CN103717209B - 速释的含普拉格雷的稳定的口服药物组合物 - Google Patents
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Abstract
速释的含普拉格雷的稳定的口服药物组合物，其包含微粉化的普拉格雷碱和淀粉或淀粉衍生物，和其制备方法，及其治疗患有急性冠状动脉综合征的患者的动脉粥样化血栓形成事件的应用，所述患者已经经历过经皮冠状动脉治疗。
Description
本发明涉及速释的含普拉格雷的药物组合物，其制备方法和所述药物组合物与阿司匹林一起用于预防患有急性冠状动脉综合征的患者的动脉粥样化血栓形成事件的应用，所述患者已经经历过经皮冠状动脉治疗。
更特别地本发明涉及此类含作为活性成分的普拉格雷碱的药物组合物，其制备方法及其与阿司匹林的组合应用。
发明技术背景
普拉格雷是有效的噻吩并吡啶ADP受体抑制剂，其与P2Y12受体不可逆地结合。普拉格雷与之前已知的作用相似的化合物相比具有改善的治疗特性。与氯吡格雷相似。Effient(INN名称:普拉格雷)与阿司匹林组合用于预防患有急性冠状动脉综合征的患者的动脉粥样化血栓形成事件，所述患者已经经历过经皮冠状动脉治疗，诸如经皮冠状动脉介入治疗。表现严重类型的胸痛和心脏病发作的不稳定型心绞痛属于急性冠状动脉综合征的疾病类别。经皮冠状动脉外科手术是一种使阻塞的、狭窄的冠状动脉贯通的手术类型，与氯吡格雷相比，普拉格雷抑制二磷酸腺苷(adenozin diphosphate)诱导的聚集更快且更有效。由于氯吡格雷在美国人口的2-14%中不能达到期望结果(根据FDA在2010年3月发布的警告)，普拉格雷的重要性在提升。
化学式为(5-/2-环丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧代乙基/-4,5,6,7-四氢噻吩并/3.2-c/-吡啶-2-基-乙酸酯)的普拉格雷及其制备在US 5 288 726中首次描述。所述药物组合物由Daiichi Sankyo Co.研发，并由Eli Lilly生产和销售。在欧洲，含普拉格雷的药物组合物在2009年获批。获批的组合物的活性成分是普拉格雷盐酸盐。普拉格雷对于水分、温度升高和空气氧含量敏感。
若干项专利公开文本涉及普拉格雷盐的制备，一方面是因为碱的溶解度非常低，另一方面是因为盐更易稳定。
在EP1298132B1中首次描述了普拉格雷的盐酸盐。根据所述专利说明书，所述盐酸盐在口服施用后吸收极佳。体内药理实验显示所述盐酸盐的生物利用度比普拉格雷碱好得多。当以相同剂量施用时，普拉格雷盐酸盐的血小板聚集抑制作用几乎比碱的高两倍。普拉格雷盐酸盐的多晶型形式在WO2011/117782和2010/070677中描述。
根据US2011/0124675，普拉格雷硫酸氢盐比盐酸盐更稳定，且在药理实验中显示更高的生物利用度。该公开内容包含描述药物组合物的实施例，然而，其中没有关于所述组合物的溶解、生物利用度和稳定性的数据。WO2011/027988的发明人记载述他们开发的两种硫酸氢盐多晶型物在蒸馏水中的溶解度比盐酸盐高一个数量级。在GB 2 469883中公开了普拉格雷硫酸氢盐硫酸氢盐的多晶型物III。EP 2112 155涉及普拉格雷硫酸氢盐的多晶型物I。所述专利申请包含显示若干药物组合物的实施例，然而无论是其稳定性还是药物动力学特征都没有公开。
EP1728794描述了马来酸盐的制备。根据体内药理实验，所述马来酸盐的生物利用度甚至高于盐酸盐。
WO2009/098142和WO2009/129983涉及普拉格雷的磺酸盐。根据WO2009/098142，所述磺酸盐自身以及药物组合物形式均比盐酸盐更稳定。所述国际公布中没有涉及所述实施例中的药物组合物的溶出度和生物利用度。
在EP 2415 774中公开了普拉格雷氢溴酸盐和醋酸盐溶剂化物的制备。根据该专利申请，氢溴酸盐更易溶于0.1N盐酸中，且比盐酸盐更稳定。在WO2011/004392中描述了普拉格雷氢溴酸盐的多晶型物，以及包含其的片剂的组合物。没有公开所述片剂的溶出和稳定性性质。
在WO2011/0577953中描述了普拉格雷氢溴酸盐和盐酸盐的多晶型物及用碘化氢、苯磺酸和环己烷氨基磺酸形成的盐的制备。还描述所述盐的4个月的稳定性数据。
普拉格雷碱和盐对湿度、温度升高和空气的含氧量敏感。碱或盐形式的普拉格雷的制剂对药师技术人员构成挑战。
根据EP 2 100 607通过用水溶性层对普拉格雷碱或其盐进行包衣来改善速释药物组合物的稳定性。尽管在说明书部分也提及了普拉格雷碱，但仅在工作实施例中，且仅公开了含普拉格雷盐酸盐的组合物。EP2100606与之前的引用不同之处在于包衣层为聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠或普鲁兰。在实施例中，所述活性成分总是盐酸盐。
EP 2 100 609中公开的组合物除普拉格雷之外还包含作为赋形剂的具有确定粒度分布的乳糖或甘露醇。然而所述专利申请没有教导稳定性性质和溶出特性。此外，在该现有技术中实施例只公开含普拉格雷盐酸盐的组合物的制备和试验。
根据WO2008/073759的实施例，通过将片剂在不透气和不透水的包装中存储来稳定含普拉格雷的药物组合物。根据WO2006/135605，在填充惰性气体的不透气和不透水的泡罩中含普拉格雷的组合物的分解减少。
所述制剂的另一个问题是所述碱的溶解度和稳定性明显低于盐酸盐。通过下表证实这一事实。
pH值普拉格雷碱的溶解度普拉格雷HCl的溶解度
从上表中可以看到，甚至在4.5至6.8的pH范围中普拉格雷的盐酸盐的溶解度也比普拉格雷碱高得多。
根据EP 2 100 610通过添加LHPC(低取代的羟丙纤维素)改善普拉格雷的溶解度。根据EP 2 100 608所述片剂通过以下步骤制备：在HPC(羟丙纤维素)、交联羧甲纤维素和乳糖的存在下研磨，随后压片；当增加研磨的持续时间时，溶出显著改善。这两个专利公开文本的实施例涉及含普拉格雷盐酸盐的药物组合物的制备。
从发明人的记录文件已知：在发明人的含普拉格雷的药物组合物中(EfientR，5mg和10mg片剂)，存储期间从盐酸盐中释放普拉格雷碱。因此，当与质子泵抑制剂一起施用时，存储期间片剂的生物利用度、最大血药浓度、Cmax值显著降低(随普拉格雷碱含量而变化)。这是因为片剂中形成的碱的溶解度比盐酸的溶解度低得多。
WO2011/098536的实质是在特定条件下进行普拉格雷的微粉化的方法。所述方法的主要特征是使用普拉格雷和亲水性聚合物的混合物进行微粉化，即在微粉化步骤中，普拉格雷和亲水性聚合物同时存在。根据该国际专利公开文本，使用以下亲水性聚合物:羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、优选钠盐或钙盐、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮的共聚物、优选含乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯单元的共聚物、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇、环氧乙烷环氧丙烷的共-嵌段聚合物、聚甲基丙烯酸酯衍生物、聚乙烯醇、聚乙烯衍生物和聚乙二醇衍生物。由于研磨的组合物由两种组分组成，所以不确定活性成分在混合物中是否显示均匀分布。在不均匀化混合物的情况中，不能理所当然地认为该混合物包含预定标称量的活性成分和其中使用所述组合物的制剂可能不显示所需要的溶出特性。
根据所述专利申请，应用湿制粒法。然而，这总会伴随当使用对湿度敏感的活性成分(诸如普拉格雷)时的风险。在所述国际专利公开文本的实施例中，使用普拉格雷碱，并表明了溶出特性。然而为达到适合的生物利用度，尽管适合的溶出是需要的，但仍不足够。所述国际专利公开文本没有包含涉及所制备的组合物的生物利用度的数据。
发明领域
从上文所述清楚地显示需要稳定、前后一致的质量的含普拉格雷的(速释)片剂，其保持它们的体外溶出和体内生物利用度特性直至有效期末尾。
发明概述
已经令人惊讶地发现通过使用微粉化的普拉格雷碱和强亲水性的、并提供促水溶（hydrotropic）环境的助剂系统可以显著改善普拉格雷碱的溶解度。由此得到的片剂可以与市售的含普拉格雷盐酸盐的片剂具有生物等效性。与市场上实际销售的组合物相反，本发明的组合物的溶出和生物利用度在存储期间不改变，且其活性成分不会转化为低溶解度形式。
发明详述
无需赘言活性成分的微粉化也在普拉格雷碱的溶解度改善中起作用。微粉化属于本领域技术人员的常识。在本发明的药物组合物的制备过程中，我们也使用微粉化。我们通过拉曼光谱进行的测定显示微粉化还应用于普拉格雷盐酸盐的制剂中，即应用于发明人的药物组合物的制剂中。我们已经发现发明人的普拉格雷盐酸盐活性成分的特征性的粒度为10um以下。因此可以得出以下结论:根据本发明的令人惊讶的确认的内容(即尽管碱和盐酸盐的溶解度有巨大差别，但可以从普拉格雷碱制备与含盐酸盐的组合物生物等效的药物组合物)，所述确认的内容归因于显示令人惊讶的强的促水溶作用的本发明的助剂系统，而不是微粉化步骤。
还已经发现一旦使用提供促水溶环境的强亲水性助剂之后，不需要将普拉格雷碱活性成分与亲水性聚合物一起研磨以允许活性成分的粒度分布的精确控制/质量保证。与WO2011/098536的教导相反，得到了具有适合的生物利用度的稳定产品。因此已经令人惊讶地发现普拉格雷碱本身保持稳定甚至达6个月的储藏期。
还令人惊讶地发现尽管微粉化的普拉格雷的加工非常困难，但通过使用无活性物质的载体制粒可以达到好的片剂质量。该载体颗粒通过使用水作为溶剂的湿制粒法制备，并将微粉化的普拉格雷干混至作为外相(external phase)的该载体颗粒中。
如本领域中众所周知的，非常难以加工的活性物质必须通过湿法或干法制粒。在这些方法中，活性物质是参与造粒过程的组分之一。
已经令人惊讶地发现仔细配制的载体颗粒能保证微粉化的普拉格雷碱的好的压缩性、充分的均匀性和适合的溶出速度。
通过该特定技术，普拉格雷碱不参与湿制粒法过程，因此，其不遭遇可产生分解的任何过程相关的作用。
使用如下不同的稳定性测试，我们令人惊讶地发现本发明的普拉格雷片剂的溶出特性在六个月期间不发生改变：
| 10min | 15min | 20min | 30min | 45min | |
| 6个月25℃/60％RH | 67％ | 76％ | 82％ | 88％ | 92％ |
| 6个月30℃/65％RH | 64％ | 74％ | 79％ | 86％ | 91％ |
| 6个月40℃/75％RH | 67％ | 76％ | 82％ | 88％ | 92％ |
这些结果也在图3中显示。
比较图2中显示的普拉格雷测试片剂的结果与图3中显示的结果，证实我们达到了我们的目的，即开发在其保存期内保持其溶出特性的稳定的片剂组合物。
根据本发明所述提供促水溶环境的强亲水性助剂选自淀粉，并且其衍生物可以使用，例如马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、大米淀粉、木薯淀粉等或其预胶化形式，为化学改性的或半合成的淀粉的其它的淀粉衍生物，例如淀粉羟乙酸酯，例如，羟基乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)。
根据USP32-NF27有两种类型的羟基乙酸淀粉钠，即，A型和B型，其，不同之处在于羟基乙酸淀粉钠是淀粉的羧甲基醚的钠盐或者淀粉的交联羧甲基醚的钠盐。
预胶化淀粉是已经通过化学和/或机械加工以使所有的或部分的淀粉颗粒破裂的淀粉。完全和部分预胶化的级别可商购获得。部分预胶化使淀粉可流动和可直接压缩。完全预胶化产生可溶于冷水的淀粉，其可以用作湿制粒法粘合剂。
通常，预胶化淀粉包含5%的游离态直链淀粉、15%的游离态支链淀粉和80%的未改性淀粉。一般完全预胶化的淀粉包含20-30%的直链淀粉且剩余为支链淀粉，这一比例与(1:3)与部分预胶化形式中的比例大致相同。
根据本发明，提供了含普拉格雷碱的固体药物组合物，除普拉格雷碱之外，所述固体药物组合物包含淀粉或淀粉衍生物以及至少一种另外的助剂。根据本发明的优选的实施方案，所述组合物包含淀粉，即预胶化淀粉和作为淀粉衍生物的羟基乙酸淀粉钠。可以使用作为另外的助剂的填充剂、任选的粘着剂、崩解剂和/或助流剂。可以使用作为填充剂的不同于水不溶性的或水溶性聚合物例如纤维素或纤维素衍生物、糖类或糖衍生物、例如乳糖、葡萄糖、甘露醇等。可以使用作为崩解剂的任何用于制药工业中的常规产品，例如交聚维酮、交联羧甲纤维素或其盐、优选交联羧甲纤维素钠。可以使用作为粘合剂的任何用于制药工业中的常规产品，例如聚乙烯吡咯烷酮或HPMC。可以使用助流剂、优选硬脂酰醇富马酸钠。证实硬脂酰醇富马酸钠特别有利，因为其与通常使用的硬脂酸镁不同，不抑制活性成分的溶出。可以使用作为滑润剂的胶态硅石。已经发现普拉格雷碱难以被压制成片。通过添加胶态硅石，可以令人惊讶地改善压片能力。
根据本发明的优选的实施方案，提供了片剂形式的固体药物组合物。
根据本发明的仍更有利的实施方案，提供了特别地用水溶性包衣材料包衣的包衣片剂。
根据本发明的特别优选的实施方案，提供了含2-5%、优选2-4%的微粉化的普拉格雷碱，40-80%、优选60-80%的填充剂，2-20%、优选5-10%的粘合剂，2-20%、优选5-10%的崩解剂，5-20%的淀粉或淀粉衍生物，优选1-3%的润滑剂（sliding agent）和任选0.1-2%的助流剂的片剂。
根据本发明的最优选的实施方案，提供了含2-5%、优选2-4%的微粉化的普拉格雷碱，40-80%、优选60-80%的微晶纤维素，2-20%、优选5-10%的羟丙甲纤维素，2-20%、优选5-10%的交联羧甲纤维素钠盐(以重量计)，5-20%的预胶化淀粉，1-3%的十八烷基硫酸钠和任选地0.1-2%的胶态二氧化硅的片剂。
根据本发明的另一个优选的实施方案，提供了由2-5%、优选2-4%的微粉化的普拉格雷碱，40-80%、优选60-80%的微晶纤维素，2-20%、优选5-10%的羟丙甲纤维素，2-20%、优选5-10%交联羧甲纤维素钠盐(以重量计)，5-20%的预胶化淀粉，1-3%的十八烷基硫酸钠组成的片剂。
根据本发明的另一个优选的实施方案，提供了由2-5%、优选2-4%的微粉化的普拉格雷碱，40-80%、优选60-80%的微晶纤维素，2-20%、优选5-10%的羟丙甲纤维素，以重量计2-20%、优选5-10%交联羧甲纤维素钠盐，5-20%的预胶化淀粉，1-3%的十八烷基硫酸钠和0.1-2%的胶态二氧化硅组成的片剂。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物只包含作为必需成分的微粉化的普拉格雷碱和淀粉或淀粉衍生物。然而，在此类实施方案中，所述组合物不包含十二烷基硫酸钠和/或硬脂酸镁。任选地，所述实施方案也不包含富马酸。任选地，所述组合物包含硬脂酰醇富马酸钠或硬脂酸。此外，优选地，微粉化的普拉格雷碱不与其它成分（例如，淀粉）共-微粉化。
在本发明的又一个实施方案中，可排除某些成分:表面活性剂；甘露醇、乳糖等；pH调节剂，例如，有机酸以及十二烷基硫酸钠和/或硬脂酸镁。
此外，还可以使用少数方法特征，例如，所有类型的无溶剂技术，如压制或干法制粒、直接压片、熔融技术，例如，如广泛应用此类方法的WO2010/094471中所公开的。
在另一个实施方案中，普拉格雷碱不与任何其它的成分微粉化，即，不对普拉格雷碱进行共-微粉化，例如，不与淀粉或纤维素等共微粉化。共-研磨可以在研磨的产物混合物中导致不可预料的差异和不均匀，导致最终的研磨产物中的质量差异(由于在共-研磨期间成分之一的损失)。这然后可引起质量问题，原因是不同的物质产生不同的损失。所以，不能预测共研磨物质的确切组成，且可能不能预测其溶出。令人惊讶地，根据本发明的优选的实施方案，不需要与任何类型的赋形剂共研磨。
在本发明的另外的实施方案中，然而，普拉格雷碱不进行微粉化。
根据本发明的另外的方面，提供了含普拉格雷碱的固体药物组合物的制备方法，其包括将内相（internal phase）的组分、部分或全部量的填充剂和淀粉或淀粉衍生物与粘合剂的水溶液造粒，将得到的颗粒干燥，将干燥颗粒与外相的组分、微粉化的普拉格雷碱、剩余的填充剂部分、崩解剂和助流剂混合，将该混合物匀化，且如需要压制为片剂或填充至胶囊。所述片剂可以任选地进行包衣。
在优选的制备实施方案，将淀粉或淀粉衍生物分散/溶解于粘合剂/制粒溶液中。在更优选的实施方案中，将淀粉与羟丙甲纤维素(例如，如实施例2中所例举)一起溶解/分散于纯化水中。然后将所述溶液喷雾至流化的微晶纤维素和羟丙甲纤维素上，然后将其干燥，得到颗粒。随后将所述颗粒与另外的成分、即微粉化的普拉格雷(其不与另外的成分一起微粉化)混合和硬脂酰醇富马酸钠或硬脂酸以及其它任选的成分(例如，如实施例2中所提供)混合。
根据本发明，微粉化的普拉格雷碱颗粒为小于10μm、优选2-6μm、更优选3-5μm。
更特别地，将含在纯化水中的2-20%羟丙甲纤维素的制粒溶液喷雾在流化的微晶纤维素和预胶化淀粉上，然后将该湿物质干燥，将由此得到的干燥颗粒与微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和微粉化的普拉格雷碱和任选的胶态二氧化硅的匀化的混合物混合。将得到的混合物匀化，过筛，然后压片。将由此得到的片剂在包衣设备中用10-40%的成膜化合物、优选Opadry White与纯化水的混合物进行包衣，将得到的包衣片剂干燥。在优选的情况中，使用50-90%的微晶纤维素制备颗粒(内相)。
含普拉格雷的本发明的药物组合物通常与阿司匹林组合施用用于预防患有急性冠状动脉综合征的患者的动脉粥样硬化血栓形成事件，所述患者进行了经皮冠状动脉介入治疗(percutant coronary intervention)。急性冠状动脉综合征是包含不稳定型心绞痛/严重类型的胸痛和心脏病发作的疾病组。经皮冠状动脉介入治疗是一种使阻塞的、狭窄的冠状动脉/心脏血管/贯通的手术类型。
综上所述，本发明涉及在所述方面的任何组合中的以下优选的方面，而其并不不限制本发明。
在第一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含
微粉化的普拉格雷碱，
淀粉或淀粉衍生物，和
硬脂酰醇富马酸钠或硬脂酸。
在第二个方面，本发明涉及药物组合物，其中所述淀粉或淀粉衍生物是预胶化淀粉。
在第三个方面，本发明涉及药物组合物，其中优选在不使用任何添加剂下，微粉化普拉格雷碱。
在第四个方面，本发明涉及药物组合物，其中所述组合物为片剂形式。
在第五个方面，本发明涉及药物组合物，其由微粉化的普拉格雷碱、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、交联羧甲纤维素钠盐和十八烷基硫酸钠组成。
在第六个方面，本发明涉及药物组合物，其由微粉化的普拉格雷碱、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、交联羧甲纤维素钠盐、十八烷基硫酸钠和胶态二氧化硅组成。
在第七个方面，本发明涉及片剂形式的药物组合物，其中所述片剂具有50至150的硬度，其通过(Pharmatron硬度试验仪)或(根据FDA发布的指南/欧洲药物管理局条例)测定
和/或所述片剂具有至多0.30%的脆碎性级别，如通过(Pharmatron FR脆碎性试验仪)或(根据FDA发布的指南/欧洲药物管理局条例)所测定，和/或
所述片剂在水中具有3分钟以下的平均崩解速度，如通过(Pharmatron DTG崩解试验仪)或(根据FDA发布的指南/欧洲药物管理局条例)所测定，和在900ml、0.05M柠檬酸盐/磷酸盐缓冲液、pH=4.00±0.05在30分钟内80%以上的平均溶出速度，如通过(PharmatronDIS8000溶出试验仪)或(根据FDA发布的指南/欧洲药物管理局条例)所测定，和/或
所述片剂在环境条件下制备60天后保留至少90%的功效，如通过FDA/欧洲药物管理局条例所定义。
在第八个方面，本发明涉及药物组合物，其中所述组合物不包含表面活性剂或pH调节剂。
在第九个方面，本发明涉及药物组合物，其中所述组合物不包含甘露醇、乳糖、有机酸、硬脂酸镁、HCL、硫酸氢盐、十二烷基硫酸钠、木糖醇或富马酸。
在第十个方面，本发明涉及药物组合物，其中所述淀粉不是羟基乙酸淀粉钠。
在第十一个方面，本发明涉及药物组合物，其中所述组合物基本上不含普拉格雷盐。
在第十二个方面，本发明涉及药物组合物，其中所述淀粉以重量计占总组合物的5%-20%。
在第十三个方面，本发明涉及药物组合物，其中所述微粉化的普拉格雷碱以重量计占总组合物的2%-5%。
在第十四个方面，本发明涉及药物组合物，其中所述硬脂酰醇富马酸钠或硬脂酸以重量计占总组合物的1%-3%。
在第十五个方面，本发明涉及药物组合物，其中所述微粉化的普拉格雷碱颗粒的尺寸为低于10μm、优选2-6μm、更优选3-5μm。
在第十六个方面，本发明涉及药物组合物，其基本上由以下组分组成:
微粉化的普拉格雷碱，
淀粉或淀粉衍生物,和
硬脂酰醇富马酸钠或硬脂酸。
在第十七个方面，本发明涉及治疗患有急性冠状动脉综合征的患者的动脉粥样化血栓形成事件的方法，其中患者进行了经皮冠状动脉介入治疗，所述方法包括:
向有需要的受试者施用有效量的组合物，其包含本文公开的药物组合物，例如，含普拉格雷碱的固体药物组合物，所述固体药物组合物包含微粉化的普拉格雷碱、淀粉或淀粉衍生物和硬脂酰醇富马酸钠或硬脂酸，其任选地与阿司匹林组合施用。
在第十八个方面，本发明涉及通过包括以下步骤的方法制备的药物组合物:
将尺寸小于10μm的普拉格雷碱与水溶液制粒，
将由此得到的颗粒干燥，和
将该干燥颗粒与淀粉或淀粉衍生物和硬脂酰醇富马酸钠或硬脂酸混合。
在第十九个方面，本发明涉及通过包括以下步骤的方法制备的药物组合物:
将微晶纤维素和预胶化淀粉的混合物与含羟丙甲纤维素的溶液制粒，将由此得到的颗粒干燥，并
并将该干燥颗粒与微晶纤维素、尺寸小于10um的普拉格雷碱和硬脂酰醇富马酸钠和任选的胶态二氧化硅的混合物混合，然后将得到的混合物压制为片剂。
在第二十个方面，本发明涉及药物组合物，其中将例如来自第十八个方面的得到的混合物压制为片剂。
在第二十一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含:
微粉化的普拉格雷碱，其不与任何另外的成分微粉化；和
淀粉或淀粉衍生物，和
任选的硬脂酰醇富马酸钠或硬脂酸，
其中，所述组合物不包含十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，且所述组合物基本上不含普拉格雷盐。
在第二十二个方面，本发明涉及药物组合物，其中第二十一个方面的组合物为片剂形式。
本发明的进一步的详述在以下的实施例中显示，而并不将保护范围限制到所述实施例。
实施例1
含普拉格雷的片剂
A.组合物
Opadry II33G28523白包衣的组合物
OpadryII.33G28523白的组合物:
| 羟丙甲纤维素 | 40.00% |
| 二氧化钛 | 25.00% |
| 乳糖一水合物 | 21.00% |
| 聚乙二醇3350 | 8.00% |
| 甘油三乙酸酯 | 6.00% |
B.制备方法的简述
I.制粒
制粒液体的制备
组分 量/g/
羟丙甲纤维素2910 6 cP 100.0g
纯化水 1172.0g
内相的组成
组分 量/g/
微晶纤维素 1250g
淀粉1500 200g
首先制备制粒溶液。将羟丙甲纤维素在搅拌下溶于纯化水中。在Glatt GPCG 3.1设备中将羟丙甲纤维素溶液将喷雾至流化的微晶纤维素和淀粉1500上。然后将该湿物质干燥/10分钟后在90℃测定干燥失重为2-2.2%。
制粒溶液的添加速度:约50g/分钟
引入的空气的温度:制粒期间为60℃，干燥期间为75℃。
从制备的颗粒每批次取500g用于的制备以下的匀化混合物。
2.匀化
将51.62g Avicel PH113与16.13g微粉化的普拉格雷碱、随后与64.52g的Ac-Di-Sol(交联羧甲纤维素钠)手工匀化。将该粉末化合物过0.5mm手工筛。
向该粉末混合物中加入500g颗粒，并将该混合物在Pharmatech MB30混合机中以17rpm匀化8分钟。
将12.90Pruv(硬脂酰醇富马酸钠)与少部分的粉末化合物手工匀化，接着将该粉末化合物过0.5mm手工筛。最后的匀化在MB30混合机中以17rpm进行2分钟。
在Korsch XM12旋转式压片机中进行压片。
片剂的参数:
普拉格雷5mg:片剂重量200mg，双凸形式的直径9mm
普拉格雷10mg,片剂重量400mg，双凸形式的直径11mm。
薄膜包衣
包衣分散液的制备
组分 量
Opadry II 33G28523白 25.0g
纯化水 100.0g
将Opadry II 33G28523白在搅拌下少量多次地加入纯化水中。将该系统搅拌45分钟，接着将其过0.5mm筛。将500g片芯在LodigeLHC 30型薄膜包衣设备中包衣。片芯的重量增加分别为6mg/片芯(对于5mg片剂)和12mg/片芯(对于10mg片剂)。
包衣参数
实施例2
含普拉格雷的片剂
A.组合物
Opadry II33G28523白包衣的组合物
Opadry II.33G28523白的组合物:
| 羟丙甲纤维素 | 40.00% |
| 二氧化钛 | 25.00% |
| 乳糖一水合物 | 21.00% |
| 聚乙二醇3350 | 8.00% |
| 甘油三乙酸酯 | 6.00% |
B.制备方法的简述
I.制粒
制粒液体的制备
内相的组成
组分 量/g/
微晶纤维素 1250.0g
羟丙甲纤维素2910 6 cP 60.0g
首先制备制粒溶液。将羟丙甲纤维素和淀粉1500在搅拌下分散于纯化水中。在Glatt GPCG3.1设备中将制粒液体喷雾至流化的微晶纤维素和羟丙甲纤维素上。然后将该湿物质干燥/10分钟后在90℃测定干燥失重为2-2.2%。
制粒溶液添加速度:约50g/分钟
引入的空气的温度:制粒期间为60℃，干燥期间为75℃。
从制备的颗粒每批次取500g用于制备以下的匀化混合物。
2.匀化
将51.62g Avicel PH113与16.13g微粉化的普拉格雷碱、随后与64.52g的Ac-Di-Sol手工匀化。将该粉末化合物过0.5mm手工筛。
向该粉末混合物中加入500g颗粒，并将该混合物在Pharmatech MB 30混合机中以17rpm匀化8分钟。
将12.90Pruv(硬脂酰醇富马酸钠)与少部分的粉末化合物手工匀化，接着将该化合物过0.5mm手工筛。最后的匀化在MB30混合机中以17rpm进行2分钟。
在Korsch XM12旋转式压片机中进行压片。
片剂的参数:
普拉格雷5mg:片剂重量200mg，双凸形式的直径9mm
普拉格雷10mg,片剂重量400mg，双凸形式的直径11mm。
3.薄膜包衣
包衣分散液的制备
组分 量
Opadry II33G28523白 25.0g
纯化水 100.0g
将Opadry II33G28523白在搅拌下少量多次地加入纯化水中。将该系统搅拌45分钟，接着将其过0.5mm筛。将500g片芯在Lodige LHC30型薄膜包衣设备中包衣。片芯的重量增加分别为6mg/片芯(对于5mg片剂)和12mg/片芯(对于10mg片剂)。
包衣参数
根据该实施例的含普拉格雷碱的组合物的溶出曲线数据在图2中:
实施例3
根据前述实施例进行，不同之处在于片剂的外相另外地添加胶态硅石。
片芯的组合物
实施例4
根据实施例1的含普拉格雷碱的组合物的溶出曲线数据。
溶出曲线的条件/图1/:
该测试在900ml不含十二烷基硫酸钠的pH4的柠檬酸盐缓冲液中进行，使用桨式搅拌器，75rpm。
实施例5
根据实施例1的组合物与兰索拉唑(lansoprasole)一起治疗的生物利用度的测定
在单剂量、2-期、2-治疗、2-序列的交叉研究中在禁食条件下服用兰索拉唑达至少一周的健康的受试者中调查施用30mg的剂量后实施例1的普拉格雷10mg片剂与EffientTM10mg片剂(Eli Lilly and Company，美国)的生物等效性。30个男性不吸烟的健康志愿者被随机分配治疗序列，并根据随机时间表在7-天的兰索拉唑预治疗后接受调查的药物的两个分开的单次30mg(3x10mg片剂)剂量施用。在普拉格雷施用之前受试者禁食过夜达至少10小时。在普拉格雷施用之前和普拉格雷施用之后0.17、0.33、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.5、3、4、6、8、12和24小时采集血样。通过证明的HPLC-MS/MS方法分析样品的普拉格雷的主要的活性代谢产物(R-138727)和主要的非活性代谢产物(R-95913)，并计算以下的药物动力学参数:Cmax、AUCT、AUC∞、AUCT/∞、Kel和T1/2el。
生物等效性的统计分析基于参数ANOVA模型和转化的Cmax、AUCT和AUC∞的几何平均数的比例的双侧90%置信区间。如果转化的Cmax、AUCT和AUC∞的最小二乘法平均数的测试/参考比例的双侧90%几何置信区间在对于普拉格雷的主要的无活性代谢物(R-95913)而言的80.00%至125.00%的可接受的范围内，则得出生物等效性。为了提供支持，进行了普拉格雷的无活性代谢物(R-138727)的统计分析。
以下表1和表2中提供的结果表明几何最小二乘法平均数的测试对参考的比例和对Cmax、AUCT和AUC∞而言的相应的90%置信区间均在对R-95913和R-138727二者而言的80.00至125.00%可接受的范围内。
表1R-95913的测试(T)和参考(R)制剂之间的相对生物利用度的统计比较
*单位对于Cmax而言为ng/mL，且对于AUCT和AUC∞而言为ngh/mL
表2R-138727的测试(T)和参考(R)制剂之间的相对生物利用度的统计比较
*单位对于Cmax而言为ng/mL，且对于AUCT和AUC∞而言为ngh/mL
在禁食条件下，与质子泵抑制剂兰索拉唑一起施用时，基于主要的非活性代谢产物(R-95913)和主要的活性代谢产物(R-138727)二者，含普拉格雷碱的实施例1的普拉格雷制剂与EffientTM制剂是生物等效的。
实施例6
在进食条件下根据实施例1的组合物的生物利用度的测定
在单剂量、2-期、2-治疗、2-序列的交叉研究中在进食条件下在健康受试者中调查施用30mg的剂量后实施例1的普拉格雷10mg片剂与EffientTM10mg片剂(Eli Lilly andCompany，美国)的生物等效性。24个男性不吸烟的健康志愿者被随机分配治疗序列，并根据随机时间表接受调查的药物的两个分开的单次30mg(3x10mg片剂)剂量施用。在禁食过夜达至少10小时之后，在药物施用之前30分钟受试者接受高脂肪、高卡路里的早餐。在普拉格雷施用之前和普拉格雷施用之后0.17、0.33、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.5、3、4、6、8、12和24小时采集血样。分析样品的主要的非活性代谢产物(R-95913)和普拉格雷的主要的活性代谢产物(R-138727)，并计算以下的药物动力学参数:Cmax、AUCT、AUC∞、AUCT/∞、Kel和T1/2el。方差分析
生物等效性的统计分析基于参数ANOVA模型和转化的Cmax、AUCT和AUC∞的几何平均数的比例的双侧90%置信区间。如果转化的Cmax、AUCT和AUC∞的最小二乘法平均数的测试/参考比例的90%几何置信区间在对于普拉格雷的主要的无活性代谢物(R-95913)而言的80.00%至125.00%的可接受的范围内，则得出生物等效性。为了提供支持，进行了普拉格雷的活性代谢物(R-138727)的统计分析。
以下表3和表4中提供的结果表明几何最小二乘法平均数的测试对参考比例和对Cmax、AUCT和AUC∞而言的相应的90%置信区间均在对R-95913和R-138727二者而言的80.00至125.00%可接受的范围内。
表3R-95913的测试(T)和参考(R)制剂之间的相对生物利用度的统计比较
*单位对于Cmax而言为ng/mL，且对于AUCT和AUC∞而言为ngh/mL
表4R-138727的测试(T)和参考(R)制剂之间的相对生物利用度的统计比较
*单位对于Cmax而言为ng/mL，且对于AUCT和AUC∞而言为ngh/mL
在进食条件下，基于主要的非活性代谢产物(R-95913)和主要的活性代谢产物(R-138727)二者，含普拉格雷碱的实施例1的普拉格雷制剂与EffientTM制剂是生物等效的。
附图简述:
图1图示说明溶出曲线，
图2图示说明溶出曲线，且
图3图示说明溶出曲线。
不需进一步详细描述，本领域技术人员使用上述说明能将本发明应用至其最大范围。因此前述优选的具体实施方案仅被解释为说明性的，且无论什么情况不以任何方式对本公开的剩余部分构成限制。
通过用本发明概述地或具体地描述的反应物和/或操作条件替换前述所使用的那些可以同样成功地被重复前述实施例。
根据上述说明，本领域技术人员能容易地确认本发明的本质特征，并且其能对本发明做出各种变化和改进以使其适应各种用途和条件，而不背离本发明的主旨和范围。
本文引用的所有申请、发明和公开文本的全部公开内容均引入本文作为参考。
Claims (18)
1.药物组合物，其包含:
微粉化的普拉格雷碱，
预胶化淀粉，和
硬脂酰醇富马酸钠，
所述药物组合物通过包括以下步骤的方法来制备:
将微晶纤维素和预胶化淀粉的混合物与含羟丙甲纤维素的溶液制粒，
将由此得到的颗粒干燥，和
将该干燥颗粒与微晶纤维素、尺寸小于10μm的普拉格雷碱和硬脂酰醇富马酸钠和任选的胶态二氧化硅的混合物混合，然后将得到的混合物压制为片剂。
2.权利要求1的组合物，其特征在于所述微粉化的普拉格雷碱颗粒的尺寸为2-6μm。
3.根据权利要求1-2中任意一项的组合物，其特征在于所述组合物包含：40-80重量％的微晶纤维素，2-20重量％的羟丙甲纤维素，2-20重量％的交联羧甲纤维素钠盐，1-3重量％的硬脂酰醇富马酸钠，5-20重量％的预胶化淀粉，2-5重量％的普拉格雷碱和任选的1-3重量％的胶态二氧化硅。
4.根据权利要求1-2中任意一项的组合物，其特征在于所述组合物包含：60-80重量％的微晶纤维素，5-10重量％的羟丙甲纤维素，5-10重量％的交联羧甲纤维素钠盐，1-3重量％的硬脂酰醇富马酸钠，5-20重量％的预胶化淀粉，2-5重量％的普拉格雷碱和任选的1-3重量％的胶态二氧化硅。
5.根据权利要求1-2中任意一项的组合物，其特征在于所述组合物包含：40-80重量％的微晶纤维素，2-20重量％的羟丙甲纤维素，2-20重量％的交联羧甲纤维素钠盐，1-3重量％的硬脂酰醇富马酸钠，5-20重量％的预胶化淀粉和任选的1-3重量％的胶态二氧化硅；且组合物包含2-4％微粉化的普拉格雷碱。
6.根据权利要求1-2中任意一项的组合物，其特征在于所述组合物包含：60-80重量％的微晶纤维素，5-10重量％的羟丙甲纤维素，5-10重量％的交联羧甲纤维素钠盐，1-3重量％的硬脂酰醇富马酸钠，5-20重量％的预胶化淀粉和任选的1-3重量％的胶态二氧化硅；且组合物包含2-4％微粉化的普拉格雷碱。
7.权利要求1-2中任意一项的组合物，其中所述组合物不包含表面活性剂或pH调节剂。
8.权利要求1-2中任意一项的组合物，其中所述组合物不包含甘露醇、乳糖、有机酸、硬脂酸镁、HCl、硫酸氢盐、十二烷基硫酸钠、木糖醇。
9.根据权利要求1-2中任意一项的组合物，其特征在于所述组合物为片剂，其包含：40-80重量％的微晶纤维素，2-20重量％的羟丙甲纤维素，2-20重量％的交联羧甲纤维素钠盐，1-3重量％的硬脂酰醇富马酸钠，5-20重量％的预胶化淀粉，2-5重量％的普拉格雷碱和任选的1-3重量％的胶态二氧化硅；且所述组合物不包含表面活性剂或pH调节剂，所述组合物不包含甘露醇、乳糖、有机酸、硬脂酸镁、HCl、硫酸氢盐、十二烷基硫酸钠、木糖醇。
10.权利要求1-2中任意一项的组合物，其中所述组合物不含普拉格雷盐。
11.根据权利要求1-2中任意一项的组合物，其特征在于所述组合物为片剂，其包含：40-80重量％的微晶纤维素，2-20重量％的羟丙甲纤维素，2-20重量％的交联羧甲纤维素钠盐，1-3重量％的硬脂酰醇富马酸钠，5-20重量％的预胶化淀粉，2-5重量％的普拉格雷碱和任选的1-3重量％的胶态二氧化硅；且所述组合物不包含表面活性剂或pH调节剂，所述组合物不包含甘露醇、乳糖、有机酸、硬脂酸镁、HCl、硫酸氢盐、十二烷基硫酸钠、木糖醇，且所述组合物不含普拉格雷盐。
12.用于制备通过包括以下步骤的方法制备的药物组合物的方法:
将微晶纤维素和以重量计占组合物的5％-20％的预胶化淀粉的混合物与含羟丙甲纤维素的溶液制粒，
将由此得到的颗粒干燥，和
将该干燥颗粒与微晶纤维素、以重量计占组合物的2％-5％的尺寸小于10μm的普拉格雷碱和硬脂酰醇富马酸钠和任选的胶态二氧化硅的混合物混合，然后将得到的混合物压制为片剂。
13.权利要求12的方法，其中所述普拉格雷碱颗粒的尺寸为2-6μm。
14.根据权利要求12-13中任意一项的方法，其特征在于使用以下：40-80重量％的微晶纤维素，2-20重量％的羟丙甲纤维素，2-20重量％的交联羧甲纤维素钠盐，1-3重量％的硬脂酰醇富马酸钠和任选的1-3重量％的胶态二氧化硅。
15.根据权利要求12-13中任意一项的方法，其特征在于使用以下：60-80重量％的微晶纤维素，5-10重量％的羟丙甲纤维素，5-10重量％的交联羧甲纤维素钠盐，1-3重量％的硬脂酰醇富马酸钠和任选的1-3重量％的胶态二氧化硅。
16.根据权利要求12-13中任意一项的方法，其特征在于使用以下：40-80重量％的微晶纤维素，2-20重量％的羟丙甲纤维素，2-20重量％的交联羧甲纤维素钠盐，1-3重量％的硬脂酰醇富马酸钠和任选的1-3重量％的胶态二氧化硅以及2-4重量％的微粉化的普拉格雷碱。
17.权利要求1的组合物在制备用于治疗患有急性冠状动脉综合征的患者的动脉粥样化血栓形成事件的药物中的用途，其中患者进行了经皮冠状动脉介入治疗。
18.权利要求1的组合物与阿司匹林的组合在制备用于治疗患有急性冠状动脉综合征的患者的动脉粥样化血栓形成事件的药物中的用途，其中患者进行了经皮冠状动脉介入治疗。
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Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: EGIS GYOGYSZERGYAR NYRT TO: EGIS MEDICINE PTY LTD. |
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Granted publication date: 20170718 Termination date: 20180402 |
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