CN104666391B - 柿叶总黄酮固体分散体滴丸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种柿叶总黄酮固体分散体滴丸及其制备方法，属于固体分散体滴丸的制备领域。本发明首先公开了一种柿叶总黄酮固体分散体滴丸，包括以下各成分：柿叶总黄酮磷脂复合物、水溶性基质和表面活性剂。本发明利用磷脂复合物技术将柿叶总黄酮制备成磷脂复合物，有效增加柿叶总黄酮的亲脂性，提高透膜性能；以柿叶总黄酮磷脂复合物为中间体制备成柿叶总黄酮固体分散体滴丸，有效增加了柿叶总黄酮磷脂复合物的水溶性，从而提高了柿叶总黄酮的溶出量和溶出速率。药动学试验结果表明，本发明制备的柿叶总黄酮固体分散体滴丸有效提高了柿叶总黄酮的口服生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及柿叶总黄酮固体分散体滴丸，尤其涉及一种以柿叶总黄酮磷脂复合物为中间体的固体分散体滴丸，本发明还涉及所述柿叶总黄酮固体分散体滴丸的制备方法，属于固体分散体滴丸的制备领域。
背景技术
柿子叶具有生津止渴、清热解毒、润肺强心、镇咳止血之功效。柿叶中含有丰富的黄酮类、三萜类以及维生素类成分，其中，柿叶总黄酮类成分具有明显的增强免疫、抗疲劳、抗缺血损伤等作用，对糖尿病、高血脂、高血压病的代谢综合症临床疗效确切，并且具有毒性低，安全性高的优点。但是柿叶总黄酮因水溶性、脂溶性差，导致其口服生物利用度低。
磷脂复合物技术是1987年由意大利学者首先提出的，主要用于提高天然药物的脂溶性，促其跨膜吸收。经过将近二十年的发展，该技术已经相对成熟，多种天然活性成分尤其是黄酮类，因结构中存在活性羟基，可以与磷脂的磷酸根基团发生络合作用，从而掩蔽了分子的整体极性，提高了天然活性成分脂溶性。虽然现有的柿叶总黄酮磷脂复合物提高了柿叶总黄酮的亲脂性，但是磷脂复合物亲水性差，口服后难以快速溶出，故限制了柿叶总黄酮生物利用度的提高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种柿叶总黄酮固体分散体滴丸，首先将柿叶总黄酮制备成磷脂复合物，增加柿叶总黄酮的亲脂性，然后以磷脂复合物为中间体制备成固体分散体滴丸，增加柿叶总黄酮磷脂复合物的亲水性，从而有效提高柿叶总黄酮的口服生物利用度。
本发明所要解决的另一个技术问题是提供一种所述柿叶总黄酮固体分散体滴丸的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：
本发明首先公开了一种柿叶总黄酮固体分散体滴丸，包括以下各成分：柿叶总黄酮磷脂复合物、水溶性基质和表面活性剂。
按照质量比计，柿叶总黄酮磷脂复合物与水溶性基质的比例为1：1-6，表面活性剂的质量为柿叶总黄酮固体分散体滴丸质量的0-10％；
优选的，柿叶总黄酮磷脂复合物与水溶性基质的比例为1：1-4，表面活性剂的质量为柿叶总黄酮固体分散体滴丸质量的3.4-6.25％；
最优选的，柿叶总黄酮磷脂复合物与水溶性基质的比例为1：1，表面活性剂的质量为柿叶总黄酮固体分散体滴丸质量的4.7％。
其中，按照质量比计，所述柿叶总黄酮磷脂复合物由柿叶总黄酮和磷脂按照1-9：0.1-9的比例组成；优选的，由柿叶总黄酮和磷脂按照1-4：1-4的比例组成；更优选的，由柿叶总黄酮和磷脂按照1：2-4的比例组成；最优选的，由柿叶总黄酮和磷脂按照1：2的比例组成。
所述柿叶总黄酮磷脂复合物的制备包括：称取柿叶总黄酮和磷脂，加入反应溶剂，加热、搅拌，保温反应；然后减压回收反应溶剂，真空干燥，即得。
其中，按照mg/mL计，柿叶总黄酮与反应溶剂的比例为5.6-50：1，优选为18-22.2：1，最优选为22.2：1；
所述反应温度为20-100℃，反应时间为30-240min；优选的，反应温度为35-60℃，反应时间为30-120min；更优选的，反应温度为55-60℃，反应时间为90-95min；最优选的，反应温度为55℃，反应时间为90min。
所述磷脂为天然磷脂或合成磷脂中的任意一种或多种按照任意比例组成的混合物，包括：大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸或磷脂酰肌醇中的任意一种或多种按照任意比例组成的混合物，优选为大豆卵磷脂；所述反应溶剂包括：乙醇、丙酮、石油醚、由乙醇：丙酮按1：1体积比组成的混合物或由石油醚：丙酮按1：1体积比组成的混合物，优选为丙酮。
本发明柿叶总黄酮固体分散体滴丸中，所述水溶性基质包括：聚乙二醇、硬脂酸聚烃氧(40)酯、甘油明胶、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物()中的任意一种或多种按照任意比例组成的混合物，优选为聚乙二醇；其中，所述聚乙二醇选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙二醇10000，优选为聚乙二醇4000；所述表面活性剂包括：吐温-80、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种或多种按照任意比例组成的混合物，优选为吐温-80。
本发明分别通过反应介质、药物浓度、反应时间、反应温度以及反应物比例的筛选进行柿叶总黄酮磷脂复合物制备工艺的优化实验，结果表明，选择丙酮为反应介质，制备的柿叶总黄酮磷脂复合物的复合效率最高，为96.4％，而以其他反应介质所制备磷脂复合物的复合率最高仅66.7％；柿叶总黄酮浓度分别为5.6-50mg/mL，随着反应浓度减小，制备的柿叶总黄酮磷脂复合物的复合率升高，当浓度减小到22.2mg/mL以后，复合率提高并不明显；而且，反应浓度越低，丙酮用量就越大，生产成本越高；因此，将反应浓度定为22.2mg/mL；反应时间分别为30-120min，随着反应时间增加，复合率增加，90min时复合率趋于最高，为96.4％，继续增加反应时间复合率没有增加，反而稍有降低，因此选择90min为最佳反应时间；反应温度在35-60℃，随着反应温度升高复合率增大，当反应温度为55℃，复合率明显升高，高达96.6％，当温度继续升高时，复合率提高不明显，因而选择55℃为最佳反应温度；柿叶总黄酮与磷脂重量比为1：2时，所制备磷脂复合的复合率达96.5％，同时呈现较好的性状，可以进一步粉碎成粉末，易进一步制备成制剂，故以柿叶总黄酮与磷脂重量比为1：2为反应比例。
柿叶总黄酮磷脂复合物Caco-2单层细胞穿透试验结果表明，本发明制备的柿叶总黄酮磷脂复合物在不同浓度均表现出较大的Papp，其值均大于1×10-6cm/s；而柿叶总黄酮粉末则展现出较差的穿透，其Papp均小于1×10-6cm/s，属于口服吸收较差的药物。与柿叶总黄酮原料的Papp相比，本发明制备的柿叶总黄酮磷脂复合物的Papp提高了近60倍，表明磷脂复合物显著增加了柿叶总黄酮磷的亲脂性。
本发明制备的柿叶总黄酮磷脂复合物可以作为中间体，进一步制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、微丸、头皮贴剂、注射剂、气雾剂、乳剂等剂型。
本发明还公开了一种柿叶总黄酮固体分散体滴丸的制备方法，包括以下步骤：
(1)按照所述配比称取柿叶总黄酮磷脂复合物、水溶性基质和表面活性剂；
(2)将水溶性基质熔化成液体，高速剪切，维持温度，制备熔融基质；
(3)将表面活性剂加入步骤(2)的熔融基质中；
(4)将柿叶总黄酮磷脂复合物加入步骤(3)含有表面活性剂的熔融基质中，高速剪切搅拌，制备熔融药液；
(5)将熔融药液滴入冷凝介质中，待收缩成丸后，甩油，檫拭，干燥，即得。
其中，步骤(2)所述熔化是60-100℃水浴熔化，优选为75℃水浴熔化；所述高速剪切是2000-8000转/分钟，优选为2000转/分钟，高速剪切5分钟；
步骤(4)所述高速剪切是2000-8000转/分钟，优选为6000转/分钟，高速剪切10分钟；
步骤(5)所述将熔融药液滴入冷凝介质中具体为，将熔融药液在60-80℃温度下，用直径0.8-5mm的滴头，以30-60滴/每滴头/分钟，滴距3-10cm滴入温度为0-20℃的冷凝介质中；优选的，将熔融药液在70℃温度下，用直径5mm的滴头，以40滴/每滴头/分钟，滴距6cm滴入温度为10℃的冷凝介质中；其中，所述冷凝介质选自二甲基硅油、液体石蜡或植物油，优选为液体石蜡。
柿叶总黄酮固体分散体滴丸制剂体外溶出度的测定结果表明，依据所用水溶性基质种类、表面活性剂的加入量以及磷脂复合物与水溶性基质的比例不同，所制备的柿叶总黄酮固体分散体滴丸可以不同程度地提高柿叶总黄酮在水中的溶出速率以及溶出百分率；其中，磷脂复合物与水溶性基质的质量比为1：1，水溶性基质选择PEG4000，所制备的柿叶总黄酮固体分散体滴丸的柿叶总黄酮的溶出速率较高；进一步加入表面活性剂tween-80更能提高柿叶总黄酮的溶出速率，在45min内可以溶出70％以上，120min完全溶出。水溶性基质PEG4000较PEG10000以及聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物()更能提高柿叶总黄酮的溶出速率；对于聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物()基质，加入表面活性剂如tween-80能显著提高溶出速率。而单纯磷脂复合物并不能加快柿叶总黄酮的溶出，其与柿叶总黄酮原料粉末的溶出基本一致。
药动学试验结果表明，受试制剂T1(柿叶总黄酮滴丸胶囊)血浆中的相对生物利用度平均为671.4％，受试制剂T2(磷脂复合物胶囊)血浆中的相对生物利用度平均为268.4％。表明，柿叶总黄酮磷脂复合物制剂仅仅是增加了药物亲脂性，但因磷脂复合物水中溶出有限，不能有效被吸收，相对生物利用度仅有268.4％，而柿叶总黄酮滴丸胶囊口服给药后，迅速崩解分散，使柿叶总黄酮磷脂复合物快速溶出，因而相对生物利用度达671.4％，较磷脂复合物提高2.5倍。
本发明技术方案与现有技术相比，具有以下有益效果：
(1)柿叶总黄酮与磷脂形成的复合物，有效增加柿叶总黄酮脂溶性，可提高透膜性能，促进药物吸收。
(2)以水溶性基质为载体材料，将柿叶总黄酮磷脂复合物进一步制成固体分散体滴丸，有效增加了柿叶总黄酮磷脂复合物与溶出介质的接触面积，从而改善其水溶性，提高了溶解度和溶出速率。
(3)将少量表面活性剂加入固体分散体滴丸中，一方面有助于柿叶总黄酮磷脂复合物分散或溶解在基质载体中；另一方面，进一步对柿叶总黄酮起增溶作用，进一步加快柿叶总黄酮溶出。
(4)柿叶总黄酮固体分散体直接在熔融状态滴注成滴丸，容易直接连续化、工业化生产。
附图说明
图1为柿叶总黄酮固体分散体滴丸、磷脂复合物以及柿叶总黄酮原料粉末在水中的溶出曲线；
图2为柿叶总黄酮固体分散体滴丸、磷脂复合物以及柿叶总黄酮原料粉末beagle犬口服后血浆药物浓度-时间曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但是应理解所述实施例仅是范例性的，不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改或替换均落入本发明的保护范围。
实施例1柿叶总黄酮磷脂复合物的制备
称取1g柿叶总黄酮粉末和2g大豆卵磷脂(重量比为1：2)，加入45mL丙酮(柿叶总黄酮：反应介质＝1g：45mL)，接回流装置，边加热边搅拌，加热至55℃保温反应1.5小时，直至溶液澄明，拆除回流装置，接到旋转蒸发仪上，旋转蒸发得黄白色固体物，取出置于真空干燥箱中40℃干燥，研磨后过80目筛，得黄白色粉末，即得(其中，柿叶总黄酮占柿叶总黄酮磷脂复合物重量的33.3％，大豆卵磷脂占66.7％)。
实施例2柿叶总黄酮磷脂复合物的制备
称取1g柿叶总黄酮粉末和4g大豆卵磷脂(重量比为1：4)，加入45mL丙酮(柿叶总黄酮：反应介质＝1g：45mL)，接回流装置，边加热边搅拌，加热至55℃保温反应1.5小时，直至溶液澄明，拆除回流装置，接到旋转蒸发仪上，旋转蒸发得黄白色固体物，取出置于真空干燥箱中40℃干燥，研磨后过80目筛，得黄白色粉末，即得。
实施例3柿叶总黄酮磷脂复合物的制备
称取1g柿叶总黄酮粉末和3g大豆卵磷脂(重量比为1：3)，加入45mL丙酮(柿叶总黄酮：反应介质＝1g：45mL)，接回流装置，边加热边搅拌，加热至55℃保温反应1.5小时，直至溶液澄明，拆除回流装置，接到旋转蒸发仪上，旋转蒸发得黄白色固体物，取出置于真空干燥箱中40℃干燥，研磨后过80目筛，得黄白色粉末，即得。
实施例4柿叶总黄酮磷脂复合物的制备
称取1g柿叶总黄酮粉末和1g大豆卵磷脂(重量比为1：1)，加入45mL丙酮(柿叶总黄酮：反应介质＝1g：45mL)，接回流装置，边加热边搅拌，加热至55℃保温反应1.5小时，直至溶液澄明，拆除回流装置，接到旋转蒸发仪上，旋转蒸发得黄白色固体物，取出置于真空干燥箱中40℃干燥，研磨后过80目筛，得黄白色粉末，即得。
实施例5柿叶总黄酮磷脂复合物的制备
称取2g柿叶总黄酮粉末和1g大豆卵磷脂(重量比为2：1)，加入90mL丙酮(柿叶总黄酮：反应介质＝1g：45mL)，接回流装置，边加热边搅拌，加热至55℃保温反应1.5小时，直至溶液澄明，拆除回流装置，接到旋转蒸发仪上，旋转蒸发得黄白色固体物，取出置于真空干燥箱中40℃干燥，研磨后过80目筛，得黄白色粉末，即得。
实施例6柿叶总黄酮磷脂复合物的制备
称取3g柿叶总黄酮粉末和1g大豆卵磷脂(重量比为3：1)，加入135mL丙酮(柿叶总黄酮：反应介质＝1g：45mL)，接回流装置，边加热边搅拌，加热至55℃保温反应1.5小时，直至溶液澄明，拆除回流装置，接到旋转蒸发仪上，旋转蒸发得黄白色固体物，取出置于真空干燥箱中40℃干燥，研磨后过80目筛，得黄白色粉末，即得。
实施例7柿叶总黄酮磷脂复合物的制备
称取4g柿叶总黄酮粉末和1g大豆卵磷脂(重量比为4：1)，加入180mL丙酮(柿叶总黄酮：反应介质＝1g：45mL)，接回流装置，边加热边搅拌，加热至55℃保温反应1.5小时，直至溶液澄明，拆除回流装置，接到旋转蒸发仪上，旋转蒸发得黄白色固体物，取出置于真空干燥箱中40℃干燥，研磨后过80目筛，得黄白色粉末，即得。
实施例8柿叶总黄酮磷脂复合物的制备
称取1g柿叶总黄酮粉末和0.1g蛋黄卵磷脂(重量比为1：0.1)，加入178.6mL乙醇(柿叶总黄酮：反应介质＝5.6mg：1mL)，接回流装置，边加热边搅拌，加热至20℃保温反应30min，直至溶液澄明，拆除回流装置，接到旋转蒸发仪上，旋转蒸发得黄白色固体物，取出置于真空干燥箱中40℃干燥，研磨后过80目筛，得黄白色粉末，即得。
实施例9柿叶总黄酮磷脂复合物的制备
称取1g柿叶总黄酮粉末和9g磷脂酰乙醇胺(重量比为1：9)，加入20mL石油醚(柿叶总黄酮：反应介质＝50mg：1mL)，接回流装置，边加热边搅拌，加热至100℃保温反应240min，直至溶液澄明，拆除回流装置，接到旋转蒸发仪上，旋转蒸发得黄白色固体物，取出置于真空干燥箱中40℃干燥，研磨后过80目筛，得黄白色粉末，即得。
实施例10柿叶总黄酮磷脂复合物的制备
称取9g柿叶总黄酮粉末和1g磷脂酰丝氨酸(重量比为9：1)，加入405mL乙醇：丙酮为1：1体积比的混合物(柿叶总黄酮：反应介质＝1g：45mL)，接回流装置，边加热边搅拌，加热至55℃保温反应1.5小时，直至溶液澄明，拆除回流装置，接到旋转蒸发仪上，旋转蒸发得黄白色固体物，取出置于真空干燥箱中40℃干燥，研磨后过80目筛，得黄白色粉末，即得。
实施例11柿叶总黄酮磷脂复合物的制备
称取1g柿叶总黄酮粉末和2g磷脂酰肌醇与2g磷脂酰丝氨酸(重量比为1：4)，加入45mL石油醚：丙酮为1：1体积比的混合物(柿叶总黄酮：反应介质＝1g：45mL)，接回流装置，边加热边搅拌，加热至55℃保温反应1.5小时，直至溶液澄明，拆除回流装置，接到旋转蒸发仪上，旋转蒸发得黄白色固体物，取出置于真空干燥箱中40℃干燥，研磨后过80目筛，得黄白色粉末，即得。
实施例12柿叶总黄酮固体分散体滴丸制剂
称取1g聚乙二醇4000至烧杯中，75℃水浴熔化成液体，2000转/分钟高速剪切5分钟，维持温度；将本发明实施例1制备的1g柿叶总黄酮磷脂复合物研粹，加入上述的熔融PEG4000基质中，6000转/分钟高速剪切搅拌分散10分钟，制备熔融药液；然后将上述药液在70℃温度下，用直径5mm的滴头，以40滴/每滴头/分钟，滴距6cm滴入温度为10℃的液体石蜡中，待收缩成丸后，甩油，檫拭，干燥，即得(磷脂复合物与基质重量比为1：1)。
实施例13柿叶总黄酮固体分散体滴丸制剂
称取1g聚乙二醇4000至烧杯中，75℃水浴熔化成液体，2000转/分钟高速剪切5分钟，维持温度；将0.1g Tween-80滴入上述熔融基质中，继续搅拌5分钟；将本发明实施例1制备的柿叶总黄酮磷脂复合物1g研粹，加入上述的熔融PEG4000基质中，6000转/分钟高速剪切搅拌分散10分钟，制备熔融药液；然后将上述药液在70℃温度下，用直径5mm的滴头，以40滴/每滴头/分钟，滴距6cm滴入温度为10℃的液体石蜡中，待收缩成丸后，甩油，檫拭，干燥，即得(磷脂复合物与基质重量比为1：1，Tween-80重量百分比为4.7％)。
实施例14柿叶总黄酮固体分散体滴丸制剂
称取2g聚乙二醇6000至烧杯中，80℃水浴熔化成液体，2000转/分钟高速剪切5分钟，维持温度；将本发明实施例1制备的1g柿叶总黄酮磷脂复合物研粹，加入上述的熔融PEG6000基质中，6000转/分钟高速剪切搅拌分散10分钟，制备熔融药液；然后将上述药液在75℃温度下，用直径5mm的滴头，以40滴/每滴头/分钟，滴距6cm滴入温度为10℃的液体石蜡中，待收缩成丸后，甩油，檫拭，干燥，即得(磷脂复合物与基质重量比为1：2)。
实施例15柿叶总黄酮固体分散体滴丸制剂
称取3g聚乙二醇10000至烧杯中，90℃水浴熔化成液体，2000转/分钟高速剪切5分钟，维持温度；将本发明实施例1制备的1g柿叶总黄酮磷脂复合物研粹，加入上述的熔融PEG10000基质中，6000转/分钟高速剪切搅拌分散10分钟，制备熔融药液；然后将上述药液在80℃温度下，用直径5mm的滴头，以40滴/每滴头/分钟，滴距6cm滴入温度为10℃的液体石蜡中，待收缩成丸后，甩油，檫拭，干燥，即得(磷脂复合物与基质重量比为1：3)。
实施例16柿叶总黄酮固体分散体滴丸制剂
称取1.5g聚乙二醇6000至烧杯中，85℃水浴熔化成液体，2000转/分钟高速剪切5分钟，维持温度；将0.1g Tween-80滴入上述熔融基质中，继续搅拌5分钟；将本发明实施例4制备的0.5g柿叶总黄酮磷脂复合物(柿叶总黄酮与磷脂重量比为1：1)研粹，加入上述的熔融PEG6000基质中，6000转/分钟高速剪切搅拌分散10分钟，制备熔融药液；然后将上述药液在75℃温度下，用直径5mm的滴头，以30滴/每滴头/分钟，滴距6cm滴入温度为10℃的液体石蜡中，待收缩成丸后，甩油，檫拭，干燥，即得(滴丸中磷脂复合物与基质重量比为1：3，Tween-80重量百分比为4.7％。
实施例17柿叶总黄酮固体分散体滴丸制剂
称取1.3g聚乙二醇10000至烧杯中，90℃水浴熔化成液体，2000转/分钟高速剪切5分钟，维持温度；将0.2g Tween-80滴入上述熔融基质中，继续搅拌5分钟；将本发明实施例3制备的0.5g柿叶总黄酮磷脂复合物(柿叶总黄酮与磷脂重量比为1：3)研粹，加入上述的熔融PEG10000基质中，6000转/分钟高速剪切搅拌分散10分钟，制备熔融药液；然后将上述药液在85℃温度下，用直径5mm的滴头，以30滴/每滴头/分钟，滴距6cm滴入温度为10℃的液体石蜡中，待收缩成丸后，甩油，檫拭，干燥，即得(滴丸中磷脂复合物与基质重量比为1：2.6，Tween-80重量百分比为10％)。
实施例18柿叶总黄酮固体分散体滴丸制剂
称取聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物()3.2g至烧杯中，85℃水浴熔化成液体，2000转/分钟高速剪切5分钟，维持温度；将本发明实施例1制备的0.8g柿叶总黄酮磷脂复合物研粹，加入上述的熔融聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物()基质中，8000转/分钟高速剪切搅拌分散20分钟，制备熔融药液；然后将上述药液在75℃温度下，用直径5mm的滴头，以40滴/每滴头/分钟，滴距6cm滴入温度为20℃的液体石蜡中，待收缩成丸后，甩油，檫拭，干燥，即得(磷脂复合物与基质重量比为1：4)。
实施例19柿叶总黄酮固体分散体滴丸制剂
称取聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物()2.4g至烧杯中，85℃水浴熔化成液体，2000转/分钟高速剪切5分钟，维持温度；将0.2g Tween-80滴入上述熔融基质中，继续搅拌5分钟；将本发明实施例1制备的0.6g柿叶总黄酮磷脂复合物研粹，加入上述的熔融聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物()基质中，8000转/分钟高速剪切搅拌分散20分钟，制备熔融药液；然后将上述药液在80℃温度下，用直径5mm的滴头，以40滴/每滴头/分钟，滴距6cm滴入温度为20℃的二甲基硅油中，待收缩成丸后，甩油，檫拭，干燥，即得(磷脂复合物与基质重量比为1：4，滴丸中Tween-80重量百分比为6.25％)。
实施例20柿叶总黄酮固体分散体滴丸制剂
称取PEG100002g至烧杯中，95℃水浴熔化成液体，2000转/分钟高速剪切5分钟，维持温度；将0.2g十二烷基硫酸钠(SDS-Na)加入上述熔融基质中，继续搅拌分散20分钟；将本发明实施例2制备的0.4g柿叶总黄酮磷脂复合物(柿叶总黄酮与磷脂重量比为1：4)研粹，加入上述的熔融PEG10000基质中，8000转/分钟高速剪切搅拌分散20分钟，制备熔融药液；然后将上述药液在80℃温度下，用直径5mm的滴头，以50滴/每滴头/分钟，滴距6cm滴入温度为20℃的二甲基硅油中，待收缩成丸后，甩油，檫拭，干燥，即得(磷脂复合物与基质重量比为1：5，滴丸中SDS-Na重量百分比为7.7％)。
实施例21柿叶总黄酮固体分散体滴丸制剂
称取2.4g硬脂酸聚烃氧(40)酯至烧杯中，60℃水浴熔化成液体，2000转/分钟高速剪切5分钟，维持温度；将0.1g聚乙烯吡咯烷酮(PVP)加入上述熔融基质中，继续搅拌分散20分钟；将本发明实施例5制备的0.4g柿叶黄总酮磷脂复合物(柿叶总黄酮与磷脂重量比为2：1)研粹，加入上述的熔融硬脂酸聚烃氧(40)酯基质中，8000转/分钟高速剪切搅拌分散20分钟，制备熔融药液；然后将上述药液在80℃温度下，用直径5mm的滴头，以50滴/每滴头/分钟，滴距6cm滴入温度为20℃的液体石蜡中，待收缩成丸后，甩油，檫拭，干燥，即得(磷脂复合物与基质重量比为1：6，滴丸中PVP重量百分比为3.4％)。
实施例22柿叶总黄酮固体分散体滴丸制剂
称取2.4g硬脂酸聚烃氧(40)酯至烧杯中，60℃水浴熔化成液体，2000转/分钟高速剪切5分钟，维持温度；将0.1g聚乙烯吡咯烷酮(PVP)加入上述熔融基质中，继续搅拌分散20分钟；将本发明实施例7制备的0.4g柿叶总黄酮磷脂复合物(柿叶总黄酮与磷脂重量比为4：1)研粹，加入上述的熔融硬脂酸聚烃氧(40)酯基质中，8000转/分钟高速剪切搅拌分散20分钟，制备熔融药液；然后将上述药液在80℃温度下，用直径5mm的滴头，以50滴/每滴头/分钟，滴距6cm滴入温度为5℃的煤油中，待收缩成丸后，甩油，液体石蜡洗净煤油，檫拭，干燥，即得(磷脂复合物与基质重量比为1：6，滴丸中PVP重量百分比为3.4％)。
实施例23柿叶总黄酮固体分散体滴丸制剂
称取1.8g甘油明胶至烧杯中，60℃水浴熔化成液体，2000转/分钟高速剪切5分钟，维持温度；将0.26g聚乙烯吡咯烷酮(PVP)加入上述熔融基质中，继续搅拌分散20分钟；将本发明实施例6制备的0.6g柿叶总黄酮磷脂复合物(柿叶总黄酮与磷脂重量比为3：1)研粹，加入上述的熔融甘油明胶基质中，8000转/分钟高速剪切搅拌分散20分钟，制备熔融药液；然后将上述药液在80℃温度下，用直径5mm的滴头，以50滴/每滴头/分钟，滴距6cm滴入温度为20℃的液体石蜡中，待收缩成丸后，甩油，檫拭，干燥，即得(磷脂复合物与基质重量比为1：3，滴丸中PVP重量百分比为9.8％)。
实施例24柿叶总黄酮固体分散体滴丸制剂
称取1g聚乙二醇4000、1g聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物()至烧杯中，100℃水浴熔化成液体，2000转/分钟高速剪切5分钟，维持温度；将本发明实施例1制备的1g柿叶总黄酮磷脂复合物研粹，加入上述的熔融基质中，6000转/分钟高速剪切搅拌分散10分钟，制备熔融药液；然后将上述药液在80℃温度下，用直径5mm的滴头，以40滴/每滴头/分钟，滴距6cm滴入温度为10℃的液体石蜡中，待收缩成丸后，甩油，檫拭，干燥，即得(磷脂复合物与基质重量比为1：2)。
实施例25柿叶总黄酮固体分散体滴丸制剂
称取1g硬脂酸聚烃氧(40)酯、2g聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物()至烧杯中，90℃水浴熔化成液体，2000转/分钟高速剪切5分钟，维持温度；将0.1g聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、0.1g SDS-Na加入上述熔融基质中，继续搅拌分散20分钟；将本发明实施例1制备的1g柿叶总黄酮磷脂复合物研碎加入上述的熔融基质中，6000转/分钟高速剪切搅拌分散10分钟，制备熔融药液；然后将上述药液在80℃温度下，用直径5mm的滴头，以40滴/每滴头/分钟，滴距6cm滴入温度为10℃的液体石蜡中，待收缩成丸后，甩油，檫拭，干燥，即得(磷脂复合物与基质重量比为1：3，表面活性剂(包括SDS-Na与PVP)所占滴丸重量百分比为4.7％)。
实施例26柿叶总黄酮固体分散体滴丸制剂
称取1g甘油明胶、2g PEG6000至烧杯中，90℃水浴熔化成液体，2000转/分钟高速剪切5分钟，维持温度；将0.1g SDS-Na、0.1g Tween-80加入上述熔融基质中，继续搅拌分散20分钟；将本发明实施例1制备的1g柿叶总黄酮磷脂复合物粉粹加入上述的熔融基质中，6000转/分钟高速剪切搅拌分散10分钟，制备熔融药液；然后将上述药液在80℃温度下，用直径5mm的滴头，以40滴/每滴头/分钟，滴距6cm滴入温度为10℃的液体石蜡中，待收缩成丸后，甩油，檫拭，干燥，即得(磷脂复合物与基质重量比为1：3，表面活性剂(包括SDS-Na与Tween-80)所占滴丸重量百分比为4.7％)。
实验例1柿叶总黄酮磷脂复合物制备工艺优化
1、反应介质的筛选
1.1实验方法
称取柿叶总黄酮粉末1g和大豆卵磷脂2g，以柿叶总黄酮：反应介质＝1g：60mL的比例分别加入乙醇、石油醚、丙酮，以及乙醇/丙酮(1：1)、石油醚/丙酮(1：1)，回流55℃条件下反应，反应时间1.5小时，将反应物取出，旋蒸回收溶剂，真空干燥，即得到柿叶总黄酮磷脂复合物。测定所制备磷脂复合物的复合率。
利用柿叶总黄酮粉末不溶于正辛醇，而磷脂和柿叶总黄酮磷脂复合物均易溶于正辛醇的性质，分离游离柿叶总黄酮与磷脂复合物。收集过滤后的不溶物沉淀，即为未复合的柿叶总黄酮，干燥并称定质量。参照专利CN102266567A中提供的沉淀法测定柿叶总黄酮磷脂复合物的复合率，具体操作如下：
准确称取柿叶黄酮磷脂复合物1000mg至烧杯中，加入正辛醇20mL，置25℃水浴锅中，每隔5分钟震摇30秒，过滤，收集滤液至恒温的坩埚中(W2mg)，将坩埚置80℃的水浴锅上挥干溶剂，转移至烘箱干燥至恒重，称重(W1mg)。按照如下公式计算柿叶总黄酮磷脂复合物的复合率：
1000为称取的柿叶黄酮磷脂复合物质量(mg)；
f为所制备柿叶总黄酮磷脂复合物时，柿叶总黄酮加入的重量百分含量；
W1为坩埚与溶解物重量(mg)；
W2为坩埚重量(mg)。
1.2实验结果
复合率测定结果见表1。
表1 反应介质筛选结果
表1结果表明，选择丙酮为反应介质，制备的柿叶总黄酮磷脂复合物的复合效率最高，为96.4％。
2、药物浓度的筛选
2.1实验方法
以丙酮为介质，固定柿叶总黄酮1g与2g大豆卵磷脂，加入不同体积的丙酮，使柿叶总黄酮浓度分别为50、40、30、25、23、22.2、21、20、18、16.7、15、12、10、5.6mg/mL，在55℃条件下反应，反应时间固定1.5小时，将反应物取出，旋蒸回收溶剂，真空干燥，即得到柿叶总黄酮磷脂复合物，测定所制备磷脂复合物的复合率。
2.2实验结果
复合率测定结果见表2。
表2药物浓度的筛选结果
由表2可见，随着反应浓度减小，制备的柿叶总黄酮磷脂复合物的复合率升高，当药物浓度为22.2mg/mL时，即加入丙酮的体积：柿叶总黄酮＝45mL：1g，复合率达96.5％；当药物浓度低于22.2mg/mL，复合率提高并不明显；而且，反应浓度越低，丙酮用量就越大，生产成本越高；因此，从节约成本考虑，将反应浓度定为22.2mg/mL。
3、反应时间的筛选
3.1实验方法
以丙酮为介质，固定柿叶总黄酮1g与2g大豆卵磷脂，加入45mL丙酮，在55℃条件下反应，反应时间分别为30、40、50、60、70、75、80、85、88、89、90、91、92、95、100、120min，将反应物取出，旋蒸回收溶剂，真空干燥，即得到柿叶总黄酮磷脂复合物，测定所制备磷脂复合物的复合率。
3.2实验结果
复合率测定结果见表3。
表3反应时间筛选结果
由表3可见，随着反应时间增加，复合率增加，90min时，复合率趋于最高，为96.4％；继续增加反应时间，复合率没有增加，反而稍有降低，因此选择90min为最佳反应时间。
4、反应温度的筛选
4.1实验方法
以丙酮为介质，固定柿叶总黄酮1g与2g大豆卵磷脂，加入45mL丙酮，在35、40、45、48、50、53、54、55、56、58、60℃条件下反应，反应时间90min，将反应物取出，真空干燥，测定所制备磷脂复合物的复合率。
4.2实验结果
复合率测定结果见表4。
表4反应温度的筛选结果
由表4可见，随着反应温度升高，复合率增大，当反应温度为55℃，复合率明显升高，高达96.6％；当温度继续升高时，复合率提高不明显，因而选择55℃为最佳反应温度。
5、反应物比例的筛选
5.1实验方法
按照柿叶总黄酮与大豆卵磷脂1：4、1：3、1：2、1：1、2：1、3：1、4：1质量比投料，以丙酮为介质，柿叶总黄酮：反应介质＝1g：45mL的比例，在55℃条件下反应，反应时间1.5小时，将反应物取出，旋蒸回收溶剂，真空干燥，即得到柿叶总黄酮磷脂复合物，测定所制备磷脂复合物的复合率。
5.2实验结果
复合率测定结果见表5。
表5反应物比例的筛选结果
参考中国发明专利CN102793673A(一种小檗碱磷脂复合物固体分散体及其制备方法)，当磷脂与柿叶总黄酮的摩尔比大于1，复合物的稳定性较好。但随着比例的增大所得产品外观粘度增加，流动性差，不易进一步制成制剂。由此可见，柿叶总黄酮与磷脂重量比为1：2时，复合率达96.5％，同时呈现较好的性状，可以进一步粉碎成粉末，易进一步制备成制剂，故以此比例为反应比例。
实验例2柿叶总黄酮磷脂复合物Caco-2单层细胞穿透试验
为了研究所制备的磷脂复合物的体外吸收性能，采用体外Caco-2单层细胞模型，考察实施例1制备的柿叶总黄酮磷脂复合物以及柿叶总黄酮粉末的细胞穿透能力。以测定柿叶总黄酮的中山奈酚，槲皮素为指标，计算二者浓度之和作为总黄酮穿透Caco-2细胞能力。
1、实验方法
1)Caco-2单层细胞培养：
25-40代的Caco-2细胞培养于37℃，含5％CO2的环境中，培养基为DMEM(其中含10％胎牛血清、1％非必需氨基酸、1％谷氨酰胺以及青霉素-链霉素双抗液)，隔天换1次培养液，每2天按1：2的比例传代。将对数生长期细胞按1×105个/mL接种到12孔Transwell板上，接种后隔天换液，6天后每日换液，培养至25天。检测碱性磷酸酶活性和各孔跨膜电阻，选择Caco-2细胞单层生长状态完好、符合转运条件(跨膜电阻>500Ω/cm)的单层细胞膜用于转运实验。
2)溶液配制：将受试制剂(实施例1制备的柿叶总黄酮磷脂复合物)，参比制剂(柿叶总黄酮粉末)分别溶于DMSO，实验前用HBSS溶液稀释至60、120、240μg/mL，其中DMSO最终浓度低于1％。
3)转运实验：
A→B侧的转运：将0.5mL各浓度的药物溶液加到细胞绒毛面Apical(A)侧作为供给池，同时基底面Basolateral(B)侧加入1.5mL空白的HBSS溶液作为接受池。
B→A侧的转运：将1.5mL各浓度的药物溶液加到B侧作为供给池，同时A侧加入0.5mL空白HBSS溶液作为接受池。120min后从接受池中取样0.5mL(A→B侧的转运)或0.2mL(B→A侧的转运)，同时补加等量空白HBSS溶液。转运样品在4℃，12000r/min条件下离心10min，取上清于37℃真空离心浓缩挥干，用50μL流动相复溶后，再于4℃，12000r/min离心10min，取上清液进行HPLC分析。
HPLC分析方法：Agilent 1100HPLC色谱仪；Diamonsil-C18柱(250mm×4.6mm，5μm)，柱温：30℃；流动相为甲醇：0.5％磷酸水(60:40)，流速为1.0mL/min；紫外检测器，检测波长为254nm；进样量为20μL。
4)表观渗透系数Papp计算：
药物透过Caco-2单层细胞模型的表观渗透系数Papp可以代表药物转运能力的大小。Papp＝(dQ/dt)/(A×C0)cm/s，其中：dQ/dt为单位时间药物转运量(μg/min)，A为聚碳酯膜的表面积(本实验中为1.13cm2)，C0为药物的初始浓度(μg/mL)。
2、实验结果
从体外Caco-2单层细胞穿透结果(表6)可以得知，磷脂复合物在各个浓度均表现出较大的Papp，其值均大于1×10-6cm/s；而柿叶总黄酮粉末则展现出较差的穿透，其Papp均小于1×10-6cm/s，属于口服吸收较差的药物。在Caco-2体外模型中，若0.5<PappB→A/PappA→B<1.5，则药物的主要转运机制为被动扩散，由此可以推断，磷脂复合物以及柿叶总黄酮均以被动扩散方式跨膜转运。与柿叶总黄酮原料的Papp相比，其磷脂复合物的Papp提高了近60倍，表明磷脂复合物显著增加了柿叶总黄酮磷的亲脂性。
表6柿叶总黄酮磷脂复合物和柿叶总黄酮原料粉末穿透Caco-2单层细胞的穿透系数(Papp)
实验例3柿叶总黄酮固体分散体滴丸制剂体外溶出度的测定
1、实验方法
将脱气的1000mL去离子水倒入溶出杯，预热30min，分别取本发明实施例12、实施例13、实施例15、实施例18、实施例19制备的柿叶总黄酮固体分散体滴丸400mg，实施例1制备的柿叶总黄酮磷脂复合物粉末200mg或柿叶总黄酮原料粉末100mg，迅速倒入溶出杯内，以100转/分钟，37±0.1℃下开始计时，分别于5、10、20、30、45、60、90、120min时取样5ml，并迅速补充5mL同温度的溶出介质，样品用0.45μm的微孔滤膜过滤，续滤液用水稀释后HPLC法测定，制作总黄酮的累积溶出曲线。
2、实验结果
结果如图1所示，可见依据所用水溶性基质种类、表面活性剂的加入量以及磷脂复合物与水溶性基质的比例不同，所制备的柿叶总黄酮固体分散体滴丸可以不同程度地提高柿叶总黄酮在水中的溶出速率以及溶出百分率；其中，磷脂复合物与水溶性基质的质量比为1：1，水溶性基质选择PEG4000，所制备的柿叶总黄酮固体分散体滴丸的柿叶总黄酮的溶出速率较高(实施例12)；进一步加入表面活性剂tween-80更能提高柿叶总黄酮的溶出速率，在45min内可以溶出70％以上，120min完全溶出(实施例13)。水溶性基质PEG4000较PEG10000以及聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物()更能提高柿叶总黄酮的溶出速率；同时，对于聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物()基质，加入表面活性剂如tween-80能显著提高柿叶总黄酮溶出速率(实施例19)。而单纯磷脂复合物并不能加快柿叶总黄酮的溶出，与柿叶总黄酮原料粉末相比，溶出基本一致。
实验例4药动学试验
1、试验方案
以测定柿叶总黄酮的中山奈酚，槲皮素为指标，计算二者浓度之和作为总黄酮浓度指标，以血浆总黄酮浓度对时间(t)作图制备血药浓度-时间曲线。
1)试验药物：
受试制剂为本发明实施例12制备的柿叶总黄酮固体分散体滴丸(T1)填充胶囊，实施例1制备的柿叶总黄酮磷脂复合物研钵研碎填充胶囊(T2)，参比制剂(R)为柿叶总黄酮原料粉末填充胶囊。
2)受试动物：
健康成年Beagle犬6只，平均体重15.09±1.45kg；
3)给药途径及剂量：
口服600mg(以柿叶总黄酮含量计)；
4)给药方案以及血浆样品收集：
采用三制剂三周期交叉试验设计，6条健康成年比格犬，雌雄各半，随机分成3组，实验前一天禁食12h以上，不禁水，给药4h后统一进食。自身对照交叉试验设计，洗净期为1周，随机交叉口服R、T1、T2各600mg，给药方案如表7。
实验前，给药前抽取空白血，将含药胶囊直接塞入会厌部，使犬自动吞咽并注入清水40mL送下，分别于20min，40min，1h，2h，3h，4h，6h，8h，10h，12h共10个时间点取前肢静脉血0.5-1mL，EDTA抗凝，冰浴放置，4℃下于2小时内4800转/分钟离心10min，收集上层血浆，-80℃冰冻保存。
表7各试验药物给药周期
5)血液样品的预处理：
参照黄敏文等报道的血浆样品处理方法(中国临床药理学与治疗学，2008年13卷12期)，取0.5mL血浆样品至7mL离心管中，依次加入20μL内标(10μg/mL二氢槲皮素甲醇溶液)，0.4mL 3mol/L盐酸涡旋混合；将离心管至78℃水浴水解30min后，立即放入冰水浴冷却10min；将5.0mL乙醚加入上述冷却的血浆样品中，涡旋3min，5000转/min离心5min；上层有机相转移入7mL离心管，氮气45℃吹干，加入流动相100μL，涡旋复溶，在4℃12000转/min离心10min；上清液进样10μL，HPLC/MS/MS测定。
6)色谱及质谱条件：
XEVOTMTQMS ACQUITY UPLC质谱仪(美国Waters公司)；色谱条件：Phenomenex C18柱(50×21mm，5μm，Luna,USA)，柱温：40℃；流动相：A：0.1％甲酸水溶液，B：乙腈，流速为0.2mL/min，梯度洗脱，梯度程序如表8；质谱条件：ESI离子源，离子源温度150℃，脱溶剂温度400℃，脱溶剂气N2流速为600L/h，锥孔气流速为50L/h；毛细管电压为3.5kV；槲皮素、山奈酚以及内标(二氢槲皮素)碰撞能分别设为14、15和13kV。SRM正离子模式检测：m/z303→153，257(槲皮素)；m/z287→218，258(山奈酚)；m/z317→302，257(内标)。
表8梯度洗脱程序
2、实验结果
以所测血浆槲皮素、山奈酚浓度之和计算血浆柿叶总黄酮浓度，以血浆总黄酮浓度对时间作图，制备血药浓度-时间曲线，结果如图2。
采用药动学统计软件DAS2.0计算药动学参数，结果如表9。以AUC0-∞计算相对生物利用度(F＝AUC0-∞(受试制剂)/AUC0-∞(参比制剂)，受试制剂T1(柿叶总黄酮滴丸胶囊)血浆中的相对生物利用度平均为2297.38/342.13＝671.4％，受试制剂T2(磷脂复合物胶囊)血浆中的相对生物利用度平均为918.8/342.13＝268.4％。可见柿叶总黄酮磷脂复合物制剂，仅仅是增加了药物亲脂性，提高了柿叶总黄酮胃肠道穿透能力，但因磷脂复合物水中溶出有限，不能有效溶出吸收，相对生物利用度仅有268.4％，而柿叶总黄酮滴丸胶囊口服给药后，迅速崩解分散，使柿叶总黄酮磷脂复合物快速溶出，因而Tmax缩短至0.83h，相对生物利用度较磷脂复合物提高2.5倍，相对生物利用度达671.4％。
表9两种受试制剂及参比制剂主要药动学参数
Claims (9)
1.一种柿叶总黄酮固体分散体滴丸，其特征在于，由以下各成分制备而成：柿叶总黄酮磷脂复合物、水溶性基质和表面活性剂；
按照质量比计，柿叶总黄酮磷脂复合物与水溶性基质的比例为1：1，表面活性剂的质量为柿叶总黄酮固体分散体滴丸质量的4.7％；
按照质量比计，所述柿叶总黄酮磷脂复合物由柿叶总黄酮和磷脂按照1：2的比例组成；
所述柿叶总黄酮磷脂复合物的制备包括：
称取柿叶总黄酮和磷脂，加入反应溶剂，加热、搅拌，保温反应；然后减压回收反应溶剂，真空干燥，即得；
其中，按照mg/mL计，柿叶总黄酮与反应溶剂的比例为22.2：1；反应温度为55℃，反应时间为90min；所述反应溶剂为丙酮。
2.按照权利要求1所述的柿叶总黄酮固体分散体滴丸，其特征在于，所述磷脂包括：大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸或磷脂酰肌醇中的任意一种或多种按照任意比例组成的混合物。
3.按照权利要求2所述的柿叶总黄酮固体分散体滴丸，其特征在于，所述磷脂为大豆卵磷脂。
4.按照权利要求1所述的柿叶总黄酮固体分散体滴丸，其特征在于，所述水溶性基质包括：聚乙二醇、硬脂酸聚烃氧(40)酯、甘油明胶、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的任意一种或多种按照任意比例组成的混合物；其中，所述聚乙二醇选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙二醇10000；所述表面活性剂包括：吐温-80、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种或多种按照任意比例组成的混合物。
5.按照权利要求4所述的柿叶总黄酮固体分散体滴丸，其特征在于，所述水溶性基质为聚乙二醇。
6.按照权利要求5所述的柿叶总黄酮固体分散体滴丸，其特征在于，所述聚乙二醇为聚乙二醇4000；所述表面活性剂为吐温-80。
7.一种权利要求1至6任何一项所述柿叶总黄酮固体分散体滴丸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)按照所述配比称取柿叶总黄酮磷脂复合物、水溶性基质和表面活性剂；
(2)将水溶性基质熔化成液体，高速剪切，维持温度，制备熔融基质；
(3)将表面活性剂加入步骤(2)的熔融基质中；
(4)将柿叶总黄酮磷脂复合物加入步骤(3)含有表面活性剂的熔融基质中，高速剪切搅拌，制备熔融药液；
(5)将熔融药液滴入冷凝介质中，待收缩成丸后，甩油，檫拭，干燥，即得。
8.按照权利要求7所述的制备方法，其特征在于：
步骤(2)所述熔化是60-100℃水浴熔化；所述高速剪切是2000-8000转/分钟，高速剪切5分钟；
步骤(4)所述高速剪切是2000-8000转/分钟，高速剪切10分钟；
步骤(5)将熔融药液在60-80℃温度下，用直径0.8-5mm的滴头，以30-60滴/每滴头/分钟，滴距3-10cm滴入温度为0-20℃的冷凝介质中；其中，所述冷凝介质选自二甲基硅油、液体石蜡或植物油。
9.按照权利要求8所述的制备方法，其特征在于：
步骤(2)所述熔化为75℃水浴熔化；所述高速剪切为2000转/分钟；
步骤(4)所述高速剪切为6000转/分钟；
步骤(5)将熔融药液在70℃温度下，用直径5mm的滴头，以40滴/每滴头/分钟，滴距6cm滴入温度为10℃的冷凝介质中；其中，所述冷凝介质为液体石蜡。
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