孔径的长程有序介孔材料，具有极高的BET比表面积、大吸附容量、均一的中孔结构等特点。
MCM-48型介孔二氧化硅具有约2.6nm左右的均一孔径及两套相互独立的三维螺旋孔道网络结构。MCM-48具有良好的长程有序和较高的热稳定性，作为吸附剂使用。
SBA-15型介孔二氧化硅，SBA-15是以嵌段共聚物为模板剂，在酸性条件下合成的具有二维六方结构的介孔二氧化硅分子筛，与MCM-41不同的是其二维孔道之间相互连接，SBA-15的介孔分子筛具有更大的孔径、更厚的孔壁和更高的孔容，而且具有更好的水热稳定性，有利于它在温度较高、体系中有水的反应中应用。
在介孔二氧化硅中，以上三种类型，均具有合适的多孔空间结构，适合包覆紫杉醇和姜黄素，构成递药系统。
其中，所述MCM-41型介孔二氧化硅的制备方法，包括以下步骤：
将0.5-5g十六烷基三甲基溴化铵分散于250-2500ml蒸馏水中，加热升温至50-85℃，在400-800rmp磁力搅拌条件下加入1-5mL、2mol/L的氢氧化钠；然后滴入2.5-25ml正硅酸乙酯，反应1-5小时；
用无水乙醇和去离子水交替超声清洗2-6遍反应产物，再用酸萃取液清洗2-6遍，最后用无水乙醇和去离子水超声交替清洗2-6遍后，得到含有MCM-41型介孔二氧化硅的蒸馏水混悬液。
MCM-41型介孔二氧化硅可以采用上述的方法制备，得到具有六方有序排列孔道结构和长程有序性的介孔分子筛，制备方法简单，容易操作，所制备的MCM-41型介孔二氧化硅具有极高的BET比表面积、大吸附容量、均一的中孔结构等特点，为优选的介孔二氧化硅类型。其中，所述酸萃取液为浓盐酸和无水乙醇以1:8的体积比混合后的溶液。
透射电镜下观察所制备的介孔二氧化硅，如图1所示，其外观为球形，经过粒径分析得平均粒径为219nm，PDI为0.140。对其进行红外光谱仪检测，结果如图2所示，可以获得理想的红外光谱图，说明该方法可以有效制备MCM-41型介孔二氧化硅。对该二氧化硅进行低角度XRD衍射分析，结果如图3所示，所制得的介孔二氧化硅材料具有有序六方介孔结构。对所制得的介孔二氧化硅进行氮气吸附/脱吸附试验，结果如图4所示，表明该二氧化硅材料的孔径约为2.754nm。综上，本申通中提供的制备MCM-41型介孔二氧化硅的方法所制备的介孔二氧化硅，具备优异的空间结构和孔径，适合作为紫杉醇和姜黄素的递药系统。
优选的，所述脂质层主要由磷脂和胆固醇组成；优选的，所述磷脂与所述介孔二氧化硅的摩尔比为(0.5-1.5)：1，所述胆固醇与所述磷脂质量比为1:(2-10)。
加入既定质量比的磷脂和胆固醇，构成双分子脂质层，脂质层可防止药物到达靶部位前泄露，从而增加药物稳定性，该系统能够针对性解决难溶性药物生物利用度低的弊端，提高抗肿瘤药物的活性。该脂质层可以降低药物的毒副作用，同时在入胞后发生破膜作用，实现药物的迅速释放。
优选的，在所述脂质层外还修饰有聚乙二醇或DSPE-PEG；
优选的，所述聚乙二醇或DSPE-PEG与所述磷脂的摩尔比为1：(4-40)。
在脂质层外修饰聚乙二醇，脂质层与所述的聚乙二醇分子以共价键结合形式连接，构成复合长循环递药系统，可以提高药物活性。修饰后的脂质层可因PEG分子中大量的亲水基团与水结合构成空间位阻，降低网状内皮系统(RES)的识别和吞噬概率，使有效的血药浓度长时间作用于靶组织或靶细胞中，提高治疗效果。DSPE-PEG为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇。
优选的，所述聚乙二醇或DSPE-PEG的分子量分别为1000-6000，优选的所述聚乙二醇为PEG2000。
一种所述的药物传递系统的制备方法，包括以下步骤：
1)、将介孔材料载体、紫杉醇、姜黄素分散于三氯甲烷中，避光恒温震荡10-36小时后，在12000-14000转/分的速度下离心，移除离心后的上层清液，得到载药的介孔材料载体；
2)、将磷脂、胆固醇和聚乙二醇溶于有机溶剂中，然后蒸发除去有机溶剂，形成透明的薄膜；将步骤1)中制得的载药的介孔材料载体加入所述薄膜中，使薄膜溶胀水合，超声20-40分钟后得到所述药物传递系统。
本申请所提供的治疗乳腺癌的药物传递系统的制备方法的示意图如图7所示，先将紫杉醇和姜黄素包覆在介孔二氧化硅，紫杉醇和姜黄素以三氯甲烷储备，随后的加热可以去除三氯甲烷。然后在此基础上，包覆脂质和修饰聚乙二醇，构成长循环药物传递系统。其中，有机溶剂是指常见的如无水乙醇、氯仿等，能够同时溶解磷脂、胆固醇和聚乙二醇。
所述的药物组合物在制备治疗人或者动物的乳腺癌疾病的药物中的应用，或所述的药物传递系统在制备治疗人或者动物的乳腺癌疾病的静脉或口服给药制剂中的应用。
乳腺癌的治疗方法，包括给予受试者有效量的所述的药物组合物。可以对受试者进行限定；还可以对有效量进行限定；还可以对给药方法进行限定。
本申请所提供的药物组合物和药物传递系统可以用于治疗乳腺癌。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1)、本发明提供的治疗乳腺癌的药物组合物，采用紫杉醇和姜黄素以一定的比例协同使用，具有能够高效活化caspase-8、促进线粒体释放细胞色素C、Smac/Diablo和AIF进入肿瘤细胞胞质、促进肿瘤细胞凋亡等优点。
2)、含有所述的治疗乳腺癌的药物传递系统，该药物传递系统在有效成分外包覆介孔材料载体和脂质层，具有靶向给药的优点；具体的，以介孔材料为内壳，可以增加难溶药物的溶解度、提高载药量；以磷脂和胆固醇材料构建具有功能性的脂质层，可防止药物到达靶部位前泄露，从而增加药物稳定性、降低毒副作用，在入胞后发生破膜作用，实现药物的迅速释放；在脂质层外修饰聚乙二醇，构成长循环递药系统，可以提高药物活性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为MCM-41型介孔二氧化硅透射电镜测试图；
图2为MCM-41型介孔二氧化硅红外光谱仪检测结果；
图3为MCM-41型介孔二氧化硅低角度XRD衍射分析结果；
图4为MCM-41型介孔二氧化硅进行氮气吸附/脱吸附试验；
图5为实施例5所提供的治疗乳腺癌的药物的透射电镜图(bar＝1.0μm)；
图6为实施例5所提供的治疗乳腺癌的药物的透射电镜图(bar＝100nm)；
图7为本申请提供的药物传递系统制备过程示意图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
本实施例所提供的治疗乳腺癌的药物组合物,包括紫杉醇和姜黄素,紫杉醇和姜黄素的摩尔比为1:5。
该治疗乳腺癌的药物的制备方法，采用常规的物理混合。
实施例2
本实施例所提供的治疗乳腺癌的药物组合物，包括紫杉醇、姜黄素和医药辅料,其中，紫杉醇和姜黄素的摩尔比为1:40。
该治疗乳腺癌的药物的制备方法，采用常规的物理混合后，制备为口服给药制剂。
实施例3
本实施例所提供的含有治疗乳腺癌的药物传递系统,包括紫杉醇、姜黄素、MCM-48型介孔二氧化硅、磷脂、胆固醇和聚乙二醇；
其中，紫杉醇与姜黄素的摩尔比为1：40；
MCM-48型介孔二氧化硅与紫杉醇的质量比为8:1；
磷脂与介孔二氧化硅的摩尔比为0.5：1；
胆固醇与磷脂质量比为1:2；
聚乙二醇与所述磷脂的摩尔比为1：4，且聚乙二醇的分子量为1000。
该含有治疗乳腺癌的药物传递系统的制备方法，具体包括以下步骤：
S31、将介孔材料载体、紫杉醇、姜黄素分散于三氯甲烷中，避光恒温震荡10小时后，在12000转/分的速度下离心，移除离心后的上层清液，得到载药的介孔材料载体；
S32、将磷脂、胆固醇和聚乙二醇溶于有机溶剂中，然后蒸发除去有机溶剂，形成透明的薄膜；将步骤S31中制得的载药介孔材料载体加入所述薄膜中，使薄膜溶胀水合，超声20分钟后得到所述药物传递系统。
实施例4
本实施例所提供的含有治疗乳腺癌的药物传递系统的药物,包括紫杉醇、姜黄素、SBA-15型介孔二氧化硅、磷脂、胆固醇和聚乙二醇；
其中，紫杉醇与姜黄素的摩尔比为1：10；
MCM-48型介孔二氧化硅与紫杉醇的质量比为25:1；
磷脂与介孔二氧化硅的摩尔比为1.5：1；
胆固醇与磷脂质量比为1:10；
DSPE-PEG与所述磷脂的摩尔比为1：40，且DSPE-PEG的分子量为6000。
该含有治疗乳腺癌的药物传递系统的制备方法，具体包括以下步骤：
S41、将介孔材料载体、紫杉醇、姜黄素分散于三氯甲烷中，避光恒温震荡36小时后，在14000转/分的速度下离心，移除离心后的上层清液，得到载药的介孔材料载体；
S42、将磷脂、胆固醇和聚乙二醇溶于有机溶剂中，然后蒸发除去有机溶剂，形成透明的薄膜；将步骤S41中制得的载药介孔材料载体加入所述薄膜中，使薄膜溶胀水合，超声40分钟后得到所述药物传递系统。
实施例5
本实施例所提供的治疗乳腺癌的药物,包括紫杉醇、姜黄素、MCM-41型介孔二氧化硅、磷脂、胆固醇和PEG2000；
其中，紫杉醇与姜黄素的摩尔比为1：20；
MCM-41型介孔二氧化硅与紫杉醇的质量比为16:1，并且该MCM-41型介孔二氧化硅的制备方法如下：将0.5十六烷基三甲基溴化铵分散于250ml蒸馏水中，加热升温至50℃，在400rmp磁力搅拌条件下加入2mol/L的氢氧化钠；然后滴入2.5ml正硅酸乙酯，反应1小时；用无水乙醇和去离子水交替超声清洗6遍反应产物，再用酸萃取液清洗6遍，最后用无水乙醇和去离子水超声交替清洗6遍后，得到含有MCM-41型介孔二氧化硅的蒸馏水混悬液；
磷脂与介孔二氧化硅的摩尔比为1：1；
胆固醇与磷脂质量比为1:5；
PEG2000与所述磷脂的摩尔比为1：20。
该含有治疗乳腺癌的药物传递系统的制备方法，具体包括以下步骤：
S51、将介孔材料载体、紫杉醇、姜黄素分散于三氯甲烷中，避光恒温震荡20小时后，在13000转/分的速度下离心，移除离心后的上层清液，得到载药的介孔材料载体；
S52、将磷脂、胆固醇和聚乙二醇溶于有机溶剂中，然后蒸发除去有机溶剂，形成透明的薄膜；将步骤S51中制得的载药的介孔材料载体加入所述薄膜中，使薄膜溶胀水合，超声30分钟后得到所述药物传递系统。
实验例1紫杉醇和姜黄素协同效应检测
将不同浓度紫杉醇、姜黄素单体混合物与犬乳腺肿瘤细胞7364于37℃、5％CO2培养箱中孵育24h，然后进行CCK8检测细胞毒性，结果如表1所示。
其中，组别1-4中紫杉醇和姜黄素的摩尔比与实施例1、3-5中紫杉醇和姜黄素的摩尔比相同，对比例1和对比例2中紫杉醇与姜黄素的摩尔比分别为1:2.5和1：1.25。
表1不同摩尔比下紫杉醇和姜黄素对7364乳腺癌细胞系的协同效应
注：Q>1.15两药协同；0.85-1.15两药相加；Q<0.85两药拮抗。
实验结果显示，在一定浓度配比时，紫杉醇、姜黄素有显著的协同增效作用，但是当比例过小时，没有协同作用。
实验例2实施例3-5所提供的治疗乳腺癌的药物的包覆率测试
对包覆长循环递药系统的实施例3-5所提供的治疗乳腺癌的药物采用HPLC检测进行包覆率测试，并通过透射电镜观察磷脂层厚度。实验结果如表2所示。
表2包覆率测试结果
优良的长循环递药系统应当具备良好的载药能力、药物包封能力及稳定性。通常认为，载药量越高越好。同时也要结合药物在血中的稳定性来确定适当的载药量，使药效发挥最好。但由于脂质体易出现渗漏现象，因此，在脂质体的研究中包封率是质量控制的重要指标之一。实验结果表明，本申请实施例所提供的治疗乳腺癌的药物，均具有良好的包封率。图5和图6为实施例4所提供的治疗乳腺癌的药物的不同倍数的透射电镜图，可以观测到明显的脂质层，其脂质层厚度适中。
实验例3治疗乳腺癌的药物对犬乳腺肿瘤细胞7364细胞毒性测试
将实施例1-5以及对比例3和对比例4所提供的治疗乳腺癌的药物与犬乳腺肿瘤细胞7364于37℃、5％CO2培养箱中孵育24h，分别在24h、48h和60h用CCK8检测细胞毒性，实验结果如表3所示。
对比例3和4是在实施例5所提供的药物组成、比例及方法的基础上有所改变。其中，对比例3为单一的紫杉醇；对比例4为不加入聚乙二醇得到的药物，即在紫杉醇和姜黄素外只包覆介孔二氧化硅和脂质层，并与对比例5(生理盐水组)和对比例6(空白载体组)对比。
表3治疗乳腺癌的药物对犬乳腺肿瘤细胞7364细胞毒性测试结果
组别 GI％(24h) GI％(48h) GI％(60h)
实施例1 46.16 45.84 34.35
实施例2 49.49 50.27 51,38
实施例3 53.57 54.88 60.79
实施例4 56.38 57.16 63.23
实施例5 58.22 58.90 64.54
对比例3 36.29 38.68 37.79
对比例4 47.04 59.61 57.70
对比例5 - - -
对比例6 - - -
“-”表示未测出。
实验结果表明，在一定浓度配比时，与生理盐水组和空白载体组相比，本申请中实施例1-4以及对比例3和对比例所提供的治疗乳腺癌的药物均有一定的细胞毒性，实施例2-4所提供的治疗乳腺癌的药物与单一的紫杉醇和物理混合药物组(实施例1)相比较，细胞毒性强，并且能体现出一定的长循环效果。
实验例4治疗乳腺癌的药物对小鼠乳腺肿瘤4T1细胞系药效测试
将小鼠乳腺肿瘤4T1细胞系细胞悬液的浓度调整至1×107个/mL，在30只小鼠腹部乳区皮下接种，每只200μL(含细胞数2×106个)，荷瘤小鼠模型建立后，对小鼠进行称重并测量肿瘤大小，随机将30只小鼠分为6组，每组5只，采取静脉给药的方式。对比例和对照组的设计参照实验例3。实验结果如表4所示。
其中，对比例7是在实施例1中具有紫杉醇相同给药浓度的紫杉醇单药组；对比例8、9分别为空白载体和生理盐水；实施例1、2分所提供的复合递药系统别的给药方式分别为静脉给药和瘤旁瘤内给药。其中紫杉醇给药剂量为临床常规给药剂量的1/2。
表4治疗乳腺癌的药物对小鼠乳腺肿瘤4T1细胞系药效测试结果
组别 瘤重/g 抑瘤率/％
实施例1 0.73 58.34
实施例2 0.74 58.28
对比例7 1.89 -
对比例8 1.53 -
对比例9 1.76 -
“-”表示未测出。
实验结果表明，治疗结束时，递药系统组方不变的基础上具有两种不同给药途径的实施例1和实施例2瘤重及抑瘤率差异不显著，但二者与对比例7紫杉醇单药组及对比例8、9均有显著差异，说明实施例1、2具有较好的抗乳腺肿瘤药效。
综上所述，本发明提供的治疗乳腺癌的药物组合物，采用紫杉醇和姜黄素以一定的比例协同使用，具有能够高效活化caspase-8、促进线粒体释放细胞色素C、Smac/Diablo和AIF进入肿瘤细胞胞质、促进肿瘤细胞凋亡等优点。含有所述的治疗乳腺癌的药物传递系统，该药物传递系统在有效成分外包覆介孔材料载体和脂质层，具有靶向给药的优点；具体的，以介孔材料为内壳，可以增加难溶药物的溶解度、提高载药量；以磷脂和胆固醇材料构建具有功能性的脂质层，可防止药物到达靶部位前泄露，从而增加药物稳定性、降低毒副作用，在入胞后发生破膜作用，实现药物的迅速释放；在脂质层外修饰聚乙二醇，构成长循环递药系统，可以提高药物活性。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (12)

1.一种治疗乳腺癌的药物组合物的药物传递系统，其特征在于，所述药物组合物由紫杉醇和姜黄素组成，且所述紫杉醇与所述姜黄素的摩尔比为1：（5-40）；
所述药物传递系统由介孔材料载体和包覆所述介孔材料载体的脂质层，所述介孔材料载体上负载所述的药物组合物以及所述脂质层外修饰的聚乙二醇或DSPE-PEG组成；
所述脂质层由磷脂和胆固醇组成；
所述聚乙二醇或DSPE-PEG与所述磷脂的摩尔比为1：（4-40）；
所述介孔材料载体为介孔二氧化硅；
所述介孔二氧化硅与所述紫杉醇的质量比为（8-25）:1；
所述磷脂与所述介孔二氧化硅的摩尔比为（0.5-1.5）：1，所述胆固醇与所述磷脂质量比为1:（2-10）；
其制备方法包括以下步骤：
1）、将介孔材料载体、紫杉醇、姜黄素分散于三氯甲烷中，避光恒温震荡10-36小时后，在12000-14000转/分的速度下离心，移除离心后的上层清液，得到载药的介孔材料载体；
2）、将磷脂、胆固醇和聚乙二醇溶于有机溶剂中，然后蒸发除去有机溶剂，形成透明的薄膜；将步骤1)中制得的载药的介孔材料载体加入所述薄膜中，使薄膜溶胀水合，超声20-40分钟后得到所述药物传递系统。
2.根据权利要求1所述的治疗乳腺癌的药物组合物的药物传递系统，其特征在于，所述紫杉醇与所述姜黄素的摩尔比为1:（15-25）。
3.根据权利要求1所述的治疗乳腺癌的药物组合物的药物传递系统，其特征在于，所述药物组合物还包括医药辅料。
4.根据权利要求3所述的治疗乳腺癌的药物组合物的药物传递系统，其特征在于，所述药物组合物的剂型为口服给药制剂或非肠道给药制剂。
5.根据权利要求4所述的治疗乳腺癌的药物组合物的药物传递系统，其特征在于，所述口服给药制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂和口服液，所述非肠道给药制剂为注射剂、粉针剂、喷雾剂和贴剂。
6.根据权利要求1所述的治疗乳腺癌的药物组合物的药物传递系统，其特征在于，所述药物传递系统为粒径在50-250nm的颗粒。
7.根据权利要求1所述的治疗乳腺癌的药物组合物的药物传递系统，其特征在于，所述脂质层的厚度为5-20nm。
8.根据权利要求1所述的治疗乳腺癌的药物组合物的药物传递系统，其特征在于，所述介孔二氧化硅为MCM-41型介孔二氧化硅、MCM-48型介孔二氧化硅或SBA-15型介孔二氧化硅中的一种。
9.根据权利要求1所述的治疗乳腺癌的药物组合物的药物传递系统，其特征在于，所述聚乙二醇或DSPE-PEG的分子量分别为1000-6000。
10.根据权利要求9所述的治疗乳腺癌的药物组合物的药物传递系统，其特征在于，所述聚乙二醇为PEG2000。
11.一种根据权利要求1-10任一项所述的药物传递系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）、将介孔材料载体、紫杉醇、姜黄素分散于三氯甲烷中，避光恒温震荡10-36小时后，在12000-14000转/分的速度下离心，移除离心后的上层清液，得到载药的介孔材料载体；
2）、将磷脂、胆固醇和聚乙二醇溶于有机溶剂中，然后蒸发除去有机溶剂，形成透明的薄膜；将步骤1)中制得的载药的介孔材料载体加入所述薄膜中，使薄膜溶胀水合，超声20-40分钟后得到所述药物传递系统。
12.如权利要求1-10任一项所述的药物传递系统在制备治疗人或者动物的乳腺癌疾病的静脉或口服给药制剂中的应用。
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