CN102232938A - 美他沙酮胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及美他沙酮胶囊及其制备方法，所述的美他沙酮胶囊的内容物包括美他沙酮20-60％、高分子材料20-40％、油脂类5-20％、吸附剂10-20％、崩解剂0.1-1％。本发明制得的美他沙酮胶囊，具有溶出速度快，生物利用度高的特点。

Description

美他沙酮胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，尤其涉及美他沙酮胶囊及其制备方法。

背景技术

美他沙酮为中枢性肌肉松驰药，可阻断脊髓多突触通路，具有镇静作用，也具有抗胆碱和解热镇痛作用。是一种类白色无味结晶粉末，易溶于氯仿，溶于甲醇和96％乙醇，不溶于水。口服后吸收较完全，主要在肝脏代谢为葡萄糖醛酸化物，经肾脏排出，t1/2约为3.5h。临床主要用作炎症、外伤等引起的局部肌肉痉主煌性疼痛的辅助用药。口服：成人，0.8g，3-4次/天。常见的不良反应为嗜睡、厌食、恶心、呕吐、头晕，口干、尿潴留、贫血及黄疸，严重者可出现脓尿及肾结石。

目前上市产品有King公司生产的Skelaxin，规格为400mg和800mg的普通片。SANDOZ公司生产的普通片，规格为800mg和CORE公司生产的普通片，规格为400mg。King生产的Skelaxin为世界首家。

由于美他沙酮的疏水性，生物利用度差，服用方式对生物利用度有明显影响。只有当它与食物中的脂和其他食物脂肪随胆汁盐和消化酶所引起的过度GIT中存在食物中的物质作为美他沙酮溶解度促进剂的行为，从而提高药物的溶出率和口服生物利用度。服药对饮食有明确的要求，这样对服药顺应性有明显影响，也可能由于病人对食物的偏爱造成药物治疗疗效的不同。

目前世界范围内有不少研究机构对美他沙酮的剂型进行研究，主要目的为提高药物的生物利用度和找寻一种提高药品生物利用度的服用方法。

专利200580014388.X中描述了一种可生物利用的美他沙酮固体剂型的制备方法，该专利中指出市售的美他沙酮片的生物利用度较低，需要和食物一起服用来提高药物的生物利用度。他们研究发现将药物和一种或几种无活性粉末赋形剂制备成的一种组合物，在禁食受试者口服试药比较后，较Skelaxin有更高的生物利用度，体外溶出速率对比实验也发现，其研究的剂型有更快的溶出速率。无活性的物质主要是凝胶类或挥发性液体。

US6407128和US6683102中描述了美他沙酮的物理和化学特性以及药理学，治疗和药代动力学性质。以上两篇专利中均提到食物对药物生物利用度的影响。对空腹和不空腹服药者血药浓度进行检测对比，指出区别。同时特别规范食物内容，例如：早餐要求，鸡蛋2个(黄油炒)，2条培根，2片烤面包与黄油，4盎司的马铃薯，1杯全脂牛奶。

Wo2006/018814专利中提到配方中至少有一个增稠剂，至少一个润湿剂，至少一个甜味剂，一个或多个菲尔-maceutically接受液体载体。制备一种美他沙酮的混悬液制剂。此种方法制备的样品体外溶出度和生物等效性均明显高于普通片剂。

通过以上专利的技术分析和经验借鉴，并在本公司相关技术积累的基础上，我们发明了一种新的制备美他沙酮制剂的方法，采用此方法制备的美利沙酮成品制剂和上市普通片进行体外溶出度实验对比，发现溶出速率更快，在较短时限内即达到药物的最大释放。

发明内容

本发明的目的在于提供一种溶出速率快、生物利用度高的美他沙酮胶囊。

本发明的另一目的在于提供一种美他沙酮胶囊的制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

美他沙酮胶囊，胶囊内容物包括：美他沙酮20-60％、高分子材料20-40％、油脂类5-20％、吸附剂10-20％、崩解剂0.5-2％。

该胶囊内容物还包括表面活性剂。

所述的高分子材料为海藻酸，海藻酸盐，纤维素衍生物，丙烯酸共聚物，环糊精，聚乙二醇，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮，聚醋酸乙烯酯，乙烯基吡咯烷酮共聚物和醋酸乙烯酯，多糖，烷基乙二醇，淀粉，树胶及衍生物的一种或几种。

所述的表面活性剂为甘油，聚山梨醇酯，土温-80，黄蓍胶，chondrux，胆固醇，黄原胶的天然乳化剂，果胶，明胶，蛋黄，酪蛋白，羊毛脂肪，胆固醇，蜡和卵磷脂，长链氨基酸衍生物，高分子醇类，角叉菜胶，藻酸盐，山梨醇，氢化蓖麻油，蓖麻油聚，硬脂酸聚氧乙烯聚甲醛，蔗糖脂肪酸酯，聚乙二醇，聚乙二醇脂肪酸酯，聚氧乙烯醚，二甘醇单月桂酸三乙醇胺油酸钠油酸钾油酸，油酸乙酯，油酸，月桂酸乙酯，十二烷基硫酸钠，Pluronic F-68，泊洛沙姆188，西吡氯铵等一种或几种混合。

所述的吸附剂为二氧化硅，淀粉，纤维素类中的一种或多种混合。

所述的崩解剂为交联聚维酮，交联羧甲纤维素钠，羧甲淀粉钠中的一种或多种混合。

本发明还公开了美他沙酮胶囊的制备方法，包括如下步骤：

(1)取美他沙酮原料采用超微粉碎机粉碎，使美他沙酮原料的粒径在10um以下；

(2)将高分子材料溶解于溶剂中形成饱和溶液，再将美他沙酮原料分散于溶液中，恒温搅拌1小时；

(3)将表面活性剂和油脂类物质加入上述溶液中，均质机均质10分钟；

(4)将吸附剂和崩解剂充分混合，加入均质后的溶液中，不停搅拌，使充分吸附，得半固体物质；

(5)将半固体的物质干燥至溶剂充分挥发后粉碎，粉碎后的粉末颗粒填充胶囊即得。

本发明制得的美他沙酮胶囊，具有溶出速度快，生物利用度高的特点。

本发明的主药成分为美他沙酮原料，其他辅料包括适当高分子材料，油脂，乳化剂，崩解剂和吸附材料等。首先将主药通过超微粉碎，使原料粒径达到10UM以下，使药物比表面积增大，便于溶解和吸收。采用适当高分子材料和原料细粉结合，通过包合或固体分散体制备等手段，提高原料要的亲水性或溶解性，使药物形成溶液，半溶解状态或无定形状态。再加入适当的油脂和表面活性剂，使之成为一种类似乳剂的溶液或混悬液。再采用适当的吸附材料和崩解剂的混合物，将类似乳剂溶液或混悬液充分并均匀吸附于材料的空隙中，形成半固体状态。将半固体状态物料于一定温度条件下干燥，至水分达到一定范围后，将干燥后的物料粉碎并填充胶囊，即得美他沙酮胶囊。

采用以上制备方法制备的美他沙酮胶囊较其他产品的优势在于：1、将主药充分超微粉碎，增大药品的表面积，有利于提高药物的吸收。2、采用适当亲水高分子材料将药物包合或制成固体分散体，增加其亲水性，有利于提高药物的溶解度，进而提高有效生物利用度。3、采用适当吸附材料作为载体吸附药物，增加药物稳定性。并配以适量崩解材料，增溶材料，使药物释放过程中不会凝结成团，从而提高药物的溶出度。4、在配方中适当加入类似食物中油脂的成分，增加药物的漂浮性，使药物在胃中的停留时间延长，增加吸收时间，空腹服用药物也不会明显影响药物的生物利用度。5、由于处方中有用到亲水性和亲酯性成分，通过吸附剂的吸附固化，可有效避免由于分层，而使药物在制剂中分布不均匀造成生物利用度下降的现象发生。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明做进一步的说明。

实施例1：处方：

美他沙酮        40g

聚乙二醇4000    30g

土温-80         0.1g

黄油            10g

二氧化硅        20g

交联聚维酮      2g

纯化水          适量

                                        

                制成100粒

工艺步骤：

(1)首先将原料美他沙酮用超微粉碎机粉碎至粒径小于10um；

(2)将处方量的聚乙二醇4000在水浴加热条件下溶解在水中，用搅拌桨不断搅拌；

(3)将微粉化的美他沙酮原料缓慢加入到聚乙二醇水溶液中，恒温搅拌1小时；

(4)取处方量土温-80放入原料溶液中，搅拌2分钟，再加入处方量的黄油，恒温快速搅拌30分钟；

(5)将处方量二氧化硅和交联聚维酮充分混合均匀，并缓慢加入上述溶液中，形成半固体基质，不停搅拌半固体基质20分钟，使药物在基质中充分混合均匀；

(6)将半固体基质于50度循环烘箱干燥至溶剂基本挥发，取出干燥后物质粉碎，检测含量和水分，并根据检测结果推算装量，按400mg规格填充胶囊即得。

本实施例将主药通过超微粉碎，使原料粒径达到10um以下，使药物比表面积增大，便于溶解和吸收。采用适当高分子材料和原料细粉结合，通过包合或固体分散体制备等手段，提高原料要的亲水性或溶解性，使药物形成溶液，半溶解状态或无定形状态。再加入适当的油脂和表面活性剂，使之成为一种类似乳剂的溶液或混悬液。再采用适当的吸附材料和崩解剂的混合物，将类似乳剂溶液或混悬液充分并均匀吸附于材料的空隙中，形成半固体状态。将半固体状态物料于一定温度条件下干燥，至水分达到一定范围后，将干燥后的物料粉碎并填充胶囊得到。药物溶出速率快，生物利用度高。

实施例2：处方：

美他沙酮            40g

聚乙烯基吡咯烷酮    40g

聚山梨醇酯          0.1g

橄榄油              8g

二氧化硅            20g

交联羧甲纤维素钠    2g

                                       

                    制成100粒

工艺步骤：

(1)首先将原料美他沙酮用超微粉碎机粉碎至粒径小于10um；

(2)将处方量的聚乙烯基吡咯烷酮在水浴加热条件下溶解在水中，用搅拌桨不断搅拌；

(3)将微粉化的美他沙酮原料缓慢加入到聚乙烯基吡咯烷酮水溶液中，恒温搅拌1小时；

(4)取处方量聚山梨醇酯放入原料溶液中，搅拌2分钟，再加入处方量的橄榄油，恒温快速搅拌30分钟；

(5)将处方量二氧化硅和交联羧甲基纤维素钠充分混合均匀，并缓慢加入上述溶液中，形成半固体基质，不停搅拌半固体基质20分钟，使药物在基质中充分混合均匀；

(6)将半固体基质于50度循环烘箱干燥至溶剂基本挥发，取出干燥后物质粉碎，检测含量和水分，并根据检测结果推算装量，按400mg规格填充胶囊即得。

实施例3：

美他沙酮          40g

羟丙甲纤维素      30g

氢化蓖麻油        0.3g

维生素E           12g

二氧化硅          24g

交联羧甲纤维素纳  1.5g

纯化水            适量

                                      

                  制成100粒

工艺步骤：

(1)首先将原料美他沙酮用超微粉碎机粉碎至粒径小于10um；

(2)将处方量的羟丙甲纤维素在水浴加热条件下溶解在水中，用搅拌桨不断搅拌；

(3)将微粉化的美他沙酮原料缓慢加入到羟丙甲纤维素水溶液中，恒温搅拌1小时；

(4)取处方量氢化蓖麻油放入原料溶液中，搅拌2分钟，再加入处方量的维生素E，恒温快速搅拌30分钟；

(5)将处方量二氧化硅和交联羧甲基纤维素钠充分混合均匀，并缓慢加入上述溶液中，形成半固体基质，不停搅拌半固体基质20分钟，使药物在基质中充分混合均匀；

(6)将半固体基质于50度循环烘箱干燥至溶剂基本挥发，取出干燥后物质粉碎，检测含量和水分，并根据检测结果推算装量，按400mg规格填充胶囊即得。

实施例4：处方：

美他沙酮        40g

β-环糊精       30g

土温-80         0.15g

橄榄油          9g

二氧化硅        20g

交联聚维酮      2g

纯化水          适量

                                  

                制成100粒

工艺步骤：

(1)首先将原料美他沙酮用超微粉碎机粉碎至粒径小于10um；

(2)将处方量的β-环糊精在水浴加热条件下溶解在水中，用搅拌桨不断搅拌；

(3)将微粉化的美他沙酮原料缓慢加入到β-环糊精水溶液中，恒温搅拌1小时；

(4)取处方量土温-80放入原料溶液中，搅拌2分钟，再加入处方量的橄榄油，恒温快速搅拌30分钟；

(5)将处方量二氧化硅和交联聚维酮充分混合均匀，并缓慢加入上述溶液中，形成半固体基质，不停搅拌半固体基质20分钟，使药物在基质中充分混合均匀；

(6)将半固体基质于50度循环烘箱干燥至溶剂基本挥发，取出干燥后物质粉碎，检测含量和水分，并根据检测结果推算装量，按400mg规格填充胶囊即得。

Claims (7)

1.美他沙酮胶囊，其特征在于胶囊内容物包括：美他沙酮20-60％、高分子材料20-40％、油脂类5-20％、吸附剂10-20％、崩解剂0.1-1％。

2.根据权利要求1所述的美他沙酮胶囊，其特征在于还包括表面活性剂。

3.根据权利要求1所述的美他沙酮胶囊，其特征在于所述的高分子材料为海藻酸，海藻酸盐，纤维素衍生物，丙烯酸共聚物，环糊精，聚乙二醇，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮，聚醋酸乙烯酯，乙烯基吡咯烷酮共聚物和醋酸乙烯酯，多糖，烷基乙二醇，淀粉，树胶及衍生物的一种或几种。

4.根据权利要求2所述的美他沙酮胶囊，其特征在于所述的表面活性剂为甘油，聚山梨醇酯，土温-80，黄蓍胶，chondrux，胆固醇，黄原胶的天然乳化剂，果胶，明胶，蛋黄，酪蛋白，羊毛脂肪，胆固醇，蜡和卵磷脂，长链氨基酸衍生物，高分子醇类，角叉菜胶，藻酸盐，山梨醇，氢化蓖麻油，蓖麻油聚，硬脂酸聚氧乙烯聚甲醛，蔗糖脂肪酸酯，聚乙二醇，聚乙二醇脂肪酸酯，聚氧乙烯醚，二甘醇单月桂酸三乙醇胺油酸钠油酸钾油酸，油酸乙酯，油酸，月桂酸乙酯，十二烷基硫酸钠，Pluronic F-68，泊洛沙姆188，西吡氯铵等一种或几种混合。

5.根据权利要求1所述的美他沙酮胶囊，其特征在于所述的吸附剂为二氧化硅，淀粉，纤维素类中的一种或多种混合。

6.根据权利要求1所述的美他沙酮胶囊，其特征在于所述的崩解剂为交联聚维酮，交联羧甲纤维素钠，羧甲淀粉钠中的一种或多种混合。

7.根据权利要求1～6任何一项所述的美他沙酮胶囊的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)取美他沙酮原料采用超微粉碎机粉碎，使美他沙酮原料的粒径在10um以下；

(2)将高分子材料溶解于溶剂中形成饱和溶液，再将美他沙酮原料分散于溶液中，恒温搅拌1小时；

(3)将表面活性剂和油脂类物质加入上述溶液中，均质机均质10分钟；

(4)将吸附剂和崩解剂充分混合，加入均质后的溶液中，不停搅拌，使充分吸附，得半固体物质；

(5)将半固体的物质干燥至溶剂充分挥发后粉碎，粉碎后的粉末颗粒填充胶囊即得。