CN103381148B - 包含非那雄胺的固体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种包含非那雄胺的固体制剂，其包含非那雄胺和聚维酮K30，其中非那雄胺与聚维酮K30的重量比在0.5:3至10:3的范围。本发明还提供了包含所述固体制剂的复合制剂，以及所述固体制剂的制备方法。

Description

包含非那雄胺的固体制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及制药领域，特别是包含非那雄胺的固体制剂及其制备方法。

背景技术

良性前列腺增生症（BPH）是中老年男性最常见的慢性疾病之一。男性良性前列腺增生患者约占老年男性的20%左右。许多前列腺增生症引起尿道阻塞以及膀胱功能的逐渐丧失，其在临床上多表现为排尿的变化，如尿频、尿急、排尿无力、尿滴沥、血尿及尿潴留等，严重影响患者的生活质量。

非那雄胺为一种4-氮杂甾体化合物，其结构式为：

非那雄胺是睾酮代谢成为二氢睾酮过程中的细胞内酶-II型5ɑ-还原酶的特异性抑制剂。而良性前列腺增生取决于前列腺内睾酮向二氢睾酮的转化。前列腺的生长发育和良性增生都依赖于二氢睾酮。非那雄胺通过降低血液和前列腺组织中的二氢睾酮水平而抑制前列腺增生，改善良性前列腺增生的相关临床症状。另外，由于非那雄胺对II型5ɑ-还原酶同工酶的特异性抑制作用，小剂量服用非那雄胺可降低二氢睾酮在头皮中浓度，从而有效逆转秃发过程，并促使秃发部位头发再生长，用于治疗男性脱发。

非那雄胺最早由Merck公司研制。我国1994年批准进口此药，其在国内上市规格分别为1mg和5mg，其中1mg规格商品名为保法止用于治疗男性脱发，5mg规格商品名为保列治用于治疗良性前列腺肥大。

非那雄胺也可与a-1肾上腺素能受体拮抗剂，如坦索罗辛、多沙唑嗪等活性剂联合用于复合制剂中。关于此类复合制剂及其疗效的文献可参考，例如：黄卫文，陈大可，鲍文朔等，“非那雄胺与多沙唑嗪联合治疗良性前列腺增生伴前列腺炎的临床疗效观察”，<浙江创伤外科>，2011年6月，第16卷，第3期：367～368；侯振世，张运卫，郝红霞等，“非那雄胺与坦索罗辛联合治疗前列腺增生92例治疗体会”，<药物与临床>，2010年4月，第17卷，第11期，59~62；以及陈树新,李洁华,莫玉芳等，“米诺地尔洗剂与非那雄胺合用治疗雄激素性脱发的临床疗效观察”，<国际医药卫生导报>，2006年，第12卷，第06期(半月刊)，64-65等。

非那雄胺几乎不溶于水，制成口服固体制剂后，其溶出度往往偏低。含非那雄胺的口服制剂规格又较小，目前国内上市的规格仅有1mg、5mg，因此，制剂的含量均匀度也很难保证。

针对这两个工艺难点，中国发明专利申请CN 101716151A公开了一种快速溶出的非那雄胺口服片剂及制备方法，将非那雄胺溶解在含有表面活性剂及助溶剂聚维酮K30的乙醇溶液，与适宜的辅料湿法制粒后制成口服固体制剂，提高制剂的溶出度及含量均匀度。该制备工艺可提高难溶性药物的溶出度及含量均匀度，但因为片剂中加入了不必要的表面活性剂，在导致工艺复杂的同时，还会因长期用药给患者带来不必要的毒副作用。

虽然用于口服固体制剂中的表面活性剂通常相对较为温和，但如CN101716151A中使用的表面活性剂十二烷基硫酸钠，对人体皮肤、粘膜仍有较大的刺激性。在大规模生产过程中，会对生产人员易产生不必要的毒性。CN101716151A中使用的表面活性剂吐温80，其亲脂成份包括不饱和脂肪酸。这些不饱和脂肪酸十分容易氧化降解而产生更多的有毒成份，易引起严重的过敏反应。医学界证实，吐温80用于注射剂，会引起过敏反应，包括休克，呼吸困难，低血压，血管性水肿，风疹等过敏样反应症状。这些不良反应在人的临床实验可以十分严重，有死亡报道。因此，使用吐温80是有严格限制条件的，它是一种有潜在不安全性的辅料，鉴于以上情况，有关标准已限定了吐温80的安全使用限量。CN 101716151中还使用了表面活性剂泊洛沙姆。尽管泊洛沙姆被认为无溶血性，无皮肤刺激性，毒性较低，但有文献报道（新型辅料-泊洛沙姆108毒性及一般药理研究，马孔琛等，沈阳药科大学学报，1993(55)105～109），根据在犬中对泊洛沙姆108进行亚急性毒性试验的结果，发现低剂量使用泊洛沙姆就能观察到犬肝细胞发生浊肿现象。

本领域仍需要提供毒副作用降低，同时溶出度及含量均匀度均良好的非那雄胺固体制剂。

发明内容

本发明的目的是提供不包含表面活性剂，同时溶出度及含量均匀度均良好的非那雄胺口服固体制剂。

本发明人进行了大量试验，结果惊奇地发现，仅通过添加一定量的聚维酮K30而无需添加任何表面活性剂，就能够增加非那雄胺溶解度，从而实现提高非那雄胺固体制剂溶出度的目的。

由于处方中不包含表面活性剂，本发明的非那雄胺固体制剂能够避免给长期用药患者带来不必要的表面活性剂的胃肠刺激作用、代谢毒性等，同时也简化了工业生产的制备工艺，还避免生产过程中因表面活性剂的粘膜刺激性对生产人员造成损害。

第一方面，本发明提供了一种包含非那雄胺的固体制剂，其包含非那雄胺和聚维酮K30，其中非那雄胺与聚维酮K30的重量比在0.5:3~10:3的范围。

本发明所述的固体制剂包括本领域已知的各种口服固体药物制剂，包括但不限于片剂、胶囊、小丸、颗粒剂等。

在本发明的固体制剂中，聚维酮K30既是粘合剂，以确保制备出具有良好流动性和可压性的粒子，同时又作为助溶剂，以增加处方中难溶性药物非那雄胺的溶解度，进而提高所述非那雄胺固体制剂的溶出度。

非限定性地，聚维酮K30作为非那雄胺助溶剂的作用机理如下：聚维酮的羰基能够通过氢键与非那雄胺的活性氢原子结合，使药物分子成为无定形的状态进入完全水溶的聚维酮大分子，从而抑制了非那雄胺结晶的生成和成长，增加了非那雄胺的溶解度。

在本发明所述的固体制剂中，非那雄胺与聚维酮K30的重量比范围在0.5:3~10:3之间，优选1:3~5:3。当处方中非那雄胺与聚维酮K30的重量比在上述范围内时，制得的非那雄胺固体制剂具有良好的溶出度和含量均匀度。当处方中聚维酮的量过多时，制得的颗粒硬度太大，可压性变差；而处方中聚维酮用量太少时，对难溶药物非那雄胺的增溶效果减少，导致在溶出曲线测定的初始阶段发生溶出速率偏低的现象。

在本发明中，基于所述包含非那雄胺的固体制剂的总重量，聚维酮K30的重量比例可以在0.5%～8%之间，优选1%～5%。如果聚维酮K30用量太小，所得制成的颗粒细粉多，流动性差，且对难溶性药物增溶效果不明显；而如果聚维酮K30用量太大，则制得的颗粒硬度大，可压性差。

在聚维酮K30的助溶作用下，本发明的固体制剂无需添加任何表面活性剂，即可增加非那雄胺溶解度，从而提高非那雄胺固体制剂溶出度。因此，在一个实施方式中，本发明的固体制剂不包含表面活性剂。

在本文中所使用的术语“表面活性剂”是指能在两种物质间形成界面膜并能显著改变这两种物质间的表面张力的物质。典型的表面活性剂包括，例如阴离子表面活性剂，如硬脂酸，十二烷基硫酸钠；阳离子表面活性剂，如季铵化物；两性离子表面活性剂，如卵磷脂，氨基酸型，甜菜碱型；和非离子表面活性剂：如脂肪酸甘油酯，失水山梨醇脂肪酸酯（司盘），聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯（吐温）、泊洛沙姆等。

在一个实施方式中，本发明的固体制剂不包含十二烷基硫酸钠、吐温和/或泊洛沙姆。

本发明的固体制剂可以包含药学可接受的辅料，例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。在此方面，本发明的口服固体制剂优选不包含表面活性剂。

所述填充剂可选自例如乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素等中的一种或几种。所述崩解剂可选自例如羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素纳、交联羧甲基淀粉钠中的一种或几种。所述润滑剂可选自例如胶态二氧化硅和/或硬脂酸镁。所述润湿剂可以是乙醇溶液。

在本发明的教导下，本领域技术人员可以根据具体的应用需要，选择所述药学可接受的辅料。

本领域技术人员可以理解，本发明所述的固体制剂也可做成适宜的小片、微丸、颗粒与其他活性成分组成复方制剂。因此，在一个实施方式中，本发明提供了一种复合制剂，其包含如本发明所述的固体制剂和至少一种其他活性成分。在一个实施方式中，所述复合制剂为胶囊剂。

本领域技术人员可以根据具体应用和需要选择适合的活性成分。所述活性成分包括，例如a-1肾上腺素能受体拮抗剂，如坦索罗辛、多沙唑嗪等。

第二方面，本发明提供了用于制备本发明第一方面所述固体制剂的制备方法，所述方法包括将非那雄胺溶解在含聚维酮K30的粘合剂乙醇溶液中，再与药学上可接受的辅料湿法制粒的步骤，其中非那雄胺与聚维酮K30的重量比在0.5:3~10:3的范围。

在本发明的方法中，所述粘合剂溶液中润湿剂乙醇的浓度大于70%，例如大于75%，大于80%或90%，或大于95%。选择上述浓度范围的原因是考虑到非那雄胺本身不溶于水但溶于乙醇，而为了得到适宜湿法制粒的软材，润湿剂用量不能太多，因此，为使非那雄胺能完全溶解在有限的润湿剂中，乙醇的浓度应大于70%，否则，粘合剂用量太大制得的软材成团变硬。

任选地，本发明所述的方法还包括在湿法制粒后的制剂步骤，通过压片或装胶囊或制成可口服的固体剂型。本领域技术人员可以根据具体应用和需要选择适合的制剂步骤。

在一个实施方式中，所述药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。

所述崩解剂的加入方式可选自内加、外加、内外加三种方式中的任一种方式。具体地，可将所述崩解剂加入所述辅料中一起湿法制粒，从而使所述崩解剂在制得的颗粒内(即内加)，或者在湿法制粒后，再加所述崩解剂及润滑剂混合均匀，从而使所述崩解剂在在制得的颗粒外(即外加)，或者将部分所述崩解剂湿法制粒，而将其与部分外加到颗粒外(即内外加)。

优选地，所述药学上可接受的辅料不包含表面活性剂。在此方面，本发明所述的方法不使用包括但不限于十二烷基硫酸钠、吐温和/或泊洛沙姆的表面活性剂。

在一个具体实施方式中，本发明所述的方法包括以下步骤：

1)将包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂的药学上可接受的辅料过筛；

2)将非那雄胺与聚维酮K30以0.5:3~10:3范围的重量比溶于浓度大于70%的乙醇；

3)将所述药学上可接受的辅料与溶于乙醇的非那雄胺和聚维酮K30混合，并湿法制粒；和

4)整粒、干燥和成品。

本发明所述的固体制剂在处方中无需添加任何表面活性剂，仅使用一定量的助溶剂聚维酮K30就可以达到增加口服制剂中非那雄胺溶解度的目的，从而提高非那雄胺从固体制剂中的溶出速率。本发明所述的固体制剂终产品中未添加表面活性剂，也避免给长期用药患者带来不必要的表面活性剂胃肠刺激作用或代谢毒性等。

本发明所述的制备方法采用适宜辅料进行湿法制粒，药物在整个颗粒中均匀分散，改善其含量均匀度。由于处方中不添加任何表面活性剂，简化了大规模生产时的制备工艺，避免了生产过程中因表面活性剂的粘膜刺激性对生产人员造成损害。

附图说明

图1：显示了根据本发明一个具体实施方式的制备方法的工艺流程图。

本领域技术人员可以理解，本文中所示的工艺流程图中仅显示了工艺中的主要步骤，在实际操作中还可以涉及例如质检、包装等其他步骤。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明作进一步的说明，但本发明并不限于这些具体实施方式。

实施例1

1、处方（1000片）

非那雄胺：由湖北葛店人福药业有限责任公司提供，批号：061007

2、制备方法：

1）将辅料预胶化淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁均过40目筛。

2）将95%乙醇倒入洁净不锈钢容器内，启动RW 28 Basic型搅拌机(IKA广州仪科实验室技术有限公司)，再缓慢加入聚维酮K-30和非那雄胺，持续搅拌，直至完全溶解，密封容器，备用。

3）将过筛后的预胶化淀粉、乳糖置于GHL250湿法制粒机(购自哈尔滨纳诺医药化工设备有限公司)内，混合3分钟（搅拌速度130±30rpm，切刀转速：低速），在混合后的物料中加入上述步骤2）所得的溶液，制粒3分钟后将粘附于制粒机的舱壁及舱底的物料铲下后继续制粒2分钟（搅拌速度130±30rpm，切刀转速：高速）。

4）将3）制得的颗粒经YK-160型摇摆式整粒机(购自哈尔滨纳诺医药化工设备有限公司)用26目筛整粒后均匀平铺于热风循环烘箱的托盘中，开启烘箱进行干燥。干燥条件如下：

干燥温度：60℃

干燥时间：60min

干燥失重：2.0%±0.5%（红外水分测定仪测定温度90℃，干燥20min）

5）将4）所得的干燥物用26目筛过筛，不能通过26目筛的需要整粒后重新过26目筛。

6）将5）整粒合格的颗粒与羧甲淀粉钠、胶态二氧化硅一起置于W-100型双锥混合机(购自哈尔滨纳诺医药化工设备有限公司)中混合（混合时间：55分钟，混合速度：35±5rpm）。

7）加入过筛后的硬脂酸镁再混合5分钟。

8）压片。

3、对比处方：（1000片），参照CN101716151A实施例1

组分		对比处方1	对比处方2
				非那雄胺	主药	5g	5g
乳糖	填充剂	50g	50g
				预胶化淀粉	填充剂	30g	30g
微晶纤维素	填充剂	20g	20g
				羧甲基淀粉钠	崩解剂	10g	10g
交联聚维酮	崩解剂	7g	7g
				羟丙基纤维素	崩解剂	10g	10g
硬脂酸镁	润滑剂	1g	1g
				聚维酮K30	粘合剂	0.8g	0.8g
十二烷基硫酸钠	表面活性剂	0.5g	无
				95%乙醇	溶剂	(30ml)	(30ml)
1000片总重		134.3g	133.8g

非那雄胺：由湖北葛店人福药业有限责任公司提供，批号：061007

除使用不同的处方之外，采用与上述制备方法的方式制备对比处方的片剂。

3、流动性及可压性评价

粉料的流动性对片剂、胶囊剂等固体制剂的重量差异及正常操作影响较大。由于粉料的流动性无法用单一的特性值来表达，故常用休止角表示。本领域所述的休止角是指粉料堆积体的自由表面处于平衡的极限状态时自由表面与水平面之间的角度。休止角越小，摩擦力越小，流动性越好。一般认为休止角<40°时可以满足生产过程中的流动性需求。

具体地，采用固定漏斗法(参见董玉秀等，对休止角测定方法的讨论，<中国药科大学学报>，2008年第04期，317~320页)，将漏斗固定于放置在水平台上的坐标纸上方一定高度，从固定的漏斗加入待测粉料直到形成的堆积圆锥顶部与漏斗底部刚好接触，测定圆锥直径，以漏斗底距离坐标纸的高度与圆锥半径比作为正切值，计算测量上述处方1~6制备的颗粒的休止角。

通过测量使用相同压片力获得的素片硬度并观察所得素片的外观来测量上述处方1~6制备的颗粒的可压性。在相同的压片力下，制得的片子硬度越大且外观光滑无顶裂，则可压性越好。若发生顶裂，则表示可压性较差。

结果显示在下表1中。

表1：按照不同处方制备的颗粒的流动性和可压性测试结果

结论：聚维酮K30作为粘合剂，在整个处方的用量对颗粒的流动性以及总混物料的可压性有较大影响。聚维酮K30用量太多，如处方4（聚维酮K30占整个片重的8%），制得的颗粒硬度太大，可压性变差，压片中有顶裂现象发生。聚维酮K30用量太小，如处方3（聚维酮K30占整个片重的0.5%），制得的颗粒细粉多，流动性变差，压片时粘合作用也相应减弱，可压性也较差。

聚维酮K30用量在0.5%至8%之间的处方1、2、5和6具有合格的流动性和可压性。

4、溶出曲线比较

（1）溶出度测定条件

色谱柱：Alltech C 18(150×4.6mm I.D.)

流动相：乙腈-水（60:40）

检测波长：UV 220nm

流速：2.0ml/min

进样量：20μl

（2）溶出度试验方法（试行标准YBH15402006）

取下文所述的试验样品，照溶出度测定法（中国药典2010版二部附录X C第二法），以水900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作。分别经5、10、15、30、45、60分钟时取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取非那雄胺对照品5mg，置50ml容量瓶中，用乙腈-水（70:30）溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用水稀释成每1ml中含非那雄胺5μg的溶液，作为对照品溶液。照下述测定条件测定，计算出不同时间点的溶出量。

（3）试验样品

对实施例1中处方1、2、5和6的片剂及对照片剂保法止（规格：1mg，批号：J1596，购自杭州默沙东制药有限公司）进行测试。

结论：上述处方1、2、5和6和对比处方1经45min溶出后，溶出量均大于80%，符合规定。然而，根据对比处方2配制的样品溶出量明显下降，不能达到80%的规定要求。

可见，本发明的制剂能够在不包含任何表面活性剂的条件下满足规定的溶出度。而且，在本发明所述的范围内，非那雄胺:聚维酮K30的重量比越小，聚维酮K30相对非那雄胺的含量越大，对非那雄胺的增溶效果越明显。

与此相反，如果非那雄胺:聚维酮K30的重量比不在本发明所述的范围之内，例如对比处方1和2中，则必须加入表面活性剂才能获得符合规定的溶出率；在没有表面活性剂存在的情况下，溶出量明显下降，不能达到规定要求。

5、含量均匀度（执行标准YBH15402006）

（1）色谱条件

色谱柱：Alltech C 18(150×4.6mm I.D.)

流动相：磷酸溶液（取磷酸6.8ml加水稀释至1000ml，摇匀，取25ml加水稀释至1000ml，摇匀）-乙腈（50:50）

检测波长：UV 240nm

流速：1.0ml/min

进样量：20μl

（2）检测方法

取如下所述的试验样品1片，置乳钵中研细，用乙腈-水（70:30）分次转移至50ml容量瓶中，超声波振摇使非那雄胺溶解，并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取非那雄胺对照品适量，用乙腈-水（70:30）溶剂并稀释制成每1ml中含非那雄胺20μg的溶液，作为对照品溶液。按外标法，计算每片的含量。

（3）试验样品

对实施例1中处方1、2、5和6的片剂及对照片剂保法止（规格：1mg,批号：J1596，购自杭州默沙东制药有限公司）进行测试。

A=∣100-平均含量|；S=标准偏差。

结论：实施例1中根据处方1、2、5和6和对比处方1制得的片子含量均匀度符合要求。作为对照，根据对比处方2配制的样品均匀度明显下降。

6、本发明固体制剂长期稳定性试验溶出度结果

取按上文所述处方2制备的本品三批（批号分别为20070601、20070602、20070603）。按市售包装，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置24个月。分别于第0、3、6、9、12、18、24个月末各取样一次，按溶出曲线比较项下的溶出度测定方法，经45分钟取样测定其溶出度。

本发明的非那雄胺片（1mg）长期稳定性试验结果列出在下表中。

(续)

结论：本品三批供试品经长期试验24个月，溶出度无明显变化。

实施例2：复方制剂

在本实施例中，将非那雄胺按照实施例1相同的制备方法压制成直径为5～5.5mm的素片后，与坦索罗辛活性成分装于同一个胶囊中，组成固定剂量的复方制剂。

1、非那雄胺素片处方

2、坦索罗辛缓释微丸

3、制备方法

1)非那雄胺素片的制备：参照与实施例1相同的制备方法，按照上述非那雄胺素片处方的剂量，压制成直径为5～5.5mm的非那雄胺素片。

2)坦索罗辛缓释微丸的制备：按照上述坦索罗辛缓释微丸的剂量，将盐酸坦索罗辛与骨架材料羟丙甲基纤维素混合，再与处方剂量的填充剂微晶纤维素混合均匀，加粘合剂制软材，用挤压机挤压后用球形造粒机球形化，60℃干燥后用含甲基丙烯酸树脂的包衣液进行肠溶包衣。

3)复方胶囊剂的制备：使用BOSCH生产的GKF2500型多工位胶囊充填机(GKF 2500Capsule Filling Machine，Robert Bosch GmbH)，将以上步骤制备的坦索罗辛缓释微丸0.2mg和非那雄胺小片2.5mg 2片依次充填到同一个1号加长型胶囊内,制备成规格为0.2mg/5mg的复方胶囊；或者，将以上步骤制备的坦索罗辛缓释微丸0.4mg和非那雄胺小片2.5mg 2片依次充填到0号加长型胶囊内，制备成规格为0.4mg/5mg的复方坦索罗辛非那雄胺胶囊。

实施例3

非那雄胺片处方

制备方法同实施例1。

虽然已经对本发明的具体实施方案进行了描述，但是本领域技术人员应认识到，在不偏离本发明的范围或精神的前提下可以对本发明进行多种改变与修饰。因而，本发明意欲涵盖落在权利要求书及其同等物范围内的所有这些改变与修饰。

Claims (8)

1.一种非那雄胺片剂，其原料组成是：

2.一种非那雄胺片剂，其原料组成是：

3.一种非那雄胺片剂，其原料组成是：

4.一种非那雄胺片剂，其原料组成是：

5.一种非那雄胺片剂，其原料组成是：

6.一种非那雄胺片剂，其原料组成是：

7.一种非那雄胺与坦索罗辛的复方制剂，其由非那雄胺素片和坦索罗辛缓释微丸组成，

其中非那雄胺素片的原料组成是：

坦索罗辛缓释微丸的原料组成是：

8.用于制备权利要求1～6中任一项所述的非那雄胺片剂的方法，所述方法包括将非那雄胺溶解在含聚维酮K30的粘合剂乙醇溶液中，再与药学上可接受的辅料湿法制粒的步骤。