CN101181282B - 高生物利用度的羟基红花黄色素a软胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域,具体涉及一种高生物利用度的羟基红花黄色素A软胶囊制剂,其特征是由羟基红花黄色素A、油性基质和表面活性剂组成,本发明还公开了它的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域,具体涉及一种高生物利用度的羟基红花黄色素A软胶囊制剂及其制备方法。
背景技术
红花系菊科红花属植物红花Carthamus tinctorious L.的干燥花,是活血化瘀的传统中药。其活血通经、祛瘀止痛功效在中药中具有一定的代表性,在现代医学中是预防和治疗冠心病、心肌梗死和脑血栓等中老年疾病的重要中药。
红花中起活血化瘀作用的主要成分是羟基红花黄色素A,结构如下:
它属于黄酮类化合物,是含有两个葡萄糖的查耳酮碳苷。药理试验显示:羟基红花黄色素A具有抗凝、抗缺氧、降血压、改善心脑血管供血不足等作用,临床上可用于防治心肌缺血、脑缺血、冠心病、脑血栓等多种血液循环障碍性疾病。
羟基红花黄色素A的水溶性极大,目前临床上使用的为注射剂。由于羟基红花黄色素A的水溶性好,脂溶性差,无法透过细胞膜的脂质屏障,被阻止进入内部,因此口服生物利用度低。CN1602857A公开了一种红花黄色素的口腔崩解片,弥补了红花黄色素无口服剂型的不足,其崩解速度快口感好,但没有解决口服生物利用度低这一问题。
发明内容
本发明涉及一种高生物利用度的羟基红花黄色素A口服制剂。发明人将羟基红花黄色素A制备成磷脂复合物并溶解于油性介质中,将所得药液灌装于软胶壳中得到羟基红花黄色素A磷脂复合物软胶囊。结果惊讶地发现极大地改善了羟基红花黄色素A在胃肠道中的吸收,获得较高的血药浓度,使羟基红花黄色素A的口服生物利用度显著的提高。
由于羟基红花黄色素A水溶性好,脂溶性差,因此不溶于油性基质中,通过将其制备成磷脂复合物,解决了溶解性的问题,并且在表面活性剂存在下,使软胶囊质量更稳定。
本发明的技术方案如下:
本发明的羟基红花黄色素A磷脂复合物软胶囊,由软胶囊囊壳和包裹在软胶囊囊壳中的药液两部分组成,所述药液含下列组分及重量份数比:
羟基红花黄色素A磷脂复合物 0.2~1.2
油性介质 10
表面活性剂 0.1~1.2。
制备软胶囊药液的液体介质包括油性和非油性(PEG400等)两种,非油性介质如PEG400有吸水性,能使水分从从囊壁转移到囊内液体中,使囊壳中水的比例发生变化,从而影响囊壳的性质。本发明优选以中链和/或长链脂肪酸甘油三酯为药液的油性介质,可以显著的促进羟基红花黄色素A的吸收。中链脂肪酸甘油酯优选具有8~10个碳原子的链长的脂肪酸甘油单、双、三酯或其混合物;长链脂肪酸甘油酯优选具有12~18个碳原子的链长的脂肪酸甘油单、双、三酯或其混合物。更优选中链脂肪酸甘油酯如辛酸/癸酸甘油单、双、三酯或其混合物,还可以选橄榄油或大豆油等。
上述表面活性剂优选亲油性表面活性剂,更优选单硬脂酸丙二酯、单硬脂酸甘油酯、司盘20、司盘40、司盘60、司盘65、司盘-80、司盘83、司盘85或磷脂中的一种或几种。上述亲油性表面活性剂可以选用一种,也可选用上述几种的混合物。
试验发现:当羟基红花黄色素A与磷脂的重量比为大于1时,其复合率偏低;羟基红花黄色素A与磷脂的重量比为1∶3时,复合率大于95%;羟基红花黄色素A与磷脂的重量比为1∶6时,复合率大于98%;羟基红花黄色素A与磷脂的重量比为1∶10时,复合率接近100%。磷脂与羟基红花黄色素A的重量比越高,复合率越高。但当磷脂与羟基红花黄色素A的重量份数比超过10时,复合率不再增加,因此,红花黄色素A磷脂复合物优选由羟基红花黄色素A与磷脂以1∶1~1∶10重量比形成。另外,当磷脂与羟基红花黄色素A的重量比大于6时,所得产品外观粘稠呈半固体状,且不易定量,因此更优选羟基红花黄色素A与磷脂以1∶3~6重量比形成的羟基红花黄色素A磷脂复合物。
本发明所述的药液材料主要含羟基红花黄色素A磷脂复合物、油性介质及表面活性剂,试验发现:当磷脂复合物与油性介质重量比小于0.2∶10时,该药液载药量低,难以达到所要求的剂量;当羟基红花黄色素A磷脂复合物与油性介质重量比大于1.2∶10时,药物易在油性介质中析出,当羟基红花黄色素A磷脂复合物与油性介质的重量比为0.2~1.2∶10时,可得载药量高性质稳定的药液。试验还发现,羟基红花黄色素A磷脂复合物溶解于油性介质中,当放置一段时间后,出现药物沉降,而当在该油性溶液中加入一定量的表面活性剂尤其是亲油性表面活性剂时,这种情况可以得到改善。当表面活性剂重量比与油性介质小于0.1∶10时,所制备的药液不稳定,药物容易发生沉降;当表面活性剂用量与油性介质的比例大于1.2∶10时,大量的表面活性剂又会对胃肠道产生刺激作用,当亲油性表面活性剂用量与油性介质的比例为0.1~1.2∶10时,可得性质稳定,刺激性小的药液;因此药液材料的组成以及重量比为:羟基红花黄色素A磷脂复合物∶油性介质∶表面活性剂=0.2~1.2∶10∶0.1~1.2时,即可达到本发明的优良效果。
将药液制备成软胶囊这是本领域的常规技术,较好的囊壳材料的组成及重量比为:明胶∶甘油∶水∶防腐剂∶抗氧剂=2∶0.8~1.2∶2~2.4∶0.015~0.03∶0.001~0.003;防腐剂和抗氧剂分别优选山梨酸和马来酸。用软胶囊生产设备制备而成。
本发明羟基红花黄色素A磷脂复合物软胶囊的制备方法如下:
a、将羟基红花黄色素A与磷脂在有机溶剂中混合、反应后干燥,除去有机溶剂,得羟基红花黄色素A磷脂复合物,其中有机溶剂选自氯仿、乙醚、丙酮、二氧六环、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、正己烷、C1~C6直链或支链低级烷醇中的一种或一种以上混合物;
b、将羟基红花黄色素A磷脂复合物溶于油性介质中,加入表面活性剂与羟基红花黄色素A磷脂复合物一同溶于油相中;
c、将b步骤得到的药液用常规方法制备成软胶囊。更具体的是:明胶置于胶罐中,胶罐温度70~80℃,加入纯化水,加热溶解后,加入甘油、防腐剂、抗氧剂,搅拌均匀,超声脱气后,得胶皮溶液,保温静置待用;取上述胶液和胶皮溶液,用软胶囊生产设备压制成型,干燥后即得。
本发明红花黄色素A磷脂复合物的制备工艺更优选的是:将磷脂加至一定量适宜溶剂中,加热至30~60℃,使其溶解后加入羟基红花黄色素A,或在一定适宜溶剂中同时加入磷脂及羟基红花黄色素A,加热至30~60℃,搅拌回流至溶液澄清,反应适当时间,回收溶剂,干燥即得。羟基红花黄色素A磷脂复合物的优选纯化方法是:向不是100%的羟基红花黄色素A磷脂复合物中,加入惰性溶剂,使没有形成复合物的羟基红花黄色素A沉淀后分离,而羟基红花黄色素A磷脂复合物溶于该惰性溶剂中,除去该惰性溶剂后,得到的羟基红花黄色素A磷脂复合物的纯度可达100%,纯化羟基红花黄色素A所用的惰性溶剂为氯仿、正己烷或二氯甲烷中的一种。
上述制备方法中,羟基红花黄色素A与磷脂在有机溶剂中混合、反应温度为30~60℃,时间为1~4小时,以2~3小时为宜,;有机溶剂的使用量为1克羟基红花黄色素A不低于10ml的有机溶剂;减压干燥或冷冻干燥除去有机溶剂后,干燥即得。
本发明所述的磷脂选天然磷脂和/或合成磷脂。其中天然磷脂优选大豆磷脂和/或蛋黄磷脂;合成磷脂选二棕榈酰胆碱或二棕榈酰磷脂酰乙醇胺。
本发明所制备的磷脂复合物改善了羟基红花黄色素A的脂溶性,其在正辛醇中的的溶解度增加了10.8倍,下面通过生物利用度试验的比较,来进一步说明羟基红花黄色素A磷脂复合物软胶囊的有益效果和实用性。
一、羟基红花黄色素A与羟基红花黄色素A磷脂复合物的溶解度试验
羟基红花黄色素A与磷脂形成磷脂复合物后,其亲脂性有明显的改善。羟基红花黄色素A在脂质中溶解度低,但其磷脂复合物的脂溶性明显增加。将过量羟基红花黄色素A粉末,羟基红花黄色素A与磷脂的物理混合物(按照磷脂复合物配比),羟基红花黄色素A磷脂复合物A分别加入辛酸/癸酸甘油三酯中,于37℃振摇24h,1200rpm离心10min,测定上清液中药物的含量。
试验结果见表1:
表1羟基红花黄色素A在辛酸/癸酸甘油三酯中溶解度
注:ND:羟基红花黄色素A不能溶解于辛酸/癸酸甘油三酯中。
二、羟基红花黄色素A制剂吸收试验
健康雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠,禁食12h后,采用灌胃给药,于一定时间点麻醉后眼眶静脉丛取血。分别采用本发明羟基红花黄色素A磷脂复合物软胶囊给药组和羟基红花黄色素A溶液对照组,每组6只,参照相对生物利用度试验方法,通过AUC值计算相对生物利用度。
羟基红花黄色素A溶液灌胃剂量为4.5mg/kg。测定羟基红花黄色素A的血药浓度。口服后羟基红花黄色素A以梯形法求得AUC0~8h为10.29±0.073μg·min/ml,结果见附图4。
羟基红花黄色素A磷脂复合物胶囊液灌胃剂量为18mg/kg(其中羟基红花黄色素A的剂量为4.5mg/kg),给药后羟基红花黄色素A的AUC0~8h为381.16±208.58μg·min/ml,相对生物利用度为3700±2000%,可见本发明软胶囊能够显著的改善羟基红花黄色素A的口服吸收,结果见附图4。
附图说明
图1:磷脂DSC扫描图
图2:羟基红花黄色素ADSC扫描图
图3:羟基红花黄色素A磷脂复合物DSC扫描图
图4:羟基红花黄色素A水溶液及本发明软胶囊经大鼠口服给药(4.5mg/kg)后羟基红花黄色素A的药时曲线。
具体实施方式
实施例1
称取150mg大豆卵磷脂溶于四氢呋喃5ml中,加热至40℃,使其溶解后,加入羟基红花黄色素A 50mg,搅拌回流2h,得到黄色澄清透明液体,减压回收溶剂,干燥后得羟基红花黄色素A磷脂复合物。取磷脂、羟基红花黄色素A及羟基红花黄色素A磷脂复合物进行DSC分析(附图1~3),结果表明羟基红花黄色素A在142.8℃存在相变温度,而羟基红花黄色素A磷脂复合物在142.8℃看不到羟基红花黄色素A的相变点,证明形成了羟基红花黄色素A磷脂复合物。称取羟基红花黄色素A磷脂复合物100mg和100mg司盘-80溶解于5g的辛酸/癸酸甘油三酯中,即得药液;另取明胶20g、甘油10g、水24g,置适宜容器中加热至70℃溶解,加入山梨酸0.15g和马来酸0.01g,搅拌均匀,超声脱气,于60℃保温,即得胶皮溶液;取上述药液和胶皮溶液,用软胶囊生产设备压制成型,干燥后即得。
实施例2
称取150mg大豆卵磷脂溶于乙酸乙酯5ml中,加热至60℃,使其溶解后,加入羟基红花黄色素A 30mg,搅拌回流2h,得到黄色澄清透明液体,减压回收溶剂,干燥后得羟基红花黄色素A磷脂复合物。称取羟基红花黄色素A磷脂复合物100mg和50mg司盘-60溶解于5g的辛酸/癸酸甘油单酯中,即得药液;另取明胶20g、甘油8g、水20g,置适宜容器中加热至70℃溶解,加入山梨酸0.15g和马来酸0.015g,搅拌均匀,超声脱气,于60℃保温,即得胶皮溶液;取上述药液和胶皮溶液,用软胶囊生产设备压制成型,干燥后即得。
实施例3
称取300mg大豆卵磷脂溶于甲醇5ml中,加热至50℃,使其溶解后,加入羟基红花黄色素A 100mg,搅拌回流3h,得到黄色澄清透明液体,减压回收溶剂,干燥后得羟基红花黄色素A磷脂复合物。称取羟基红花黄色素A磷脂复合物100mg和90mg司盘-83溶解于5g的辛酸/癸酸甘油双酯中,即得药液;另取明胶20g、甘油12g、水22g,置适宜容器中加热至70℃溶解,加入山梨酸0.1g和马来酸0.01g,搅拌均匀,超声脱气,于60℃保温,即得胶皮溶液;取上述药液和胶皮溶液,用软胶囊生产设备压制成型,干燥后即得。
实施例4
称取200mg大豆卵磷脂溶于甲醇5ml中,加热至50℃,使其溶解后,加入羟基红花黄色素A 50mg,搅拌回流2h,得到黄色澄清透明液体,减压回收溶剂,干燥后得羟基红花黄色素A磷脂复合物。称取羟基红花黄色素A磷脂复合物150mg和100mg司盘-80溶解于5g的辛酸/癸酸甘油单酯和辛癸酸甘油双酯(以重量比1∶1混合)中,即得药液;另取明胶20g、甘油10g、水22g,置适宜容器中加热至70℃溶解,加入山梨酸0.3g和马来酸0.03g,搅拌均匀,超声脱气,于60℃保温,即得胶皮溶液;取上述药液和胶皮溶液,用软胶囊生产设备压制成型,干燥后即得。
实施例5
称取250mg蛋黄卵磷脂溶于乙酸乙酯5ml中,加热至60℃,使其溶解后,加入羟基红花黄色素A 50mg,搅拌回流3h,得到黄色澄清透明液体,减压回收溶剂,干燥后得羟基红花黄色素A磷脂复合物。称取羟基红花黄色素A磷脂复合物200mg和100mg司盘-20溶解于5g的辛酸/癸酸甘油单酯和辛酸/癸酸甘油双酯(以重量比1∶1混合)中,即得药液;另取明胶20g、甘油12g、水20g,置适宜容器中加热至70℃溶解,加入山梨酸0.1g和马来酸0.015g,搅拌均匀,超声脱气,于60℃保温,即得胶皮溶液;取上述药液和胶皮溶液,用软胶囊生产设备压制成型,干燥后即得。
实施例6
称取500mg蛋黄卵磷脂溶于四氢呋喃10ml中,加热至40℃,使其溶解后,加入羟基红花黄色素A 100mg,搅拌回流3h,得到黄色澄清透明液体,减压回收溶剂,干燥后得羟基红花黄色素A磷脂复合物。称取羟基红花黄色素A磷脂复合物400mg和500mg司盘-85溶解于5g的辛酸/癸酸甘油双酯中,即得药液;另取明胶20g、甘油8g、水24g,置适宜容器中加热至70℃溶解,加入山梨酸0.15g和马来酸0.01g,搅拌均匀,超声脱气,于60℃保温,即得胶皮溶液;取上述药液和胶皮溶液,用软胶囊生产设备压制成型,干燥后即得。
实施例7
称取900mg合成磷脂DPPC溶于乙酸乙酯10ml中,加热至60℃,使其溶解后,加入羟基红花黄色素A 150mg,搅拌回流3h,得到黄色澄清透明液体,减压回收溶剂,干燥后得羟基红花黄色素A磷脂复合物。称取羟基红花黄色素A磷脂复合物600mg和600mg司盘-80溶解于5g的辛酸/癸酸甘油三酯中,即得药液;另取明胶20g、甘油8g、水20g,置适宜容器中加热至70℃溶解,加入山梨酸0.2g和马来酸0.015g,搅拌均匀,超声脱气,于60℃保温,即得胶皮溶液;取上述药液和胶皮溶液,用软胶囊生产设备压制成型,干燥后即得。
实施例8
称取240mg合成磷脂DPPC溶于甲醇5ml中,加热至40℃,使其溶解后,加入羟基红花黄色素A 80mg,搅拌回流2h,得到黄色澄清透明液体,减压回收溶剂,干燥后得羟基红花黄色素A磷脂复合物。称取羟基红花黄色素A磷脂复合物100mg和100mg单硬脂酸丙二酯溶解于5g的辛酸/癸酸甘油三酯中,即得药液;另取明胶20g、甘油10g、水20g,置适宜容器中加热至70℃溶解,加入山梨酸0.3g和马来酸0.01g,搅拌均匀,超声脱气,于60℃保温,即得胶皮溶液;取上述药液和胶皮溶液,用软胶囊生产设备压制成型,干燥后即得。
实施例9
称取200mg合成磷脂二棕榈酰胆碱(DPPC)溶于四氢呋喃5ml中,加热至50℃,使其溶解后,加入羟基红花黄色素A 50mg,搅拌回流2h,得到黄色澄清透明液体,减压回收溶剂,干燥后得羟基红花黄色素A磷脂复合物。称取羟基红花黄色素A磷脂复合物100mg和90mg大豆磷脂溶解于5g的橄榄油中,即得药液;另取明胶20g、甘油8g、水24g,置适宜容器中加热至70℃溶解,加入山梨酸0.2g和马来酸0.02g,搅拌均匀,超声脱气,于60℃保温,即得胶皮溶液;取上述药液和胶皮溶液,用软胶囊生产设备压制成型,干燥后即得。
实施例10
称取300mg大豆卵磷脂溶于乙酸乙酯5ml中,加热至60℃,使其溶解后,加入羟基红花黄色素A 50mg,搅拌回流2h,得到黄色澄清透明液体,减压回收溶剂,干燥后得羟基红花黄色素A磷脂复合物。称取羟基红花黄色素A磷脂复合物300mg和250mg大豆磷脂溶解于5g的辛酸/癸酸甘油单酯中,即得药液;另取明胶20g、甘油10g、水24g,置适宜容器中加热至70℃溶解,加入山梨酸0.15g和马来酸0.01g,搅拌均匀,超声脱气,于60℃保温,即得胶皮溶液;取上述药液和胶皮溶液,用软胶囊生产设备压制成型,干燥后即得。
实施例11
称取600mg大豆卵磷脂溶于四氢呋喃10ml中,加热至40℃,使其溶解后,加入羟基红花黄色素A200mg,搅拌回流3h,得到黄色澄清透明液体,减压回收溶剂,干燥后得羟基红花黄色素A磷脂复合物。称取羟基红花黄色素A磷脂复合物500mg和800mg单硬脂酸甘油酯溶解于5g的大豆油中,即得药液;另取明胶20g、甘油8g、水20g,置适宜容器中加热至70℃溶解,加入山梨酸0.15g和马来酸0.03g,搅拌均匀,超声脱气,于60℃保温,即得胶皮溶液;取上述药液和胶皮溶液,用软胶囊生产设备压制成型,干燥后即得。
Claims (6)
1.一种羟基红花黄色素A磷脂复合物软胶囊,由软胶囊囊壳和包裹在软胶囊囊壳中的药液两部分组成,其特征是所述药液含下列组分及重量份数比:
羟基红花黄色素A磷脂复合物 0.2~1.2
油性介质 10
亲油性表面活性剂 0.1~1.2
其中油性介质是中链和/或长链脂肪酸甘油酯;
其中羟基红花黄色素A磷脂复合物由羟基红花黄色素A与磷脂以1∶1~1∶10重量比形成。
2.权利要求1的软胶囊,其中中链脂肪酸甘油酯是具有8~10个碳原子的链长的脂肪酸甘油单、双、三酯或其混合物;长链脂肪酸甘油酯是具有12~18个碳原子的链长的脂肪酸甘油单、双、三酯或其混合物。
3.权利要求2的软胶囊,其中中链脂肪酸甘油酯是辛酸/癸酸甘油酯。
4.权利要求1的软胶囊,其中表面活性剂选自单硬脂酸丙二酯、单硬脂酸甘油酯、司盘20、司盘40、司盘60、司盘65、司盘-80、司盘83或司盘85中的一种或几种。
5.权利要求1的软胶囊,其中羟基红花黄色素A磷脂复合物由羟基红花黄色素A与磷脂以1∶3~1∶6重量比形成。
6.权利要求1至5中任一项的软胶囊的制备方法,依次包括以下步骤:
a、将羟基红花黄色素A与磷脂在有机溶剂中混合、反应后干燥,除去有机溶剂,得羟基红花黄色素A磷脂复合物,其中有机溶剂选自氯仿、乙醚、丙酮、二氧六环、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、正己烷、C1~C6直链或支链低级烷醇中的一种或多种混合物;
b、将羟基红花黄色素A磷脂复合物溶于油性介质中,加入表面活性剂与羟基红花黄色素A磷脂复合物一同溶于油相中;
c、将b步骤得到的药液用常规方法制备成软胶囊。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN1795927A (zh) * | 2004-12-30 | 2006-07-05 | 天津中新药业集团股份有限公司 | 红花总黄酮磷脂复合物及其制备方法 |
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Title |
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魏莉等.自乳化释药系统的探讨.黑龙江医药17 4.2004,17(4),299-301. |
魏莉等.自乳化释药系统的探讨.黑龙江医药17 4.2004,17(4),299-301. * |
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CN101181282A (zh) | 2008-05-21 |
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