KR20180117883A - 약물 함유 서방성 미립구의 제조를 위한 장치 및 이러한 장치를 이용한 제조 방법 - Google Patents

약물 함유 서방성 미립구의 제조를 위한 장치 및 이러한 장치를 이용한 제조 방법 Download PDF

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배민희
전대연
박진혜
김아람
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김수빈
김택선
김병혁
차세롬
김한빈
신민이
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Abstract

본 발명은 약물 및 생분해성 고분자를 함유한 미립구를 무균 연속 공정으로 세척, 여과, 동결건조 및 분쇄가 가능한 특정 교반식 필터드라이어 및 이러한 장치를 이용한 약물 함유 서방성 미립구의 제조 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 장치를 이용하여 상기 과정들을 연속 공정화한다면 약물 함유 서방성 미립구의 무균 유지가 용이하고, 생산 시간을 효율적으로 단축시킬 수 있어 서방성 미립구를 대량 생산화 하는 시스템이 보다 용이해 질 수 있다.

Description

약물 함유 서방성 미립구의 제조를 위한 장치 및 이러한 장치를 이용한 제조 방법{A device for manufacturing sustained-release microspheres comprising drug and a manufacturing method using the device}
본 발명은 약물 함유 서방성 미립구를 무균 연속 공정으로 제조하기 위한 장치 및 이러한 장치를 이용하는 약물 함유 서방성 미립구의 제조 방법에 관한 것이다.
약물 함유 서방성 미립구는 피하 또는 근육 주사 시 체내에서 약물이 생물학적 활성을 유지하면서 지속적이고 균일하게 방출할 수 있는 생분해성 고분자를 이용하여 만들어진 미립구(microsphere)를 말한다.
이러한 서방성 미립구는 용매증발법, 용매추출법 등 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려진 방법들로 제조될 수 있다(예를 들어, 미국특허 제5,656,299호 참조).
대표적으로 용매 증발법을 통한 서방성 미립구의 제조 과정은 다음과 같다. 단일 에멀전 또는 이중 에멀전을 제조한 후, 교반을 하면서 유기용매를 증발시키고, 약물 함유 미립구로 고형화시킨다. 이후 미립구를 여과 및 세척하여 수득하고, 수득 된 미립구를 동결건조 응집방지제가 포함된 수용액에 현탁 시킨다. 이 현탁액을 동결건조기 내부에서 동결시키고, 감압 하에 건조 시키는 단계를 거친다. 동결건조가 완료되면 케이크 상태의 건조물이 생성되는데, 분쇄 단계를 통해 건조물을 분말화 시켜 최종 약물 함유 서방성 미립구를 제공한다. 이러한 제조 방법에 있어 동결건조 및 분쇄 공정을 수행하기 위해서는 상세하게 (i) 서방성 미립구를 현탁화 하는 단계, (ii) 동결 및 건조하는 단계, 및 (iii) 분쇄를 통한 건조물의 분말화 단계가 진행되어야 한다.
종래의 서방성 미립구의 동결건조는 동결건조기 선반 위 트레이에 서방성 미립구 현탁액을 분배하여 동결 및 진공 건조를 진행한다. 동결건조가 완료 되면 트레이 위에 케이크 상태의 건조물이 형성되는데, 분말 상태의 미립구를 얻기 위해서는 정밀한 분쇄 단계를 거쳐야 한다. 분쇄 단계를 위해서는 트레이 위의 케이크를 수동적으로 벗겨내거나 자동 스크래핑 장치를 이용해야 되며, 분쇄를 위한 별도의 장치나 방법이 필요하다. 예를 들어, 미국 특허출원 공개번호 제2005-0100604호에서는 류프롤렐린 아세테이트가 함유된 마이크로스피어의 동결 건조 및 이의 회수를 위하여 트레이의 내면을 발수성 기재 물질로 코팅하거나 미리 빙층(ice layer)을 형성시켜, 양호한 형태와 높은 수율로 회수 가능함을 기재하고 있다, 그러나, 이러한 종래의 동결건조 방법은 동결건조기 안에서 현탁화, 동결, 건조, 및 분쇄를 통한 건조물의 분말화 단계를 연속적으로 수행할 수 없어 무균 확보에 한계가 있다는 단점이 있고, 각각의 공정에 맞는 복잡한 기기가 필요한 상황이다.
따라서, 현탁화, 동결, 건조 및 분쇄를 통한 건조물의 분말화 단계 등 서방성 미립구를 제조를 위한 복잡한 여러 공정을 하나의 시스템에서 수행할 수 있도록 공정 단순화 하여 생산비용 및 시간 절감을 효율적으로 개선할 수 있는 공정 개발이 요구되고 있다.
미국 특허공보 제5,656,299호 미국 특허출원 공개번호 제2005-0100604호
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 약물 함유 서방성 미립구의 세척, 현탁액 제조, 동결, 건조 및 분쇄가 연속적으로 무균 상태로 이루어질 수 있는 약물 함유 미립구 제조 장치 및 이러한 제조 장치를 이용한 서방성 미립구의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명자들은 특정 장치들이 장착 또는 연결된 교반식 필터드라이어를 이용하여 약물 및 생분해성 고분자가 함유된 서방성 미립구를 현탁화, 동결, 건조, 및 분쇄를 연속 공정 하에서 제조함으로써 해결하고자 하였다. 즉, 본 발명자들은 후술하는 본 발명에 따른 특정 교반식 필터드라이어 및 이러한 필터드라이어를 이용한 미립구 제조방법을 통하여 상술한 동결건조 및 분쇄시 무균 조건하에 진행되는 복잡한 공정의 여러 문제점을 손쉽게 해결할 수 있다는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명은 내부에 함유된 액의 교반 및 건조물의 분쇄가 가능한 교반축 및 교반날개를 가지고 있으며, 미립구를 여과할 수 있는 그물망이 장착되고 있고, 배출구 및 투입구가 있는 주처리실; 주처리실의 내부 온도를 낮추어 미립구 함유 액을 동결할 수 있는 주처리실에 연결된 장치; 및 주처리실을 감압하여 주처리실 내에 함유된 용매를 증발 또는 건조할 수 있는 장치를 가지고 있는, 약물 함유 미립구의 세척, 여과, 동결건조 및 분쇄를 위한 교반식 필터드라이어(agitated filter dryer)를 제공한다.
본 발명에 따른 상기 교반식 필터드라이어는 내부 바닥 및/또는 측면에 미립구 필터용 그물망(mesh 또는 screen)이 설치되어 있다. 이러한 그물망은 제조되는 미립구를 여과하기 위하여 적당한 크기를 가질 수 있다. 예를 들어, 서방성 미립구의 평균 직경은 1 ~ 100 μm일 수 있으며, 상기 그물망은 이러한 미립구를 여과하기 위한 크기를 가질 수 있다.
바람직하게, 본 발명에 따른 상기 교반식 필터드라이어는 주처리실의 내부 온도를 낮추어 미립구 함유 액을 동결할 수 있도록 주처리실을 둘러싼 온도 조절 재킷(jacket)을 가지고 있다. 또한, 보다 바람직하게, 본 발명에 따른 교반식 필터드라이어의 주처리실은 미립구액을 투입할 수 있는 투입구, 현탁화를 위한 수용액 투입구, 건조를 위한 진공펌프 연결 부위, 및 분쇄된 미립구 배출구를 가지고 있다. 다만, 상기 투입구 및 배출구는 하나의 투입구 또는 배출구가 상기 모든 역할들을 수행할 수 있다.
본 발명은 또한 약물 및 생분해성 고분자가 함유된 서방성 미립구를 제조하는 방법으로서, 특히 무균 조건에서의 연속 공정으로 (S1) 고형화된 약물 및 생분해성 고분자가 함유된 서방성 미립구를 교반식 필터드라이어 안에서 수용액에 현탁 시키는 단계; (S2) 상기 현탁액을 필터드라이어를 이용하여 동결시키는 단계; (S3) 동결된 현탁액을 감압 하에 건조시켜 케이크 상태를 형성하는 단계; 및 (S4) 케이크상태의 건조물을 교반식 필터드라이어 내부에서 교반기로 분쇄하는 단계를 포함하는 것으로 특징으로 하는, 약물 및 생분해성 고분자 함유된 서방성 미립구의 연속적 제조 방법을 제공한다.
선택적으로, 본 발명에 따른 제조 방법은 상기 (S1) 단계의 현탁 전에 미립구를 세척하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 제조 방법은 본 발명에 따른 상기 교반식 필터드라이어를 이용하여 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 연속 공정에서 제조되는 미립구에 포함될 수 있는 약물로는 자율신경조절제, 코르티코스테이드, 이뇨제, 진통제, 성호르몬제, 마취제, 항히스타민제, 항원충제, 항빈혈제, 심혈관계용제, 항불안제, 항천식제, 경련방지제, 항우울제, 항당뇨제, 항이뇨제, 해독제, 항간질제, 항진균제, 항정신신경요제, 항저혈압제, 항생제, 진통제, 항편두통제, 항구토제, 항파킨슨제, 항정간제, 항혈소판제, 진해거담제, 항궤양제, 기관지 확장제, 강심제, 호르몬제, 면역조절제, 근이완제, 신경안정제, 혈관이완제, 항바이러스제, 단백질 약물, 유전자약물, 항체 중에서 하나 이상이 선택될 수 있다.
바람직하게는 황체형성호르몬 분비호르몬(Luteinizing Hormone Release Hormone, LH-RH) 효능제(agonist)와 길항제(antagonist)를 포함하는 LH-RH 동족체와 같은 생리활성 펩티드 약물 또는 이들의 염이 본 발명에 따른 교반식 필터드라이어를 이용하여 서방성 미립구로 제조될 수 있다. 예를 들면, 고세렐린, 나파렐린, 루프롤라이드, 부세렐린, 트립토렐린, 알지타이드, 세트로렐릭스. 옥트레오타이드 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상 이 본 발명에 따른 교반식 필터드라이어로 서방성 미립구 형태로 제조될 수 있다. 더욱 바람직하게, 본 발명에 따른 제조 방법에 있어 약물은 루프롤라이드 또는 이의 염(바람직하게는, 아세테이트)이다.
본 발명에 따른 연속 제조 공정에서 사용되는 생분해성 고분자의 종류는 특별히 제한되지 않지만, 생분해성 및 생체 적합성 고분자인 폴리에스터류들이 사용될 수 있다. 예를 들면, 폴리카프로락톤, 락트산-카프로락톤 공중합체, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 락트산-글리콜산 공중합체 등이 있으며, 이들은 1종 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는 락트산-글리콜산 공중합체가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 연속 제조 공정에서 사용되는 수용액, 특히 동결을 위해 여과된 미립구에 투입되는 수용액은 삼투압조절제, 증점제, pH 조절제, 동결건조 응집방지제 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 연속 제조 공정에서 사용되는 동결건조 응집방지제로는, 예를 들어, 바람직하게 단당류 화합물, 이당류 화합물, 다당류 화합물 등이 사용될 수 있고, 더욱 바람직하게는 D-만니톨, 알긴산나트륨, 과당, 덱스트란, 덱스트린, 수크로스, D-소르비톨, 락토스, 포도당, 말토스, 전분류 및 트레할로스로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 더욱 더 바람직하게는 D-만니톨이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 연속 제조 공정에서 동결건조 응집방지제의 양은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게 약물 함유 미립구의 전체 중량에 대하여 0.5~50%(wt/wt)가 사용될 수 있고, 더욱 바람직하게는 5~40% (wt/wt), 더욱 더 바람직하게는 10~30%(wt/wt)가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 제조 공정에 이용되기 위한 서방성 미립구는 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려진 다양한 문헌들을 통해 제조될 수 있다. 예를 들어, 서방성 미립구는 미국특허 제5,656,299호에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.
구체적으로, 약물 함유 생분해성 미립구는 다음과 같이 제조될 수 있으나, 본 발명은 이러한 서방성 미립구의 구체적 제조 방법에 한정되는 것은 아니다. 먼저 물 및/또는 유기 용매를 이용하여 생분해성 고분자 및 약물을 용해시켜 분산상(Dispersed phase)를 형성하고, 계면활성제를 함유한 연속상(Continuous phase)에 분산상을 균질하게 혼합한 후 용매를 증발 또는 추출하면서 미립구를 고형화시켜 제조하게 된다.
이후 제조된 미립구(액)은 본 발명에 따른 교반식 필터드라이어 내부로 이송(바람직하게는 무균 이송)하여 세척, 여과, 건조 및 분쇄 과정을 거쳐 최종 제품으로 제조된다. 교반식 필터드라이어로 옮겨지게 되면 필터드라이어 내부에서 무균 연속공정으로 세척, 여과, 건조 및 분쇄 과정이 가능하므로 미립구 제조 장치와 본 발명의 교반식 필터드라이어가 무균 상태를 유지하면 연결될 수 있으면 전체적인 제조 공정을 무균 연속 공정으로 수행하는 것이 가능하다.
본 발명에 따른 제조 공정에서 교반식 필터드라이어 내부로 이송된 미립구들은 선택적으로 적당한 세척액을 이용하여 세척될 수 있고, 이후 동결건조를 위해 동결건조용 수용액에 재현탁시키는 단계가 연속 공정으로 이루어지게 된다.
이후, 미립구가 현탁된 동결건조용 수용액은 교반식 필터드라이어 내부에서 동결된다. 이러한 동결은 약 -80 ℃ 내지 0 ℃, 바람직하게는 약 -70 ℃ 내지 0 ℃, 더욱 바람직하게는 약 - 60 ℃ 내지 0 ℃에서 수행될 수 있다.
이후 동결된 현탁액을 감압 하에 건조시켜 케이크(cake) 상태를 형성한다. 교반식 필터드라이어 내부에서 감압 하에 건조를 진행할 경우 교반식 필터드라이어 내의 온도는 약 -70 ℃ 내지 0 ℃, 바람직하게는 약 -60 ℃ 내지 0 ℃, 더욱 바람직하게는 약 -40 ℃ 내지 0 ℃일 수 있다. 이러한 온도는 약 1 시간 내지 200 시간, 바람직하게는 약 5 시간 내지 200 시간, 더욱 바람직하게는 약 10 시간 내지 200 시간 유지된다.
마지막 연속공정으로 케이크 상태의 건조물을 교반식 필터드라이어 내부에서 교반기로 분쇄한다. 즉, 교반식 필터드라이어 내부에 장착되어 있는 교반기를 이용하여 케이크 상태의 건조물을 분쇄하여 최종 동결건조 미립구를 완성한다.
본 발명의 교반식 필터드라이어 및 이러한 장치를 이용하는 약물 및 생분해성 고분자 함유 서방성 미립구의 제조 방법에서는 필터드라이어 내부에서 여과 및 세척 과정을 거칠 수 있고, 이러한 세척 과정 동안 약물 함유 미립구 표면의 잔류하는 미봉입 입자 및 잔류 고분자를 용이하게 제거할 수 있다. 또한, 연속적으로 필터드라이어 내부에서 동결 및 건조 과정을 진행시켜 자동화된 시스템 하에 연속 공정으로 약물 함유 미립구를 생산할 수 있어 미립구의 무균 유지가 용이하고, 생산 시간을 효율적으로 단축시킬 수 있다. 또한, 동결건조 장치 내부에서의 분쇄 공정 한계를 극복할 수 있기 때문에 본 발명의 제조 방법은 대량 생산하는 시스템에 보다 적합한 제조 방법이라 할 수 있다.
본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예 또는 구현예(embodiment)를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정되어 해석되어서는 아니 된다.
도 1은 본 발명에 따른 교반식 필터드라이어의 주처리실을 보여주는 모식도이다. 도 1에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 교반식 필터드라이어에서 약물 및 생분해성고분자가 함유된 서방성 미립구를 동결건조할 수 있는 주처리실(1)은 주처리실 내부에서 회전이 가능하며 상하 기동 가능하게 설치되는 교반축(11); 교반이 가능할 뿐만 아니라 케이크 상태의 건조물을 분쇄할 수 있는 교반날개 어셈블리(12); 동결 및 건조를 위해 온도를 조절할 수 있는 온도 컨트롤 장치(13); 제조된 서방성 미립구액을 투입할 수 있는 투입구(14); 현탁화를 위한 수용액 투입구(15); 건조를 위한 진공펌프 연결 부위(16); 제조된 서방성 미립구액을 여과할 수 있는 메쉬 스크린(17); 동결건조 및 분쇄된 미립구 배출구(18); 개폐가 가능한 여과액 및 세척액 배출구(19)를 포함한다. 본 발명에 따른 교반식 필터드라이어에 있어 미립구액 투입구(14); 현탁화를 위한 수용액 투입구(15); 진공펌프 연결 부위(16); 미립구 배출구(18)는 그 위치가 서로 바뀔 수 있으며, 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 하나의 배출구 또는 투입구가 여러 기능을 동시에 수행할 수 있다.
도 2는 본 발명에 따른 교반식 필터드라이어와 그의 기능을 수행하기 위한 여러 장치와의 연결을 보여주는 도면이다. 본 발명에 따른 주처리실은 동결건조를 위한 냉각 재킷(jacket)을 가지고 있으며 이러한 냉각 재킷은 온도를 조절하기 위한 순환 장치(circulator)와 연결되어 있다.
도 3은 본 발명에 따른 교반식 필터드라이어를 이용한 세척, 동결건조 및 분쇄 과정을 보여주는 도면이다. 주처리실에 서방성 미립구을 포함한 액이 채워지고, 필터드라이어 내부 바닥 및/또는 옆에 존재하는 메쉬 스크린을 이용해 여과한 후에, 세척액으로 미립구를 세척한다. 세척 후에 동결건조액을 첨가하고 교반해준다(도 3(a): 고형화가 끝난 미립구가 교반식 필터드라이어로 유입되어 여과 및 세척). 이후 이 현탁액을 동결하여 케이크(cake)을 형성한다(도 3(b): 동결 및 건조). 형성된 케이크를 교반날개를 이용하여 분쇄하게 된다(도 3(c): 분쇄).
도 4는 본 발명에 따른 교반식 필터드라이어를 이용한, 실시예 1에서 제조한 약물 함유 미립구의 SEM 사진이다.
도 5는 본 발명에 따른 교반식 필터드라이어를 이용한, 실시예 1에서 제조한 약물 함유 미립구들의 입도 (PSA) 측정 결과이다.
도 6은 종래의 방법을 이용하여 제조한, 비교예 1에서 제조한 약물 함유 미립구의 SEM 사진이다.
도 7은 종래의 방법을 이용하여 제조한, 비교예 1에서 제조한 약물 함유 미립구들의 입도 (PSA) 측정 결과이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명이 속한 분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예 1
0.87g의 루프롤라이드 아세테이트와 0.14g의 젤라틴을 증류수 1g에 혼합하고, 약 50 ℃로 가온하며 용해시켜 W1 (수상1) 용액을 준비하였다. 10.0g의 디클로로메탄을 5.0g의 D,L-락트산-글리콜산 공중합체(몰비: 75/25, 중량-평균 분자량: 10,000-15,000)에 첨가하여 O (유상) 용액을 준비하였다. W1 용액을 O 용액에 첨가하고, 호모게나이저(homogenizer) 로 약 2분간 교반하며 에멀젼화 시켜 W1/O 에멀젼을 제조하였다. W1/O 에멀젼을 0.25 wt% 폴리비닐알콜(PVA) 수용액 5L에 혼합한 후, 호모믹서(homomixer)로 교반하여 다시 에멀젼화 시켰다. 이후, W/O/W 에멀젼을 약 4시간에 걸쳐 교반시켜 유기용매를 제거하여 고형화된 루프롤라이드 함유 미립구를 얻게 되었다.
고형화된 루프롤라이드 함유 미립구 액을 본 발명에 따른 교반식 필터드라이어로 여과 및 이송시키고, 교반식 필터드라이어 내부 바닥 및 옆의 10㎛ 메쉬 스크린을 통과시켜 여과하였다. 교반식 필터드라이어 내부에 1L의 증류수를 첨가하여 10분간 교반하여 미립구 표면의 폴리비닐알코올을 제거하는 세척과정을 3회 실시하였다. 세척된 미립구에 5%(wt/wt) D-만니톨 수용액을 첨가하여 현탁화시키고, 이 현탁액을 -30℃에서 3시간 동안 완전히 동결시켰다. 이후 동결된 현탁액을 약 80mbar 감압 조건 하에서, -30℃에서 10시간, 상온에서 24시간의 건조과정을 진행시켜 미립구 내의 잔존하는 수분과 디클로로메탄을 제거하였다. 동결건조 된 미립구를 회수하기 위해 필터드라이어 내부에서 부드러운 교반(약 80rpm)하여 분쇄단계를 거쳐 루프롤라이드 함유 미립구를 얻었다.
실시예 2
0.87g의 루프롤라이드 아세테이트와 0.14g의 젤라틴을 증류수 1g에 혼합하고, 약 50℃로 가온하며 용해시켜 W1 용액을 준비하였다. 10.0g의 디클로로메탄을 5.0g의 D,L-락트산-글리콜산 공중합체(몰비: 75/25, 중량-평균 분자량: 10,000-15,000)에 첨가하여 O 용액을 준비하였다. W1 용액을 O 용액에 첨가하고, 호모게나이저(homogenizer) 로 약 2분간 교반하며 에멀젼화 시켜 W1/O 에멀젼을 제조하였다. W1/O 에멀젼을 0.25 wt% 폴리비닐알콜(PVA) 수용액 5L에 혼합한 후, 호모믹서(homomixer)로 교반하여 다시 에멀젼화 시켰다. 이후, W/O/W 에멀젼을 약 4시간에 걸쳐 교반시켜 유기용매를 제거하여 고형화된 루프롤라이드 함유 미립구를 얻게 되었다.
고형화된 루프롤라이드 함유 미립구 액을 교반식 필터드라이어로 여과 및 이송시키고, 교반식 필터드라이어 내부 바닥 및 옆의 10㎛ 메쉬 스크린을 통과시켜 여과하였다. 필터드라이어 내부에 1L의 증류수를 첨가하여 10분간 교반하여 미립구 표면의 폴리비닐알코올을 제거하는 세척과정을 3회 실시하였다. 세척된 미립구에 증류수를 첨가하여 현탁화시키고, 이 현탁액을 -30℃에서 3시간 동안 완전히 동결시켰다. 이후 동결된 현탁액을 약 80mbar 감압 조건 하에서, -30℃에서 10시간, 상온에서 24시간의 건조과정을 진행시켜 미립구 내의 잔존하는 수분과 디클로로메탄을 제거하였다. 동결건조 된 미립구를 회수하기 위해 교반식 필터드라이어 내부에서 부드러운 교반(약 80rpm)하여 분쇄단계를 거쳐 루프롤라이드 함유 미립구를 얻었다.
비교예 1
실시예 1과 동일한 방법으로 고형화된 루프롤라이드 함유 미립구를 제조하였고, 세척과정을 실시하였다. 세척된 미립구에 5%(wt/wt) D-만니톨 수용액을 첨가하여 현탁화시키고, 트레이에 분배하고, 동결건조기(Lyoph Pride, Ilshin Bio Base) 내에서 실시예 1과 동일한 공정을 통해 동결건조 시켰다. 동결건조 된 미립구를 회수하기 위해 트레이에서 수동적으로 벗겨내고, 300μm의 메쉬 스크린을 통해 분쇄단계를 거쳐 루프롤라이드 함유 미립구를 얻었다.
　
비교예 2
실시예 1과 동일한 방법으로 고형화된 루프롤라이드 함유 미립구를 제조하였고, 세척과정을 실시하였다. 세척된 미립구에 증류수를 첨가하여 현탁화시키고, 트레이에 분배하고, 동결건조기(Lyoph Pride, Ilshin Bio Base) 내에서 실시예 1과 동일한 공정을 통해 동결건조 시켰다. 동결건조 된 미립구를 회수하기 위해 트레이에서 수동적으로 벗겨내고, 300μm의 메쉬 스크린을 통해 분쇄단계를 거쳐 루프롤라이드 함유 미립구를 얻었다.
실험예 1: 미립구의 형태 관찰
실시예 1 및 비교예 1에서 제조된 미립구의 형태를 관찰하기 위하여 미립구 약 10mg을 스토브에 고정시키고, SEM(장비명 HITACHI TM 3000) 본체에 장착하고 이미지 분석프로그램을 사용하여 각 미립구의 형태를 관찰하였다.
실험예 2: 미립구의 평균사이즈 분석
실시예 1 및 비교예 1에서 제조된 미립구의 평균사이즈를 분석하기 위하여 미립구 약 30mg를 증류수 0.5L에 분산시킨 후 PSA(장비명 SYMPATEC HELOS BR)를 사용하여 미립구의 평균사이즈를 측정하였다.
상기 실험예 1 및 2의 측정 결과를 하기 표 1 및 도 4 내지 7에 나타내었다.
미립구 형태 미립구 평균사이즈(㎛)
실시예 1 구형 14
비교예 1 구형 13
상기 실험 결과에 나타나는 바와 같이, 본 발명에 따른 교반식 필터드라이어로 제조된 미립구의 형태 및 크기 분석 결과 본 발명에 따른 동결건조 장치가 연결된 교반식 필터드라이어로 생분해성 고분자 함유 미립구를 손쉽게 제조할 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.

Claims (9)

  1. 내부에 함유된 액의 교반 및 건조물의 분쇄가 가능한 교반축 및 교반날개를 가지고 있으며, 미립구를 여과할 수 있는 그물망이 장착되고 있고, 배출구 및 투입구가 있는 주처리실,
    주처리실의 내부 온도를 낮추어 미립구 함유 액을 동결할 수 있는 주처리실에 연결된 장치, 및
    주처리실을 감압하여 주처리실 내에 함유된 용매를 증발 또는 건조할 수 있는 장치를 가지고 있는
    약물 함유 미립구의 세척, 여과, 동결건조 및 분쇄를 위한 교반식 필터드라이어.
  2. 제1항에 있어서, 상기 주처리실의 내부 온도를 낮추어 미립구 함유 액을 동결할 수 있는 주처리실에 연결된 장치는 주처리실을 둘러싼 온도 조절 재킷(jacket)인 것을 특징으로 하는 교반식 필터드라이어.
  3. 제2항에 있어서, 상기 주처리실은 미립구액을 투입할 수 있는 투입구, 현탁화를 위한 수용액 투입구, 건조를 위한 진공펌프 연결 부위, 및 분쇄된 미립구 배출구를 가진 것을 특징으로 하는 교반식 필터드라이어.
  4. 제1항에 있어서, 상기 약물은 루프롤라이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 교반식 필터드라이어.
  5. (S1) 고형화된 약물 및 생분해성 고분자가 함유된 서방성 미립구를 교반식 필터드라이어 안에서 수용액에 현탁 시키는 단계;
    (S2) 상기 현탁액을 필터드라이어를 이용하여 동결시키는 단계;
    (S3) 동결된 현탁액을 감압 하에 건조시켜 케이크 상태를 형성하는 단계; 및
    (S4) 케이크상태의 건조물을 교반식 필터드라이어 내부에서 교반기로 분쇄하는 단계를 포함하는 것으로 특징으로 하는,
    약물 및 생분해성 고분자가 함유된 서방성 미립구의 연속적 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 제조 방법은 (S1)의 현탁 전에 미립구를 세척하는 단계를 추가로 포함하는 것인 제조 방법.
  7. 제6항 또는 제6항에 있어서, 상기 제조 방법은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 교반식 필터드라이어를 이용하는 것인 제조 방법.
  8. 제5항에 있어서, 상기 약물은 루프롤라이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  9. 제5항에 있어서, 상기 수용액은 동결건조 응집방지제로서 D-만니톨을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN112619815A (zh) * 2020-11-18 2021-04-09 上海申亚动物保健品阜阳有限公司 一种中兽药速化工艺用的原料超微粉碎系统
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