CN1980642A - 可生物利用的美他沙酮固体剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明提供包含美他沙酮的药物组合物及其制备方法，与市售产品相比，该组合物显示改善的溶出和生物利用度特性。在优选实施方案中，在向禁食或未禁食人受试者口服给药后，包含美他沙酮和至少一种无活性粉末赋形剂的剂型与其市售对应药(Skelaxin400－mg片剂)是生物等效的，同时从三种不同的溶出试验显示，该剂型表现出比Skelaxin片剂更快的药物溶出速率。在另一个优选实施方案中，在向禁食人受试者口服给药后，包含美他沙酮、至少一种无活性粉末赋形剂和不挥发液体的剂型比市售Skelaxin400－mg片剂具有显著更高的生物利用度。

Description

可生物利用的美他沙酮固体剂型
相关申请的交叉引用
本申请要求2004年3月8日提交的美国临时申请60/551,257的优先权，该文献被全文引入本文以供参考。
发明领域
本发明涉及基本不溶于水的药物的可生物利用的药物制剂及其制备方法。具体地，本发明涉及可生物利用的、可制备的和稳定的药物固体剂型及其制备方法，该固体剂型包含以肌肉松弛药美他沙酮为例的基本不溶于水的药物。
发明背景
当口服给药时，某些药物如基本不溶于水的药物的生物利用度可能会受到限制。通常，制造者推荐将基本不溶于水的药物随食物一起服用以增强所述药物的生物利用度。
例如，美他沙酮或5-[(3，5-二甲基苯氧基)甲基]-2-噁唑烷酮是基本不溶于水的药物，其在美国以商品名Skelaxin出售(由
Figure A20058001438800091
lanPharmaceuticals，Inc．拥有商标，由King Pharmaceuticals销售)，指出该药能辅助休息、物理治疗和用于减轻与急性疼痛性肌与骨病症相关的不适的其它方法。现在市场上可以获得包含400mg和800mg美他沙酮的Skelaxin片剂。
美国专利6,407,128和6,683,102中综述了美他沙酮的物理和化学特性以及药理学、治疗和药代动力学性质，这些文献被引入本文以供参考。如那些专利和其中引用的相关文献所述，美他沙酮是疏水性的基本不溶于水的粉末，当以包含400mg美他沙酮和其它惰性压片赋形剂的Skelaxin片剂形式口服给药时，显示从胃肠道(GIT)的吸收有限。这两篇专利提出了通过将Skelaxin片剂随食物一起服用来改善Skelaxin片剂中美他沙酮的口服生物利用度的方法。
明显地，美他沙酮的生物利用度差是因为它的水溶性低，这导致在GIT的水性内容物中缓慢的药物溶出速率。根据上述两篇专利，用于制备Skelaxin片剂的制剂并没有增强美他沙酮的水溶性并因此增强其溶出速率和口服生物利用度。因此，只有当随食物一起给予Skelaxin片剂时，才能改善其中美他沙酮的口服生物利用度，其中食物中包含的脂质和其它脂肪和物质以及GIT中由食物引起的过量存在的胆酸盐和消化酶一起作为美他沙酮的增溶剂，从而增加Skelaxin片剂的药物溶出速率和口服生物利用度。
因此，如果引入能增强药物溶解度和溶出速率而不需要与食物一同给予的特别制剂，则对于药物吸收的程度和速率，并且整体而言对基本不溶于水的药物如美他沙酮的口服生物利用度将是有益的。因此，目前需要可制备和稳定的美他沙酮固体剂型，与市售的Skelaxin片剂相比，它将具有改善的口服生物利用度和/或药物溶出速率。此外，还希望能够制备可生物利用的美他沙酮药物片剂制剂，与Skelaxin片剂相比，它将显示改善的药物溶出速率，同时将具有与市售产品相似的生物利用度性质，即在向禁食和/或未禁食人受试者单剂量口服给药后与Skelaxin片剂是生物等效的。
公开号为WO-2004/019937、公开日期为2004年3月11日的国际专利申请涉及包含微粉化形式药物的美他沙酮药物组合物，其中将美他沙酮粒子减至粒径水平低于10微米(μm)。特别地，99体积％的粒子粒径低于10μm的值。WO-2004/019937的作者提出，在向禁食过夜的九(9)名健康男性志愿者单次口服给药后，与市售的Skelaxin400-mg片剂相比，他们的方法获得口服生物利用度增加的美他沙酮400-mg片剂。但是，按照自然对数转换的受试/参比AUCinf百分比定义的吸收程度(在本说明书的较后部分中定义)，该专利申请中提出的所谓口服生物利用度增加是微小的。如WO-2004/019937的表8所示，所述受试/参比AUCinf百分比甚至没有超过125％的值，该值被管理机构包括美国FDA广泛接受作为90％置信区间的上限，其表示受试和参比产品的口服生物利用度之间有显著性差异。此外，基于这些结果，WO-2004/019937的作者宣称，使用他们的微粉化美他沙酮片剂制剂将不存在食物对口服生物利用度的影响。但是，在那些研究中观察到的受试/参比AUCinf百分比的微小增加恰恰暗示相反的情况。换句话说，应该预期，如美国专利6,407,128和6,683,102所述，其中将参比Skelaxin片剂在禁食和未禁食条件下给药，在禁食给药条件下WO-2004/019937的美他沙酮片剂显示的吸收程度与Skelaxin400-mg片剂的吸收程度非常相似，它也应该显示食物对口服生物利用度的显著影响，这种影响应该与市售Skelaxin400-mg片剂受到的影响非常相似。
因此，仍然持续需要能改善基本不溶于水的药物的生物利用的制剂及其制备方法。本发明的目的是提供包含基本不溶于水的药物如美他沙酮和至少一种无活性成分的药物组合物，与同一基本不溶于水的药物的市售产品如Skelaxin相比，该组合物显示改善的药物溶出速率。另一个目的是提供包含基本不溶于水的药物如美他沙酮和至少一种无活性成分的药物组合物，与同一基本不溶于水的药物的市售产品例如Skelaxin相比，该组合物显示改善的药物溶出速率和真正增强的生物利用度性质。此外，本发明的另一个目的是提供包含基本不溶于水的药物和至少一种无活性成分的药物组合物，与同一基本不溶于水的药物的常规制备制剂或市售产品相比，在禁食和未禁食给药条件下该组合物显示最大增强的生物利用度性质。最后，本发明的另一个目的是提供包含基本不溶于水的药物和至少一种无活性成分的药物组合物，与同一基本不溶于水的药物的常规制备制剂或市售产品相比，该组合物不仅显示最大增强的生物利用度性质，而且食物对所述药物的口服生物利用度没有影响或没有显著的影响，即与所述药物的常规或市售制剂相比，它们在向禁食和未禁食的人受试者给药时显示相似的生物利用度性质。
发明概述
按照本发明制备的药物组合物包含基本不溶于水的药物如美他沙酮，其经微溶于水或基本不溶于水的、天然或合成的亲水胶体和聚合物的各种组合在使用或不使用几种挥发性液体和/或不挥发液体的情况下处理，同时显示某些合意的药物溶出速率和口服生物利用度。
除非另有说明，本发明的实践使用化学和药物合成和配制的常规方法，它们都在本领域的技术范围内。在文献中已经充分解释了这些技术。参见例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，由Alfonso R.Gennar编著(19th edition 2000)，该文献被引入本文以供参考。
附图简述
图1显示在未禁食条件下，以作为受试产品给药的Ex.#2美他沙酮400-mg片剂(批号BB5800087)和作为参比产品给药的市售Skelaxin400-mg片剂(批号GS1109A)的形式给予美他沙酮的统计分析总结。
图2显示在禁食条件下，以作为受试产品给药的Ex.#2美他沙酮400-mg片剂(批号BB5800087)和作为参比产品给药的Skelaxin400-mg片剂(批号GS1109A)的形式给予美他沙酮的统计分析总结。
图3显示在禁食条件下，以作为受试产品给药的Ex.#2美他沙酮400-mg片剂(批号BB5800087)和作为参比产品给药的市售Skelaxin400-mg片剂(批号GS1109A)的形式给予美他沙酮后，从0小时至36小时的平均血浆浓度(ng/mL)。
图4显示在禁食条件下，以作为受试产品给药的Ex.#2美他沙酮400-mg片剂(批号BB5800087)和作为参比产品给药的市售Skelaxin400-mg片剂(批号GS1109A)的形式给予美他沙酮后，从0小时至36小时的半自然对数级平均血浆浓度(ng/mL)。
图5显示在禁食条件下，以作为受试产品给药的生物利用度最大的新型Ex.#4美他沙酮400-mg片剂(批号BB5800056)和作为参比产品给药的市售Skelaxin400-mg片剂(批号GS803A)的形式给予美他沙酮后，从0小时至36小时的平均血浆浓度(ng/mL)。
说明性实施方案详述
总体上，本发明涉及基本不溶于水的药物如美他沙酮的组合物，与市售制剂如Skelaxin片剂相比，该组合物显示改善的“药物溶出速率”和/或“口服生物利用度”，等于或大于市售制剂的“药物溶出速率”和/或“口服生物利用度”。在1982年1月1日之前，FDA批准Skelaxin(400mg强度)作为NDA#13-217。在2002年，批准了补充的新药物应用NDA#13-217/S-044(400mg)和NDA#13-217/S-036(800mg)，它们涉及随食物一起给予Skelaxin。
术语“药物溶出速率”在本文中定义为在给定的时间段内，即在溶出的第一个30分钟内，基本不溶于水的药物如美他沙酮从单位固体剂型，例如从进行特定溶出试验的含400mg美他沙酮的一个片剂中溶解的量或重量百分比，所述特定溶出试验的特征是将某体积和类型的所用液体溶出介质，其被保持在某温度并以给定的速率和某类型的搅拌装置搅拌。在本研究中，使用三种溶出试验(即试验A、B和C)来评价和对比所评价产品的溶出性质。在本说明书的较后部分描述了这些溶出试验。
术语“口服生物利用度”在本文中定义为在双周期交叉临床研究过程中，在禁食或未禁食条件下，在健康人志愿者中药物吸收的速度和程度的量度，其以Cmax和AUCinf表示，Cmax是每个研究过程中从人受试者获得的平均最大美他沙酮血浆浓度，而AUCinf是在单剂量口服给予药物产品如400-mg美他沙酮片剂(Skelaxin或试验片剂)后获得的美他沙酮血浆浓度-时间曲线下的平均面积。对于与本发明相关的工作，使用43名至8名的不同数目的健康男性志愿者进行几个双周期交叉相对生物利用度研究，以对比Skelaxin参比片剂与试验美他沙酮受试片剂的口服生物利用度。在本说明书的较后部分详细描述了每个这些生物学研究使用的方法学和统计分析。总体上，在所进行的每个生物学研究中，通过使用ANOVA处理评价基于在向每个受试者单次口服给予给定的受试或参比产品后的不同时间间隔获得的未转换和自然对数转换的药物血浆浓度的AUCinf和Cmax的各受试/参比百分比的几何平均和90％置信区间(CI)的上限和下限来对比给定的受试产品(即试验美他沙酮400-mg片剂)和参比产品(即市售Skelaxin400-mg片剂)。
应该说明的是，在与本发明相关的工作中，如果所获得的自然对数转换平均受试/参比AUCinf和Cmax百分比以及它们相应的CI下限和上限两者都在下限80％和上限125％之间，则认为受试的给定试验美他沙酮片剂制剂与参比NDA#13-217 Skelaxin片剂是“生物等效的”。另一方面，未转换和自然对数转换平均受试/参比Cmax、AUC0-t和AUCinf百分比均大于上限125％的试验美他沙酮产品被认为是比参比NDA#13-217 Skelaxin片剂“具有更高的生物利用度”。此外，在试验美他沙酮片剂制剂的未转换和自然对数转换平均受试/参比Cmax、AUC0-t和AUCinf百分比均大于150％的情况下，认为这种产品是比参比NDA#13-217 Skelaxin片剂“具有显著更高的生物利用度”。这种“具有显著更高的生物利用度的”试验美他沙酮片剂制剂是本发明特有的，并且在本文中也将它们称为“生物利用度最高的”组合物。最后，自然对数转换平均受试/参比AUCinf和/或Cmax百分比小于80％的CI下限导致的结论是，这种受试的美他沙酮片剂是比NDA#13-217Skelaxin片剂“生物利用度更低的”。
基于根据本发明开发的美他沙酮片剂制剂，现已发现可以制备包含美他沙酮的药物组合物，所述美他沙酮经微溶于水或基本不溶于水的、天然或合成的亲水胶体和聚合物的各种组合在使用或不使用各种挥发性和/或不挥发液体的情况下处理，所述药物组合物与市售Skelaxin片剂相比显示显著改善的美他沙酮口服生物利用度和/或药物溶出速率。
本发明的美他沙酮固体剂型中优选使用的亲水胶体和聚合物包括但不限于海藻酸及其盐衍生物如藻酸钠、藻酸铵和藻酸钙等(在本文中统称为“藻酸盐赋形剂”或“藻酸盐粉末赋形剂”)；纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素等；丙烯酸共聚物如甲基丙烯酸共聚物等；各种类型和级别的聚乙烯吡咯烷酮；和可以改善美他沙酮的水溶性和/或该药物的润湿性的其它天然、半合成或合成的亲水胶体和/或其它聚合物。
优选用于制备本发明美他沙酮固体剂型的挥发性液体包括但不限于甲醇、乙醇、丙酮、水或其组合。另一方面，优选用于制备本发明美他沙酮固体剂型的不挥发液体包括但不限于助溶剂如液体或半固体聚乙二醇、丙二醇甘油、pharmasolve等；液体或半固体表面活性剂如液体或半固体聚山梨醇酯、cremophors、斯盘、myglyols、pluronics等；和可以改善美他沙酮的水溶性和/或该药物的润湿性的其它油或油状液体如鱼油、橄榄油、蓖麻油、维生素E、卵磷脂等或它们的组合。
用于本文时，术语“不挥发液体”是指在海平面和标准压力条件(即空气压力等于1atm)下沸点高于蒸馏水的沸点，即沸点高于100℃的任何液体。另一方面，术语“挥发性液体”是指在海平面和1atm压力下沸点等于或低于100℃的任何液体。本领域技术人员会理解，只要使用挥发性液体润湿粉末掺混物以促进制粒过程，随后就会通过干燥从最终的颗粒粉末掺混物中除去它。但是，这在将不挥发液体引入制剂中时则不会发生。在这种情况下，所述不挥发液体在干燥过程中不蒸发，并且在产品的寿命中仍然保留在最终的剂型内。包含不挥发液体的药物组合物称为液固体系(Liquisolid System)，并且描述于美国专利5,800,834、5,968,550、6,096,337和6,423,339中，这些文献被引入本文以供参考。
除了上述的优选成分，本发明的美他沙酮组合物还可以包含各种无活性的药用赋形剂。本领域技术人员会理解，术语“赋形剂”通俗地用于包括药用辅剂如填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、色素、着色剂、包衣剂、润滑剂等。“填充剂”和“稀释剂”是为了改善最终产品中药物的分布、均匀性、稳定性和加工性，用于增加药物/粉末掺混物体积的粉末。“粘合剂”是将制剂的成分保持在一起的试剂。“崩解剂”是在最终产品的溶出过程中增强将紧密材料转化为细微的原始粒子的试剂。“助流剂”是减少最终药物/粉末掺混物的粒子摩擦并诱导良好流动性的添加剂。“润滑剂”是在制片过程中用于防止产品制剂粘至工具的添加剂。本领域的普通技术人员会理解，这些无活性的药用材料应该与本发明的总体精神一致。因此，可以使用不损害本文所述的加工且不干扰所得产品稳定性的这些材料。
因此，本文所用的术语“赋形剂”、“粉末赋形剂”或“无活性粉末赋形剂”包括但不限于上述“亲水胶体和聚合物”如“藻酸盐粉末赋形剂”(即海藻酸和藻酸钠、藻酸铵和藻酸钙)、纤维素衍生物、丙烯酸共聚物、聚乙烯吡咯烷酮和其它天然、半合成或合成的亲水胶体和聚合物；“纤维素粉末赋形剂”如微晶纤维素、粉末和无定形纤维素、羧甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、甲基纤维素和乙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和其它纤维素衍生物和改性纤维素；“淀粉粉末赋形剂”如玉米淀粉、maze淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、淀粉乙醇酸钠和其它淀粉衍生物；“糖基粉末赋形剂”如乳糖、蔗糖、麦芽糖、右旋糖、果糖、环糊精等；和“其它粉末辅剂”如磷酸二钙和磷酸三钙、无定形二氧化硅、热解法二氧化硅、滑石、croscaramelose钠、聚维酮、交联聚维酮、硬脂酸镁、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油、蜡和用于制片或装胶囊的其它惰性粉末，包括稳定剂、着色剂和包衣剂。
“药学可接受的”或“药理学可接受的”是指该材料不是生物学或其它方面不合意的，即该材料能被给予个体而不引起任何不合意的生物效应或以有害的方式与包含它的制剂中的任何成分相互作用。
在本发明的一些优选实施方案中，将药物与某些无活性和药学可接受的粉末赋形剂干混合。然后在某些药学可接受的不挥发液体存在或不存在下，用某些药学可接受的挥发性液体将药物/粉末掺混物润湿并制粒。然后将湿颗粒干燥、研磨并接着与其它粉末赋形剂混合，以获得最终的药物/粉末掺混物，然后将其压制成片，以制备药物组合物或最终的固体剂型。
本文所用的术语“干燥”是指从颗粒中充分除去挥发性制粒液体。可以用本领域技术人员公知的许多方式实现干燥，这些方式包括但不限于使用烘箱、流化床和其它类似的设备。在优选实施方案中，将颗粒在50℃的烘箱中干燥约8小时，以从颗粒中充分除去挥发性液体。在另一个优选实施方案中，将颗粒在50℃的烘箱中干燥约10小时，以从颗粒中充分除去挥发性液体。
混合、制粒、干燥、研磨、压片、包衣和制备药物固体制剂的工艺对本领域技术人员是公知的。参见例如Theory & Practice ofIndustrial Pharmacy，3rd Edition，Liberman，Lachman和Kanig编著(Philadelphia，Pennsylvania：Lea & Febiger)，该文献被引入本文以供参考。
在本发明中制备了几种美他沙酮片剂制剂，并用下述三种不同的溶出试验测试它们的药物溶出速率。此外，通过用市售Skelaxin400-mg片剂作为参比产品进行相对生物利用度研究，测试四种试验美他沙酮产品。如下所述，在禁食和未禁食给药条件下，在单剂量双周期交叉研究中，用各种数目的健康男性志愿者比较这些受试美他沙酮产品与参比Skelaxin片剂的生物利用度性质。
实施例制剂：表1列出了所制备和测试的试验美他沙酮片剂制剂。通常，通过将美他沙酮粉末与无活性粉末化成分干混合来制备美他沙酮制剂。然后，在不挥发液体存在或不存在下，用各种挥发性液体将所得粉末掺混物湿法制粒。将颗粒干燥并研磨后，将其它粉末赋形剂与该颗粒化粉末掺混以制备最终的美他沙酮产品掺混物，将其压制成每个包含400-mg美他沙酮的片剂。应该注意，当将不挥发液体引入最终的剂型如下表1所示的试验美他沙酮制剂Ex.#4和Ex.#5中时，使用与液固技术和体系的原理相关的技术和组成。美国专利5,800,834、5,968,550、6,096,337和6,423,339讨论了液固体系及其制备方法，这些文献被引入本文以供参考。本文制备的试验美他沙酮片剂制剂的成分列于表1中。
表1：所制备的试验美他沙酮片剂制剂(Ex.#1-5)的成分和其它特性
                                     试验美他沙酮片剂制剂
制剂成分(mg/片)美他沙酮(未微粉化)羧甲基纤维素钠甲基丙烯酸共聚物藻酸铵藻酸钠聚乙二醇400聚山梨醇酯80微晶纤维素预胶化淀粉淀粉乙醇酸钠硬脂酸镁硬脂酸氧化铁红变性乙醇(制粒液体-不存在于最终产品中)净化水(制粒液体-不存在于最终产品中)片重 Ex.#1(BB5800040)40010-----6513.574-0.5-(130)500 Ex.#2(BB5800087)400--21.53--3035--40.5(14)(130)494 Ex.#3(BB5800047)40015-----665.544-0.5(35)(155)495 Ex.#4(BB5800056)4003925--2-33.5-44-0.5(79)(15)508 Ex.#5(NB1190：48)40015----5665.544-0.5(35)(155)500
溶出研究：使用基于改良USP溶出装置II(桨法)的三种不同溶出试验(试验-A、-B和-C)来评价本文制备的每种试验美他沙酮400-mg片剂制剂(即Ex.#1-5)和多批市售Skelaxin400-mg片剂的药物溶出曲线。在溶出试验-A中，将每种400-mg美他沙酮片剂(Skelaxin或试验片剂)放入盛有1000mL净化水的玻璃peak容器中，将其保持在室温(即25℃)并以100rpm桨速搅拌。在溶出试验-B中，将每种400-mg美他沙酮片剂放入盛有1000mL净化水的标准玻璃容器中，将其保持在35℃并以100rpm桨速搅拌。最后，在溶出试验-C中，将每种400-mg美他沙酮片剂放入盛有500mL 0.1％w/v十二烷基硫酸钠(SLS)水溶液的玻璃peak容器中，将其保持在37℃并以50rpm桨速搅拌。在表2中对比用溶出试验-A、试验-B和试验-C从五种试验美他沙酮片剂制剂(Ex.#1-5)和市售多批Skelaxin400-mg片剂获得的美他沙酮30分钟药物溶出速率(即在溶出的第一个30分钟内溶解的药物％)。
表2：用3种不同溶出试验(即试验-A、试验-B和试验-C)从试验美他沙酮片剂制剂(Ex.#1.5)和市售Skelaxin片剂获得的美他沙酮药物溶出速率(在第一个30分钟内溶解的药物％)。
                                        美他沙酮片剂制剂
药物溶出速率(在溶出的第一个30分钟内溶解的药物％)溶出试验-Apeak容-1000mL水(25℃)-100rpm桨法溶出试验-B标准容器-1000mL水(35℃)-100rpm桨法溶出试验-Cpeak容g0-500mLO.1％ SLS(37℃)-50rpm桨法 Ex.#1(BB5800040)400-mg片剂9％22％13％ Ex.#2(BB5800087)400-mg片剂29％40％30％ Ex.#3(BB5800047)400-mg片剂34％48％37％ Ex.#4(BB5800056)400-mg片剂39％52％42％ Ex.#5(NB1190：48)400-mg片剂46％57％48％ SKELAXIN(市售批次)400-mg片剂13％28％27％
生物利用度研究：在禁食(四个研究、)或未禁食(一个研究、)给药条件下，用由Mutual Pharmaceutical Company，Inc.制备的四种试验美他沙酮片剂制剂，即Ex.#1-4作为受试产品，用由Mallinckrodt，Inc.为Carnrick Laboratories，Inc.( lan Pharmaceuticals的分支)制造的市售Skelaxin400-mg片剂制剂作为参比产品，进行五个相对生物利用度(生物等效性)研究。具体地，在禁食给药条件下，在35名健康男性志愿者中测试比较Ex.#l(批号BB5800040)美他沙酮400-mg片剂与批号为GS639A的Skelaxin400-mg片剂。分别在禁食和未禁食条件下，在43名和24名健康男性志愿者中测试比较Ex.#2(批号BB5800087)美他沙酮400-mg片剂和批号为GS1109A的Skelaxin400-mg片剂。在禁食条件下，在24名健康男性志愿者中测试比较Ex.#3(批号BB5800047)美他沙酮400-mg片剂与批号为GS639A的Skelaxin400-mg片剂。最后，在禁食给药条件下，在8名健康男性志愿者中测试比较Ex.#4(批号BB5800056)美他沙酮400-mg片剂与批号为GS803A的Skelaxin400-mg片剂。在每个研究中，使用随机双交叉设计来比较受试产品(A)和参比产品(B)的相对生物利用度(药物吸收的速率和程度)。最初为参与每个研究的人受试者随机指派顺序AB或BA。在禁食条件下或者在一个涉及Ex.#2的研究中在未禁食条件下，以剂量间至少7天的洗净期向位于两个独立场合的志愿者给予单个口服剂量的受试产品(A)和参比产品(B)。在每个限制期控制食物和流质摄入。
取决于生物研究，以0小时(在给药前一小时内获得)至36或48小时的预先计划的时间间隔，在每个时期从每个受试者收集约18至23个血样，用于药物含量分析。从一些样品收集计划时间轻微偏离是可以接受的，在这种情况下，在统计分析中使用实际时间间隔。在由PRACS Institute，Ltd.的分析实验室分析确定每个样品中美他沙酮的血浆浓度后，为了用特别设计用于分析药代动力学数据的WinNonlinTM，Version 3.1软件计算药代动力学参数，由PRACSInstitute，Ltd.的统计部评价结果。使用用于血管外输入的WinNonlinTMModel 200。使用用于Windows的SAS，Version 8.2软件完成所有其它计算。
使用实际样品收集时间从血浆浓度数据计算以下药代动力学参数：
AUC0-t从零时到最后可定量浓度时间(t)的血浆浓度-时间曲线
(ng-hr/mL)下面积，用线性梯形法则计算：
Σi(ti-ti-1)(Ci+Ci-1)/2，i＝1至t，
其中Ci是时间ti的血浆浓度。
AUCinf从零时外推至无穷的血浆浓度曲线(ng-hr/mL)下面积，用
AUC0-1+(Clast/kelim)计算，其中Clast是所述最后可定量浓度，而kelim是终点消除速率常数。
Cmax最大浓度或峰浓度，由检查获得(ng/mL)。
Tmax最大浓度或峰浓度的时间，由检查获得(hr)。
kelim终点消除速率常数(1/hr)。通过在半对数浓度-时间曲线终点相的线性衰减估算该值。
t1/2产品的半衰期(hr)，用ln(2)/kelim计算。
计算Cmax、AUC0-t和AUCinf的自然对数(In)转换。以此方式，计算自然对数转换的最小二乘平均的几何平均。
在每个研究中，用SAS软件对每个药代动力学参数进行方差分析(ANOVA)。用包含因素如产品顺序、顺序内的受试者、周期和产品的ANOVA模型比较受试产品和参比产品的效果。以5％水平的统计显著性报告差异。对所有药代动力学参数计算平均受试值与平均参比值之比的90％置信区间。还用SAS软件计算ANOVA幂以检查等于20％参比平均的差异。对所述幂和置信区间的计算使用最小二乘平均(LSMEANS)和估计标准误差，两者均由SAS软件产生。还计算AUC0-t、AUCinf以及Cmax的自然对数转换数据的几何平均之比和相应的90％置信区间。应该注意，美他沙酮的定量下限是10.00ng/mL。对于统计分析，低于定量下限(BLQ)的受试者样品值报告为零。
在表3和4中分别给出从每个研究获得的关键药代动力学参数和它们对应的受试/参比百分比的未转换和自然对数转换计算结果，其中可以看出，与参比Skelaxin400-mg片剂相比，受试美他沙酮片剂是“生物利用度更低的”(即Ex.#1)、“生物等效的”(即Ex.#2，在禁食和未禁食给药条件下)、“具有更高的生物利用度的”(即Ex.#3)或“具有显著更高的生物利用度的”(即Ex.#4)。图1和2显示与禁食和未禁食生物等效性研究相关的统计分析总结表，所述研究用Ex.#2美他沙酮400-mg片剂(批号BB5800087)作为受试产品，而用Skelaxin400-mg片剂(批号GS1109A)作为参比产品。此外，在图3、4和5中比较单次口服给予作为受试产品给予的试验美他沙酮片剂Ex.#2(正常和半自然对数图)或Ex.#4(仅正常图)后，相对于参比Skelaxin片剂的吸收曲线(即在每个时间间隔从所有受试者获得的美他沙酮平均血浆浓度-时间曲线)。
表3：美他沙酮口服生物利用度的比较，其由以下值定义：在双周期交叉研究中，从健康人志愿者的临床生物研究获得的关键药代动力学参数的未转换最小二乘平均和Cmax、AUCinf、AUC0-t、Tmax、kelim和t1/2的未转换平均受试/参比百分比，所述双周期交叉研究涉及对比在禁食条件下单剂量口服给予用作受试产品的四种试验美他沙酮片剂制剂和用作参比产品的Skelaxin400-mg片剂。还列出了预期从类似的生物等效性研究获得的预计值，所述类似的生物等效性研究比较第五个试验片剂制剂(Ex.#5)和参比Skelaxin400-mg片剂。
美他沙酮片剂制剂  受试对Skelaxin 400-mg片剂
未转换数据：
关键PK参数的未转换最小二乘平均和受试/参比比率Cmax、AUCinf和AUC0-t和Tmax的未转换最小二乘平均和百分比(受试/Skelaxin参比)的平均Cmax平均(受试&参比)：受试产品的CmaxSkelaxin参比的Cmax(N＝受试者数目-禁食)Cmax比率％(禁食)(N＝受试者数目-禁食){下限-上限90％C.I.限}AUCinf平均(受试&参比)：受试产品的AUCinf Ex.#1(BB5800040)比Skelaxin生物利用度更低(ng/mL)518669(N＝35)77.4％(N＝35){61.8％-93.0％}(ng-hr/mL)4,569 Ex.#2(BB5800087)与Skelaxin生物等效(ng/mL)710672(N＝43)105.6％(N＝43){94.9％-116.4％}(ng-hr/mL)4,990 Ex.#3(BB5800047)比Skelaxin具有更高的生物利用度(ng/mL)1,796777(N＝24)231.2％(N＝24){206％-257％}(ng-hr/mL)8,223 Ex.#4(BB5800056)比Skelaxin参比具有显著更高的生物利用度生物利用 度最高的 液固产品(ng/mL)3,022932(N＝8)324.3％(N＝8){281％-368％}(ng-hr/mL)11,130 Ex.#5(NB 1190：48)预计为比Skelaxin参比具有显著更高的生物利用度生物利用度最 高的液固产品(ng/mL)3,109713(预计值)436.0％(基于试验-C溶出数据的预计值)(ng-hr/mL)12,664
Skelaxin参比的AUCinf(N＝受试者数目-禁食)AUCinf比率％(禁食)(N＝受试者数目){下限-上限90％C.I.限}AUC0-t平均(受试&参比)：受试产品的AUC0-tSkelaxin参比的AUC0-t(N＝受试者数目-禁食)AUC0-t比率％(禁食)(N＝受试者数目){下限-上限90％C.I.限}Tmax平均(受试&参比)：受试产品的TmaxSkelaxin参比的Tmax(N＝受试者数目-禁食)Tmax比率％(禁食)(N＝受试者数目){下限-上限90％C.I.限}kelim平均(受试&参比)：受试产品的kelimSkelaxin参比的kelim(N＝受试者数目-禁食)kelim比率％(禁食)(N＝受试者数目){下限-上限90％C.I.限}t1/2平均(受试&参比)：受试产品的t1/2Skelaxin参比的t1/2N＝受试者数目-禁食) 5,215(N＝35)87.6％(N＝35){79.4％-95.8％}(ng-hr/mL)4,3655,074(N＝35)86.0％(N＝35){77.9％-94.2％}(小时)3.693.43(N＝35)107.6％(N＝35){91.8％-124％}(小时-1)0.11160.1157(N＝35)96.5％(N＝35){84.6％-108％}(小时)7.756.66(N＝35) 5,633(N＝43)88.6％(N＝43){82.6％-94.6％}(ng-hr/mL)4,7285,381(N＝43)87.9％(N＝43){81.7％-94.1％}(小时)3.504.07(N＝43)86.1％(N＝43){70.1％-102.8％}(小时-1)0.11780.1324(N＝43)89.0％(N＝43){74.3％-103.6％}(小时)7.586.13(N＝43) 5,956(N＝24)138.1％(N＝24){124％-154％}(ng-hr/mL)8,1385,672(N＝24)143.5％(N＝24){129％-158％}(小时)3.023.40(N＝24)88.8％(N＝24){76％-102％}(小时-1)0.37940.1081(N＝24)351.0％(N＝24){296％-407％}(小时)2.467.66(N＝24) 6,260(N＝8)177.8％(N＝8){161％-195％}(ng-hr/mL)11,0646,000(N＝8)184.4％(N＝8){167％-202％}(小时)2.943.94(N＝8)74.5％(N＝8){54％-95％}(小时-1)0.44130.1103(N＝8)398.2％(N＝8){338％-458％}(小时)1.646.75(N＝8) 5,616(预计值)225.5％(基于试验-C溶出数据的预计值)(ng-hr/mL)12,5905,392(预计值)233.5％(基于试验-C溶出数据的预计值)(小时)N/AN/AN/AN/AN/A
t1/2比率％(禁食)(N＝受试者数目){下限-上限90％C.I.限} 116.4％(N＝35){87.8％-145％} 123.5％(N＝43){107％-140％} 32.1％(N＝24){14％-51％} 24.3％(N＝8){5％-44％} N/A
表4：美他沙酮口服生物利用度的比较，其定义如下：在双周期交叉研究中，从健康人志愿者的临床生物研究获得的关键药代动力学参数的自然对数转换最小二乘平均和Cmax、AUCinf和AUC0-t的自然对数转换几何平均受试/参比百分比，所述双周期交叉研究涉及对比在禁食和未禁食条件下单剂量口服给予用作受试产品的四种试验美他沙酮片剂制剂(Ex.#1-4)和用作参比产品的Skelaxin400-mg片剂。还列出了预期从类似的生物等效性研究获得的预计值，所述类似的生物等效性研究比较第五个试验片剂制剂(Ex.#5)和参比Skelaxin400-mg片剂。
美他沙酮片剂制剂  受试对Skekaxin 400-mg片剂
自然对数转换数据：
关键PK参数的自然对数转换最小二乘平均和受试/参比比率的几何平均Cmax、AUCinf和AUC0-t的自然对数转换最小二乘平均和百分比(受试/Skelaxin参比)的几何平均Cmax几何平均：受试产品的CmaxSkelaxin参比的Cmax(N＝受试者数目-禁食)Cmax比率％(禁食)(N＝受试者数目){下限-上限90％C.I.限}AUCinf几何平均：受试产品的AUCinf Ex.#1(BB5800040)比Skelaxin生物利用度更低(ng/mL)425620(N＝35)68.5％(N＝35){55.5％-84.5％}(ng-hr/mL)4,196 Ex.#2(BB5800087)与Skelaxin生物等效(ng/mL)647606(N＝43)106.9％(N＝43){95.8％-119.3％}(ng-hr/mL)4,518 Ex.#3(BB5800047)比Skelaxin具有更高的生物利用度(ng/mL)1,669721(N＝24)231.6％(N＝24){202％-266％}(ng-hr/mL)7,518 Ex.#4(BB5800056)比Skelaxin参比具有显著更高的生物利用度生物利用 度最高的 液固产品(ng/mL)2,936851(N＝8)344.9％(N＝8){263％-452％}(ng-hr/mL)10,942 Ex.#5(NB1190：48)预计为比Skelaxin参比具有显著更高的生物利用度生物利用度最 高的液固产品(ng/mL)3,141653(预计值)480.9％(基于试验-C溶出数据的预计值)(ng-hr/mL)12,508
Skelaxin参比的AUCinf(N＝受试者数目-禁食)AUCinf比率％(禁食)(N＝受试者数目){下限-上限90％C.I.限}AUC0-t几何平均：受试产品的AUC0-tSkelaxin参比的AUC0-t(N＝受试者数目-禁食)AUC0-t比率％(禁食)(N＝受试者数目){下限-上限90％C.I.限}Cmax比率％(未禁食)(N＝受试者数目){下限-上限90％C.I.限}AUCinf比率％(未禁食)(N＝受试者数目){下限-上限90％C.I.限} 4,939(N＝35)85.0％(N＝35){77.2％-94.3％}(ng-hr/mL)3,9324,784(N＝35)85.0％(N＝35){77.2％-93.4％}N/AN/A 5,107(N＝43)88.5％(N＝43){83.5％-93.8％}(ng-hr/mL)4,2674,875(N＝43)88.5％(N＝43){83.5％-93.8％}93.0(N＝24){74.7％-115.8％}86.9％(N＝24){ 80.0％-94.4％} 5,453(N＝24)137.9％(N＝24){124％-154％}(ng-hr/mL)7,4285,162(N＝24)143.9％(N＝24){129％-161％}N/AN/A 5,920(N＝8)184.8％(N＝8){157％-218％}(ng-hr/mL)10,8725,661(N＝8)192.0％(N＝8){163％-226％}N/AN/A 5,188(预计值)241.1％(基于试验-C溶出数据的预计值)(ng-hr/mL)12,4004,966(预计值)249.7％(基于试验-C溶出数据的预计值)N/AN/A
AUC0-t比率％(未禁食)(N＝受试者数目){下限-上限90％C.I.限} N/A 90.1％(N＝24){82.1％-98.9％} N/A N/A N/A
结果讨论：如以上表2-4所示，发现在所有三种溶出实验中均显示比Skelaxin400-mg片剂更慢的药物溶出速率的Ex.#1美他沙酮片剂制剂(BB5800040)比NDA#13-217 Skelaxin参比产品“生物利用度更低”。但是，令人惊讶地，如图1-4和表2-4所示，尽管在溶出试验-A和试验-B中，Ex.#2美他沙酮片剂制剂(BB5800087)表现出比Skelaxin400-mg片剂显著更快的药物溶出速率，但发现其与NDA#13-217 Skelaxin片剂是“生物等效的”。因此，可以制备如下的美他沙酮片剂，其可以表现出比它们的市售Skelaxin对应药更高的药物溶出速率，同时在禁食和未禁食条件下都显示与NDA#13-217Skelaxin参比产品相似的生物利用度性质。另一方面，如表2-4所示，不含不挥发液体的Ex.#3美他沙酮片剂制剂(BB5800047)在所有三种溶出实验中都显示比Skelaxin400-mg片剂更快的药物溶出速率，发现其比NDA#13-217 Skelaxin参比产品“具有更高的生物利用度”。
但是，最重要的是，包含不挥发液体(即聚乙二醇400)的Ex.#4美他沙酮液固片剂制剂(BB5800056)不仅在所有三种溶出试验中均显示比Ex.#3美他沙酮片剂和参比Skelaxin400-mg片剂更快的药物溶出速率，而且还发现它比NDA#13-217 Skelaxin参比产品具有显著更高的生物利用度。此外，包含更多量另一种不挥发液体(即聚山梨醇酯80)的Ex.#5美他沙酮液固片剂(NB1190：48)显示甚至比生物利用度最高的Ex.#4美他沙酮液固片剂制剂更快的药物溶出速率。基于从溶出试验-C获得的药物溶出速率的数学预计和模型导致如下结论，即应该预期Ex.#5美他沙酮的受试/参比Cmax和AUCinf百分比甚至大于从生物利用度最高的Ex.#4美他沙酮片剂获得的受试/参比Cmax和AUCinf百分比。在表3和4中包括Ex.#5的这种预计最大增强生物利用度性质与NDA#13-217 Skelaxin参比产品的生物利用度性质的比较。
总结起来，基于本文所示的结果，明显地，可以使用本文讨论的成分组成和制备方法制备基本不溶于水的药物如美他沙酮的药物固体剂型。与所述基本不溶于水的药物的市售批次如Skelaxin400-mg相比，这种组合物显示改善的药物溶出速率，同时与常规制备和/或市售的参比产品如NDA#13-217 Skelaxin片剂相比，它是生物等效的、具有更高的生物利用度的或具有显著更高的生物利用度的。
如本文所示，可以使用液固技术制备包含各种量的不挥发液体的美他沙酮产品，其比参比NDA#13-217 Skelaxin片剂具有显著更高的生物利用度。基于本文所示的方法、组成、结果和预计，明显地，这种美他沙酮液固片剂是生物利用度最高的，从而导致新型美他沙酮剂型，即使与参比NDA#13-217 Skelaxin400-mg片剂相比，它们在每个单位剂量中包含更少剂量的美他沙酮(即液固美他沙酮50mg对350mg片剂)，它们仍会与所述NDA#13-217 Skelaxin400-mg片剂生物等效。这种生物利用度最高的低剂量液固美他沙酮产品代表独特、新型和商业合意的产品，并作为本发明的一个优选实施方案引入本文中。最后，还应预期，根据本发明制备和与Skelaxin片剂相比在禁食条件下显示最大增强的生物利用度性质的美他沙酮产品将不呈现食物对口服生物利用度的任何影响，即它们在禁食和未禁食给药条件下都会显示相似的口服生物利用度。
前述讨论列出了实施本发明的具体实施方案的几个实施例。这些实施例仅为了说明目的而提供，并非以任何方式限制本发明的范围。
本文引用的所有公开、专利和专利申请均被全文引入本文以供参考。除非内容另有清楚的说明，本说明书和所附权利要求中所用的单数形式“一个”、“该”和“所述”包括复数指代物。因此，例如，指代物“赋形剂”包括两种或多种赋形剂的混合物。
阅读本说明书和权利要求书，本发明的其它方面会变得明显，从中可以理解落入本发明精神内的所有这些方面。

Claims (36)

1.药物固体剂型，其包含有效量的美他沙酮和至少一种无活性粉末赋形剂，其中与NDA#13-217美他沙酮产品相比，所述剂型呈现改善的药物溶出速率。
2.如权利要求1所述的药物固体剂型，其中所述剂型包含至少一种不挥发液体。
3.如权利要求1或2所述的药物固体剂型，其中在向禁食或未禁食人受试者口服给药后，所述剂型与NDA#13-217美他沙酮产品是生物等效的。
4.如权利要求1或2所述的药物固体剂型，其中在向禁食或未禁食人受试者口服给药后，所述剂型比NDA#13-217美他沙酮产品具有更高的生物利用度。
5.如权利要求1或2所述的药物固体剂型，其中在向禁食或未禁食人受试者口服给药后，所述剂型比NDA#13-217美他沙酮产品具有显著更高的生物利用度。
6.药物固体剂型，其包含美他沙酮和至少一种无活性粉末赋形剂，并且其中：
(i)在将所述剂型放入盛有1000mL净化水、保持在25℃并用USP II型(桨法)装置以100rpm桨速搅拌的peak玻璃溶出容器中后约30分钟，有13重量％或更多的所述美他沙酮溶解；或者
(ii)在将所述剂型放入盛有1000mL净化水、保持在35℃并用USP II型(桨法)装置以100rpm桨速搅拌的标准玻璃溶出容器中后约30分钟，有28重量％或更多的所述美他沙酮溶解；或者
(iii)在将所述剂型放入盛有500mL每体积水0.1％重量的十二烷基硫酸钠的水溶液、保持在37℃并用USP II型(桨法)装置以50rpm桨速搅拌的peak玻璃溶出容器中后约30分钟，有27重量％或更多的所述美他沙酮溶解。
7.如权利要求6所述的药物固体剂型，其中：
(i)在将所述剂型放入盛有1000mL净化水、保持在25℃并用USP II型(桨法)装置以100rpm桨速搅拌的peak玻璃溶出容器中后约30分钟，有29重量％或更多的所述美他沙酮溶解；或者
(ii)在将所述剂型放入盛有1000mL净化水、保持在35℃并用USP II型(桨法)装置以100rpm桨速搅拌的标准玻璃溶出容器中后约30分钟，有40重量％或更多的所述美他沙酮溶解；或者
(iii)在将所述剂型放入盛有500mL每体积水0.1％重量的十二烷基硫酸钠的水溶液、保持在37℃并用USP II型(桨法)装置以50rpm桨速搅拌的peak玻璃溶出容器中后约30分钟，有30重量％或更多的所述美他沙酮溶解。
8.如权利要求6所述的药物固体剂型，其中：
(i)在将所述剂型放入盛有1000mL净化水、保持在25℃并用USP II型(桨法)装置以100rpm桨速搅拌的peak玻璃溶出容器中后约30分钟，有34重量％或更多的所述美他沙酮溶解；或者
(ii)在将所述剂型放入盛有1000mL净化水、保持在35℃并用USP II型(桨法)装置以100rpm桨速搅拌的标准玻璃溶出容器中后约30分钟，有48重量％或更多的所述美他沙酮溶解；或者
(iii)在将所述剂型放入盛有500mL每体积水0.1％重量的十二烷基硫酸钠的水溶液、保持在37℃并用USP II型(桨法)装置以50rpm桨速搅拌的peak玻璃溶出容器中后约30分钟，有37重量％或更多的所述美他沙酮溶解。
9.如权利要求6所述的药物固体剂型，其中
(i)在将所述剂型放入盛有1000mL净化水、保持在25℃并用USP II型(桨法)装置以100rpm桨速搅拌的peak玻璃溶出容器中后约30分钟，有39重量％或更多的所述美他沙酮溶解；或者
(ii)在将所述剂型放入盛有1000mL净化水、保持在35℃并用USP II型(桨法)装置以100rpm桨速搅拌的标准玻璃溶出容器中后约30分钟，有52重量％或更多的所述美他沙酮溶解；或者
(iii)在将所述剂型放入盛有500mL每体积水0.1％重量的十二烷基硫酸钠的水溶液、保持在37℃并用USP II型(桨法)装置以50rpm桨速搅拌的peak玻璃溶出容器中后约30分钟，有42重量％或更多的所述美他沙酮溶解。
10.如权利要求6所述的药物固体剂型，其中
(i)在将所述剂型放入盛有1000mL净化水、保持在25℃并用USP II型(桨法)装置以100rpm桨速搅拌的peak玻璃溶出容器中后约30分钟，有46重量％或更多的所述美他沙酮溶解；或者
(ii)在将所述剂型放入盛有1000mL净化水、保持在35℃并用USP II型(桨法)装置以100rpm桨速搅拌的标准玻璃溶出容器中后约30分钟，有57重量％或更多的所述美他沙酮溶解；或者
(iii)在将所述剂型放入盛有500mL每体积水0.1％重量的十二烷基硫酸钠的水溶液、保持在37℃并用USP II型(桨法)装置以50rpm桨速搅拌的peak玻璃溶出容器中后约30分钟，有48重量％或更多的所述美他沙酮溶解。
11.如权利要求6-10之任一项所述的药物固体剂型，其中所述剂型包含至少一种不挥发液体。
12.如权利要求6-11之任一项所述的药物固体剂型，其中在向禁食或未禁食人受试者口服给药后，所述剂型与NDA#13-217美他沙酮产品是生物等效的。
13.如权利要求6-11之任一项所述的药物固体剂型，其中在向禁食或未禁食人受试者口服给药后，所述剂型比NDA#13-217美他沙酮产品具有更高的生物利用度。
14.如权利要求6-11之任一项所述的药物固体剂型，其中在向禁食或未禁食人受试者口服给药后，所述剂型比NDA#13-217美他沙酮产品具有显著更高的生物利用度。
15.药物固体剂型，其包含美他沙酮和至少一种无活性粉末赋形剂，其中在向禁食或未禁食人受试者口服给药后，所述剂型与NDA#13-217美他沙酮产品是生物等效的，并且其中：
(i)在将所述剂型放入盛有1000mL净化水、保持在25℃并用USP II型(桨法)装置以100rpm桨速搅拌的peak玻璃溶出容器中后约30分钟，有多于13重量％且少于39重量％的所述美他沙酮溶解；或者
(ii)在将所述剂型放入盛有1000mL净化水、保持在35℃并用USP II型(桨法)装置以100rpm桨速搅拌的标准玻璃溶出容器中后约30分钟，有多于28重量％且少于52重量％的所述美他沙酮溶解；或者
(iii)在将所述剂型放入盛有500mL每体积水0.1％重量的十二烷基硫酸钠的水溶液、保持在37℃并用USP II型(桨法)装置以50rpm桨速搅拌的peak玻璃溶出容器中后约30分钟，有多于27重量％且少于42重量％的所述美他沙酮溶解。
16.如权利要求15所述的药物固体剂型，其中所述剂型包含至少一种不挥发液体。
17.如权利要求15或16所述的药物固体剂型，其中在向禁食或未禁食人受试者口服给药后，所述剂型比NDA#13-217美他沙酮产品具有更高的生物利用度。
18.如权利要求15或16所述的药物固体剂型，其中在向禁食或未禁食人受试者口服给药后，所述剂型比NDA#13-217美他沙酮产品具有显著更高的生物利用度。
19.药物固体剂型，其包含美他沙酮、至少一种无活性粉末赋形剂和至少一种不挥发溶剂，其中所述剂型比NDA#13-217美他沙酮产品具有更高的生物利用度，并且其中：
(i)在将所述剂型放入盛有1000mL净化水、保持在25℃并用USP II型(桨法)装置以100rpm桨速搅拌的peak玻璃溶出容器中后约30分钟，有39重量％或更多的所述美他沙酮溶解；或者
(ii)在将所述剂型放入盛有1000mL净化水、保持在35℃并用USP II型(桨法)装置以100rpm桨速搅拌的标准玻璃溶出容器中后约30分钟，有52重量％或更多的所述美他沙酮溶解；或者
(iii)在将所述剂型放入盛有500mL每体积水0.1％重量的十二烷基硫酸钠的水溶液、保持在37℃并用USP II型(桨法)装置以50rpm桨速搅拌的peak玻璃溶出容器中后约30分钟，有42重量％或更多的所述美他沙酮溶解。
20.如权利要求19所述的药物固体剂型，其中在向禁食或未禁食人受试者口服给药后，所述剂型比NDA#13-217美他沙酮产品具有显著更高的生物利用度。
21.药物固体剂型，其包含美他沙酮和至少一种无活性粉末赋形剂，其中在向禁食或未禁食人受试者口服给药后，所述剂型与NDA#13-217美他沙酮产品是生物等效的，并且其中与每单位的NDA#13-217美他沙酮产品中的药物含量相比，所述剂型包含更低量的美他沙酮。
22.如权利要求19所述的药物固体剂型，其中所述剂型包含至少一种不挥发液体。
23.药物固体剂型，其包含美他沙酮和至少一种无活性粉末赋形剂，其中在向禁食和未禁食人受试者给药时，所述剂型显示相似的口服生物利用度性质。
24.如权利要求21所述的药物固体剂型，其中所述剂型包含至少一种不挥发液体。
25.如前述权利要求之任一项所述的药物固体剂型，其中要求保护的所述剂型包含至少一种无活性粉末赋形剂，其中所述至少一种无活性粉末赋形剂包括藻酸钠、藻酸铵、藻酸钙、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、粉末纤维素、无定形纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、maze淀粉、马铃薯淀粉、淀粉乙醇酸钠、乳糖、蔗糖、麦芽糖、右旋糖、琼脂糖、环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸共聚物、磷酸二钙、磷酸三钙、无定形二氧化硅、滑石、蜡或其组合。
26.如前述权利要求之任一项所述的药物固体剂型，其中要求保护的所述剂型包含至少一种不挥发液体，其中所述至少一种不挥发液体包括丙二醇、甘油、液体聚乙二醇、半固体聚乙二醇、pharmasolve、液体聚山梨醇酯、半固体聚山梨醇酯、液体斯盘、半固体斯盘、液体cremophors、半固体cremophors、液体pluronics、半固体pluronics、液体myglyols、半固体myglyols、不挥发油、维生素E、卵磷脂或其组合。
27.治疗肌与骨病症的方法，其包括给予包含有效量的美他沙酮和至少一种无活性粉末赋形剂的固体剂型，其中与NDA#13-217美他沙酮产品相比，所述给予的剂型显示改善的药物溶出速率。
28.治疗肌与骨病症的方法，其包括给予包含有效量的美他沙酮、至少一种无活性粉末赋形剂和至少一种不挥发液体的固体剂型，其中与NDA#13-217美他沙酮产品相比，所述给予的剂型显示改善的药物溶出速率。
29.如权利要求27或28所述的方法，其还包括识别患有所述肌与骨病症的哺乳动物。
30.如权利要求27或28所述的方法，其还包括评价哺乳动物中与所述肌与骨病症相关的不适程度。
31.如权利要求30所述的方法，其中在给予所述剂型之前进行所述评价。
32.如权利要求30所述的方法，其中在给予所述剂型之后进行所述评价。
33.制备前述任一权利要求的药物固体剂型的方法，其中在向禁食或未禁食人受试者口服给药后，所述剂型与NDA#13-217美他沙酮产品是生物等效的。
34.制备前述任一权利要求的药物固体剂型的方法，其中在向禁食或未禁食人受试者口服给药后，所述剂型比NDA#13-217美他沙酮产品具有更高的生物利用度。
35.制备前述任一权利要求的药物固体剂型的方法，其中在向禁食或未禁食人受试者口服给药后，所述剂型比NDA#13-217美他沙酮产品具有显著更高的生物利用度。
36.制备前述任一权利要求的药物固体剂型的方法，其中与NDA#13-217美他沙酮产品相比，所述剂型显示改善的药物溶出速率。
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