CN106456640A - 色瑞替尼制剂 - Google Patents

Abstract

本公开是关于一种包含色瑞替尼(Ceritinib)的新型药物组合物。特别地，本文涉及通过湿法制粒所制备的片剂，其中使用聚维酮作为黏合剂。所述组合物的另一特征是所述药物及所述黏合剂形成内相，而所有其他赋形剂是以粉末形式作为外相添加。这样可防止组合物的粘冲并可达到足够的片剂硬度。

Description

色瑞替尼制剂

技术领域

本公开是关于一种包含色瑞替尼(Ceritinib)的新型药物组合物。其进一步关于一种包含色瑞替尼的片剂以及制备所述片剂的方法。此外，本公开也关于一种所述药物组合物或所述片剂的用途。

背景技术

WO2008/073687 A1以实施例7中的化合物66公开了色瑞替尼(又名LDK378)。色瑞替尼的化学式是5-氯-N²-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N⁴-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺。

色瑞替尼是间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂。ALK是受体酪氨酸激酶的胰岛素受体超家族的一员。在造血及非造血性肿瘤的肿瘤生成中已涉及ALK的基因改变。已发现所述基因在一系列肿瘤(包括非小细胞肺癌)中重排、突变或扩增。色瑞替尼作为已被美国FDA批准用于治疗患有间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)且已对克唑替尼不耐受或有发展的患者。批准剂量是口服施用的750mg日剂量，且剂量可根据需要以150mg增量减少至600mg及450mg。最低治疗剂量是300mg。批准剂型是含有150mg剂量色瑞替尼的00号胶囊。

发明内容

色瑞替尼是一种难以配制的化合物。在水中，其表现仅为0.02mg/mL(在25℃)的溶解度，加之根据生物药剂学分类系统的低渗透性其成为IV类化合物。此外，色瑞替尼的物理特性在压片或药物封装期间导致粘冲(sticking)及粘连(picking)且较难压制。此外，所述药物是以750mg的高剂量施用，这要求患者每日服用多达5单位150mg。若要在相应剂型中增加剂量，则增加载药量通常对片剂的可压性产生不利影响。色瑞替尼的黏性导致高载药量时的粘冲/粘连增加，从而对片剂制造产生更不利的影响。

出乎意料地发现可通过使用特别合适的湿法制粒方法实现片剂中大于40重量％、优选大于45重量％、更优选大于50重量％、特别为60重量％的色瑞替尼的高载药量，其中仅对药学活性成分色瑞替尼与黏合剂进行制粒。所述湿法制粒方法也在制造期间带来高可压性和大幅减少或甚至消除的粘冲及粘连。后者可通过添加适量的润滑剂例如硬脂酸镁而进一步改善。通过利用所公开的方法获得的片剂表现出适宜的硬度和降低的脆碎性。可实现药物组合物的高载药量也是很重要的。例如，所述片剂可包含例如70％重量的原料药。因此，即使含有高达375mg或更多的剂量，所述片剂仍可具有更方便患者吞咽的可接受尺寸。与胶囊相比，体外溶出曲线预示所述片剂也可在体内表现得与胶囊相当。鉴于高日剂量的施用需求和胶囊不便的尺寸，预期服用新型制剂的依从性相比胶囊的依从性将大幅提升。

因此，本公开的一个方面是一种药物组合物，其包含基于所述药物组合物的总重量计大于40重量％且最多达70重量％的色瑞替尼。此外，本公开提供一种包含色瑞替尼的片剂，其可如下获得：通过湿法制粒制备包含色瑞替尼和黏合剂的颗粒；混合所述颗粒与至少一种药物赋形剂以获得混合物；以及将所述混合物压制在片剂中。

根据本公开的药物组合物及片剂可用作药物。本公开的另一方面是一种制备包含色瑞替尼的片剂的方法，其中所述方法包括色瑞替尼及黏合剂的湿法制粒以及压制步骤。

汇总于以下项目中的本发明的方面、有利特征及优选实施方式各自单独或以组合形式进一步促进达成本发明的目标：

1.一种药物组合物，其包含基于所述药物组合物的总重量计大于40重量％且最多达70重量％的色瑞替尼。

2.根据项目1的药物组合物，其包含基于所述药物组合物的总重量计至少45重量％且最多达70重量％的色瑞替尼。

3.根据项目1的药物组合物，其包含基于所述药物组合物的总重量计至少50重量％且最多达70重量％的色瑞替尼。

4.根据项目1的药物组合物，其包含基于所述药物组合物的总重量计至少55重量％且最多达65重量％的色瑞替尼。

5.根据项目1的药物组合物，其包含基于所述药物组合物的总重量计60重量％的色瑞替尼。

6.根据项目1-5中任一项的药物组合物，其包含含有色瑞替尼及黏合剂的颗粒，其中所述颗粒可通过湿法制粒获得。

7.根据项目6的药物组合物，其中所述颗粒由色瑞替尼及黏合剂组成或基本上由其组成。

8.根据项目6或7的药物组合物，其中所述黏合剂选自：淀粉、羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、共聚维酮(Copovidone/copolyvidone)、明胶及聚甲基丙烯酸酯。

9.根据项目6-8中任一项的药物组合物，其中所述黏合剂是聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)。

10.根据项目1-9中任一项的药物组合物，进一步包含另一种药物赋形剂。

11.根据项目10的药物组合物，其中所述药物赋形剂呈粉末形式。

12.根据项目10的药物组合物，其中所述药物赋形剂呈干燥粉末形式。

13.根据项目10或12中任一项的药物组合物，其中所述药物赋形剂是黏合剂。

14.根据项目13的药物组合物，其中所述黏合剂选自：淀粉、羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、共聚维酮、明胶及聚甲基丙烯酸酯。

15.根据项目13或14的药物组合物，其中所述黏合剂是低取代羟丙基纤维素。

16.根据项目1-15的药物组合物，进一步包含润滑剂。

17.根据项目1-16中任一项的药物组合物，其中所述组合物进一步包含填充剂、崩解剂、助流剂和/或润滑剂或其混合物。

18.根据项目17的药物组合物，进一步包含硬脂酸镁。

19.根据项目16或17的药物组合物，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。

20.根据项目18或19的药物组合物，其包含基于所述药物组合物的总重量计为至少0.5重量％且最多达3重量％的硬脂酸镁，优选至少1重量％且最多达2重量％的硬脂酸镁，至少1.3重量％且最多达1.7重量％的硬脂酸镁，特别为1.5重量％的硬脂酸镁。

21.根据项目1-20中任一项的药物组合物，其呈片剂或胶囊形式。

22.根据项目1-20中任一项的药物组合物，其呈片剂形式。

23.根据项目22的药物组合物，其中当所述片剂含有150mg或高于150mg且低于300mg的色瑞替尼时，所述片剂具有至少45N、优选至少50N、介于50N与82N之间、优选介于58N与72N之间、最优选介于64N与71N之间的硬度，或当所述片剂含有300mg或高于300mg的色瑞替尼时，所述片剂具有至少100N、优选至少150N的硬度。

24.根据项目22或23的药物组合物，其中所述片剂可通过湿法制粒及随后的压制而获得。

25.根据项目22-24中任一项的药物组合物，其中所述片剂可通过压制包含色瑞替尼及黏合剂的颗粒与至少一种药物赋形剂而获得，其中所述颗粒可通过湿法制粒获得。

26.一种包含色瑞替尼的片剂，其可通过以下步骤获得：

(i)通过湿法制粒制备包含色瑞替尼和黏合剂的颗粒；

(ii)将所述颗粒与至少一种其他药物赋形剂混合以获得混合物；且

(iii)压制所述混合物以获得所述片剂。

27.根据项目26的片剂，其中所述至少一种其他药物赋形剂是硬脂酸镁。

28.根据项目27的片剂，其中基于所述药物组合物的总重量计至少0.5重量％且最多达3重量％的硬脂酸镁，优选至少1重量％且最多达2重量％的硬脂酸镁，至少1.3重量％且最多达1.7重量％的硬脂酸镁，特别为1.5重量％的硬脂酸镁。

29.根据项目26-28中任一项的包含色瑞替尼的片剂，其中所述至少一种其他药物赋形剂以干燥粉末形式混合。

30.根据项目26-29中任一项的包含色瑞替尼的片剂，其中所述黏合剂选自：淀粉、羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、明胶及聚甲基丙烯酸酯。

31.根据项目26-29中任一项的包含色瑞替尼的片剂，其中所述黏合剂是聚乙烯吡咯烷酮。

32.根据项目26-31中任一项的包含色瑞替尼的片剂，其中所述片剂包含基于未包衣片剂的总重量计至少40重量％且最多达70重量％的色瑞替尼，优选至少45重量％且最多达70重量％、更优选至少50重量％且最多达70重量％、仍更优选至少55重量％且最多达65重量％、特别为60重量％的色瑞替尼。

33.根据项目26-32中任一项的包含色瑞替尼的片剂，其中所述至少一种其他药物赋形剂以粉末形式添加。

34.根据项目26-33中任一项的包含色瑞替尼的片剂，其中所述至少一种其他药物赋形剂是黏合剂。

35.根据项目34的包含色瑞替尼的片剂，其中所述黏合剂选自：淀粉、羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、明胶及聚甲基丙烯酸酯。

36.根据项目34或35的包含色瑞替尼的片剂，其中所述黏合剂是低取代羟丙基纤维素。

37.根据项目26-36中任一项的包含色瑞替尼的片剂，其中所述片剂进一步包含填充剂、崩解剂、助流剂和/或润滑剂或其混合物。

38.根据项目26-37中任一项的包含色瑞替尼的片剂，其中当所述片剂含有150mg或高于150mg且低于300mg的色瑞替尼时，所述片剂具有至少45N、优选至少50N、介于50N与82N之间、优选介于58N与72N之间、最优选介于64N与71N之间的硬度，或当所述片剂含有300mg或更多的色瑞替尼时，所述片剂具有至少100N、优选至少150N的硬度。

39.根据项目1-25中任一项的药物组合物或根据项目26-38中任一项的片剂，其中色瑞替尼剂量是150mg。

40.根据项目1-25中任一项的药物组合物或根据项目26-38中任一项的片剂，其中色瑞替尼剂量是至少150且最多达750mg，优选色瑞替尼剂量是至少150且最多达375mg，更优选是至少300mg且最多达375mg，特别地色瑞替尼剂量是300mg。

41.根据项目1-25中任一项的药物组合物或根据项目26-38中任一项的片剂，其中所述色瑞替尼剂量是375mg。

42.一种颗粒，其包含色瑞替尼及黏合剂，由色瑞替尼及黏合剂组成或基本上由其组成，其中所述颗粒可通过湿法制粒获得。

43.一种制备包含色瑞替尼的片剂的方法，其中所述方法包括色瑞替尼及黏合剂的湿法制粒以及压制步骤。

44.根据项目43的制备包含色瑞替尼的片剂的方法，其中所述黏合剂选自：淀粉、羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、明胶及聚甲基丙烯酸酯。

45.根据项目43或44的制备包含色瑞替尼的片剂的方法，其中所述黏合剂是聚乙烯吡咯烷酮。

46.一种制备包含色瑞替尼及黏合剂、由色瑞替尼及黏合剂组成或基本上由其组成的颗粒的方法，其中所述方法包括混合色瑞替尼及所述黏合剂以及湿法制粒以获得所述颗粒的步骤。

47.一种根据项目43-46中任一项的制备包含色瑞替尼的片剂的方法，其中所述方法包括以下步骤：

a)通过湿法制粒制备包含色瑞替尼及黏合剂的颗粒；

b)将所述颗粒与至少一种其他药物赋形剂混合以获得混合物；及

c)压制所述混合物以获得所述片剂。

48.根据项目43-47中任一项的制备包含色瑞替尼的片剂的方法，进一步包括校准粒度大小的步骤。

49.根据项目43-48中任一项的制备包含色瑞替尼的片剂的方法，进一步包括将润滑剂沉积在挤压工具特别是压片机冲头的表面上。

50.根据项目43-49中任一项的制备包含色瑞替尼的片剂的方法，进一步包括片剂包衣。

51.根据项目43-50中任一项的制备包含色瑞替尼的片剂的方法，其中步骤b)中的混合是干法混合。

52.根据项目43-51中任一项的制备包含色瑞替尼的片剂的方法，其中色瑞替尼的使用剂量是至少150mg且最多达750mg，优选是至少150mg且最多达375mg，更优选色瑞替尼剂量是150mg或375mg，特别地是375mg。

53.根据项目43-51中任一项的制备包含色瑞替尼的片剂的方法，其中色瑞替尼的使用剂量是300mg。

54.根据项目43-53中任一项的制备包含色瑞替尼的片剂的方法，其中所述至少一种药物赋形剂是硬脂酸镁。

55.根据项目54的制备包含色瑞替尼的片剂的方法，其中使用基于所述未包衣片剂的总重量计至少0.5重量％且最多达3重量％的硬脂酸镁，基于所述未包衣片剂的总重量计优选至少1重量％且最多达2重量％的硬脂酸镁，更优选至少1.3重量％且最多达1.7重量％的硬脂酸镁，特别是1.5重量％的硬脂酸镁。

56.根据项目43-55中任一项的制备包含色瑞替尼的片剂的方法，其中所述片剂包含基于所述未包衣片剂的总重量计至少40重量％且最多达70重量％的色瑞替尼，优选至少45重量％且最多达70重量％、更优选至少50重量％且最多达70重量％、仍更优选至少55重量％且最多达65重量％、特别是60重量％的色瑞替尼。

57.根据项目35-46中任一项的制备包含色瑞替尼的片剂的方法，其中当所述片剂含有150mg或高于150mg且低于300mg的色瑞替尼时，所述片剂具有至少45N、优选至少50N、介于50N与82N之间、优选介于58N与72N之间、最优选介于64N与71N之间的硬度，或当所述片剂含有300mg或更多的色瑞替尼时，所述片剂具有至少100N、优选至少150N的硬度。

58.根据项目1-25或39-41中任一项的药物组合物或根据项目26-41中任一项的片剂，用作药物。

59.根据项目1-25或39-41中任一项的药物组合物或根据项目26-41中任一项的片剂，用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌(NSCLC)。

60.根据项目1-25或39-41中任一项的药物组合物或根据项目26-41中任一项的片剂，用于根据项目59的治疗，其中所述癌症对克唑替尼不耐受或有发展。

61.根据项目1-25中任一项的药物组合物或根据项目26-38中任一项的片剂，其中所述色瑞替尼剂量是300mg。

除非文中另外指出或与上下文明显矛盾，否则术语“一”、“一个”、“所述”及类似提及在描述本公开的上下文中(尤其在下文的权利要求中)应被视为包括单数和复数。当复数形式用于化合物、患者、癌症等时，同样指单个(种)化合物、患者等。

除非另有说明，否则文中所使用的术语“包含”是开放式和非限制性意义。在一个更受限制的实施方式中，“包含”可替换为不再是开放式的“由……组成”。在一个最受限制的版本中，其可仅包括各实施方式中所列出的特征、步骤或数值。

术语“高载药量”表示基于组合物或剂型芯体(core)(例如未包衣片剂)的总重量计大于40重量％且最多达70重量％的色瑞替尼。在一个实施方式中，其表示基于组合物或剂型芯体的总重量计50重量％且最多达70重量％的色瑞替尼或基于组合物或剂型芯体的总重量计至少55重量％且最多达65重量％的色瑞替尼。在一个实施方式中，“高载药量”用于指基于组合物或剂型芯体的总重量计约60重量％、具体为60重量％的药物。类似地，文中所公开的所有重量份数基于组合物或剂型芯体(例如未包衣片剂)的总重量来计算。任何由于包衣所引起的重量增加都不包含在总重量中。例如片剂中的色瑞替尼质量可为150mg或多达1000mg，优选150mg至750mg。高载药量药物制剂中的具体色瑞替尼剂量各自为相互独立地150mg、300mg及375mg色瑞替尼。

如文中所使用的术语“治疗”包括减轻、减少或缓解个体中的至少一种症状、增加无发展生存期、总生存期、延长反应持续时间或延迟疾病发展的治疗。例如，治疗可以减少病症的一或若干种症状或完全根治病症，如癌症。在本公开的定义内，术语“治疗”也表示阻止疾病在患者(例如哺乳动物，特别是患者为人类)、延迟其发作(即疾病临床表现之前的时期)和/或降低其发展或恶化的风险。

术语治疗剂的“治疗上有效量”是对于用治疗剂(即色瑞替尼)治疗的疾病，足以提供相对于该疾病临床可观察迹象及症状基线的可观察改善的量。当将所述制剂施用于有需要的患者时，将治疗上有效量施用于有需要的患者。

附图说明

图1：所述图显示实施例3B-6中所述的组合物的片剂硬度相对施加压力的曲线。

图2：实施例10及11中所述的片剂相对于胶囊制剂的溶出曲线(pH 1)。

图3：实施例10、11及12中所述的片剂相对于胶囊制剂的溶出曲线(pH2)。

图4：实施例10及11中所述的片剂相对于胶囊制剂的溶出曲线(pH4.5)。

图5：实施例10及11中所述的片剂相对于胶囊制剂的溶出曲线(pH6.8)。

具体实施方式

发现包含高载药量色瑞替尼的具有足够片剂硬度的且在制造期间无粘冲/粘连的片剂仅可通过湿法制粒制得。直接压制及辊压不能产生令人满意的结果。使用直接压制及辊压以及在较小程度上，“标准”湿法制粒配制(其中基本上所有赋形剂与药物活性成分一起掺合且共同湿法制粒)遇到的问题是：最终掺合物的物理性质显示极窄的可压性窗口并导致形成具有极差内聚(cohesion)性质、较差脆碎性结果及仍在两个表面上都粘冲且顶裂(capping)的片剂。另一方面，色瑞替尼仅与黏合剂一起的湿法制粒易于处理，且提供具有显著改良的可压性且不粘冲的药物组合物，且产生脆碎性降低的片剂。包含基于所述药物组合物的总重量计大于40重量％且最多达70重量％的色瑞替尼，或基于所述药物组合物的总重量计的色瑞替尼的药物组合物容易获得。也可制备其他载药量，例如基于所述药物组合物的总重量计至少45重量％且最多达70重量％、至少50重量％且最多达70重量％、至少55重量％且最多达65重量％或特别为60重量％的色瑞替尼。当基于胶囊药物组合物的总重量来计算色瑞替尼含量时，胶囊外壳的重量包括在所述药物组合物的总重量内。在所述药物组合物是包衣片剂的情况下仅应考虑片剂芯体，即所述药物组合物的总重量是未包衣片剂。

具体地，色瑞替尼原料药可如下湿法制粒：使用一种药学上可接受的赋形剂，即黏合剂，其可以溶解态(例如水溶液)或以粉末形式被添加至原料药中，并然后通过添加制粒液体进行制粒。可使用不止一种黏合剂的组合。可使用标准高剪切制粒机进行湿法制粒，以形成湿药物颗粒。用于湿法制粒的溶剂可例如是水或低级烷基醇如乙醇、丙醇、异丙醇、醚或其混合物。随后干燥包含色瑞替尼及黏合剂的湿颗粒。可通过使用例如流化床干燥器来干燥所述材料。基本移除所有制粒液体可有利于降低由于制粒液体残留所引起的制粒团块的不必要粘性。也可对所得颗粒进行校准，可通过筛分法等方法，例如通过使用振动筛来实现。

用于活性成分湿法制粒的黏合剂可为聚合物，其在其他方面是适宜的药学上可接受黏合剂或包衣聚合物。特别适合的黏合剂是例如：淀粉，例如马铃薯淀粉、小麦淀粉或玉米淀粉；羟丙甲纤维素(又名羟丙基甲基纤维素)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚维酮(又名聚乙烯吡咯烷酮)、共聚维酮(又名copolyvidone)、明胶及聚甲基丙烯酸酯。通过使用所述湿法制粒方法来制造主要是色瑞替尼与所述黏合剂的颗粒，可压性及粘冲性得到极大改善。在一个实施方式中，所述黏合剂是聚维酮。通过具体选择聚维酮作为黏合剂，可进一步改善最终片剂的脆碎性。

若药物-黏合剂颗粒形成内相，并将额外的药学上可接受赋形剂添加至掺合物作为外相，则所述药物组合物的总体特性进一步增强。依此方式，可进一步降低所述组合物的粘性。所述组合物可包含其他药物赋形剂，所述药物赋形剂可在外相中或在别处，且可为药学上可接受赋形剂，如填充剂、崩解剂、助流剂和/或润滑剂或其混合物。也可添加其他赋形剂如抗氧化剂、甜味剂、矫味剂、染料等，也可添加它们的组合。所述组合物可包含一或多种填充剂，例如微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖(无水、一水合物)、淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸钙(无水磷酸氢钙、水合磷酸氢钙、磷酸三钙)、异麦芽糖醇(isomalt)、蔗糖、低取代羟丙基纤维素；一或多种崩解剂，例如交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、粉末纤维素；其他黏合剂，例如淀粉、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、共聚维酮(Copolyvidone)、明胶、聚甲基丙烯酸酯；一或多种助流剂，例如二氧化硅、胶体二氧化硅、滑石、疏水性胶体二氧化硅、硅酸镁；或一或多种润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单脂肪酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯或聚氧乙二醇；或其混合物。其可以粉末形式作为单独制粒的颗粒或溶解于流体中添加，所述流体然后可通过在整个过程中干燥而基本被移除；或在经历压块或干压过程及可任选的筛选后添加。“呈干燥粉末形式”的赋形剂或“干燥赋形剂”在文中指基本不含水或水分的赋形剂，所述赋形剂优选是干燥的。在外相中仅使用干燥赋形剂通常不会使粘冲及粘连问题恶化，甚至可改善所述问题。

根据掺合物中的含量、共存赋形剂和其如何及何时被配制在制剂中，某些赋形剂可用作黏合剂、填充剂和/或崩解剂。医药技术人员完全能理解药物赋形剂在组合物中的作用。所述医药技术人员将能够基于其想要实现的特性(例如药物组合物或剂型的体积、硬度、溶出曲线等)来评估赋形剂在药物组合物或剂型中的作用。使用例如自由下落式混合器将包含一或多种药学上可接受的赋形剂的外相与内相(颗粒)混合。在一个实施方式中，所述外相包含微晶纤维素作为填充剂、低取代羟丙基纤维素作为干法黏合剂及交联羧甲纤维素钠作为崩解剂。所述制剂也可包含一种助流剂，最优选是胶体二氧化硅。

在外相中添加低取代羟丙基纤维素进一步有助于降低来自药物组合物的片剂的脆碎性。基于药物组合物的总重量计，低取代羟丙基纤维素在外相中的含量可为5重量％左右。低取代羟丙基纤维素不同于羟丙基甲基纤维素(HPMC，羟丙甲纤维素)或甚至普通的羟丙基纤维素(HPC)。后两种聚合物是水溶性的且可用作制粒用黏合剂，在此情况下其通常溶解于制粒液体中。另外，它们以粉末形式简单地添加至团块中且在制粒过程期间溶解并缠结制粒混合物。另一方面，低取代羟丙基纤维素的水溶性低得多。可通过如欧洲药典(European Pharmacopoeia)第8版(8.1版本)中所述的脆碎性测试使用片剂脆碎性装置来测量脆碎性。测量未包衣片剂芯体的脆碎性，因为包衣片剂通常不显示任何脆碎性。通常，所述方法在将机械应力施加至片剂上后测量重量损失。在测试前小心除尘并精确称重的10片片剂(取决于片剂质量)在预定尺寸的滚筒中旋转100次。旋转后，清除片剂上的任何松散粉尘并再次称重。不超过1％的最大质量损失被认为可以接受。欧洲药典第8版(8.1)中规定的未包衣片剂的脆碎性测试定义了其他细节。

可将润滑剂(优选是硬脂酸镁)添加至药物组合物中以进一步抵消掺合物的粘冲。基于所述药物组合物的总重量计，所述润滑剂在所述药物组合物中的含量可为至少0.5重量％且最多达3重量％，优选至少1重量％且最多达2重量％，特别是1.5重量％。所述润滑剂优选是硬脂酸镁。一种情况是，在压制前可将润滑剂喷涂并沉积在挤压工具(例如压片机的冲头和/或模圈)的材料接触表面上而不增加润滑剂在药物组合物中的用量。润滑剂量影响最终剂型(即片剂)的可压性、硬度、脆碎性及溶出曲线。润滑剂量越高，可压性及硬度越低，但脆碎性增加。所述润滑剂会减少掺合物的粘冲，但不会影响溶解性到改变生物等效性的程度，其生物等效性维持相同。

然后加工所述药物组合物以制备最终剂型——片剂。这可通过在例如旋转式压片机上压制最终掺合物来实现。可制备不同形状的片剂(圆形、椭圆形或其他适宜形状)。所述药物制剂或所述片剂可具有其他层和包衣。一种可能的包衣可例如为彩色包衣。形状、最终质量及载药量决定了所述片剂的剂量规格。所述片剂可包含例如150mg剂量的色瑞替尼。考虑到高载药量，本公开的片剂可包含至少150mg且最多达750mg，优选至少300mg且最多达375mg。所述片剂可具有300mg色瑞替尼。在一个优选的具体实施方式中，所述片剂中的色瑞替尼剂量是375mg。相较已批准的胶囊制剂给药方案，单个单位剂型中的剂量增加降低了每日服药负担。

在一个实施方式中，150mg规格的片剂具有至少45N的硬度，但优选具有至少50N的硬度。根据欧洲药典第8版(版本8.1)在题为片剂抗压碎性的章节2.9.8中所述、通过片剂硬度测试机测得了片剂展现出介于50与82N之间、优选介于58与72N之间、最优选介于64与71N之间的硬度。总的来说，片剂置于装置的钳口之间。钳口相向移动并压碎片剂。所述装置以1牛顿(1N)的精确度记录压碎片剂所需的力。对于包含大于300mg(例如300mg或375mg)色瑞替尼的片剂，需要100N或更大的硬度，优选150N或更大的硬度。片剂硬度不会无限增加，但通常增加至某一平稳水准就不会再随压力的增加而增加。硬度及润滑剂(例如硬脂酸镁)含量与溶出曲线相关。本公开的组合物可实现与FDA批准的胶囊相当的溶出曲线。因此，预期本发明组合物可实现与目前批准的色瑞替尼胶囊至少相同的治疗效果。

所述包含色瑞替尼的片剂可通过湿法制粒来制备。特别地，制备所述片剂的方法包括以下步骤：a)通过湿法制粒制备包含色瑞替尼及黏合剂的颗粒；b)混合所述颗粒与至少一种其他药物赋形剂以获得混合物；及c)将所述混合物压制在所述片剂中。然而，可将所有赋形剂和活性成分湿法制粒并压制在片剂中。可如上所述使用所述方法的步骤a)、b)及c)。步骤b)中的混合可在不含任何制粒液体下进行，这样所得的掺合物基本是干燥的。这可有助于减少色瑞替尼的粘冲及粘连问题。所述方法可进一步包括以下步骤：校准粒度；将润滑剂沉积到挤压工具(特别是压片机冲头)的表面上；和/或包衣片剂。校准粒度可通过筛分来实现。可移除超细颗粒和粗大颗粒以改善大量颗粒的流动性。包衣可为膜包衣，且可通过将包衣聚合物的溶液或悬浮液喷涂在片剂芯体上来获得。所述包衣溶液或悬浮液可选地包括其他赋形剂如着色剂或塑化剂。包衣可在例如包衣滚筒或伍斯特装置(wursterapparatus)中进行。

所述方法适于制备包含至少150且最多达750mg色瑞替尼的片剂。色瑞替尼的剂量优选是至少150mg且最多达375mg，包括300mg。在一个实施方式中，色瑞替尼剂量是150mg。在另一个优选实施方式中，所述剂量是375mg。在另一个实施方式中，所述剂量是300mg。硬脂酸镁可改善加工性能，并可以如下量被添加到压片用药物混合物中：基于所述混合物的总重量计为至少0.5重量％且最多达3重量％、基于所述混合物的总重量计至少1重量％且最多达2重量％、优选至少1.3重量％且最多达1.7重量％、特别是1.5重量％的硬脂酸镁。所述方法适于生产具有高载药量的片剂。甚至可制备含有70重量％的活性成分的片剂。也可容易地获得其他百分比范围的活性成分，例如所述片剂具有基于未包衣片剂的总重量计至少40重量％且最多达70重量％的色瑞替尼，优选至少45重量％或50重量％且最多达70重量％、更优选至少55重量％且最多达65重量％、特别是60重量％的色瑞替尼。当添加适当量的润滑剂(例如硬脂酸镁)时，所述方法对于包含至少150mg且小于300mg色瑞替尼的片剂而言，可产生硬度为至少45N的片剂。所述片剂的硬度可介于50N与82N之间，优选介于58N与72N之间，最优选介于64N与71N之间。具有较大剂量(例如具有300mg或更大，例如高达750mg、特别是375mg的剂量)的片剂应具有100N或更大、优选150N或更大的硬度。

根据本公开的药物组合物或片剂可被用作药物。色瑞替尼主要是用于治疗患有增殖性疾病的患者。根据本公开的增殖性疾病可以是癌症。所述癌症包括肺癌。在一个实施方式中，所述增殖性疾病是(特别是)非小细胞肺癌。描述语ALK阳性是指间变性淋巴瘤激酶(ALK)经某种方式突变而导致ALK活化或与野生型ALK或健康对照中的ALK活性相比具有更高活性。所述药物组合物或所述片剂可用于治疗ALK阳性非小细胞肺癌，其中所述癌症对克唑替尼不耐受或有发展。同样地，所述药物组合物或所述片剂可用于制造药物，特别是用于治疗上述疾病的药物。同样地，治疗需要色瑞替尼的患者的方法，所述方法包括施用本公开的药物组合物或片剂，也涵盖在本文中。

实施例

以下实施例阐述上述公开内容；然而，其不意在以任何方式限制公开的范围。根据本公开的用于治疗的色瑞替尼或文中所公开的方法的有益作用也可通过本领域技术人员已知的其他测试模型来测定。

下文所述的所有实验是通过使用以下实验室设备或生产设备来进行：

制粒机：顶部或底部驱动型高剪切混合器。

网筛：手动筛、振动及旋转筛磨机

干燥：流化床干燥器

压片机：压实模拟器/偏心压片机、旋转压片机

辊压机：悬臂式辊设计且特征为垂直锥形螺旋进料系统

膜包衣滚筒：穿孔式滚筒涂布机

溶出装置：USP II溶出装置

实施例1-实施例3A：合适的配制技术

在配制预备工作期间所有测试制剂在压片步骤期间都显示非常显著的粘冲问题是确定的。在全部三种测试的普通片剂制造方法(直接掺合/压制、辊压/压制或湿法制粒/压制)中都有粘冲问题。然而，使用湿法制粒能显著减少粘冲问题。此外，湿法制粒方法允许最高量的药物负载。辊压和直接压制不能产生合适的片剂或可接受的制造方法，所以不能选择这些技术。

就直接压制(实施例1)而言，掺合除硬脂酸镁以外的所有列出赋形剂，然后添加硬脂酸镁，再掺合并压制所述混合物。

实施例2中显示的辊压方法(干法制粒)是通过以下步骤来完成：掺合LDK378原料药、甘露醇及一部分微晶纤维素、交聚维酮、胶体二氧化硅以及硬脂酸镁作为内相，并对其进行干法压制；而另一部分微晶纤维素、交聚维酮、胶体二氧化硅及硬脂酸镁作为颗粒外相添加，与颗粒混合并压制。

湿法制粒(实施例3)如下进行：使用LDK378原料药、甘露醇、羟丙甲纤维素以及一部分微晶纤维素及交联羧甲纤维素钠作为内相，且使用其余的微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠以及胶体二氧化硅及硬脂酸镁作为颗粒外相。

表1 LDK378片剂–150mg剂量

结论是包含至少40重量％色瑞替尼的片剂仅可通过湿法制粒及随后压制而制备。

实施例3B-实施例6：合适的黏合剂

在另外一个开发步骤中，测定黏合剂的选择对湿法制粒阶段的影响。从若干种黏合剂类型(淀粉基黏合剂、聚维酮基黏合剂、共聚维酮基黏合剂、羟丙甲纤维素基黏合剂、羟丙基纤维素基黏合剂及羟乙基纤维素基黏合剂)中选择羟丙甲纤维素和聚维酮用于测试(参照表2中的实施例4和实施例5)。可将用于湿法制粒的黏合剂以干燥态添加至制粒混合物(颗粒相)中，然后用水进行湿法制粒；或可将所述黏合剂溶解于例如水中以形成制粒液体，然后用所述制粒液体进行制粒混合物的湿法制粒。所述制粒混合物可由原料药及与所用黏合剂一起制粒的若干种赋形剂(例如填充剂、崩解剂和/或其他赋形剂)组成(实施例4和实施例5)。然而，采用特别改良的方法，其中仅药物及黏合剂进行湿法制粒且代表内相，随后加入剩余的药物赋形剂作为外相(实施例6)。在这一新颖制粒方法中，仅原料药(无任何额外赋形剂)使用溶解的聚维酮作为黏合剂来制粒。将所得原料药颗粒与外相掺合并压成片剂。

150mg剂量片剂

表2 LDK378片剂–150mg剂量

黏合剂类型的选择并未显著改善可压性。然而，聚维酮确实改善了脆碎性。可压性的显著改善通过LDK378原料药及溶解的聚维酮的直接制粒而实现。在干燥湿颗粒后，添加所有其他赋形剂作为外相并压制成片剂。尽管使用类似或更低的压力，但压制期间的片剂硬度显著提升，这是出乎意料的改善。LDK378膜衣片剂的良好可压性通过使用仅制粒原料药和聚维酮黏合剂的新颖制粒技术而实现。所述片剂在15分钟内崩解，符合速释片剂的要求。

此外，通过绘制片剂硬度对施加压力的曲线图(图1)可观察到展现出优异可压性。

实施例7-实施例9：用于改良外相的赋形剂

通过相当于实施例6的特别湿法制粒方法制备片剂。外相中的可溶性填充剂甘露醇被替换为更高含量的微晶纤维素，且额外的干燥黏合剂被添加至外相中。在5％水平下评估外相中两种不同的干燥黏合剂(低取代羟丙基纤维素及共聚维酮)(参见实施例8和实施例9)。当使用低取代羟丙基纤维素时，脆碎性从0.65％变化到0.11％。总体而言，这些制剂开发活动降低了片剂脆碎性且进一步提高可压性。

表3 LDK378片剂–150mg剂量；WG–湿法制粒

*LDK378(色瑞替尼)和聚维酮单独制粒，随后与其余赋形剂(外相)混合。

实施例10-实施例12：润滑剂含量

通过相当于实施例6的特别湿法制粒方法制备片剂，其中仅色瑞替尼(LDK378)及黏合剂经制粒并形成内相。观察到LDK378原料药的粘性。关于直接压制和辊压(参见实施例1和实施例2)的尝试由于在生产期间的强力粘冲而失败。只有通过实施湿法制粒技术才能将粘冲倾向减至最低(参见实施例3A和实施例3B)。通过实施将原料药直接与黏合剂制粒以形成颗粒内相这一新颖制粒技术，可使观察到的粘性进一步减至最低。然而，润滑剂量可进一步降低压制期间的粘性。

表4 LDK378片剂–150mg

*说明：0＝无粘冲，5＝强力粘冲

WG–湿法制粒，DL–载药量

实施例10-12显示需要适当润滑所述组合物。润滑水平大于1.3％时粘冲减至最低，且在1.5％未观察到粘冲。然而，实施例10-12也展现出高润滑度对可压性及脆碎性的影响，其中更高的润滑剂量可对可压性和脆碎性都产生不利影响。如实施例12中所示，通过新颖制粒技术以及适合的外相和最优润滑剂浓度可实现稳定的生产过程，产生具有合适可压性及脆碎性片剂的制剂和方法，并在制造期间不发生粘冲。

此外，实施例10、11和12的制剂的对比溶出曲线显示润滑剂含量未显著影响溶解(参见图2-5)。基于这些结果，可预期LDK378的膜衣片剂和胶囊在桥接研究或生物等效性研究期间显示类似的活体内结果。

实施例13-实施例18：非限制性实施例及溶出曲线

LDK378 150mg片剂(可任选膜包衣)的生产方法如下：

制粒：

1.将LDK378原料药填充至高剪切制粒机中并混合。

2.将聚维酮溶于水中以制备制粒液体。

3.将步骤2的聚维酮溶液添加到制粒机中润湿并捏合来制备颗粒。

4.在流化床干燥器中干燥步骤3获得的颗粒。

5.将步骤4的已干燥颗粒过筛。在一种情况中，网筛可具有开孔为0.8mm的网眼。

最终掺合物：

6.将微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠及胶体二氧化硅过筛并将其添加到步骤5的颗粒中。

7.掺合步骤6的混合物。

8.将过筛的硬脂酸镁添加到步骤7的掺合物中。

9.掺合步骤8的混合物以获得最终掺合物。

压制：

10.将步骤9的最终掺合物压制成片剂芯体。

可选包衣：

11.将包衣预混料(例如HPMC和非功能性彩色包衣)悬浮于水中以制备包衣悬浮液。

12.使用步骤11的包衣悬浮液对步骤10的压制片剂进行膜包衣。

以下组合物(实施例13-实施例18)是非限制性的且阐述本发明，包括LDK378的全部规格(150mg、300mg和375mg)。尤其是375mg规格展现当前制剂对患者的益处，因为每日服药负担从5粒23.3mm大小的胶囊(胶囊尺寸00)减少至2片17mm大小的片剂。

表5

WG–湿法制粒，DL–载药量

表6

*包衣预混料是用于非功能性膜包衣的基础赋形剂混合物，其含有羟丙甲纤维素(作为膜包衣聚合物)、聚乙二醇(macrogol，塑化剂)、滑石(抗黏剂)及颜料(例如铁氧化物或二氧化钛)。

Claims (17)

1.一种药物组合物，其包含基于所述药物组合物的总重量计，大于40重量％且最多达70重量％的色瑞替尼。

2.一种药物组合物，其包含含有色瑞替尼及黏合剂的颗粒，其中所述颗粒可通过湿法制粒获得。

3.如权利要求1的药物组合物，其包含含有色瑞替尼及黏合剂的颗粒，其中所述颗粒可通过湿法制粒获得。

4.如权利要求2或3的药物组合物，其特征在于，所述黏合剂选自：淀粉、羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、共聚维酮、明胶及聚甲基丙烯酸酯。

5.如权利要求2-4中任一项的药物组合物，其特征在于，所述黏合剂是聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)。

6.如权利要求1-5中任一项的药物组合物，其进一步包含另一种药物赋形剂。

7.如权利要求1-6中任一项的药物组合物，其进一步包含润滑剂。

8.如权利要求7的药物组合物，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。

9.如权利要求8的药物组合物，其包含基于所述药物组合物的总重量计，至少0.5重量％且最多达3重量％的硬脂酸镁，优选至少1重量％且最多达2重量％的硬脂酸镁，至少1.3重量％且最多达1.7重量％的硬脂酸镁，特别是1.5重量％的硬脂酸镁。

10.如权利要求1-9中任一项的药物组合物，其呈片剂或胶囊形式。

11.如权利要求1-10中任一项的药物组合物，其呈片剂形式。

12.一种包含色瑞替尼的片剂，其可通过以下步骤获得：

(i)通过湿法制粒制备包含色瑞替尼及黏合剂的颗粒；

(ii)将所述颗粒与至少一种其他药物赋形剂混合以获得混合物；及

(iii)压制所述混合物以获得所述片剂。

13.如权利要求12的包含色瑞替尼的片剂，其中所述黏合剂是聚乙烯吡咯烷酮。

14.如权利要求1-11中任一项的药物组合物，或如权利要求11或12的片剂，其中色瑞替尼剂量是至少150mg且最多达750mg；色瑞替尼剂量优选是至少150mg且最多达375mg，更优选是至少300mg且最多达375mg；特别地，色瑞替尼剂量是300mg。

15.一种颗粒，其包含色瑞替尼和黏合剂、由色瑞替尼和黏合剂组成或基本由其组成，其中所述颗粒可通过湿法制粒获得。

16.一种制备如权利要求12或13的包含色瑞替尼的片剂的方法，其中所述方法包括以下步骤：

a)通过湿法制粒制备包含色瑞替尼及黏合剂的颗粒；

b)将所述颗粒与至少一种其他药物赋形剂混合以获得混合物；及

c)压制所述混合物以获得所述片剂。

17.如权利要求1-11中任一项的药物组合物，或如权利要求12或13的片剂，其用作药物。