RU2684914C2 - Препараты метаксалона - Google Patents
Препараты метаксалона Download PDFInfo
- Publication number
- RU2684914C2 RU2684914C2 RU2016105763A RU2016105763A RU2684914C2 RU 2684914 C2 RU2684914 C2 RU 2684914C2 RU 2016105763 A RU2016105763 A RU 2016105763A RU 2016105763 A RU2016105763 A RU 2016105763A RU 2684914 C2 RU2684914 C2 RU 2684914C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dosage form
- administered
- empty stomach
- form according
- auc
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- IMWZZHHPURKASS-UHFFFAOYSA-N Metaxalone Chemical compound CC1=CC(C)=CC(OCC2OC(=O)NC2)=C1 IMWZZHHPURKASS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 178
- 229960000509 metaxalone Drugs 0.000 claims abstract description 137
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 90
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 85
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims abstract description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims abstract description 4
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 4
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 claims abstract description 4
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims abstract description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 claims abstract description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims abstract description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims abstract description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims abstract description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims abstract description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims abstract description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims abstract description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims abstract description 3
- JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N Ribitol Natural products OCC(C)C(O)C(O)CO JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims abstract description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims abstract description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims abstract description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims abstract description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims abstract description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 claims abstract description 3
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims abstract description 3
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims abstract description 3
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims abstract description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 72
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims description 43
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 14
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 claims description 2
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 claims description 2
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- NNDHDYDFEDRMGH-CAEIVAEBSA-N Anthranoyllycoctonine Chemical compound C([C@]12CN(C3[C@@]4(O)[C@]5(O)[C@H]6[C@@H](OC)[C@@H]([C@H](C5)OC)C[C@H]6[C@@]3([C@@H]1[C@@H]4OC)[C@@H](OC)CC2)CC)OC(=O)C1=CC=CC=C1N NNDHDYDFEDRMGH-CAEIVAEBSA-N 0.000 abstract 1
- UXOXDDUEWZOAIW-UHFFFAOYSA-N Inuline Natural products CCN1CC2(CC(=O)Oc3ccccc3N)CCC(OC)C45C6CC7C(CC(O)(C6C7OC)C(O)(C(OC)C24)C15)OC UXOXDDUEWZOAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- VNRZCPPHNPEBFC-UHFFFAOYSA-N anthranoyllycoctonine Natural products CCN1CC2(COC(=O)c3ccccc3N)CCC(OC)C45C2C(OC)C(O)(C14)C6(O)CC(OC)C7CC5(O)C6C7OC VNRZCPPHNPEBFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 107
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 58
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 43
- 229940105580 skelaxin Drugs 0.000 description 39
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 27
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 15
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 14
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 239000011805 ball Substances 0.000 description 13
- 238000009837 dry grinding Methods 0.000 description 13
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 12
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 12
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 12
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 12
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 7
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- -1 dosage forms Chemical compound 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 5
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 5
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 5
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 5
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 5
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 235000021472 generally recognized as safe Nutrition 0.000 description 3
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 229910002076 stabilized zirconia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFRVVPUIAFSTFO-UHFFFAOYSA-N 1-Tridecanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCO XFRVVPUIAFSTFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAQSNXHKHKONNS-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-hydroxy-4-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CCN1C(O)=C(C(N)=O)C(C)=CC1=O QAQSNXHKHKONNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 1-octadecoxyoctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCCCC HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVFWYUWNQVRQRG-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-tris(2-phenylethenyl)phenol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC1=C(C=CC=2C=CC=CC=2)C(O)=CC=C1C=CC1=CC=CC=C1 TVFWYUWNQVRQRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWEAHXKXKDCSIE-UHFFFAOYSA-M 2,3-di(propan-2-yl)naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S([O-])(=O)=O)=C(C(C)C)C(C(C)C)=CC2=C1 LWEAHXKXKDCSIE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IEORSVTYLWZQJQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nonylphenoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=CC=C1OCCO IEORSVTYLWZQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical class 0.000 description 1
- BKDMOQJWTDMNJH-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-dimethylphenoxy)methyl]-2H-1,3-oxazol-2-id-4-one Chemical group CC=1C=C(OCC2C(N=[C-]O2)=O)C=C(C=1)C BKDMOQJWTDMNJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLLBRTOLHQQAQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methylnonan-1-ol Chemical compound CC(C)CCCCCCCO PLLBRTOLHQQAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 1
- 229910000677 High-carbon steel Inorganic materials 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 229920001732 Lignosulfonate Polymers 0.000 description 1
- 241000208682 Liquidambar Species 0.000 description 1
- 235000006552 Liquidambar styraciflua Nutrition 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N Na salt-Glycocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002517 Poloxamer 338 Polymers 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002538 Polyethylene Glycol 20000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- 229920002700 Polyoxyl 60 hydrogenated castor oil Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 229910052581 Si3N4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Natural products C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(octadecanoyloxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N 0.000 description 1
- GCSPRLPXTPMSTL-IBDNADADSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@]1([C@]2(CO)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GCSPRLPXTPMSTL-IBDNADADSA-N 0.000 description 1
- ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@]1([C@]2(CO)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N 0.000 description 1
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001279 adipic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OOCMUZJPDXYRFD-UHFFFAOYSA-L calcium;2-dodecylbenzenesulfonate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O OOCMUZJPDXYRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000011093 chipboard Substances 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N dodecyl benzenesulfonate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000005294 ferromagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- ISXSFOPKZQZDAO-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;sodium Chemical compound [Na].O=C ISXSFOPKZQZDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099347 glycocholic acid Drugs 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003703 image analysis method Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 229920000847 nonoxynol Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940100460 peg-100 stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910010271 silicon carbide Inorganic materials 0.000 description 1
- HBMJWWWQQXIZIP-UHFFFAOYSA-N silicon carbide Chemical compound [Si+]#[C-] HBMJWWWQQXIZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQVNEWCFYHHQES-UHFFFAOYSA-N silicon nitride Chemical compound N12[Si]34N5[Si]62N3[Si]51N64 HQVNEWCFYHHQES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 239000005361 soda-lime glass Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- 229940080264 sodium dodecylbenzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- FGDMJJQHQDFUCP-UHFFFAOYSA-M sodium;2-propan-2-ylnaphthalene-1-sulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC=CC2=C(S([O-])(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C21 FGDMJJQHQDFUCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910021654 trace metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043263 traditional drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940087291 tridecyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- UONOETXJSWQNOL-UHFFFAOYSA-N tungsten carbide Chemical compound [W+]#[C-] UONOETXJSWQNOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910001233 yttria-stabilized zirconia Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к дозированной лекарственной форме метаксалона. Дозированная лекарственная форма содержит 300 или 600 мг метаксалона для облегчения дискомфорта, связанного с острыми болезненными скелетно-мышечными патологическими состояниями, при этом дозированная лекарственная форма содержит поверхностно-активное вещество и по меньшей мере один из: маннита, сорбита, изомальта, ксилита, мальтита, лактита, эритрита, арабита, рибита, глюкозы, фруктозы, маннозы, галактозы, безводной лактозы, моногидрата лактозы, сахарозы, мальтозы, трегалозы, мальтодекстринов, декстрина и инулина, средний размер частиц метаксалона составляет между 50 и 900 нм, причем скорость растворения метаксалона, определенная с помощью тестера с использованием 1000 мл 0,01 н. HCl при pH=2 при 37°C и лопастного устройства для растворения типа 2 со скоростью вращения 100 об/мин, такая, что по меньшей мере 80% растворяется в течение 60 мин. 45 з.п. ф-лы, 3 пр., 8 табл., 3 ил.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способам получения частиц (например, наночастиц) метаксалона с помощью способа сухого помола, а также к способам получения композиций, содержащих метаксалон, лекарственных препаратов, в том числе дозированных лекарственных форм, с использованием метаксалона в форме наночастиц или в форме композиций, и способам лечения с использованием композиций метаксалона.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Недостаточная биологическая доступность представляет собой важную проблему, с которой сталкиваются при разработке терапевтических композиций. Множество факторов влияют на биологическую доступность, в том числе лекарственная форма и растворимость, и скорость растворения активного вещества (лекарственной субстанции). Однако, вследствие сложных взаимодействий в теле человека, фармакокинетические свойства конкретного фармацевтического продукта (например, конкретной лекарственной формы) невозможно предсказать на основании растворимости лекарственной субстанции.
Метаксалон выпускается под торговым названием Skelaxin® (King Pharmaceitucals, Inc.), который показан в качестве дополнения к отдыху, физиотерапевтическому лечению и другим мерам для облегчения дискомфорта, связанного с острыми болезненными скелетно-мышечными патологическими состояниями. Skelaxin® принимают по 1 таблетке (800 мг) три или четыре раза в день. Предшествующие исследования на животных показали, что при уменьшении размера частиц метаксалона можно достичь значительно более высоких скоростей абсорбции и общей биологической доступности (что измерено с использованием AUC). Однако такие исследования на животных не обязательно предсказывают фармакокинетические свойства фармацевтического продукта у людей.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В данном документе представлены дозированные лекарственные формы метаксалона (5-[(3,5-диметилфенокси)метил]-2-оксазолидинон), содержащие между 100 и 600 мг метаксалона, причем скорость растворения метаксалона, определенная с помощью тестера растворения Sotax с использованием 1000 мл 0,01 н. HCl (pH=2) при 37°C и устройства № 2 (мешалки) со скоростью вращения 100 об/мин, такая, что по меньшей мере 80% растворяется в течение 60 мин.
В различных вариантах реализации изобретения дозированная лекарственная форма (именуемая лекарственной формой, содержащей субмикронные частицы) содержит метаксалон со средним размером частиц, определенным на основании среднего объема, между 50 нм и 900 нм (например, менее 800 нм, 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм или 300 нм, но более 50 нм или более 100 нм). В различных вариантах реализации изобретения, в которых дозированную лекарственную форму исследуют с помощью тестера растворимости Sotax с использованием 1000 мл 0,01 н. HCl (pH=2) при 37°C и устройства № 2 (мешалки) со скоростью вращения 100 об/мин, скорость растворения метаксалона такая, что по меньшей мере 90% метаксалона растворяется в течение 60 мин.; по меньшей мере 99% метаксалона растворяется в течение 60 мин.; по меньшей мере 50% метаксалона растворяется в течение 30 мин.; по меньшей мере 50% метаксалона растворяется в течение 20 мин.; по меньшей мере 50% метаксалона растворяется в течение 15 мин.; по меньшей мере 25% метаксалона растворяется в течение 20 мин.; по меньшей мере 25% метаксалона растворяется в течение 15 мин.; по меньшей мере 25% метаксалона растворяется в течение 10 мин.; дозированная лекарственная форма представляет собой таблетку (например, прессованную таблетку); дозированная лекарственная форма содержит 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575 или 600 мг метаксалона; дозированная лекарственная форма содержит 200-225 мг, 250-350 мг, 275-325 мг, 550-650 мг или 575-625 мг метаксалона. В некоторых случаях вводят две дозированные лекарственные формы в общей дозе 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575 или 600 мг метаксалона, и эту общую дозу вводят 2, 3 или 4 раза в день. В одном варианте реализации изобретения разовая доза содержит 225 мг метаксалона, и вводят две разовые дозы в общей дозе 450 мг метаксалона, и эту общую дозу вводят 2, 3 или 4 раза в день или 3-4 раза в день для лечения боли, например, острой боли, такой как острые болезненные скелетно-мышечные патологические состояния. Такая разовая доза 225 мг может содержать частицы метаксалона со средним размером, определенным на основании объема частиц, который больше 100 нм, но равен или меньше 900 нм, 800 нм 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм или 300 нм.
В различных вариантах реализации дозированной лекарственной формы: среднее значение Cmax при введении субъектам женского пола составляет не более 140%, 130%, 120% или 110% от среднего значения Cmax при введении субъектам мужского пола, когда дозированную лекарственную форму вводят натощак; среднее значение Cmax при введении субъектам женского пола составляет не более 120% от среднего значения Cmax при введении субъектам мужского пола, когда дозированную лекарственную форму вводят натощак; среднее значение AUC∞ при введении субъектам женского пола составляет не более 140%, 130%, 120% или 110% от среднего значения AUC∞ при введении субъектам мужского пола, когда дозированную лекарственную форму вводят натощак; среднее значение AUC∞ при введении субъектам женского пола составляет не более 120% от среднего значения AUC∞ при введении субъектам мужского пола, когда дозированную лекарственную форму вводят натощак; среднее значение AUC1-t при введении субъектам женского пола составляет не более 140%, 130%, 120% или 110% от среднего значения AUC1-t при введении субъектам мужского пола, когда дозированную лекарственную форму вводят натощак; среднее значение AUC1-t при введении субъектам женского пола составляет не более 120% от среднего значения AUC1-t при введении субъектам мужского пола, когда дозированную лекарственную форму вводят натощак; среднее значение Tmax при введении субъектам женского пола составляет не более 140%, 130%, 120% или 110% от среднего значения Tmax при введении субъектам мужского пола, когда дозированную лекарственную форму вводят натощак; среднее значение Tmax при введении субъектам женского пола составляет не более 120% от среднего значения Tmax при введении субъектам мужского пола, когда дозированную лекарственную форму вводят натощак; среднее значение T1/2 при введении субъектам женского пола составляет не более 140%, 130%, 120% или 110% от среднего значения T1/2 при введении субъектам мужского пола, когда дозированную лекарственную форму вводят натощак; среднее значение T1/2 при введении субъектам женского пола составляет не более 120% от среднего значения T1/2, при введении субъектам мужского пола, когда дозированную лекарственную форму вводят натощак. В некоторых случаях не наблюдается клинически значимого различия между Cmax или AUC1-∞ у субъектов женского и мужского пола, когда дозированную лекарственную форму вводят натощак.
В некоторых вариантах реализации изобретения отношение среднего геометрического значения Cmax, полученного после приема пищи, к значению, полученному натощак, составляет между 0,8 и 1,2; отношение среднего геометрического значения Cmax, полученного после приема пищи, к значению, полученному натощак, составляет между 0,8 и 1,0; отношение среднего геометрического значения Cmax, полученного после приема пищи, к значению, полученному натощак, составляет между 0,8 и 0,9; отношение среднего геометрического значения AUC1-∞, полученного после приема пищи, к значению, полученному натощак, составляет между 0,8 и 1,2; отношение среднего геометрического значения AUC1-∞, полученного после приема пищи, к значению, полученному натощак, составляет между 0,8 и 1,0; отношение среднего геометрического значения AUC1-∞, полученного после приема пищи, к значению, полученному натощак, составляет между 0,8 и 0,9; отношение среднего геометрического значения AUC1-t, полученного после приема пищи, к значению, полученному натощак, составляет между 0,8 и 1,2; отношение среднего геометрического значения AUC1-t, полученного после приема пищи, к значению, полученному натощак, составляет между 0,8 и 1,0; отношение среднего геометрического значения AUC1-t, полученного после приема пищи, к значению, полученному натощак, составляет между 0,8 и 0,9; отношение среднего геометрического значения T1/2, полученного после приема пищи, к значению, полученному натощак, составляет между 0,8 и 1,2; отношение среднего геометрического значения T1/2, полученного после приема пищи, к значению, полученному натощак, составляет между 0,8 и 1,0; и отношение среднего геометрического значения T1/2, полученного после приема пищи, к значению, полученному натощак, составляет между 0,8 и 0,9.
В некоторых вариантах реализации изобретения среднее геометрическое коэффициента вариации для Cmax, полученной натощак, составляет менее 40%, 35%, 30%, 25% или 20%; среднее геометрическое коэффициента вариации для AUC∞, полученной натощак, составляет менее 40%, 35%, 30%, 25% или 20%; среднее геометрическое коэффициента вариации для T1/2, полученного натощак, составляет менее 40%, 35%, 30%, 25% или 20%; среднее геометрическое коэффициента вариации для Cmax, полученной после приема пищи, составляет менее 40%, 35%, 30%, 25% или 20%; среднее геометрическое коэффициента вариации для AUC1-∞, полученной после приема пищи, составляет менее 40%, 35%, 30%, 25% или 20%; среднее геометрическое коэффициента вариации для T1/2, полученного после приема пищи, составляет менее 40%, 35%, 30%, 25% или 20%; среднее значение AUC1-∞ на мг метаксалона, полученное натощак, составляет от 80% до 125% от 18,7 нг⋅ч/мл; среднее значение AUC1-∞ на мг метаксалона, полученное натощак, составляет от 80% до 125% от 18,8 нг⋅ч/мл; среднее значение AUC∞, полученное натощак, составляет 80%-125% от 7479 нг⋅ч/мл, когда вводят общую дозу, выбранную из 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600 или 625 мг; среднее значение AUC1-∞, полученное натощак, составляет 80%-125% от 15044 нг⋅ч/мл, когда вводят общую дозу, выбранную из 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600 или 625 мг; среднее значение Cmax, полученное натощак, выше (например, по меньшей мере на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% или 80% выше) чем 983 нг/мл для общей дозы, при которой среднее значение AUC∞, полученное натощак, составляет 80%-125% от 7479 нг⋅ч/мл; среднее значение Cmax, полученное натощак, выше (например, по меньшей мере на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% или 80% выше) чем 1816 нг/мл для общей дозы, при которой среднее значение AUC∞, полученное натощак, составляет 80%-125% от 15044 нг⋅ч/мл; Tmax, полученное натощак, составляет менее 2,7 ч, 2,5 ч, 2,3 ч, 2,1 ч, 1,9 ч или 1,7 ч; и Tmax, полученное после приема пищи, составляет менее 2,7 ч, 2,5 ч, 2,3 ч, 2,1 ч, 1,9 ч или 1,7 ч.
Если не указано иное, термин «среднее» в контексте Cmax, AUC, Tmax и других фармакокинетических параметров относится к геометрическому среднему. Если не указано иное, средние фармакокинетические параметры приведены с 90%-ым доверительным интервалом. Cmax приведена в нг/мл; AUC - в нг⋅ч/мл; а Tmax и T1/2 - в ч. «После приема пищи» относится к введению после стандартного приема пищи с высоким содержанием жира.
В одном предпочтительном варианте реализации изобретения средний размер частиц, определенный на основании объема частиц, равен или меньше чем размер, выбранный из группы 900 нм, 800 нм, 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм, 300 нм, 200 нм и 100 нм. В некоторых случаях средний размер частиц, определенный на основании объема частиц, выше 25 нм, 50 нм или 100 нм. В некоторых случаях средний размер частиц составляет между 900 и 100, 800 и 100, 700 и 100, 600 и 100, 500 и 100 или 400 и 100 нм.
Специалисты в данной области техники должны принять во внимание, что изобретение, представленное в данном документе, допускает изменения и модификации, отличные от конкретных, описанных в данном документе. Понятно, что изобретение включает все такие изменения и модификации. Изобретение также включает все стадии, характерные черты, композиции и вещества, названные или упомянутые в описании, по отдельности или все вместе, и все и любые комбинации любых двух или нескольких стадий или характерных черт.
Должно быть понятно, что везде в данном описании изобретения, если из контекста не следует иное, слово «содержать» или варианты, такие как «содержит» или «содержащий» предполагает включение указанного целого числа или группы целых чисел, но не исключение любых других целых чисел или группы целых чисел. Указано также, что в данном описании изобретения, а в частности в формуле изобретения и/или пунктах, такие термины, как «содержит», «содержал», «содержащий» и тому подобные могут иметь значение, установленное для них в патентном законодательстве США, например, они могут означать «включает», «включал», «включающий» и тому подобное.
«Терапевтически эффективное количество», при использовании в данном документе по отношению к способам лечения и к конкретным дозировкам лекарственного вещества, означает такую дозировку, которая будет обеспечивать конкретный фармакологический отклик, для получения которого лекарственное вещество вводят значимому количеству субъектов, которые нуждаются в таком лечении. Отмечается, что «терапевтически эффективное количество», которое вводят конкретному субъекту в конкретном случае, не всегда будет эффективным для лечения заболеваний, представленных в данном документе, несмотря на то, что такие дозировки считаются специалистами в данной области техники «терапевтически эффективным количеством». Кроме того понятно, что такие дозировки лекарственного вещества в конкретных случаях определяют как пероральные дозировки.
Существует большое разнообразие способов, которые можно использовать для определения размера частиц в веществе. Специалистам в данной области техники также понятно, что практически все эти способы не измеряют физически фактический размер частиц, как можно измерить что-либо с помощью линейки, а измеряют физическое явление, которое анализируют, чтобы получить размер частиц. Во время процесса анализа для того, чтобы провести математические расчеты, необходимо принять некоторые допущения. Эти допущения позволяют получить такие параметры, как размер эквивалентных сферических частиц или гидродинамический радиус.
Среди различных способов наиболее часто используются два типа измерений. Для измерения размера частиц, которые меньше 10 микрон, обычно используют фотонную корреляционную спектроскопию (ФКС), также известную как «динамическое рассеяние света» (ДРС). Как правило, эти измерения дают эквивалентный гидродинамический радиус, который часто выражают как распределение по количеству частиц в зависимости от среднего размера. Другим распространенным способом измерения размера частиц является лазерная дифракция, которую обычно используют для измерения размера частиц в интервале от 100 нм до 2000 микрон. В этом способе рассчитывают распределение по объемам эквивалентных сферических частиц, которое можно выразить, используя такие дескрипторы, как средний размер частиц или % частиц с данным размером.
Специалистам в данной области техники понятно, что различные способы определения размера, такие как фотонная корреляционная спектроскопия и лазерная дифракция, определяют различные свойства ансамбля частиц. Таким образом, различные способы будут давать различные ответы на вопрос: «какой размер частиц?». Теоретически возможно пересчитывать и сравнивать различные параметры, которые измеряют в каждом из способов, однако на практике для реальных систем частиц это осуществить невозможно. Таким образом, размеры частиц, используемые для описания данного изобретения, будут даны в виде двух различных наборов значений, которые относятся к двум различным общепринятым способам определения размеров, так что измерения можно выполнять с использованием любого из способов, а затем оценить, сопоставляя с описанием данного изобретения. Для измерений, выполненных с использованием оборудования для фотонной корреляционной спектроскопии или эквивалентного метода, известного в данной области техники, термин «среднечисловой размер частиц» определяется как средний диаметр частиц, вычисленный на основании количества частиц.
Для измерений, выполненных с использованием оборудования для лазерной дифракции или эквивалентного метода, известного в данной области техники, термин «средний размер частиц» определяется как средний диаметр частиц, установленный на основании объема эквивалентных сферических частиц. Понятно, что термин средний используется для описания размера частиц, который разделяет совокупность частиц пополам так, что 50% совокупности частиц имеет размер выше или ниже указанного размера. Средний размер частиц часто записывают как D50, D(0,50) или D[0,5] или подобным образом. При использовании в данном документе, D50, D(0,50) или D[0,5] или подобные обозначения используются для обозначения «среднего размера частиц».
Термин «Dx распределения частиц по размерам» относится к x-му процентилю распределения; так, D90 относится к 90-му процентилю, D95 относится к 95-му процентилю и т.д. Используя D90 в качестве примера, обычно можно записать D(0,90) или D[0,9] или подобным образом. Применительно к среднему размеру частиц и Dx прописная буква D или строчная буква d взаимозаменяемы и имеют одинаковое значение.
Другим распространенным способом описания распределения частиц по размерам, определенного с помощью лазерной дифракции или эквивалентного метода, известного в данной области техники, является указание % распределения ниже или выше заданного размера. Термин «процент частиц, меньших чем», также записываемый как «%<», определяют как объемный процент распределения частиц по размерам ниже заданного размера, например, % <1000 нм. Термин «процент частиц, больших чем», также записываемый как «%>», определяют как объемный процент распределения частиц по размерам выше заданного размера, например, % >1000 нм.
Методы, пригодные для измерения точного размера частиц, когда активное вещество значительно растворяется в воде или матрица плохо растворяется в диспергирующем агенте на основе воды, представлены ниже.
В условиях, когда нерастворимая матрица, такая как микрокристаллическая целлюлоза, препятствует анализу активного вещества, методы разделения, такие как фильтрование или центрифугирование, можно использовать для отделения нерастворимой матрицы от частиц активного вещества. Другие вспомогательные методы также могут потребоваться для определения того, потеряна ли какая-либо часть активного вещества при использовании метода разделения, чтобы можно было это учесть.
В случае если активное вещество очень хорошо растворяется в воде, для определения размера частиц можно подобрать другие растворители. В случае, когда возможно найти растворитель, в котором плохо растворяется активное вещество, но хорошо растворяется матрица, определение размера является относительно несложной задачей. Если такой растворитель подобрать сложно, то используют другие подходы - анализ ансамбля матрицы и активного вещества в растворителе (таком как изооктан), в котором и то и другое не растворяется. Затем порошок необходимо проанализировать в другом растворителе, в котором активное вещество растворяется, а матрица - нет. Таким образом, измеряя размер частиц матрицы отдельно и размер частиц матрицы и активного вещества вместе, можно получить размер частиц активного вещества.
В некоторых случаях для получения информации о распределении частиц активного вещества по размерам можно использовать анализ изображений. Пригодные методы анализа изображений могут включать просвечивающую электронную микроскопию (ПЭМ), сканирующую электронную микроскопию (СЭМ), оптическую микроскопию и конфокальную микроскопию. Дополнительно к этим стандартным методам, одновременно могут потребоваться некоторые другие методы для того, чтобы различить частицы активного вещества и матрицы. В зависимости от химического состава входящих веществ, возможные методы могут представлять собой элементный анализ, рамановскую спектроскопию, Фурье-ИКС или флуоресцентную спектроскопию.
Когда частицы активного ингредиента относительно плохо растворяются в воде и диспергированы в веществе, которое относительно хорошо растворяется в воде, более растворимые вещества можно растворить в воде, что позволяет извлечь и определить размер относительно плохо растворимого активного ингредиента.
Следует понимать, что везде в данном описании изобретения, если из контекста не следует иное, фраза «сухой помол» или ее варианты, такие как «сухое измельчение», относится к помолу при по меньшей мере практически полном отсутствии жидкостей. Если жидкости присутствуют, они присутствуют в таких количествах, что содержимое мельницы обладает характеристиками сухого порошка.
«Текучий» означает порошок, который имеет физические характеристики, делающие его пригодным для дальнейшей обработки с использованием стандартного оборудования, используемого для производства фармацевтических композиций и препаратов.
Изобретение, описанное в данном документе, может включать один и более интервалов значений (например, размера, концентрации и т.д.). Должно быть понятно, что интервал значений включает все значения внутри интервала, в том числе значения, задающие интервал.
Другие определения для некоторых терминов, используемых в данном документе, можно найти в подробном описании изобретения и применять повсеместно в данном документе. Если не определено иное, все другие научные и технические термины, используемые в данном документе, имеют значение, общеизвестное специалисту в области техники, к которой это изобретение относится.
Настоящее изобретение не ограничено рамками конкретных вариантов реализации изобретения, представленных в данном документе, которые предназначены только для пояснения на примерах. Функционально эквивалентные продукты, композиции и способы, очевидно, находятся в рамках изобретения, как описано в данном документе.
Полные описания всех публикаций (в том числе патентов, патентных заявок, журнальных статей, лабораторных руководств, книг или других документов), цитируемых в данном документе, включены в данный документ посредством ссылки. Включение не устанавливает сделанное допущение, что любая из ссылок представляет собой известный уровень техники или является частью общепринятых известных знаний специалистов, работающих в области техники, к которой относится данное изобретение.
ФИГУРЫ
Фиг. 1 иллюстрирует распределение по размерам размолотых и неразмолотых частиц метаксалона.
Фиг. 2 иллюстрирует результаты анализа растворения метаксалона в таблетках, содержащих субмикронный метаксалон, и в Skelaxin®.
Фиг. 3 иллюстрирует результаты анализа динамической сорбции паров таблетками, содержащими субмикронный метаксалон.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Субмикронные частицы метаксалона, включенные в дозированные лекарственные формы, представленные в данном документе, можно получить, используя большое количество способов. В некоторых случаях, их получают с помощью сухого помола метаксалона в мельнице с мелющими телами и матрицей для размола. Матрица для размола включает одно или более пригодных для размола измельчающих веществ, таких как лактоза или маннит, и поверхностно-активное вещество (например, лаурилсульфат натрия).
Сухой помол
В некоторых вариантах реализации процесса сухого помола метаксалон, матрицу для размола в форме кристаллов, порошков и тому подобного объединяют в пригодных соотношениях с большим количеством мелющих тел в камере для помола, которая механически приводится в движение (т.е. с или без перемешивания) в течение предварительно заданного периода времени с предварительно заданной интенсивностью движения. Как правило, устройство для помола используется для передачи движения мелющим телам с помощью внешнего приложения движения, при этом на камеру для помола и ее содержимое поступают различные поступательные, вращательные или поворотные типы движения или их комбинации, или с помощью внутреннего приложения движения посредством торсионного вала, оканчивающегося лезвиями, крыльчаткой, импеллером или мешалкой, или с помощью комбинации обоих процессов.
Во время размола движение, которое передается мелющим телам, может приводить к приложению сдвигающих сил, а также к множественным взаимодействиям или соударениям, имеющим значительную интенсивность, между мелющими телами и частицами биологически активного вещества и матрицы для размола. На природу и интенсивность сил, прилагаемых с помощью мелющих тел к метаксалону и матрице для размола, влияют большое количество различных параметров обработки, включая: тип устройства для помола; интенсивность возникающих сил; кинематические аспекты процесса; размер, плотность, форму и состав мелющих тел; массовое отношение смеси метаксалона и матрицы для размола к мелющим телам; длительность размола; физические свойства как метаксалона, так и матрицы для размола; газообразную среду, присутствующую во время активации; и другие.
Преимуществом мельницы с мелющей средой является то, что она способна циклически или непрерывно прилагать механические силы сжатия и напряжение сдвига к метаксалону и матрице для размола. Пригодные мельницы с мелющей средой включают, но не ограничиваясь ими, следующие типы: высокоэнергетическую барабанно-шаровую, песочную, шаровую или бисерную мельницы, мельницу с корзиной, планетарную мельницу, вибрационную шаровую мельницу, многоосевой шейкер/миксер, шаровую мельницу с перемешиванием, горизонтальную мельницу с мелющими телами небольшого размера, многоцикловую мельницу тонкого помола и тому подобное, включая мельницы с небольшими мелющими телами. Устройство для помола также может содержать один или более торсионных валов.
В предпочтительных вариантах реализации изобретения сухой помол выполняют на барабанно-шаровой мельнице. Везде в оставшейся части описания изобретения будет упоминаться сухой помол, выполненный с помощью барабанно-шаровой мельницы. Примерами мельниц такого типа являются мельницы тонкого помола, колебательные мельницы, башенные мельницы, планетарные мельницы, вибрационные мельницы и гравитационные шаровые мельницы. Необходимо принять во внимание, что сухой помол в соответствии со способом изобретения, можно выполнить, используя любой другой пригодный способ, отличный от размола с помощью барабанно-шаровой мельницы. Например, сухой помол также можно выполнить, используя вихревые мельницы, стержневые мельницы, вальцовые мельницы или дробильные мельницы.
В некоторых вариантах реализации изобретения продолжительность размола представляет собой интервал, выбранный из группы, состоящей из: между 10 минутами и 2 часами, между 10 минутами и 90 минутами, между 10 минутами и 1 часом, между 10 минутами и 45 минутами, между 10 минутами и 30 минутами, между 5 минутами и 30 минутами, между 5 минутами и 20 минутами, между 2 минутами и 10 минутами, между 2 минутами и 5 минутами, между 1 минутой и 20 минутами, между 1 минутой и 10 минутами и между 1 минутой и 5 минутами.
В некоторых вариантах реализации изобретения мелющие тела состоят из материалов, выбранных из группы, включающей различные типы керамики и стекла, полимеры, ферромагнетики и металлы. Мелющие тела предпочтительно представляют собой стальные шарики с диаметром, выбранным из группы, состоящей из: между 1 и 20 мм, между 2 и 15 мм и между 3 и 10 мм. В другом предпочтительном варианте реализации изобретения мелющие тела представляют собой шарики из оксида циркония с диаметром, выбранным из группы, состоящей из: между 1 и 20 мм, между 2 и 15 мм и между 3 и 10 мм. Устройство для помола предпочтительно представляет собой мельницу, выбранную из группы, состоящей из: мельниц тонкого помола (горизонтальных или вертикальных), колебательных мельниц, башенных мельниц, бисерных мельниц, планетарных мельниц, вибрационных мельниц, эксцентриковых вибрационных мельниц, гравитационных шаровых мельниц, стержневых мельниц, вальцовых мельниц и дробильных мельниц. Предпочтительно, чтобы мелющая среда внутри устройства для помола механически приводилась в движение посредством 1, 2 или 3 торсионных валов. Предпочтительно, чтобы способ был разработан так, чтобы производить биологически активное вещество в непрерывном режиме.
Общее объединенное количество метаксалона и матрицы для размола в мельнице в любое данное время предпочтительно равно или больше, чем масса, выбранная из группы, состоящей из: 200 грамм, 500 грамм, 1 кг, 2 кг, 5 кг, 10 кг, 20 кг, 30 кг, 50 кг, 75 кг, 100 кг, 150 кг и 200 кг. Общее объединенное количество метаксалона и матрицы для размола предпочтительно составляет менее 2000 кг.
В некоторых вариантах реализации изобретения пригодное для размола измельчающее вещество представляет собой одно вещество или смесь двух или более веществ в любом соотношении. Предпочтительно, чтобы одно вещество или смесь двух или более веществ были выбраны из группы, состоящей из: маннита, сорбита, изомальта, ксилита, мальтита, лактита, эритрита, арабита, рибита, глюкозы, фруктозы, маннозы, галактозы, безводной лактозы, моногидрата лактозы, сахарозы, мальтозы, трегалозы, мальтодекстринов, декстрина и инулина.
Матрица для размола также может содержать поверхностно-активное вещество, такое как лаурилсульфат натрия.
При размоле могут присутствовать одно или более из следующих веществ: ТАБ, ЦТАХ, цетримида, цетилпиридиний хлорида, цетилпиридиний бромида, бензетоний хлорида, ПЭГ 40 стеарата, ПЭГ 100 стеарата, полоксамера 188, полоксамера 338, полоксамера 407, полиоксил-2-стеарилового эфира, полиоксил-100-стеарилового эфира, полиоксил-20-стеарилового эфира, полиоксил-10-стеарилового эфира, полиоксил-20-цетилового эфира, полисорбата 20, полисорбата 40, полисорбата 60, полисорбата 61, полисорбата 65, полисорбата 80, полиоксила 35 касторового масла, полиоксила 40 касторового масла, полиоксила 60 касторового масла, полиоксила 100 касторового масла, полиоксила 200 касторового масла, полиоксила 40 гидрогенизированного касторового масла, полиоксила 60 гидрогенизированного касторового масла, полиоксила 100 гидрогенизированного касторового масла, полиоксила 200 гидрогенизированного касторового масла, цетостеарилового спирта, макрогол-15-гидроксистеарата, сорбитанмонопальмитата, сорбитанмоностеарата, сорбитантриолеата, пальмитата сахарозы, стеарата сахарозы, дистеарата сахарозы, лаурата сахарозы, гликохолевой кислоты, гликохолата натрия, холевой кислоты, холата натрия, дезоксихолата натрия, дезоксихолевой кислоты, таурохолата натрия, таурохолевой кислоты, тауродезоксихолата натрия, тауродезоксихолевой кислоты, соевого лецитина, фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина, фосфатидилинозита, ПЭГ 4000, ПЭГ 6000, ПЭГ 8000, ПЭГ 10000, ПЭГ 20000, конденсата алкилнафталинсульфоната/смеси лигносульфонатов, додецилбензолсульфоната кальция, додецилбензолсульфоната натрия, диизопропилнафталинсульфоната, дистеарата эритрита, конденсата нафталинсульфоната формальдегида, нонилфенолэтоксилата (poe-30), тристирилфенолэтоксилата, полиоксиэтилена (15) жирных алкиламинов, алкилнафталинсульфоната натрия, конденсата алкилнафталинсульфоната натрия, алкилбензолсульфоната натрия, изопропилнафталинсульфоната натрия, метилнафталинсульфоната натрия формальдегида, н-бутилнафталинсульфоната натрия, этоксилата тридецилового спирта (poe-18), фосфатного эфира триэтаноламина изодеканола, тристирилфосфатного эфира триэтаноламина, тристирилфенолэтоксилатсульфата, бис-(2-гидроксиэтил)-жирных алкиламинов.
Пригодное для размола измельчающее вещество и поверхностно-активное вещество предпочтительно выбирают из веществ, которые в целом признаны безопасными (GRAS) для фармацевтических продуктов.
В некоторых случаях пригодное для размола измельчающее вещество способно физически деградировать в условиях сухого помола, используемых для получения частиц метаксалона. В одном варианте реализации изобретения после помола пригодное для размола измельчающее вещество характеризуется размером частиц, сопоставимым с таковым для размолотого метаксалона. В другом варианте реализации изобретения размер частиц пригодного для размола измельчающего вещества значительно уменьшается, но не так сильно, как для размолотого метаксалона.
Мелющие тела
В способах по настоящему изобретению предпочтительно, чтобы мелющие тела являлись химически инертными и жесткими. Термин «химически инертный», при использовании в данном документе, означает то, что мелющие тела не вступают в химическую реакцию с метаксалоном или матрицей для размола. Мелющие тела в значительной степени устойчивы к разрушению и эрозии в процессе размола.
Желательно, чтобы мелющие тела были в виде тел, которые могут иметь любую из большого разнообразия гладких, правильных форм, ровных или искривленных поверхностей и не обладают острыми или приподнятыми краями. Например, пригодные мелющие тела могут быть в виде тел, которые имеют эллипсоидную, яйцевидную, сферическую или прямую цилиндрическую форму. Предпочтительно, чтобы мелющие тела были в одной или нескольких формах из: бусин, шариков, сфер, стержней, прямых цилиндров, цилиндров или прямых цилиндров с круглым концом (т.е. прямых цилиндров, имеющих полусферическое основание с таким же радиусом как у цилиндра). Желательно, чтобы мелющие тела имели эффективный средний диаметр частиц (т.е. «размер частиц») между около 0,1 и 30 мм, более предпочтительно - между около 1 и около 15 мм, еще более предпочтительно - между около 3 и 10 мм.
Мелющие тела могут состоять из различных веществ, таких как керамика, стекло, металл или полимерные композиции, в форме частиц. Пригодные металлические мелющие тела, как правило, сферические и в целом имеют высокую твердость (т.е. RHC 60-70), правильную круглую форму, высокую износоустойчивость и узкое распределение по размерам и могут включать, например, шарики, изготовленные из хромистой стали марки 52100, нержавеющей стали марки 316 или 440C или высокоуглеродистой стали марки 1065.
Предпочтительные типы керамики, например, могут быть выбраны из широкого спектра различных типов керамики, которая желательно должна обладать достаточной твердостью и устойчивостью к разрушению, чтобы не раскалываться или не крошиться в процессе помола, а также обладать достаточно высокой плотностью. Пригодные плотности для мелющих тел могут варьироваться от около 1 до 15 г/см3, предпочтительно - от около 1 до 8 г/см3. Предпочтительные типы керамики могут быть выбраны из стеатитовой керамики, оксида алюминия, оксида циркония, оксида циркония/оксида кремния, оксида циркония, стабилизированного оксидом иттрия, оксида циркония, стабилизированного оксидом магния, нитрида кремния, карбида кремния, карбида вольфрама, стабилизированного кобальтом, и тому подобного, а также их смесей.
Предпочтительные стеклянные мелющие тела являются сферическими (например, бусины), обладают узким распределением по размерам, износоустойчивы и включают, например, свободное от свинца известково-натриевое стекло и боросиликатное стекло. Полимерные мелющие тела в основном сферические и могут быть выбраны из широкого спектра полимерных смол, обладающих достаточной твердостью и прочностью, чтобы не раскалываться или не крошиться в процессе помола, сопротивлением к истиранию, чтобы минимизировать трение, приводящее к загрязнению продукта, и не содержащих примесей, таких как металлы, растворители и остаточные мономеры.
Предпочтительные полимерные смолы могут быть выбраны, например, из поперечно сшитых полистиролов, таких как полистирол поперечно сшитый с дивинилбензолом, сополимеров стирола, полиакрилатов, таких как полиметилметакрилат, поликарбонатов, полиацеталей, полимеров и сополимеров винилхлорида, полиуретанов, полиамидов, полиэтиленов высокой плотности, полипропиленов и тому подобного. Использование полимерных мелющих тел для размалывания веществ до очень маленьких размеров частиц (в противоположность механохимическому синтезу) описано, например, в патентах США 5478705 и 5500331. Полимерные смолы, как правило, могут иметь плотности в интервале от около 0,8 до 3,0 г/см3. Предпочтительными являются полимерные смолы с более высокой плотностью. В альтернативном варианте мелющие тела могут представлять собой сложные частицы, состоящие из плотных внутренних частиц с покрытием из полимерной смолы. Внутренние частицы могут состоять из веществ, которые признаны пригодными в качестве мелющих тел, например, стекла, оксида алюминия, оксида циркония/оксида кремния, оксида циркония, нержавеющей стали и тому подобного. Предпочтительные вещества для внутренних частиц имеют плотности выше чем около 2,5 г/см3. В некоторых случаях мелющие тела получают из ферромагнитных веществ, облегчая таким образом удаление загрязняющих примесей, которые появляются вследствие изнашивания мелющих тел, с помощью метода разделения в магнитном поле.
Каждый тип мелющих тел обладает своими преимуществами. Например, металлы имеют наибольшие удельные веса, что значительно улучшает эффективность помола вследствие увеличения энергии соударения. Стоимость металлов варьируется от низкой до высокой, но загрязнение металлами конечного продукта может являться проблемой. Стекла обладают преимуществами с точки зрения их низкой стоимости и доступности бусин малого размера, такого как 0,004 мм. Однако удельный вес стекол ниже, чем других материалов, и требуется значительно большее время помола. В заключение, керамика обладает преимуществами с точки зрения низкой изнашиваемости и низкой загрязняющей способности, легкости очистки и высокой твердости.
Агломераты биологически активного вещества после обработки
Следует понимать, что агломераты, содержащие частицы биологически активного вещества, причем указанные частицы имеют размер в определенных выше рамках, находятся в рамках настоящего изобретения, независимо от того, что агломераты выходят за пределы определенных выше интервалов.
Следует понимать, что агломераты, содержащие частицы биологически активного вещества, причем указанные агломераты имеют общий размер в интервалах, определенных выше, находятся в рамках настоящего изобретения.
Следует понимать, что агломераты, содержащие частицы биологически активного вещества, находятся в рамках настоящего изобретения, если на момент использования или дальнейшей обработки размер частиц агломерата находится в определенных выше интервалах.
Следует понимать, что агломераты, содержащие частицы биологически активного вещества, причем указанные частицы имеют размер в определенных выше интервалах на момент использования или дальнейшей обработки, находятся в рамках настоящего изобретения, независимо от того, что агломераты выходят за пределы определенных выше интервалов.
Время обработки
Метаксалон и матрицу для размола предпочтительно подвергают сухому помолу в течение самого короткого времени, которое необходимо для образования смеси метаксалона с желаемым размером частиц и матрицы для размола, в то же время минимизируя любые возможные загрязнения от мелющей среды и/или совокупности мелющих тел.
Пригодные скорости движения и общую продолжительность помола регулируют в зависимости от типа и размера устройства для помола, а также мелющей среды, массового отношения других веществ в мельнице (например, метаксалона, мелющей среды и т.д.) к совокупности мелющих тел, химических и физических свойств матрицы для размола и других параметров, которые могут быть оптимизированы эмпирически.
Объединение матрицы для размола с биологически активным веществом и отделение матрицы для размола от биологически активного вещества
В предпочтительных аспектах изобретения матрицу для размола не отделяют от метаксалона, а оставляют вместе с биологически активным соединением в конечном продукте. Предпочтительно, чтобы матрица для размола рассматривалась как в целом безопасная (GRAS) для фармацевтических продуктов.
В альтернативном аспекте изобретения матрицу для размола отделяют от метаксалона. В одном аспекте изобретения, когда матрица для размола не полностью перемололась, неразмолотую матрицу отделяют от метаксалона. В дополнительном аспекте изобретения по меньшей мере некоторую часть размолотой матрицы для размола отделяют от метаксалона. Отделять можно любую часть матрицы для размола, включая, но не ограничиваясь этим, 10%, 25%, 50%, 75% или практически всю матрицу для размола. В некоторых вариантах реализации изобретения значительная часть матрицы для размола может содержать частицы с размером, который сопоставим и/или меньше, чем размер частиц метаксалона. Стадию отделения по меньшей мере части матрицы для размола от биологически активного вещества преимущественно можно выполнять посредством таких способов, как селективное растворение, промывание или возгонка.
Предпочтительным аспектом изобретения является использование матрицы для размола, которая содержит два или более компонентов, при этом по меньшей мере один компонент хорошо растворим в воде, и по меньшей мере один компонент имеет низкую растворимость в воде. В этом случае для отделения компонента, который растворяется в воде, можно использовать промывание, при этом метаксалон остается в оставшихся компонентах матрицы.
Метаксалон и матрицу для размола можно объединять с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, а также любыми необходимыми вспомогательными веществами или другими подобными агентами, широко используемыми для приготовления лекарственных препаратов.
Матрица для размола может включать дополнительно к пригодному для размола измельчающему веществу и поверхностно-активному веществу другие вещества, такие как разбавители, полимеры, связующие агенты, наполнители, смазывающие агенты, подсластители, ароматизаторы, консерванты, буферные агенты, смачивающие агенты, разрыхлители, шипучие агенты и агенты, которые способны быть частью лекарственного препарата, в том числе твердой лекарственной формы, или другие вспомогательные вещества, которые необходимы для других способов целевой доставки лекарственных средств, такие как агенты и среды, перечисленные ниже под заголовком «Медицинские и фармацевтические композиции», или любые их комбинации.
Размолотое вещество (метаксалон и матрица для размола) с дополнительными компонентами или без них предпочтительно используется для получения дозированных лекарственных форм с использованием способов, известных в данной области техники, таких как грануляция и прессование. В дозированных лекарственных формах метаксалон может присутствовать в диапазоне между около 0,1% и около 99,0% по массе (например, от около 5% до около 80% по массе, от около 10% до около 50% по массе, от около 10 до 15% по массе, от 15 до 20% по массе, от 20 до 25% по массе, от 25 до 30% по массе, от 30 до 35% по массе, от 35 до 40% по массе, от 40 до 45% по массе, от 45 до 50% по массе, от 50 до 55% по массе, от 55 до 60% по массе, от 60 до 65% по массе, от 65 до 70% по массе, от 70 до 75% по массе или от 75 до 80%).
Как используется в данном документе, «фармацевтически приемлемый носитель» включает все без исключения растворители, диспергирующие среды, покрытия, противобактериальные и противогрибковые агенты, изотонические агенты и агенты, замедляющие всасывание, и тому подобные агенты, которые являются физиологически совместимыми. Предпочтительно, чтобы носитель был пригоден для парентерального введения, внутривенного, внутрибрюшинного, внутримышечного, сублингвального, пульмонального, трансдермального или перорального введения. Фармацевтически приемлемые носители включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для приготовления стерильных инъецируемых растворов или дисперсий для немедленного введения. Использование таких сред или агентов для производства лекарственных препаратов хорошо известно в данной области техники. Кроме случаев, когда какая-либо традиционная среда или агент несовместим с фармацевтически приемлемым веществом, предполагается их использование в производстве фармацевтической композиции согласно данному изобретению.
Фармацевтически приемлемые носители согласно изобретению могут включать один или более из следующих примеров:
поверхностно-активных веществ и полимеров, включая, но не ограничиваясь этим, полиэтиленгликоль (ПЭГ), поливинилпирролидон (ПВП), поливиниловый спирт, кросповидон, сополимер поливинилпирролидон-поливинилакрилат, производные целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилэтилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, полиакрилаты и полиметакрилаты, мочевину, сахара, многоатомные спирты и их полимеры, эмульгаторы, сладкую камедь, крахмал, органические кислоты и их соли, винилпирролидон и винилацетат; и/или
связующих агентов, таких как различные целлюлозы и поперечно сшитый поливинилпирролидон, микрокристаллическая целлюлоза; и/или
наполнителей, таких как моногидрат лактозы, безводная лактоза, микрокристаллическая целлюлоза и различные крахмалы; и/или
смазывающих агентов, таких как агенты, которые могут влиять на текучесть порошка, подвергаемого прессованию, включая коллоидный диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция, силикагель; и/или
подсластителей, таких как любой натуральный или искусственный подсластитель, включая сахарозу, ксилит, сахарин натрия, цикламат, аспартам и ацесульфам калия; и/или
ароматизаторов; и/или
консервантов, таких как сорбат калия, метилпарабен, пропилпарабен, бензойная кислота и ее соли, другие эфиры парагидроксибензойной кислоты, такие как бутилпарабен, спирты, такие как этиловый или бензиловый спирт, фенольные химические соединения, такие как фенол, или четвертичные соединения, такие как бензалкония хлорид; и/или
буферных агентов; и/или
разбавителей, таких как фармацевтически приемлемые инертные наполнители, как например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, двузамещенный ортофосфат кальция, сахариды и/или смеси любых вышеуказанных веществ; и/или
смачивающих агентов, таких как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, маисовый крахмал и модифицированные крахмалы, кроскармеллоза натрия, кросповидон, крахмалгликолят натрия и их смеси; и/или
разрыхлителей; и/или
шипучих агентов, таких как шипучие пары, как например, органические кислоты (например, лимонная, винная, яблочная, фумаровая, адипиновая, янтарная и альгиновая кислоты и ангидриды, и соли кислот), или карбонат (например, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат магния, глицин/карбонат натрия, L-лизин/карбонат натрия и аргинин/карбонат натрия), или гидрокарбонат (например, гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия); и/или
других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
Лекарственные формы пригодны для использования для животных и в частности, как правило, для людей и являются химически стабильными в условиях производства и хранения. Лекарственные препараты, содержащие метаксалон, могут быть разработаны в твердом виде, в виде раствора, микроэмульсии, липосомы или других упорядоченных структур, пригодных для высоких концентраций лекарственного вещества.
В другом варианте реализации изобретения метаксалон необязательно вместе с матрицей для размола или по меньшей мере с частью матрицы для размола, можно объединить в лекарственный препарат с другим биологически активным веществом или даже с дополнительным количеством метаксалона, который характеризуется средним размером частиц. В последнем варианте реализации изобретения можно получить лекарственный препарат, который обладает различными характеристиками высвобождения - быстрое высвобождение размолотого метаксолона, и последующее высвобождение метаксалона с большим средним размером.
Фармакокинетические свойства композиций на основе субмикронного метаксалона
Уменьшение T
max
В некоторых случаях композиции на основе метаксалона демонстрируют меньшие значения Tmax по сравнению с традиционными препаратми (например, Skealxin). В одном примере композиции на основе метаксалона характеризуются значениями Tmax (определенными натощак) менее около 3,5 часа, менее около 3 часов, менее около 2,75 часа, менее около 2,5 часа, менее около 2,25 часа, менее около 2 часов, менее около 1,75 часа, менее около 1,5 часа, менее около 1,25 часа, менее около 1,0 часа, менее около 50 минут, менее около 40 минут или менее около 30 минут.
Увеличение биологической доступности
В некоторых случаях композиции на основе метаксалона демонстрируют увеличение нормализованной к дозе биологической доступности (AUC), а таким образом требуются меньшие дозы по сравнению с традиционными композициями (например, Skelaxin). Любая лекарственная композиция может иметь побочные эффекты. Таким образом, желательны меньшие дозы лекарственных веществ, которые могут оказывать такой же или лучший терапевтический эффект по сравнению с наблюдаемым для больших доз традиционных композиций.
Уменьшение влияния пищи
В некоторых случаях на фармакокинетический профиль композиций на основе метаксалона меньшее влияние оказывает то, принимал субъект композицию после еды или натощак, по сравнению с фармакокинетическим профилем традиционного препарата (например, Skelaxin). Это означает, что наблюдается уменьшение различия между количеством композиции или скоростью всасывания композиции, когда композиции вводят после еды и натощак. Таким образом, композиции изобретения уменьшают или значительно устраняют влияние пищи на фармакокинетику композиции.
В некоторых случаях увеличение Cmax композиций на основе метаксалона по данному изобретению при введении после приема пищи по сравнению с введением натощак составляет менее около 35%, менее около 30%, менее около 25%, менее около 20%, менее около 15% или менее около 10%. Это особенно важная характеристика при лечении пациентов, испытывающих затруднения при приеме пищи.
В некоторых случаях композиции на основе метаксалона характеризуются значениями Tmax, полученными после приема пищи, которые незначительно отличаются от значений Tmax, полученных натощак. Таким образом, Tmax, полученное после приема пищи, составляет менее 130%, менее 120%, менее 110% или менее 105% от Tmax, полученного натощак.
Преимущества лекарственной формы, для которой уменьшено влияние пищи, включают комфорт для пациента, таким образом улучшая соблюдение пациентом режима терапии, так как субъект не должен следить за тем, принимает ли он дозу с едой или без еды. Другие преимущества могут включать меньшую вариабельность Cmax или AUC вследствие влияния еды на всасывание лекарственного вещества, а там где побочные эффекты связаны с дозой, меньше побочных эффектов.
Предпочтительная композиция на основе метаксалона по данному изобретению демонстрирует в сравнительном фармакокинетическом исследовании со стандартной традиционной композицией на основе активного лекарственного вещества, в форме суспензии для перорального приема, капсулы или таблетки, Tmax, которое меньше чем около 100%, меньше чем около 90%, меньше чем около 80%, меньше чем около 70%, меньше чем около 60%, меньше чем около 50%, меньше чем около 40%, меньше чем около 30% от Tmax, которое продемонстрировала стандартная традиционная композиция на основе активного лекарственного вещества (например, Skelaxin).
Дополнительно, нормализованная к дозе Cmax для композиции на основе метаксалона по данному изобретению предпочтительно выше, чем Cmax для традиционной композиции на основе активного лекарственного вещества. Предпочтительная композиция изобретения демонстрирует в сравнительном фармакокинетическом исследовании со стандартной традиционной композицией на основе активного лекарственного вещества (например, Skelaxin) нормализованную к дозе Cmax, которая выше чем около 70%, выше чем около 80%, выше чем около 90%, выше чем около 100%, выше чем около 110%, выше чем около 120%, выше чем около 130%, выше чем около 140%, выше чем около 150%, выше чем около 160%, выше чем около 170%, выше чем около 180%, выше чем около 200%, выше чем около 250%, выше чем около 300% от Cmax, которую демонстрирует стандартная традиционная композиция на основе активного лекарственного вещества.
Дополнительно, предпочтительные композиции на основе метаксалона характеризуются нормализованными к дозе значениями AUC большими, чем получены для эквивалентной традиционной композиции. Предпочтительная композиция изобретения демонстрирует в сравнительном фармакокинетическом исследовании со стандартной традиционной композицией на основе активного лекарственного вещества (например, Skelaxin), нормализованное к дозе значение AUC, которое выше чем около 110%, выше чем около 120%, выше чем около 130%, выше чем около 140%, выше чем около 150%, выше чем около 160%, выше чем около 170% или выше чем около 180% от значения AUC, которое продемонстрировала стандартная традиционная композиция на основе активного лекарственного вещества.
Для определения профиля концентрации в плазме крови у людей после введения композиции можно использовать любой стандартный фармакокинетический протокол, и таким образом установить соответствует ли композиция фармакокинетическим критериям, установленным в данном документе. Например, можно провести рандомизированное однодозовое перекрестное клиническое исследование с использование группы здоровых взрослых людей (субъектов). Количество субъектов должно быть достаточным для обеспечения адекватного контроля изменений в статистическом анализе и составляет, как правило, около 10 или выше, хотя для некоторых целей может быть достаточно меньшей группы. Каждый субъект получает посредством перорального введения в начальный момент времени одноразовую дозу (например, 300 мг) композиции исследуемого препарата обычно около 8 утра после воздержания от пищи в течение ночи. Субъекты продолжают воздерживаться от пищи и остаются в вертикальном положении в течение около 4 часов после введения композиции. Образцы крови забирают у каждого субъекта до введения (например, за 15 минут) и через некоторые интервалы после введения. Для настоящей цели предпочтительно отбирать несколько образцов в первый час, а затем отбирать образцы реже. В иллюстративных целях образцы крови можно отбирать через 15, 30, 45, 60 и 90 минут после введения, затем каждый час от 2 до 10 часа после введения. Дополнительные образцы крови можно также отбирать позже, например через 12 и 24 часа после введения. Если те же субъекты принимают участие в исследовании второго исследуемого препарата, должен пройти по меньшей мере 7-дневный период перед введением второго препарата. Плазму отделяют от образцов крови путем центрифугирования, и композицию в отделенной плазме анализируют с помощью валидированной методики с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) или жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием (ЖХМС). Предполагается, что концентрации представленной в данном документе композиции в плазме являются общими концентрациями, включающими как свободную, так и связанную композицию.
Любой препарат, дающий желаемый фармакокинетический профиль, пригоден для введения согласно настоящим способам. Типовые образцы препаратов, дающих такие профили, представляют собой жидкие дисперсии и твердые лекарственные формы композиции. Если среда жидкой дисперсии такая, что композиция очень плохо растворима в ней, частицы присутствуют в форме суспендированных частиц.
Таким образом, композиция на основе метаксалона по данному изобретению при введении субъекту обеспечивает улучшение фармакокинетических и/или фармакодинамических свойств по сравнению со стандартной сравнительной композицией на основе индометацина, что определено с помощью по меньшей мере оного параметра из скорости всасывания, активности дозировки, эффективности и безопасности.
Терапевтическое применение
Терапевтическое применение лекарственных препаратов включает облегчение боли, в частности облегчение боли при острых болезненных скелетно-мышечных патологических состояниях.
Пример 1: Сухой помол метаксалона
Согласно химической номенклатуре метаксалон представляет собой 5-[(3,5-диметилфенокси)метил]-2-оксазолидон. Эмпирическая формула - C12H15NO3, что соответствует молекулярной массе 221,25 г/моль. Метаксалон представляет собой белый или практически белый, не имеющий запаха, кристаллический порошок, хорошо растворимый в хлороформе, растворимый в метаноле и 96%-ом этаноле, но практически нерастворимый в этиловом эфире или воде. Механизм действия метаксалона в организме человека не установлен, однако он может оказывать общее угнетающее действие на центральную нервную систему.
Частицы метаксалона субмикронного размера были получены путем сухого помола лекарственной субстанции метаксалона (40%) вместе с моногидратом лактозы и лаурилсульфатом натрия в мельнице тонкого помола, содержащей мелющую среду из нержавеющей стали. Общая загрузка составляла приблизительно 1 кг. Размолотый порошок выгружали из нижней части мельницы и собирали для анализа и последующей обработки. Распределение по размерам размолотых частиц метаксалона определяли с использованием лазерного анализатора размеров частиц Malvern Mastersizer 3000, оснащенного ячейкой для жидких образцов Hydro MV, содержащей водную дисперсионную среду. Таблица 1, ниже, содержит данные касательно размера размолотого и неразмолотого метаксалона. Для размолотого метаксалона наблюдалось значительное уменьшение размера частиц по сравнению с неразмолотым метаксалоном. Величина каждого из Dv10, Dv50 и Dv90 для размолотого метаксалона уменьшается в 100 раз по сравнению с неразмолотым метаксалоном (фиг. 1, Таблица 1).
Таблица 1 | |||||
Удельная площадь поверхности (м2/кг) |
D[4,3] (мкм) | Dv10 (мкм) | Dv50 (мкм) | Dv90 (мкм) | |
Неразмолотый метаксалон | 199,7 | 47,3 | 16,0 | 43,3 | 81,8 |
Размолотый метаксалон | 22500,0 | 0,816 | 0,128 | 0,269 | 0,616 |
Поглощение влаги размолотым порошком изучали, выдерживая образец при постоянной температуре и циклически изменяя относительную влажность от 0% до 90% и до 0% с использованием анализатора динамической сорбции паров SMS. Динамическая сорбция паров (ДСП) продемонстрировала, что поглощается менее 0,9% влаги (фиг. 3) и практически не наблюдается гистерезиса между кривой сорбции и десорбции, свидетельствуя о поглощении только поверхностью и о малом поглощении или отсутствии поглощения всем объемом образца. Анализ ДСП также указал на отсутствие аморфной составляющей.
Пример 2: Получение и характеристика таблеток из субмикронного метаксалона
Размолотый порошок прессовали в таблетки с использованием способа сухой грануляции. Вкратце, размолотый порошок смешивали со связующим, разрыхлителем и смазывающим агентом, а затем превращали в сыпучие гранулы с использованием роликового пресса (TFC-Lab Micro, Freund Vector). Эти гранулы смешивали с дополнительным количеством разрыхлителя, связующего и смазывающего агента и прессовали, чтобы получить таблетки, в которых содержание действующего вещества составляло 300 мг. Эти таблетки испытывали на растворимость в начальный момент времени, через 2 недели и 4 недели. Условия стабильности представляли собой 25°C/относительная влажность 60% и 40°C/относительная влажность 75%. Результаты этого испытания представлены на фиг. 2. Растворение сравнивали с растворением таблеток Skelaxin (800 мг). Растворение выполняли с помощью тестера растворения Sotax с использованием 1000 мл 0,01 н. HCl (pH=2) при 37°C и устройства № 2 (мешалки) со скоростью вращения 100 об/мин. Аликвоты растворов, полученных при проведение испытания на растворимость, фильтровали и анализировали с использованием встроенного УФ-спектрофотометра при длине волны детектирования 271 нм. Растворение таблеток, содержащих субмикронный метаксалон, (фиг. 2) продемонстрировало, что 100% дозы растворяется в первые 60 минут. В отличие от этого фармацевтический продукт Skelaxin (800 мг) (коммерческий продукт) продемонстрировал, что менее 2% (10,8±0,3 мг) лекарственного вещества растворяется в первые 60 минут. Этот результат демонстрирует улучшение характеристик субмикронных таблеток по сравнению с коммерческими таблетками Skelaxin. Растворение таблеток, содержащих субмикронный метаксалон, не демонстрирует никаких различий после 2 и 4 недель хранения при 25°C/относительной влажности 60% и 40°C/относительной влажности 75% (фиг. 2).
Однородность состава определяли на десяти таблетках, содержащих субмикронные частицы, (300 мг); установлено, что содержание лекарственного вещества (%) составляло 98,5% от заявленного, а показатель приемлемости составлял 2,39, что свидетельствует об однородном распределении лекарственного вещества между таблетками. Исследования на примеси проводили как для таблеток, так и для размолотого порошка. Не наблюдалось значительного увеличения примесей в течение 4-недельного исследования стабильности (Таблица 2).
Таблица 2
Анализ следовых содержаний металлов (таблетки) |
|||||
Cr (ppm) | Mn (ppm) | Ni (ppm) | Mo (ppm) | Fe (ppm) | |
Протокол 1 | 5 | 1 | 2 | 1 | 19 |
Протокол 2 | 4 | 1 | 2 | 1 | 17 |
Спецификация3 | ≤25 ppm | ≤250 ppm | <25 ppm | <25 ppm | <1300 ppm |
Пример 3: Фармакокинетическое исследование препарата, содержащего 300 мг и 600 мг субмикронного метаксалона
Проводили фармакокинетическое исследование таблеток, содержащих 300 мг субмикронного метаксалона. Здоровые субъекты принимали одну (доза 300 мг) или две (доза 600 мг) таблетки. Обзор фармакокинетических параметров представлен в Таблице 3.
Таблица 3
Обзор фармакокинетических параметров |
||||||
Параметр (единицы измерения) | Статистика | Субмикронный препарат (300 мг) натощак |
Субмикронный препарат (600 мг) натощак |
Skelaxin (800 мг) натощак |
Субмикронный препарат (600 мг) после еды |
|
(N=20) | (N=20) | (N=20) | (N=20) | |||
AUC0-t (ч×нг/мл) | N | 20 | 20 | 20 | 20 | |
Арифметическое среднее | 8309,189 | 20979,872 | 13469,045 | 16954,968 | ||
Стандартное отклонение | 3156,683 | 7558,413 | 7910,617 | 5860,618 | ||
Геометрический CV, % | 46,6 | 35,7 | 73,3 | 35,6 | ||
Геометрическое среднее | 7646,011 | 19803,463 | 11311,445 | 16028,488 | ||
AUC0-∞ (ч×нг/мл) | N | 20 | 20 | 13 | 20 | |
Арифметическое среднее | 8560,987 | 21499,877 | 16687,346 | 17398,831 | ||
Стандартное отклонение | 3189,367 | 7780,329 | 8947,791 | 6047,867 | ||
Геометрический CV, % | 45,7 | 35,8 | 56,2 | 35,8 | ||
Геометрическое среднее | 7901,380 | 20287,23 | 14706,165 | 16437,798 | ||
Cmax (нг/мл) | N | 20 | 20 | 20 | 20 | |
Арифметическое среднее | 2577,393 | 4825,295 | 1744,503 | 4383,555 | ||
Стандартное отклонение | 917,210 | 1505,835 | 1006,140 | 1683,359 | ||
Геометрический CV, % | 43,3 | 29,3 | 59,3 | 39,3 | ||
Геометрическое среднее | 2395,117 | 4630,751 | 1510,936 | 4092,624 | ||
Tmax (ч) | N | 20 | 20 | 20 | 20 | |
Арифметическое среднее | 1,478 | 2,503 | 4,283 | 2,340 | ||
Стандартное отклонение | 0,693 | 0,857 | 1,605 | 1,206 | ||
Медиана | 1,500 | 2,500 | 4,500 | 2,250 | ||
Минимальное значение | 0,500 | 1,000 | 1,500 | 0,750 | ||
Максимальное значение | 2,500 | 4,000 | 8,050 | 5,000 | ||
T½ (ч) | N | 20 | 20 | 13 | 20 | |
Арифметическое среднее | 1,569 | 1,769 | 7,298 | 1,774 | ||
Стандартное отклонение | 0,305 | 0,381 | 2,404 | 0,302 | ||
Геометрический CV, % | 21,3 | 23,1 | 33,3 | 18,2 | ||
Геометрическое среднее | 1,538 | 1,727 | 6,951 | 1,748 |
Арифметическое среднее рассчитывали как сумму наблюдений/N; геометрический коэффициент вариации CV, % рассчитывали как 100*sqrt[(exp(SD2)-1], где SD представляет собой стандартное отклонение величин после логарифмического преобразования; геометрическое среднее рассчитывали как корень N-ой степени из произведения наблюдений. N = количество субъектов, включенных в выборку для каждого фармакокинетического исследования; AUC0-t = площадь под кривой концентрация в плазме - время от начального момента времени до последнего момента, когда еще возможно количественно определить концентрацию; AUC0-∞ = площадь под кривой концентрация в плазме - время от начального момента и экстраполированная к бесконечному времени; Cmax = максимальная концентрация в плазме; Tmax = время, при котором наблюдается максимальная концентрация в плазме; T½ = конечный период полувыведения.
Анализ относительной биологической доступности показал, что наблюдалось статистически значимое различие между относительной биологической доступностью таблеток, содержащих субмикронный метаксалон, при дозах 300 и 600 мг по сравнению с таблетками Skelaxin® (800 мг) для всех сравниваемых параметров. Таблетки, содержащие субмикронный метаксалон, при дозе 300 мг характеризовались большей биологической доступностью, чем таблетки Skelaxin® (800 мг) относительно степени воздействия (Cmax). Таблетки, содержащие субмикронный метаксалон, при дозе 600 мг характеризовались большей биологической доступностью, чем таблетки Skelaxin® (800 мг) относительно степени воздействия (Cmax и AUC). Таблетки, содержащие субмикронный метаксалон, при дозе 300 мг по сравнению с дозой 600 мг характеризовались статистически значимой разницей относительной биологической доступности относительно всех параметров за исключением T½. Непараметрический анализ Tmax продемонстрировал, что три варианта исследования статистически значимо различались.
Анализ биоэквивалентности таблеток, содержащих субмикронный метаксалон, при дозе 300 мг в сравнении с таблетками Skelaxin® (800 мг) свидетельствовал о том, что препараты не являются биоэквивалентными. Отношения средних геометрических (GMR) [доверительный интервал 90%] для AUC0-t и AUC0-∞ составляли 0,677 [0,587; 0,780] и 0,555 [0,506; 0,610], соответственно. GMR для Cmax составляло 1,625 [1,403; 1,883], что свидетельствует о том, что максимальное воздействие таблеток, содержащих субмикронный метаксалон, (1 x 300 мг таблетка) было значительно выше, чем воздействие таблеток Skelaxin® (800 мг), но длительность воздействия была значительно ниже для таблеток, содержащих субмикронный метаксалон. Анализ биоэквивалентности таблеток, содержащих субмикронный метаксалон, при дозе 600 мг по сравнению с таблетками Skelaxin® (800 мг) указал на то, что препараты не являются биоэквивалентными. GMR [доверительный интервал 90%] для AUC0-t и AUC0-∞ составляли 1,824 [1,583; 2,102] и 1,484 [1,351; 1,631], соответственно. GMR для Cmax составляло 3,259 [2,813; 3,776], что свидетельствует о том, что длительность и степень воздействия таблеток, содержащих субмикронный метаксалон, при дозе 600 мг (2 x 300 мг таблетки) были значительно выше, чем длительность и степень воздействия таблеток Skelaxin® (800 мг).
Наблюдались данные, свидетельствующие о влиянии пищи на таблетки, содержащие субмикронный метаксалон, относительно степени и длительности всасывания, выраженных как Cmax и AUC. GMR [90% доверительный интервал] для AUC0-t и AUC0-∞ составляли 0,809 [0,752; 0,871] и 0,810 [0,753; 0,871], соответственно. GMR для Cmax составляло 0,884 [0,768; 1,017]. Результаты показали, что пища уменьшает Cmax на приблизительно 12% (p=0,1446) и AUC на приблизительно 20% (p<0,0001). Tmax было сравнимо для таблеток, содержащих субмикронный метаксалон, которые вводят вместе с едой, и таблеток, содержащих субмикронный метаксалон, которые вводят натощак.
Анализ коэффициентов вариации для дозы 300 мг субмикронного метаксалона и дозы 600 мг субмикронного метаксалона в сравнении со Skelaxin (800 мг) показал, что лекарственные формы, содержащие субмикронные частицы, характеризуются меньшей фармакокинетической вариабельностью. Эти результаты представлены в Таблицах 4-6.
Таблица 4
AUC 0-t для всех субъектов (средние геометрические значения и коэффициенты вариации) |
||
Тестируемый препарат | AUC0-t, нг×ч/мл (CV) |
уменьшение CV по сравнению со Skelaxin, % |
субмикронный, 300 мг, натощак | 7646,011 (46,6) | 36% |
субмикронный, 600 мг, натощак | 19803,463 (35,7) | 56% |
Skelaxin, 800 мг, натощак | 11311,445 (73,3) | нет данных |
субмикронный, 600 мг, после еды | 16028,488 (35,6) | 51% |
Таблица 5
AUC 0- ∞ для всех субъектов (средние геометрические значения и коэффициенты вариации) |
||
Тестируемый препарат | AUC0-∞, нг⋅ч/мл (CV) | уменьшение CV по сравнению со Skelaxin, % |
субмикронный, 300 мг, натощак | 7901,380 (45,7) | 19% |
субмикронный, 600 мг, натощак | 20287,23 (35,8) | 36% |
Skelaxin, 800 мг, натощак | 14706,165 (56,2) | нет данных |
субмикронный, 600 мг, после еды | 16437,798 (35,8) | 36% |
Таблица 6
C max для всех субъектов (средние геометрические значения и коэффициенты вариации) |
||
Тестируемый препарат | Cmax, нг/мл (CV) | уменьшение CV по сравнению со Skelaxin, % |
субмикронный, 300 мг, натощак | 2395,117 (43,3) | 27% |
субмикронный, 600 мг, натощак | 4630,751 (29,3) | 51% |
Skelaxin, 800 мг, натощак | 1510,936 (59,3) | нет данных |
субмикронный, 600 мг, после еды | 4092,624 (39,3) | 34% |
При сравнении между полами, доза 300 мг субмикронного метаксалона и доза 600 мг субмикронного метаксалона не продемонстрировали клинически значимых различий между субъектами мужского и женского пола. В противоположность этому для Skelaxin (800 мг) согласно указаниям по применению препарата (сентябрь 2011) «биологическая доступность метаксалона значительно выше у женщин по сравнению с мужчинами, что подтверждено значениями Cmax (2115 нг/мл в сравнении с 1335 нг/мл) и AUC0-∞ (17884 нг⋅ч/мл в сравнении с 10328 нг⋅ч/мл)». Дополнительно сообщалось, что средний период полувыведения Skelanin составлял 11,1 часа у женщин и 7,6 часа у мужчин, а кажущийся объем распределения метаксалона был приблизительно на 22% выше у мужчин, чем у женщин, но не отличался значительно, когда его откорректировали к массе тела. Сравнительные данные показаны в Таблицах 7 и 8.
Таблица 7
Сравнение C max у субъектов мужского и женского пола |
|||
Тестируемый препарат | Cmax (нг/мл) | Соотношение женщины/мужчины | |
женщины | мужчины | ||
Skelaxin, 800 мг2 | 2115 | 1335 | 1,58 |
Субмикронный метаксалон, 300 мг, натощак1 | 2396,132 | 2798,933 | 0,86 |
Субмикронный метаксалон, 600 мг, натощак1 | 5059,845 | 4538,622 | 1,11 |
Субмикронный метаксалон, 600 мг, после еды1 | 3970,391 | 4888,533 | 0,81 |
1Данные клинического исследования 2Данные инструкции по применению Skelaxin, датированной 9/2011. |
Таблица 8
Сравнение AUC 0- ∞ у субъектов мужского и женского пола |
|||
Тестируемый препарат | AUC0-∞ (нг⋅ч/мл) | Соотношение женщины/мужчины | |
женщины | мужчины | ||
Skelaxin, 800 мг2 | 17884 | 10328 | 1,73 |
Субмикронный метаксалон, 300 мг, натощак1 | 8454,366 | 8691,302 | 0,97 |
Субмикронный метаксалон, 600 мг, натощак1 | 22456,397 | 20330,797 | 1,10 |
Субмикронный метаксалон, 600 мг, после еды1 | 17090,510 | 17775,667 | 0,96 |
1Данные клинического исследования 2Данные инструкции по применению Skelaxin, датированной 9/2011. |
Общие выводы относительно фармакокинетических данных
Анализ относительной биологической доступности таблеток, содержащих субмикронный метаксалон, при дозе 300 мг и таблеток Skelaxin® (800 мг) свидетельствует, что таблетки, содержащие субмикронный метаксалон, были более биологически доступными, чем таблетки Skelaxin® относительно скорости всасывания, а таблетки, содержащие субмикронный метаксалон, при дозе 600 мг были значительно более биологически доступными, чем таблетки Skelaxin® относительно скорости и длительности всасывания.
T½ для таблеток, содержащих субмикронный метаксалон, (дозы 300 мг и 600 мг) был значительно более коротким, чем для таблеток Skelaxin® (800 мг) при введении натощак.
Непараметрический анализ Tmax продемонстрировал, что три варианта исследования значимо различались.
GMR для Cmax для таблеток, содержащих субмикронный метаксалон, (1×300 мг таблетка) в сравнении со Skelaxin® (800 мг) составляло 1,625 [1,403; 1,883], что свидетельствует о том, что максимальное воздействие таблеток, содержащих субмикронный метаксалон, было значительно выше; однако длительность воздействия была значительно ниже для таблеток, содержащих субмикронный метаксалон. GMR [доверительный интервал] для AUC0-t и AUC0-∞ составляли 0,677 [0,587; 0,780] и 0,555 [0,506; 0,610], соответственно.
Для таблеток, содержащих субмикронный метаксалон, при дозе 600 мг и таблеток Skelaxin® (800 мг) GMR [доверительный интервал] для AUC0-t и AUC0-∞ составляли 1,824 [1,583; 2,102] и 1,484 [1,351; 1,631], соответственно. GMR для Cmax составляло 3.259 [2.813; 3.776], что свидетельствует о том, что длительность и степень воздействия для таблеток, содержащих субмикронный метаксалон, (2×300 мг таблетки) была значительно выше,
чем для таблеток Skelaxin® (800 мг).
Наблюдались данные, свидетельствующие о влиянии пищи на таблетки, содержащие субмикронный метаксалон, так GMR [доверительный интервал 90%] для AUC0-t и AUC0-∞ составляли 0,809 [0,752; 0,871] и 0,810 [0,753; 0,871], соответственно, а для Cmax - 0,884 [0,768; 1,017], что свидетельствует о том, что пища уменьшала скорость всасывания на приблизительно 12%, а длительность всасывания - на 20%.
Tmax было сопоставимо для таблеток, содержащих субмикронный метаксалон, при введении с пищей по сравнению с таблетками, содержащими субмикронный метаксалон, при введении натощак.
Вариабельность, выраженная как геометрический коэффициент вариации (CV, %), для фармакокинетических параметров (PK) была на приблизительно от 30% до 50% ниже при исследованиях таблеток, содержащих субмикронный метаксалон, по сравнению с исследованием Skelaxin®.
Сравнение PK параметров в зависимости от пола не продемонстрировало клинически значимых различий между субъектами мужского и женского полов на протяжении всех исследований; результаты, обобщенные для обоих полов, были сопоставимы с результатами, обобщенными для исследования отдельно.
Claims (48)
1. Дозированная лекарственная форма, содержащая 300 или 600 мг метаксалона для облегчения дискомфорта, связанного с острыми болезненными скелетно-мышечными патологическими состояниями, при этом дозированная лекарственная форма содержит поверхностно-активное вещество и по меньшей мере один из: маннита, сорбита, изомальта, ксилита, мальтита, лактита, эритрита, арабита, рибита, глюкозы, фруктозы, маннозы, галактозы, безводной лактозы, моногидрата лактозы, сахарозы, мальтозы, трегалозы, мальтодекстринов, декстрина и инулина,
где средний размер частиц метаксалона, определенный на основании объема частиц, составляет между 50 и 900 нм,
причем скорость растворения метаксалона, определенная с помощью тестера с использованием 1000 мл 0,01 н. HCl при pH=2 при 37ºC и лопастного устройства для растворения типа 2 со скоростью вращения 100 об/мин, такая, что по меньшей мере 80% растворяется в течение 60 мин.
2. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что по меньшей мере 90% метаксалона растворяется в течение 60 мин.
3. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что по меньшей мере 99% метаксалона растворяется в течение 60 мин.
4. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что по меньшей мере 50% метаксалона растворяется в течение 30 мин.
5. Дозированная лекарственная форма по п. 4, отличающаяся тем, что по меньшей мере 50% метаксалона растворяется в течение 20 мин.
6. Дозированная лекарственная форма по п. 5, отличающаяся тем, что по меньшей мере 50% метаксалона растворяется в течение 15 мин.
7. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что по меньшей мере 25% метаксалона растворяется в течение 20 мин.
8. Дозированная лекарственная форма по п. 7, отличающаяся тем, что по меньшей мере 25% метаксалона растворяется в течение 15 мин.
9. Дозированная лекарственная форма по п. 8, отличающаяся тем, что по меньшей мере 25% метаксалона растворяется в течение 10 мин.
10. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что дозированная лекарственная форма представляет собой таблетку.
11. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что среднее значение Cmax при введении субъектам женского пола составляет не более 140%, 130%, 120% или 110% от среднего значения Cmax при введении субъектам мужского пола в случае, если дозированную лекарственную форму вводят натощак.
12. Дозированная лекарственная форма по п. 11, отличающаяся тем, что среднее значение Cmax при введении субъектам женского пола составляет не более 120% от среднего значения Cmax при введении субъектам мужского пола в случае, если дозированную лекарственную форму вводят натощак.
13. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что среднее значение AUC∞ при введении субъектам женского пола составляет не более 140%, 130%, 120% или 110% от среднего значения AUC∞ при введении субъектам мужского пола в случае, если дозированную лекарственную форму вводят натощак.
14. Дозированная лекарственная форма по п. 13, отличающаяся тем, что среднее значение AUC∞ при введении субъектам женского пола составляет не более 120% от среднего значения AUC∞ при введении субъектам мужского пола в случае, если дозированную лекарственную форму вводят натощак.
15. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что среднее значение AUC1-t при введении субъектам женского пола составляет не более 140%, 130%, 120% или 110% от среднего значения AUC1-t при введении субъектам мужского пола в случае, если дозированную лекарственную форму вводят натощак.
16. Дозированная лекарственная форма по п. 15, отличающаяся тем, что среднее значение AUC1-t при введении субъектам женского пола составляет не более 120% от среднего значения AUC1-t при введении субъектам мужского пола в случае, если дозированную лекарственную форму вводят натощак.
17. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что среднее значение Tmax при введении субъектам женского пола составляет не более 140%, 130%, 120% или 110% от среднего значения Tmax при введении субъектам мужского пола в случае, если дозированную лекарственную форму вводят натощак.
18. Дозированная лекарственная форма по п. 17, отличающаяся тем, что среднее значение Tmax при введении субъектам женского пола составляет не более 120% от среднего значения Tmax при введении субъектам мужского пола в случае, если дозированную лекарственную форму вводят натощак.
19. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что среднее значение T1/2 при введении субъектам женского пола составляет не более 140%, 130%, 120% или 110% от среднего значения T1/2 при введении субъектам мужского пола в случае, если дозированную лекарственную форму вводят натощак.
20. Дозированная лекарственная форма по п. 19, отличающаяся тем, что среднее значение T1/2 при введении субъектам женского пола составляет не более 120% от среднего значения T1/2 при введении субъектам мужского пола в случае, если дозированную лекарственную форму вводят натощак.
21. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что отношение средних геометрических значений Cmax, полученных после приема пищи и натощак, составляет между 0,8 и 1,2.
22. Дозированная лекарственная форма по п. 21, отличающаяся тем, что отношение средних геометрических значений Cmax, полученных после приема пищи и натощак, составляет между 0,8 и 1,0.
23. Дозированная лекарственная форма по п. 22, отличающаяся тем, что отношение средних геометрических значений Cmax, полученных после приема пищи и натощак, составляет между 0,8 и 0,9.
24. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что отношение средних геометрических значений AUC∞, полученных после приема пищи и натощак, составляет между 0,8 и 1,2.
25. Дозированная лекарственная форма по п. 24, отличающаяся тем, что отношение средних геометрических значений AUC∞, полученных после приема пищи и натощак, составляет между 0,8 и 1,0.
26. Дозированная лекарственная форма по п. 25, отличающаяся тем, что отношение средних геометрических значений AUC∞, полученных после приема пищи и натощак, составляет между 0,8 и 0,9.
27. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что отношение средних геометрических значений AUC1-t, полученных после приема пищи и натощак, составляет между 0,8 и 1,2.
28. Дозированная лекарственная форма по п. 27, отличающаяся тем, что отношение средних геометрических значений AUC1-t, полученных после приема пищи и натощак, составляет между 0,8 и 1,0.
29. Дозированная лекарственная форма по п. 28, отличающаяся тем, что отношение средних геометрических значений AUC1-t, полученных после приема пищи и натощак, составляет между 0,8 и 0,9.
30. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что отношение средних геометрических значений T1/2, полученных после приема пищи и натощак, составляет между 0,8 и 1,2.
31. Дозированная лекарственная форма по п. 30, отличающаяся тем, что отношение средних геометрических значений T1/2, полученных после приема пищи и натощак, составляет между 0,8 и 1,0.
32. Дозированная лекарственная форма по п. 31, отличающаяся тем, что отношение средних геометрических значений T1/2, полученных после приема пищи и натощак, составляет между 0,8 и 0,9.
33. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что среднее геометрическое коэффициента вариации для Cmax, полученной натощак, составляет менее 40%, 35%, 30%, 25% или 20%.
34. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что среднее геометрическое коэффициента вариации для AUC∞, полученной натощак, составляет менее 40%, 35%, 30%, 25% или 20%.
35. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что среднее геометрическое коэффициента вариации для T1/2, полученного натощак, составляет менее 40%, 35%, 30%, 25% или 20%.
36. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что среднее геометрическое коэффициента вариации для Cmax, полученной после приема пищи, составляет менее 40%, 35%, 30%, 25% или 20%.
37. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что среднее геометрическое коэффициента вариации для AUC∞, полученной после приема пищи, составляет менее 40%, 35%, 30%, 25% или 20%.
38. Дозированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что среднее геометрическое коэффициента вариации для T1/2, полученного после приема пищи, составляет менее 40%, 35%, 30%, 25% или 20%.
39. Дозированная лекарственная форма по любому из пп. 1-38, отличающаяся тем, что среднее значение AUC∞ на мг метаксалона, полученное натощак, составляет от 80% до 125% от 18,7 нг⋅ч/мл.
40. Дозированная лекарственная форма по любому из пп. 1-38, отличающаяся тем, что среднее значение AUC∞ на мг метаксалона, полученное натощак, составляет от 80 до 125% от 18,8 нг⋅ч/мл.
41. Дозированная лекарственная форма по любому из пп. 1-38, отличающаяся тем, что среднее значение AUC∞, полученное натощак, составляет 80-125% от 7479 нг⋅ч/мл.
42. Дозированная лекарственная форма по любому из пп. 1-38, отличающаяся тем, что среднее значение AUC∞, полученное натощак, составляет 80-125% от 15044 нг⋅ч/мл.
43. Дозированная лекарственная форма по любому из пп. 1-38, отличающаяся тем, что среднее значение Cmax, полученное натощак, выше (например, выше по меньшей мере на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% или 80%) чем 983 нг/мл при общей дозе, для которой среднее значение AUC∞, полученное натощак, составляет 80-125% от 7479 нг⋅ч/мл.
44. Дозированная лекарственная форма по любому из пп. 1-38, отличающаяся тем, что среднее значение Cmax, полученное натощак, выше чем 1816 нг/мл при общей дозе, для которой среднее значение AUC∞, полученное натощак, составляет 80-125% от 15044 нг⋅ч/мл.
45. Дозированная лекарственная форма по любому из пп. 1-38, отличающаяся тем, что Tmax, полученное натощак, составляет менее 2,7, 2,5, 2,3, 2,1, 1,9 или 1,7 ч.
46. Дозированная лекарственная форма по любому из пп. 1-38, отличающаяся тем, что Tmax, полученное после приема пищи, составляет менее 2,7, 2,5, 2,3, 2,1, 1,9 или 1,7 ч.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361857199P | 2013-07-22 | 2013-07-22 | |
US61/857,199 | 2013-07-22 | ||
PCT/US2014/047701 WO2015013336A1 (en) | 2013-07-22 | 2014-07-22 | Formulation of metaxalone |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016105763A RU2016105763A (ru) | 2017-08-29 |
RU2016105763A3 RU2016105763A3 (ru) | 2018-06-13 |
RU2684914C2 true RU2684914C2 (ru) | 2019-04-16 |
Family
ID=52393794
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016105763A RU2684914C2 (ru) | 2013-07-22 | 2014-07-22 | Препараты метаксалона |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US20160159756A1 (ru) |
EP (1) | EP3024440B1 (ru) |
JP (1) | JP6453876B2 (ru) |
KR (1) | KR20160039608A (ru) |
CN (1) | CN105431136B (ru) |
AU (1) | AU2014293193A1 (ru) |
BR (1) | BR112016001395A8 (ru) |
CA (1) | CA2918908A1 (ru) |
CL (1) | CL2016000171A1 (ru) |
DK (1) | DK3024440T3 (ru) |
HK (2) | HK1222570A1 (ru) |
IL (1) | IL243447A0 (ru) |
MX (1) | MX365591B (ru) |
MY (1) | MY181226A (ru) |
RU (1) | RU2684914C2 (ru) |
SG (2) | SG11201600264TA (ru) |
WO (1) | WO2015013336A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201600408B (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9526734B2 (en) | 2014-06-09 | 2016-12-27 | Iceutica Pty Ltd. | Formulation of meloxicam |
US20200405693A1 (en) * | 2019-06-25 | 2020-12-31 | Primus Pharmaceuticals, Inc. | Reduced dose metaxalone formulations |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7714006B1 (en) * | 2001-12-03 | 2010-05-11 | King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. | Methods of modifying the bioavailability of metaxalone |
US20120263760A1 (en) * | 2009-04-24 | 2012-10-18 | Aaron Dodd | Novel formulation of metaxalone |
RU2499595C1 (ru) * | 2012-07-03 | 2013-11-27 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Способ повышения качества жизни и улучшения способностей к выполнению профессиональной деятельности у пациентов с остеоартрозом, выполняющих водительские и диспетчерско-операторские функции |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5500331A (en) | 1994-05-25 | 1996-03-19 | Eastman Kodak Company | Comminution with small particle milling media |
US5478705A (en) | 1994-05-25 | 1995-12-26 | Eastman Kodak Company | Milling a compound useful in imaging elements using polymeric milling media |
US6407128B1 (en) * | 2001-12-03 | 2002-06-18 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Method for increasing the bioavailability of metaxalone |
WO2004019937A1 (en) * | 2002-09-02 | 2004-03-11 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Pharmaceutical composition of metaxalone with enhanced oral bioavailability |
CA2534924A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-24 | Elan Pharma International Ltd. | Novel metaxalone compositions |
ES2430849T3 (es) * | 2004-03-08 | 2013-11-22 | Spiridon Spireas | Formas de dosificación sólidas biodisponibles de metaxalona |
WO2009019662A2 (en) * | 2007-08-09 | 2009-02-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oral metaxalone compositions |
AP3138A (en) * | 2009-04-24 | 2015-02-28 | Iceutica Pty Ltd | Production of encapsulated nanoparticles at high volume fractions |
-
2014
- 2014-07-22 MX MX2016001019A patent/MX365591B/es active IP Right Grant
- 2014-07-22 KR KR1020167001873A patent/KR20160039608A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-07-22 MY MYPI2016700223A patent/MY181226A/en unknown
- 2014-07-22 RU RU2016105763A patent/RU2684914C2/ru active
- 2014-07-22 WO PCT/US2014/047701 patent/WO2015013336A1/en active Application Filing
- 2014-07-22 EP EP14830224.3A patent/EP3024440B1/en not_active Not-in-force
- 2014-07-22 JP JP2016529842A patent/JP6453876B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-07-22 BR BR112016001395A patent/BR112016001395A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-07-22 CA CA2918908A patent/CA2918908A1/en not_active Abandoned
- 2014-07-22 AU AU2014293193A patent/AU2014293193A1/en not_active Abandoned
- 2014-07-22 SG SG11201600264TA patent/SG11201600264TA/en unknown
- 2014-07-22 DK DK14830224.3T patent/DK3024440T3/en active
- 2014-07-22 CN CN201480041432.5A patent/CN105431136B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-07-22 SG SG10201800491RA patent/SG10201800491RA/en unknown
- 2014-07-22 US US14/906,703 patent/US20160159756A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-01-03 IL IL243447A patent/IL243447A0/en unknown
- 2016-01-19 ZA ZA2016/00408A patent/ZA201600408B/en unknown
- 2016-01-22 CL CL2016000171A patent/CL2016000171A1/es unknown
- 2016-09-13 HK HK16110813.6A patent/HK1222570A1/zh unknown
- 2016-12-01 HK HK16113682A patent/HK1225301A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-09-05 US US15/696,125 patent/US20180148422A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-11-13 US US16/190,104 patent/US20190152930A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-05-15 US US16/875,931 patent/US20210101873A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-02-07 US US17/666,465 patent/US20220235017A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-07-12 US US18/221,353 patent/US20240150304A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7714006B1 (en) * | 2001-12-03 | 2010-05-11 | King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. | Methods of modifying the bioavailability of metaxalone |
US20120263760A1 (en) * | 2009-04-24 | 2012-10-18 | Aaron Dodd | Novel formulation of metaxalone |
RU2499595C1 (ru) * | 2012-07-03 | 2013-11-27 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Способ повышения качества жизни и улучшения способностей к выполнению профессиональной деятельности у пациентов с остеоартрозом, выполняющих водительские и диспетчерско-операторские функции |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
(Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации). * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2015013336A1 (en) | 2015-01-29 |
US20210101873A1 (en) | 2021-04-08 |
RU2016105763A3 (ru) | 2018-06-13 |
SG11201600264TA (en) | 2016-02-26 |
MY181226A (en) | 2020-12-21 |
US20240150304A1 (en) | 2024-05-09 |
BR112016001395A8 (pt) | 2020-01-14 |
BR112016001395A2 (pt) | 2017-07-25 |
US20190152930A1 (en) | 2019-05-23 |
EP3024440A1 (en) | 2016-06-01 |
JP6453876B2 (ja) | 2019-01-16 |
AU2014293193A1 (en) | 2016-01-28 |
CN105431136A (zh) | 2016-03-23 |
HK1225301A1 (zh) | 2017-09-08 |
DK3024440T3 (en) | 2019-03-11 |
EP3024440B1 (en) | 2018-11-28 |
IL243447A0 (en) | 2016-02-29 |
US20160159756A1 (en) | 2016-06-09 |
CL2016000171A1 (es) | 2016-07-01 |
KR20160039608A (ko) | 2016-04-11 |
CN105431136B (zh) | 2020-03-24 |
HK1222570A1 (zh) | 2017-07-07 |
SG10201800491RA (en) | 2018-03-28 |
US20180148422A1 (en) | 2018-05-31 |
US20220235017A1 (en) | 2022-07-28 |
MX365591B (es) | 2019-06-07 |
RU2016105763A (ru) | 2017-08-29 |
ZA201600408B (en) | 2017-04-26 |
MX2016001019A (es) | 2016-07-19 |
CA2918908A1 (en) | 2015-01-29 |
JP2016527251A (ja) | 2016-09-08 |
EP3024440A4 (en) | 2017-01-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6651489B2 (ja) | ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の調製のための方法 | |
RU2732136C2 (ru) | Состав на основе абиратерона ацетата | |
JP6239709B2 (ja) | インドメタシンの新規製剤 | |
JP6141012B2 (ja) | 高体積率で封入されるナノ粒子の作製 | |
DK2421525T3 (en) | DICLOFENACFORMULATION | |
US9808468B2 (en) | Formulation of meloxicam | |
DK2421540T3 (en) | Hitherto unknown formulation with meloxicam | |
US10292990B2 (en) | Abiraterone steroid formulation | |
TW201113050A (en) | 3-cyanoquinoline tablet formulations and uses thereof | |
US20240150304A1 (en) | Formulation of metaxalone |