CN1205941C - 葛根素口服制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
葛根素口服制剂及其制备方法，属于医药技术领域。本发明的葛根素口服制剂以葛根素为主药，以磷脂为促吸收剂，以聚山梨酯80为增溶剂，葛根素与磷脂的重量比为(1～20)∶(1～4)，葛根素与聚山梨酯80的重量比为(1～20)∶(1～15)。葛根素口服制剂包括葛根素颗粒剂、葛根素片、葛根素胶囊、葛根素软胶囊。葛根素口服制剂的制备方法，包括葛根素磷脂复合物的制备和制剂的制备。将葛根素先与磷脂制成复合物，可提高葛根素的脂溶性，再与聚山梨酯混合，可增大葛根素的水溶性和分散性，增加对胃肠道黏膜的通透性，即可改善葛根素的口服吸收，所得制剂性质稳定，对机体无毒无刺激性，口服生物利用度显著提高。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种利用中药葛根素为有效成分制成的口服制剂及其制备方法，属于医药技术领域。
(二)背景技术
中药葛根素的有效成分可用于治疗冠心病、心绞痛等与心脑循环有关的疾病以及视网膜动脉和静脉阻塞、突发性耳聋等疾病。葛根素是从豆科植物野葛(Pueraria lobata(Willd.)Ohwi)干燥根中提取，分离到的异黄酮甙，化学名为4，7-二羟基-8-β-D-葡萄糖基异黄酮，卫生部93年批准葛根素(原料)及其注射剂可用于临床治疗。该药作为血管扩张药，用于治疗冠心病，心绞痛等与心脑循环障碍有关的疾病，取得较好的临床效果。由于心脑血管疾病治疗疗程长，以注射形式给药给患者带来较多不便，一定程度上增加了病人的痛苦。此外葛根素体内注射，具有分布快、分布广、消除快等特点。葛根素静脉注射分布半衰期t1/2α、消除半衰期t1/2β、平均滞留时间MRT分别为10.3，74.0min和1.28h，5小时后，血浆中的药物浓度已经很低，要发挥疗效，需要再给予静滴，维持药量。而口服给药，葛根素在胃肠道中的吸收较差，虽然愈风宁心片以葛根总黄酮入药，在治疗心脑血管疾病方面具有好的疗效，绝对生物利用度也不足6％，若能解决葛根素的口服吸收问题，将会大大方便患者使用，扩大葛根素的利用。目前尚无葛根素口服制剂的公开报道。
(三)发明内容
本发明针对已有技术的不足，提供一种葛根素口服制剂及其制备方法。
本发明的葛根素口服制剂以葛根素为主药，以磷脂为促吸收剂，以分子量为1309.7的聚山梨酯80为增溶剂，葛根素与磷脂的重量比为(1～20)∶(1～4)，葛根素与聚山梨酯80的重量比为(1～20)∶(1～15)。
葛根素选用葛根素原料药(为已有商品)；磷脂选用大豆或蛋黄磷脂，如大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂，聚山梨酯80(商品名：吐温80)为常用药用辅料，对机体无毒无刺激性。
本发明的葛根素口服制剂包括葛根素颗粒剂、葛根素片、葛根素胶囊、葛根素软胶囊。
根据不同剂型的制作工艺，还需要一些添加剂。
如：葛根素颗粒剂以湿颗粒法制得，还包括微粉硅胶、乳糖、淀粉、糖浆、滑石粉。按葛根素100份计，微粉硅胶用量为50～400份，乳糖用量为100～2000份，淀粉的用量为100～2000份，30～70％糖浆为50～400份，滑石粉1～20份。
葛根素片是将上述颗粒剂按每片含0.01～0.05g经压片机压制得。
葛根素胶囊剂是将上述颗粒剂按每粒含0.01～0.04g装入硬胶囊壳制成。
葛根素软胶囊还包括聚乙二醇(分子量200～600)、1，2-丙二醇、水、明胶浆(作囊壳用)。按葛根素100份计，聚乙二醇为10～2000份，1，2-丙二醇为20～200份，水为1～30份。明胶浆400～3000份，所说的明胶浆组成为明胶∶甘油∶水＝1∶0.5∶1(重量比)，或再加入微量的色素氧化亚铁，色素加入量按药品领域许可量。
葛根素软胶囊是将葛根素磷脂复合物中加入聚山梨酯-80、聚乙二醇(分子量200～600)、1，2-丙二醇、水混合均匀，与明胶甘油水形成的胶浆一起，用轧囊机压制而成。
本发明葛根素口服制剂具体制备方法为：
1.葛根素磷脂复合物的制备
按配比将葛根素100份置于500～2500份的乙醇、甲醇或丙酮，或其中两种或三种溶剂的混合液中，加入磷脂10～400份，在20～80℃条件下、搅拌0.5～3小时，使成溶液或混悬液，将溶剂回收，所余固体为复合物，真空干燥；或按配比将葛根素100份与磷脂10～400份置于500～2500份的乙醇、甲醇或丙酮，或其中两种或三种溶剂的混合液中，在20～80℃条件下、搅拌0.5～3h，使成溶液或混悬液，将溶剂回收，所余固体为复合物，真空干燥。
2.制剂的制备
将上述复合物过60～200目筛，并根据制剂剂型的要求加入聚山梨酯80和其他辅料。
具体制备方法如下：
(1)葛根素片、葛根素胶囊、葛根素颗粒剂的制备
将上述复合物过60～200目筛，所得粉末中加入乳糖100～2000份及微粉硅胶50～400份混合均匀，得混合物I；取淀粉100～2000份和混合物I混匀，得混合物II；取10～1500份的聚山梨酯80和20～80％乙醇(为润湿剂)，加入量为500～2000份，干燥时去除。混匀后，慢慢加入混合物II中，混匀。慢慢向上述混合物中加入30～70％糖浆制软材，按葛根素100份计，糖浆量为50～400份，过10～60目筛制颗粒，40～55℃干燥2～12小时后，过10～60目筛整粒，称重，测定，加入滑石粉1～30份，装入铝塑袋中得葛根素颗粒剂；或根据颗粒中葛根素含量装入硬胶囊壳，制得葛根素胶囊剂；或将颗粒经压片机压制成葛根素片。
(2)葛根素软胶囊剂的制备
将复合物过60～200目筛，所得粉末中加入10～1500份聚山梨酯80、200～2000份聚乙二醇(分子量200～600)、20～200份1.2-丙二醇、1～50份水的混合液，研磨30～120min，使全部过80～200目筛，静置过夜；将药液置于轧囊机的贮液槽中，保温40～50℃压囊。400～3000份明胶浆，或明胶浆中再加入微量的色素氧化亚铁，占明胶浆总量的0.001～0.008％重量百分比，冷风干燥20～24小时，无水乙醇洗涤，干燥，选粒即得。
本发明的葛根素口服制剂及其方法，将葛根素先与磷脂制成复合物，可提高葛根素的脂溶性，再与聚山梨酯80混合，可增大葛根素的水溶性和分散性，增加对胃肠道黏膜(类脂膜)的通透性，即可改善葛根素的口服吸收，实验证明所用辅料不与药物发生化学反应，不影响药物的测定及药理活性，所得制剂性质稳定，对机体无毒无刺激性，口服生物利用度显著提高。
(四)附图说明
附图是本发明口服制剂制备工艺流程图。
(五)具体实施方式
实施例1：葛根素颗粒剂
将葛根素与大豆卵磷脂按重量2∶1比例，在50℃回流搅拌条件下使溶于10倍丙酮中，反应120min后，将溶剂蒸干，50℃真空于燥10h得葛根素磷脂复合物，研磨过120目筛；取150g葛根素磷脂复合物与600g微粉硅胶、1500g乳糖、600g淀粉混匀，又取50％乙醇1000g和180g聚山梨酯80(分子量为1309.7)混匀后加入上述混合物中，混匀，然后用70％糖浆200g做粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，55℃干燥6小时，过20目筛整粒，高效液相法测定颗粒中葛根素的含量，加入滑石粉3g，按每袋含0.1g葛根素装封得葛根素颗粒剂。
实施例2：葛根素颗粒剂
将葛根素与大豆卵磷脂按重量1∶1比例，在50℃回流搅拌条件下使溶于10倍无水乙醇中，反应60min后，将乙醇蒸干，50℃真空干燥10小时得葛根素磷脂复合物，研磨过120目筛；取200g葛根素磷脂复合物与400g微粉硅胶、1800g乳糖、800g淀粉混匀，又取50％乙醇300g和150g聚山梨酯80，混匀后加入上述混合物中，混匀，然后用70％糖浆300g做粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，55℃干燥6小时，过20目筛整粒，高效液相法测定颗粒中葛根素的含量，加入滑石粉4g，按每袋含0.1g葛根素装封得葛根素颗粒剂。
实施例3：葛根素颗粒剂
将葛根素与大豆卵磷脂按重量1∶2比例，在50℃回流搅拌条件下使溶于20倍无水乙醇中，反应60min后，将乙醇蒸干，50℃真空干燥10h得葛根素磷脂复合物，研磨过120目筛；取300g葛根素磷脂复合物与500g微粉硅胶、2000g乳糖、800g淀粉混匀，又取50％乙醇800g和250g聚山梨酯80混匀后加入上述混合物中，混匀，然后用70％糖浆400g做粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，55℃干燥6小时，过20目筛整粒，高效液相法测定颗粒中葛根素的含量，加入滑石粉10g，按每袋含0.1g葛根素装封得葛根素颗粒剂。
实施例4：葛根素片剂
如实施例2所述，不同的是将得到的葛根素颗粒剂按每片含0.025g葛根素压制成片剂。
实施例5：葛根素胶囊剂
将葛根素与大豆卵磷脂按重量5∶1比例，在50℃回流搅拌条件下使溶于5倍无水乙醇中，反应60min后，将乙醇蒸干，50℃真空干燥10h得葛根素磷脂复合物，研磨过120目筛；取300g葛根素磷脂复合物与500g微粉硅胶、2500g乳糖、2000g淀粉混匀，又取50％乙醇500g和200g聚山梨酯80混匀后加入上述混合物中，混匀，然后用70％糖浆600g做粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，55℃干燥6小时，过20目筛整粒，高效液相法测定颗粒中葛根素的含量，加入滑石粉18g，按每粒含0.025g葛根素装入硬胶囊壳得葛根素胶囊剂。
实施例6：葛根素胶囊剂
将葛根素与大豆卵磷脂按重量1∶2比例，在50℃回流搅拌条件下使溶于5倍无水乙醇中，反应60min后，将乙醇蒸干，50℃真空干燥10h得葛根素磷脂复合物，研磨过120目筛；取300g葛根素磷脂复合物与300g微粉硅胶、2000g乳糖、800g淀粉混匀，又取50％乙醇800g和180g聚山梨酯80混匀后加入上述混合物中，混匀，然后用70％糖浆400g做粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，55℃干燥6小时，过20目筛整粒，高效液相法测定颗粒中葛根素的含量，加入滑石粉5g，按每粒含0.025g葛根素装入硬胶囊壳得葛根素胶囊剂。
实施例7：葛根素胶囊剂
将葛根素与大豆卵磷脂按1∶1比例，在50℃回流搅拌条件下使溶于9倍量无水乙醇中，反应60min后，将乙醇蒸干，50℃真空干燥12h得葛根素磷脂复合物，研磨过120目筛；取200g葛根素磷脂复合物与280g微粉硅胶、1800g乳糖、600g淀粉混匀，又取50％乙醇300g和160g聚山梨酯80混匀后加入上述混合物中，混匀，然后用70％糖浆400g做粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，55℃干燥6小时，过20目筛整粒，高效液相法测定颗粒中葛根素的含量，加入滑石粉1g，按每粒含0.02g葛根素装入硬胶囊壳得葛根素胶囊剂。
实施例8：葛根素胶囊剂
将葛根素与大豆卵磷脂按1∶4比例，在50℃回流搅拌条件下使溶于9倍量无水乙醇中，反应60min后，将乙醇蒸干，50℃真空干燥12h得葛根素磷脂复合物，研磨过120目筛；取200g葛根素磷脂复合物与100g微粉硅胶、250g乳糖、250g淀粉混匀，又取50％乙醇180g和80g聚山梨酯80混匀后加入上述混合物中，混匀，然后用70％糖浆50g做粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，55℃干燥6小时，过20目筛整粒，高效液相法测定颗粒中葛根素的含量，加入滑石粉6g，按每粒含0.01g葛根素装入硬胶囊壳得葛根素胶囊剂。
实施例9：葛根素软胶囊剂
先将葛根素与大豆卵磷脂按1∶1比例，在50℃回流搅拌条件下使溶于10倍量无水乙醇中，反应60min后，将乙醇蒸干，50℃真空干燥12h得葛根素磷脂复合物，研磨过120目筛；取50g葛根素磷脂复合物，加入聚山梨酯80、200g，聚乙二醇(分子量为400)190g，1，2-丙二醇20g，水5g研磨60min，使全部过120目筛，静置过夜，测定药液中葛根素含量(1g药液中葛根素为52mg)；将药液置于轧囊机的贮液槽中，保温47～48℃压囊，压囊用明胶浆360g，明胶浆为明胶∶甘油∶水＝1∶0.5∶1(重量比)。冷风干燥22小时，无水乙醇洗涤，干燥，选粒即得葛根素软胶囊剂。
实施例10：葛根素软胶囊剂
先将葛根素与大豆卵磷脂按1∶3比例，在50℃回流搅拌条件下使溶于15倍量无水乙醇中，反应60min后，将乙醇蒸干，50℃真空干燥12h得葛根素磷脂复合物，研磨过120目筛；取100 g葛根素磷脂复合物，加入聚山梨酯80 220g，聚乙二醇(分子量为400)150g，1，2-丙二醇15g，水5g研磨120min，使全部过120目筛，静置过夜，测定药液中葛根素含量(1g药液中葛根素为51mg)；将药液置于轧囊机的贮液槽中，保温47～48℃压囊，压囊用明胶浆400g，明胶浆为明胶∶甘油∶水＝1∶0.5∶1，另含重量百分比0.005％的色素氧化亚铁。冷风干燥23小时，无水乙醇洗涤，干燥，选粒即得葛根素软胶囊剂。
实施例11：葛根素软胶囊剂
先将葛根素与大豆卵磷脂按2∶1比例，在50℃回流搅拌条件下使溶于10倍量丙酮与甲醇的混合液中(甲醇与丙酮的体积比为1∶50)中，反应120min后，将溶剂蒸干，50℃真空干燥10h得葛根素磷脂复合物，研磨过120目筛；取90g葛根素磷脂复合物，加入聚山梨酯80 200g，聚乙二醇(分子量为400)150g，1，2-丙二醇25g，水8g研磨120min，使全部过120目筛，静置过夜，测定1g药液中葛根素含量为127mg；将药液置于轧囊机的贮液槽中，保温47～48℃压囊，压囊用明胶浆500g，明胶浆为明胶∶甘油∶水＝1∶0.5∶1，另含重量百分比0.0025％的色素氧化亚铁。冷风干燥24小时，无水乙醇洗涤，干燥，选粒即得葛根素软胶囊剂。
实施例12：葛根素软胶囊剂
先将葛根素与大豆卵磷脂按4∶1比例，在50℃回流搅拌条件下使溶于10倍量丙酮与乙醇的混合液中(乙醇与丙酮的体积比为2∶40)中，反应120min后，将溶剂蒸干，50℃真空干燥10小时得葛根素磷脂复合物，研磨过120目筛；取100g葛根素磷脂复合物，加入聚山梨酯80 300g，聚乙二醇(分子量400)1000g，1，2-丙二醇350g，水60g研磨120min，使全部过120目筛，静置过夜，测定1g药液中葛根素含量为47mg；将药液置于轧囊机的贮液槽中，保温47～48℃压囊，压囊用明胶浆1000g，明胶浆为明胶∶甘油∶水＝1∶0.5∶1，另含重量百分比0.0025％的色素氧化亚铁。冷风干燥24小时，无水乙醇洗涤，干燥，选粒即得葛根素软胶囊剂。
Claims (8)
1.葛根素口服制剂，其特征在于，以葛根素为主药，以磷脂为促吸收剂，以分子量为1309.7的聚山梨酯80为增溶剂，葛根素与磷脂的重量比为1～20∶1～4，葛根素与聚山梨酯80的重量比为1～20∶1～15。
2.如权利要求1所述的葛根素口服制剂，其中所述的磷脂是大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。
3.如权利要求1所述的葛根素口服制剂，其特征在于，包括葛根素颗粒剂、葛根素片、葛根素胶囊、葛根素软胶囊。
4.如权利要求1或2所述的葛根素口服制剂，其特征在于，其中葛根素颗粒剂、葛根素片、葛根素胶囊以湿颗粒法制得；辅料还包括微粉硅胶、乳糖、淀粉、糖浆、滑石粉，按葛根素100份计，微粉硅胶用量为50～400份，乳糖用量为100～2000份，淀粉的用量为100～2000份，30～70％糖浆为50～400份，滑石粉1～20份。
5.如权利要求1或2所述的葛根素口服制剂，其特征在于，其中所述的口服制剂为葛根素软胶囊，辅料还包括分子量为200～600的聚乙二醇、1，2-丙二醇、水、明胶浆，按葛根素100份计，聚乙二醇为10～2000份，1，2-丙二醇为20～200份，水为1～50份，明胶浆500～3000份。
6.权利要求1所述的葛根素口服制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)葛根素磷脂复合物的制备
按配比将葛根素100份置于500～2500份的乙醇、甲醇或丙酮，或其中两种或三种溶剂的混合液中，加入磷脂10～400份，在20～80℃条件下、搅拌0.5～3小时，使成溶液或混悬液，将溶剂回收，所余固体为复合物，真空干燥；或按配比将葛根素100份与磷脂10～400份置于500～2500份的乙醇、甲醇或丙酮，或其中两种或三种溶剂的混合液中，在20～80℃条件下、搅拌0.5～3小时，使成溶液或混悬液，将溶剂回收，将所余固体真空干燥得葛根素磷脂复合物；
(2)制剂的制备
将上述葛根素磷脂复合物过60～200目筛，并根据制剂剂型的要求加入聚山梨酯80和其它辅料。
7.如权利要求6所述的葛根素口服制剂的制备方法，其特征在于，其中步骤(2)为：
所得葛根素磷脂粉末中加入乳糖100～2000份及微粉硅胶50～400份混合均匀，得混合物I；取淀粉100～2000份和混合物I混匀，得混合物II；取10～1500份的聚山梨酯80和20～80％乙醇，加入量为500～2000份，干燥时去除；混匀后，慢慢加入混合物II中，混匀；慢慢向上述混合物中加入30～70％糖浆制软材，按葛根素100份计，糖浆量为50～400份，过10～60目筛制颗粒，40～55℃干燥2～12小时后，过10～60目筛整粒，称重，测定，加入滑石粉1～20份，装入铝塑袋中得葛根素颗粒剂；或根据颗粒中葛根素含量装入硬胶囊壳，制得葛根素胶囊剂；或将颗粒经压片机压制成葛根素片。
8.如权利要求6所述的葛根素口服制剂的制备方法，其特征在于，其中所述的口服制剂为葛根素软胶囊，其中步骤(2)为：
将步骤(1)制得的葛根素磷脂复合物研磨成粉末，向葛根素磷脂粉末中加入10～1500份聚山梨酯80、200～2000份分子量为200～600的聚乙二醇、20～200份1，2-丙二醇、1～50份水的混合液，研磨30～120min，使全部过80～200目筛，静置过夜；将药液置于轧囊机的贮液槽中，保温40～50℃压囊；400～3000份明胶浆，或明胶浆中再加入微量的色素氧化亚铁，占明胶浆总量的0.001～0.008％重量百分比，冷风干燥20～24小时，无水乙醇洗涤，干燥，选粒即得。
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