CN111973561A - 去除聚合物微球溶剂中有机溶剂残留方法 - Google Patents

去除聚合物微球溶剂中有机溶剂残留方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种去除聚合物微球溶剂中有机溶剂残留方法，包括以下步骤：步骤S01，制备聚合物微球混合液；步骤S02，微球预水洗，重复水洗过程2～5次，以使得聚合物微球中多数的有机溶剂转移至水中；步骤S03，热水洗结束后先将聚合物微球混合液冷却至20～25℃，然后再进行离心，弃去上清液，收集微球；步骤S03重复5～6次；步骤S04，微球冷水洗：搅拌1～2h洗去聚合物微球溶液中的聚乙烯醇，收集微球；步骤S04重复10～15次；步骤S05，将聚合物微球进行冷冻干燥、分装。通过预水洗、热水洗以及冷水洗，多道水洗共同作用，来有效去除微球中的有机溶剂残留。

Description

去除聚合物微球溶剂中有机溶剂残留方法
技术领域
本发明涉及医疗领域，具体涉及一种去除聚合物微球溶剂中有机溶剂残留方法。
背景技术
高分子聚合物微球是指直径在纳米级至微米级，形状为球形或其他几何体的高分子材料或高分子复合材料。与无机材料微球相比，高分子微球具有易于提纯和分离、价廉、比表面积大、单分散性好、易于制备及功能化以及具有对生物体相容性可调，有利于研究对生物体成分互相作用等优点。因而被广泛应用于生物医学材料领域，已成为生物化学、药学和医学等学科中不可缺少的材料。
由聚合物、聚己内酯和聚乙醇酸等为代表的合成可降解材料制备的微球由于具有良好的生物相容性和生物降解性，已经在可吸收医疗器械、药物控释以及医学美容等领域得到了广泛地应用。当将药物负载于微球中时，可以控制药物的释放速度，提高药物的稳定性，增加药物的靶向性；还可以减少给药次数，降低病人的疼懂感，降低毒副作用，提高疗效，利于药物的贮藏和运输。而当将微球用作医学美容领域时，微球经皮下注射进入真皮层后，可刺激人体细胞分泌大量的以胶原蛋白为主的细胞外基质，形成支撑肌肤的弹性胶原蛋白支架，随着微球逐渐被人体降解吸收，新生的胶原蛋白则取代了原先的微球。从而达到有效刺激人体自身天然的胶原蛋白增生，形成较长时间的美容除皱的效果。因而微球在美容界的地位也备受推崇。
随着微球制剂类产品在医药和医美等领域的应用越来越广泛，对于微球类产品的安全性也越来越受到关注，因此必须对微球制剂产品的质量进行严格控制，以提高产品的安全性。
目前在微球的制备工艺中，常需要使用有机溶剂作为高分子材料的溶解形成有机相，再制备出微球，由于这些有机溶剂(如二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙醇)往往具有一定的毒性，因此为了保证产品的安全性，最终微球产品中残留的有机溶剂含量需受到严格的控制，因此需要对产品中残留的有机溶剂进行有效地去除和控制。
目前常用的去除微球中有机溶剂的方法主要有减压加热法、风干或冻干法去除微球中有机溶剂如二氯甲烷，乙酸乙酯时，虽然可以降低有机溶剂的残留量，但微球中的有机溶剂的残留量仍然保持在一个相对较高的水平，难以降低至较低的水平(＜50ppm)，从而使得微球制剂的安全性无法有效保障；并且，使用这些方法都会对微球的形态产生影响，
使用加热的方式去除有机溶剂时，在升温的过程中，当温度接近材料的玻璃化温度时，微球之间会发生严重粘连的现象，直接导致产品作废。而在风干的过程中，微球也会发生粘连聚集的现象；
微球中有机溶剂残留高和在处理过程中容易聚集粘连的原因如下：(1)在微球制备过程中，有机溶剂会残存在微球内部，这样就使得在去除有机溶剂时，微球表面残留的溶剂容易去除，而内部的溶剂由于被微球紧密包裹住，无法轻易释放出去，从而导致微球有机溶剂残留不达标，因此需要通过加热的方式使得溶剂从微球内部挥发出来；(2)在加热过程中，由于材料的玻璃化温度低，因此微球对外界环境较为“敏感”，尤其是对温度的变化更加显著，当温度不断上升至接近玻璃化温度时，微球开始逐渐软化，融合，微球之间也开始出现聚集粘连的现象。
使用溶剂萃取的方法来去除有机溶剂时，不仅难以将有机溶剂降低至合格水平，同时还会引入新的溶剂残留，去除时更麻烦，如使用乙醇萃取微球中乙酸乙酯时，不断地往微球悬浮液中加入65％的乙醇进行萃取，可以显著降低乙酸乙酯的残留，但难以达到较低的水平，另外还引入了乙醇溶剂，后续还要用水不断洗涤去除，更加复杂，参见在先专利号：201210189655.9，专利名称：一种控制聚合物微球制剂中二氯甲烷残留的方法。
因此需要一种既能有效去除有机溶剂残留，又不至于影响微球产品形态的方法，来作为去除有机溶剂的工艺。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种去除聚合物微球溶剂中有机溶剂残留方法，解决采用以往方法在去除聚合物微球中有机溶剂时，有机溶剂残留量高并且对微球的形态造成影响的问题。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种去除聚合物微球溶剂中有机溶剂残留方法，包括以下步骤：
步骤S01，制备聚合物微球混合液；
步骤S02，微球预水洗：
将聚合物微球混合液至于纯化水中，水温20～25℃，搅拌1～2h使溶液中的有机溶剂向水中转移，水洗结束后离心弃去上清液，收集微球，重复水洗过程2～5次，以使得聚合物微球中多数的有机溶剂转移至水中；
步骤S03，微球热水洗：
将预洗好的聚合物微球至于烧杯中，加入纯化水和防聚集剂溶液，配成1％～3％的防聚集溶液作为水相；设定水浴锅温度为47～55℃，将烧杯置于水浴锅中，搅拌20～30h，热水洗结束后先将聚合物微球混合液冷却至20～25℃，然后再进行离心，弃去上清液，收集微球；步骤S03重复5～6次；
步骤S04，微球冷水洗：
将热水洗好的聚合物微球置于烧杯内，水温20～25℃，搅拌1～2h洗去聚合物微球溶液中的聚乙烯醇，水洗结束后离心弃去上清液，收集微球；步骤S04重复10～15次；
步骤S05，将聚合物微球进行冷冻干燥、分装。
进一步的，所述防聚集剂为聚乙烯醇或明胶，所述防聚集剂配成的水相溶液为浓度为1％～3％。
进一步的，所述防聚集剂为纤维素，所述防聚集剂配成的水相溶液为浓度为0.5％～1％。
进一步的，所述步骤S01中，用来制备聚合物微球混合液的原料包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物；
有机溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯。
本发明的有益效果是：
提供一种去除聚合物微球溶剂中有机溶剂残留方法，通过预水洗、热水洗以及冷水洗，多道水洗共同作用，来有效去除微球中的有机溶剂残留。
在热水洗过程中加入防聚集剂，加速有机溶剂向热水中转移量和转移速度，有助于降低有机溶剂的残留量。
具体实施方式
现在结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例一
一种去除聚合物微球溶剂中有机溶剂残留方法，包括以下步骤：
步骤S01，采用二氯甲烷作为有机溶剂，原料选用聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物中任意一种；有机溶剂与原料配置成配制聚合物微球混合液；
步骤S02，微球预水洗：将配置的聚合物微球混合液转移至5L的烧杯中，加入4L的纯化水，25℃条件下500rpm搅拌1h使溶液中的有机溶剂向水中转移，水洗结束后离心弃去上清液，收集微球，重复水洗过程2次；
步骤S03，微球热水洗：然后往预水洗好的聚合物微球中加入4L的纯化水，再加入一定浓度的防聚集剂溶液，防聚集剂选用聚乙烯醇，配成1％的聚乙烯醇溶液作为水相。设定水浴锅温度为47℃，将烧杯置于水浴锅中，500rpm搅拌24h，热水洗结束后先将聚合物微球混合液冷却至20℃，然后再进行离心，弃去上清液，收集微球，重复热水洗过程5次。
步骤S04，微球冷水洗：将热水洗好的聚合物微球置于5L烧杯中，直接加入4L 20℃的纯化水，在25℃条件下500rpm搅拌1h洗去聚合物微球溶液中的聚乙烯醇，水洗结束后离心弃去上清液，收集微球，重复冷水洗过程10次，洗去聚合物微球溶液中的聚乙烯醇。
步骤S05，再根据需要加入好分散剂后，按照常规方法进行冷冻干燥，分装。随后进行二氯甲烷残留量的气相色谱测试。测试结果如表1所示，结果表明，经水洗处理后，微球中，作为有机溶剂的二氯甲烷的残留含量为1.9ppm，远低于药典中关于二氯甲烷残留量的规定(＜600ppm)。
实施例二
一种去除聚合物微球溶剂中有机溶剂残留方法，包括以下步骤：
步骤S01，采用二氯甲烷作为有机溶剂，原料选用聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物中任意一种；有机溶剂与原料配置成配制聚合物微球混合液；
步骤S02，微球预水洗：将乳化完成的聚合物微球混合液转移至5L的烧杯中，加入5L的纯化水，25℃条件下500rpm搅拌2h使溶液中的有机溶剂向水中转移，水洗结束后离心弃去上清液，收集微球，重复预水洗过程5次。
步骤S03，微球热水洗：往水洗好的聚合物微球中加入5L的纯化水，再加入一定浓度的防聚集剂溶液，防聚集剂选用聚乙烯醇，配成3％的聚乙烯醇溶液作为水相。设定水浴锅温度为55℃，将烧杯置于水浴锅中，500rpm搅拌24h，热水洗结束后先将聚合物微球混合液冷却至25℃，然后再进行离心，弃去上清液，收集微球，重复热水洗过程6次。
本实施例中，防聚集剂也可以选用明胶；
步骤S04，微球冷水洗：将热水洗好的聚合物微球置于5L烧杯中，直接加入4L 25℃的纯化水，在25℃条件下500rpm搅拌2h洗去聚合物微球溶液中的防聚集剂(聚乙烯醇)，水洗结束后离心弃去上清液，收集微球，重复水洗过程15次，洗去聚合物微球溶液中的聚乙烯醇。
步骤S05，再根据需要加入好分散剂后，按照常规方法进行冷冻干燥，分装。随后进行二氯甲烷残留量的气相色谱测试。测试结果如表1所示，结果表明，经水洗处理后，微球中残留二氯甲烷含量未检测到。
实施例三
一种去除聚合物微球溶剂中有机溶剂残留方法，包括以下步骤：
步骤S01，采用乙酸乙酯作为有机溶剂，原料选用聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物；有机溶剂与原料配置成配制聚合物微球混合液；
步骤S02，微球预水洗：将乳化完成的聚合物微球混合液转移至5L的烧杯中，加入4L的纯化水，25℃条件下500rpm搅拌1h使溶液中的有机溶剂向水中转移，水洗结束后离心弃去上清液，收集微球，重复预水洗过程3次。
步骤S03，微球热水洗：然后往预水洗好的聚合物微球中加入4L的纯化水，再加入一定浓度的防聚集剂溶液，防聚集剂选用聚乙烯醇，配成1％的聚乙烯醇溶液作为水相。设定水浴锅温度为47℃，将烧杯置于水浴锅中，500rpm搅拌24h，热水洗结束后先将聚合物微球混合液冷却至20℃，然后再进行离心，弃去上清液，收集微球，重复热水洗过程5次。
步骤S04，微球冷水洗：将热水洗好的聚合物微球置于5L烧杯中，直接加入4L 20℃的纯化水，在25℃条件下500rpm搅拌1h洗去聚合物微球溶液中的聚乙烯醇，水洗结束后离心弃去上清液，收集微球，重复水洗过程10次，洗去聚合物微球溶液中的聚乙烯醇。
步骤S05，再根据需要加入好分散剂后，按照常规方法进行冷冻干燥，分装。随后进行乙酸乙酯留量的气相色谱测试。测试结果如表1所示，结果表明，经水洗处理后，微球中残留乙酸乙酯含量未检测到。
实施例四
一种去除聚合物微球溶剂中有机溶剂残留方法，包括以下步骤：
步骤S01，采用乙酸乙酯作为有机溶剂，原料选用聚乙醇酸；有机溶剂与原料配置成配制聚合物微球混合液；
步骤S02，微球预水洗：将乳化完成的聚合物微球混合液转移至5L的烧杯中，加入5L的纯化水，25℃条件下500rpm搅拌2h使溶液中的有机溶剂(乙酸乙酯)向水中转移，水洗结束后离心弃去上清液，收集微球，重复水洗过程5次；
步骤S03，微球热水洗：然后往水洗好的聚合物微球中加入5L的纯化水，再加入一定浓度的防聚集剂溶液，防聚集剂选用聚乙烯醇，配成3％的聚乙烯醇溶液作为水相。设定水浴锅温度为55℃，将烧杯置于水浴锅中，500rpm搅拌24h，热水洗结束后先将聚合物微球混合液冷却至25℃，然后再进行离心，弃去上清液，收集微球，重复热水洗过程6次；
本实施例中，防聚集剂也可以选用纤维素，所述纤维素的水相溶液为浓度为0.5％～1％。
步骤S04，微球冷水洗：然后将热水洗好的聚合物微球置于5L烧杯中，直接加入4L20℃的纯化水，在25℃条件下500rpm搅拌2h洗去聚合物微球溶液中的聚乙烯醇，水洗结束后离心弃去上清液，收集微球，重复水洗过程15次，洗去聚合物微球溶液中的聚乙烯醇；
步骤S05，再根据需要加入好分散剂后，按照常规方法进行冷冻干燥，分装。随后进行乙酸乙酯留量的气相色谱测试。测试结果如表1所示，结果表明，经水洗处理后，微球中残留乙酸乙酯含量未检测到。
附表1有机溶剂残留量测定结果
Figure BDA0002658353220000081
本发明的一种去除聚合物微球溶剂中有机溶剂残留方法，通过水洗和加热的方式，一方面可使有机溶剂通过“微溶于水”萃取出来，另一方面可使有机溶剂通过加热的方式挥发掉，两者共同作用，可将有机溶剂残留控制在较低的水平(＜50ppm)；
加入聚乙烯醇、明胶、纤维素类乳化或分散剂作为微球加热过程中的防聚集剂，可使得加热温度在聚合物玻璃化温度附近及以上时，不发生粘连聚集，大大提高了加热温度选择的灵活性，在较高的温度下，可加快有机溶剂地挥发，高效去除有机溶剂的同时，还不发生粘连聚集的问题。
在去除有机溶剂的过程中，加入聚乙烯醇、明胶、纤维素类作为乳化剂或分散剂，在加热和搅拌的条件下，可加快有机溶剂向水相中的转移量和转移速度，同样有助于降低有机溶剂的残留量。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (4)

1.一种去除聚合物微球溶剂中有机溶剂残留方法，其特征是，包括以下步骤：
步骤S01，制备聚合物微球混合液；
步骤S02，微球预水洗：
将聚合物微球混合液至于纯化水中，水温20～25℃，搅拌1～ 2 h使溶液中的有机溶剂向水中转移，水洗结束后离心弃去上清液，收集微球，重复水洗过程2～ 5次，以使得聚合物微球中多数的有机溶剂转移至水中；
步骤S03，微球热水洗：
将预洗好的聚合物微球至于烧杯中，加入纯化水和防聚集剂溶液，配成1%～3%的防聚集溶液作为水相；设定水浴锅温度为47～ 55℃，将烧杯置于水浴锅中，搅拌20～30 h，热水洗结束后先将聚合物微球混合液冷却至20～ 25℃，然后再进行离心，弃去上清液，收集微球；步骤S03重复 5～ 6次；
步骤S04，微球冷水洗：
将热水洗好的聚合物微球置于烧杯内，水温20～25℃，搅拌1～ 2 h洗去聚合物微球溶液中的聚乙烯醇，水洗结束后离心弃去上清液，收集微球；步骤S04重复 10～ 15次；
步骤S05，将聚合物微球进行冷冻干燥、分装。
2.根据权利要求1所述的去除聚合物微球溶剂中有机溶剂残留方法，其特征是，所述防聚集剂为聚乙烯醇或明胶，所述防聚集剂配成的水相溶液为浓度为1%～ 3%。
3.根据权利要求1所述的去除聚合物微球溶剂中有机溶剂残留方法，其特征是，所述防聚集剂为纤维素，所述防聚集剂配成的水相溶液为浓度为0.5%～ 1%。
4.根据权利要求1所述的去除聚合物微球溶剂中有机溶剂残留方法，其特征是，
所述步骤S01中，用来制备聚合物微球混合液的原料包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物；
有机溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯。
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