CN104940190A - 葛根素在制备镇痛药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了葛根素在镇痛药物领域的新用途,具体公开葛根素在制备增强阿片类药物镇痛效应、延缓或减轻阿片耐受的药物中的用途。所述葛根素配合阿片类药物使用,或是与阿片类药物制成复方制剂使用,可以延长其镇痛时间,增强其镇痛效能,还可以延缓或减轻慢性阿片类药物治疗过程中出现的阿片耐受现象。这种作用具体是通过葛根素抑制阿片类药物诱导脊髓胶质细胞过度活化实现的。
Description
技术领域
本发明属于制药领域,涉及葛根素在镇痛药物领域的新用途,具体涉及在制备增强阿片类药物镇痛效应、延缓或减轻阿片耐受的药物中的用途。
背景技术
疼痛是一种复杂的生理心理活动,包括伤害性刺激作用于机体所引起的痛感觉,以及机体对伤害性刺激的痛反应。痛觉可作为机体受到伤害的一种警告,引起机体一系列防御性保护反应,但是某些急性的或长期的剧烈疼痛,对机体是一种难以忍受的折磨。疼痛是临床上最常见的症状之一,也是医务工作者迫切需要解决的重要问题。
疼痛就病程而言,可分为急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛为新近产生并持续时间较短的疼痛,通常与损伤或疾病有关。慢性疼痛则为持续较长时间的疼痛,可能是急性疼痛治疗效果不好,或损伤愈合后仍然持续存在的疼痛,病人常伴有焦虑、抑郁等精神心理改变。无论是急性疼痛还是慢性疼痛,临床上对疼痛控制的需求远远没有得到满足。
阿片类镇痛药主要包括吗啡、芬太尼、可待因、氢吗啡酮、羟考酮、美沙酮、哌替啶和曲马多等。阿片类物质有着强大的镇痛效应,广泛用于疼痛的治疗,例如术后急性疼痛,神经病理性疼痛与癌症疼痛等。阿片类药物发挥镇痛作用有着共同的作用机制,即主要通过作用于神经系统中的特异性的阿片受体,降低痛觉传递神经元的兴奋性而发挥强大的镇痛作用。
阿片类药物一直是治疗中、重度急性疼痛的首选药物,急性镇痛过程中阿片类药物的使用多伴随着多种不良反应,如恶心呕吐、镇静嗜睡、呼吸抑制、便秘、急性中毒、成瘾、依赖等,其中呼吸抑制是阿片类药物使用的最危险的并发症,而便秘则是几乎所有使用阿片类止痛药的患者都可能遇到的最难以处理的一种不良反应。这些不良反应严重限制了阿片类药物作为优良镇痛药物的广泛使用。这些不良反应多是阿片镇痛药剂量相关的,临床上需要在理想镇痛所需要的药效剂量与该剂量带来的难以处理的不良反应之间进行平衡,往往需要牺牲镇痛药效来减轻不良反应。临床也有改变给药途径或剂型,如舌下含片、透皮贴剂等来解决上述问题,但是效应并不令人满意。如果能有一种药物,能够增强阿片类药物的急性镇痛效应,延长阿片类药物的镇痛时间,能够降低阿片类药物控制急性镇痛时需要的“累积剂量”,那么该药物将会非常有助于阿片类药物在急性疼痛治疗中的应用。
阿片类药物同样是治疗中、重度慢性疼痛、尤其是慢性癌性疼痛的首选药物,这种类型疼痛治疗中,除了上述的若干不良反应之外,还有一个影响阿片类药物临床应用的重要问题是“阿片耐受”。阿片耐受是指已经按时服用阿片类药物达到一定剂量(每日总量至少为口服吗啡50mg、羟考酮30mg、氢吗啡酮8mg、羟吗啡酮25mg、芬太尼贴剂25μg/h或其他等效药物)至少1周以上时,阿片类药物的镇痛效应减低,表现为持续给予阿片类药物后镇痛作用逐渐减弱甚至消失,需增加阿片类药物剂量才能重建同等镇痛效应,即药物的量效曲线右移所呈现的临床现象。增加阿片药物剂量重建药物的镇痛效应,意味着病人需要承受更高剂量阿片类镇痛药带来的更难以控制的不良反应。同样,临床上没有能够消除阿片耐受,甚至仅仅是减轻或延缓阿片耐受发生的治疗手段,这是临床上急需解决的一个问题,严重限制了阿片类药物强大的镇痛作用的应用。
大量的研究和权威文献显示,给予吗啡、芬太尼、氢考酮等多种阿片类药物,在其与阿片受体结合发挥强大镇痛作用的同时,阿片类药物还可以导致中枢神经系统,尤其是脊髓水平的小胶质细胞显著活化。阿片类药物导致小胶质细胞的机制虽然尚未完全阐明,但是学术界已经证明了至少存在两种不同的机制:一种是阿片类药物可以通过多种依赖于神经元的机制激活小胶质细胞,如阿片类药物可以激活神经元中的一氧化氮合成酶,通过合成释放一氧化氮导致临近的小胶质细胞激活;另外一种是阿片类药物可以直接通过作用于小胶质细胞上的阿片受体或者TLR受体,直接激活小胶质细胞。活化的小胶质细胞释放大量的炎症因子,如IL-1β,TNF-α,IL-6等多活性物质,分别作用其对应的受体或者信号通路,一方面刺激活化更多的胶质细胞,形成正反馈,另外一个方面,小胶质细胞释放的这些活性物质,可以激动痛觉通路相关神经元导致神经元兴奋性增强,导致痛觉敏化,极大的抵消了阿片类药物的镇痛作用进而影响其镇痛效应的持续发挥,或者促进了耐受现象的发生。在这个过程中,MAPK信号通路,包括ERK,P38,c-JNK,ERK5可能发挥重要的作用。研究表明,阿片类药物诱导的MAPK活化,在脊髓中表现出明显的细胞类型的选择性。慢性阿片类药物处理导致的P38显著活化主要表现在脊髓小胶质细胞,进而导致多种促炎因子的合成和释放,削弱阿片类药物的镇痛效应,而阿片类诱导的p-ERK活化表现出相对弱的细胞类型选择性,在神经元、小胶质细胞、神经胶质细胞均能观察到p-ERK的活化。事实上,有动物在体研究表明在脊髓水平,阻断阿片诱导的小胶质细胞过度活化及多种炎症因子的合成和释放,阻断过度活化的p-P38可以延缓甚至取消慢性阿片耐受的发生。但是,这些干预研究的结果多是应用不具有临床开发潜力的实验室工具实现的,仅仅只能提示这些环节对阿片耐受是关键性的环节,就干预手段而言,并不具备开发或者广泛应用的潜力。
与慢性阿片耐受中小胶质细胞受阿片药物诱导活化类似,也有文献报道急性阿片类药物镇痛过程中,也存在阿片诱导小胶质细胞过度活化现象,并且有报道表明鞘内给予米诺环素(一种小胶质细胞活化的抑制剂)能够增强阿片类药物的急性镇痛效应。
葛根素(Puerarin),也称葛根黄酮,为常用中药葛根的主要有效成分之一,是一种黄酮类化合物。葛根具有舒经活络,解肌、通利关节之功,可治疗项痛,在《伤寒杂病论》中有多处应用葛根的名方,如葛根汤、桂枝加葛根汤等。葛根所主治的项背强痛,即为痹痛,临床上常用本品治疗颈椎病、肩周炎等病证。葛根的解肌作用不仅为临床所证实,而且药理研究发现,本品所含的葛根黄酮对血管具有明显的扩张作用。现从葛根中提取出葛根黄酮,广泛用于心脑血管疾病的治疗。冠心病即为胸痹,也是诸痹的一种类型。叶天士的络脉理论有两个方面,一个是经络的络,一个是血络。像颈项、要肩部的疼痛,或者是其他部位的疼痛,都跟络脉瘀滞、经脉不畅有关系。不通则痛,所以叶天士讲“诸痹皆起于气血不流通,葛根辛甘和散、气血活、诸痹自愈也。
葛根素是葛根的主要活性成分,而葛根在临床上已有上千年的广泛应用,这表明葛根素的临床应用有着良好的安全性。葛根素在治疗脑血管疾病有一定的疗效,可扩张脑血管,改善微循环,用于脑缺血再灌注引起脑损伤的治疗,对神经细胞损伤和星型胶质细胞损伤均有保护作用。近年来研究发现,葛根素在镇痛方面的作用也有相关研究。葛根素治疗神经病理性疼痛具有一定的效果,其作用特点为半衰期长,起效慢,所需镇痛剂量小,阈下镇痛剂量无明显毒副作用,有望成为治疗神经病理性疼痛的新型药物。
目前现有技术中尚未有关于将葛根素用于增强阿片类药物镇痛效应的药物中的报道,也未有关于将葛根素用于延缓或减轻阿片耐受的药物中的报道。葛根素能否同样抑制阿片类药物诱导的小胶质细胞活化从而发挥其阿片镇痛增强及延缓或减轻阿片耐受作用尚不得而知。
发明内容
本发明的目的是提供葛根素在镇痛药物领域的新用途:将葛根素用于制备增强阿片类药物镇痛效应、延缓或减轻阿片类药物的阿片耐受现象的药物中。
发明人对葛根素对病理性疼痛镇痛作用及机制进行了大量的研究,得出结论:阿片类药物急性或者慢性处理可以诱导小胶质细胞活化,这在阿片类药物急性镇痛效应及慢性耐受过程中发挥关键的作用,葛根素通过阻断上述环节而发挥急性阿片镇痛增强的效应与减轻阿片耐受现象的发生。同时,发明人通过大量的实验数据,研究得出:葛根素具有在不影响正常动物痛阈的剂量下,能够显著延长阿片类药物的镇痛时间,增强其镇痛作用,并能够延缓慢性阿片类药物导致的阿片耐受现象的发生。
因此,本发明创造性的他提出了葛根素在制备镇痛药物中的应用并提供了可以实现的制剂形式。所述的镇痛药物为阿片类药物。所述的阿片类药物包括:吗啡、可待因、双氢可待因、氢吗啡酮、羟考酮、.美沙酮、芬太尼、哌替啶曲马多等,及其制剂。
本发明主要通过以下技术方案来体现:
第一方面,本发明涉及葛根素用于制备增强阿片类药物镇痛效应的药物中。
第二反面,本发明涉及葛根素用于延缓或减轻阿片类药物的阿片耐受现象的药物中。
具体的,本发明可以以葛根素为活性成分制成制剂配合阿片类药物使用。或者与阿片类药物制成复方剂使用。所述的制剂、复方制剂分别选自注射液、皮下埋植剂、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、缓释剂中的一种。
第三方面,本发明涉及一种制剂:以葛根素为活性成分,加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
还涉及一种复方制剂:以葛根素、阿片类药物为活性成分,加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
所述辅料或辅助性成分包括药学领域的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
有益效果:葛根素作为一种来源丰富,具有良好安全性的传统中药活性成分,本发明首次公开了可以将其用于增强阿片类药物的镇痛作用,延缓或减轻阿片耐受的发生。本发明能够加强阿片类药物在中重度疼痛治疗领域的应用空间:葛根素能够降低急性阿片镇痛过程中的使用剂量,减轻不良反应的发生,能够对抗慢性阿片应用过程中难以克服的耐受现象,充分发挥阿片类药物强大的镇痛作用,为疼痛治疗提供更多的选择。
附图说明
图1葛根素对急性吗啡镇痛效应作用的示意图。
图2葛根素减轻慢性吗啡处理导致的阿片耐受现象的示意图。
图3葛根素对急性吗啡处理诱导的小胶质细胞TNF-α的mRNA表达示意图。
图4葛根素对急性吗啡处理诱导的小胶质细胞IL-1β的mRNA表达示意图。
具体实施方式:
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明,但不以任何形式限制本发明。应当指出的是,对本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。下述实施例中所述试验方法,如无特殊说明,均为常规方法;所述试剂盒材料,如无特殊说明,均可从商业途径获得。
吗啡是阿片类镇痛药中应用的最为广泛的代表性药物,其它阿片类药物与吗啡具有相似的作用机制,如在通过与阿片受体结合发挥强大镇痛效应的同时,都能诱导神经小胶质细胞活化,并且这种神经小胶质细胞炎症影响其镇痛效应的发挥和促进耐受现象的发生。因此,本实施例主要公开最经典的阿片类药物----吗啡的研究结果,吗啡具有广泛的代表性,专业领域技术人员可以在其他的阿片类药物中重现类似的研究结果。
实施例1(急性镇痛效应增强实验)
a)试验动物:健康成年雌性ICR小鼠,清洁级,体重18-22g。实验动物饲养于12h-12h昼夜交替的独立环境中,室温维持在24±2℃,自由饮水和摄食,在适应环境1周后进行实验。对动物的所有处理均遵循国际疼痛研究协会伦理委员会的要求。
b)试验药品及试剂:
药物葛根素,纯度98%,市售。盐酸吗啡,购自沈阳第一制药厂。
c)试验方法:
葛根素及吗啡给药剂量和方法:葛根素用生理盐水溶解,给药剂量为60mg/kg,给药方式均为灌胃(i.g.)。吗啡注射剂量分别为10mg/kg,给药方式为皮下注射(s.c.)。
ICR小鼠随机分为三组:吗啡模型组(10mg/kg)、葛根素60mg/kg伴随给药组和空白对照组。治疗组小鼠在开始测定前15min给予葛根素60mg/kg,模型组和治疗组在开始测定前30min皮下注射吗啡,随后进行疼痛的行为学测定。
小鼠痛阈测定:于试验前及末次给药后0.5h将小鼠尾1.5-3.0cm浸入恒温水浴中(52±0.5℃),用秒表记录鼠尾自浸入水中到出现甩尾动作的时间,作为甩尾反应的潜伏期(tail flick latency,TFL),为防止组织损伤,若小鼠10s未甩尾,则TFL记为10s。TFL用最大效应百分数MPE值表示,:MPE(%)=(给药后TFL-给药前TFL)/(10-给药前TFL)×100%。
d)试验结果描述:
如图1所示,为全身给予葛根素60mg/kg对皮下给予吗啡10mg/kg的镇痛效应示意图,水浴甩尾法测定小鼠基础痛阈结果显示,葛根素可以显著提高对小鼠的甩尾反应潜伏期(TFL)(图1)。以上结果表明:葛根素能够显著延长吗啡的镇痛时间,提升吗啡镇痛效应。
实施例2(阿片耐受现象减轻实验)
a)试验动物:
雌性ICR小鼠,清洁级,体重18~22g。实验动物饲养于12h~12h昼夜交替的独立环境中,室温维持在24±2℃,自由饮水和摄食,在适应环境1周后进行实验。对动物的所有处理均遵循国际疼痛研究协会伦理委员会的要求。
b)试验药品及试剂:
药物 葛根素,纯度98%,市售。盐酸吗啡,购自沈阳第一制药厂。
c)试验方法:
葛根素给药剂量和方法:葛根素用生理盐水溶解,剂量为60mg/kg,给药方式为灌胃。
ICR小鼠随机分为四组:吗啡模型组、吗啡葛根素给药组空白对照组,治疗组小鼠在开始测定前15min给予葛根素60mg/kg,模型组和治疗组在开始测定前30min皮下注射吗啡10mg/kg,随后进行疼痛的行为学测定,每天重复以上方式,连续7天。
测试慢性耐受:每天吗啡注射(10mg/kg,皮下),连续7天,每次注射30min后测定镇痛效应(水浴甩尾法)。于试验前及末次给药后0.5h将小鼠尾1.5-3.0cm浸入恒温水浴中(52±0.5℃),用秒表记录鼠尾自浸入水中到出现甩尾动作的时间,作为甩尾反应的潜伏期(tail flick latency,TFL),为防止组织损伤,若小鼠10s未甩尾,则TFL记为10s。TFL用最大效应百分数MPE值表示,:MPE(%)=(给药后TFL-给药前TFL)/(10-给药前TFL)×100%。
d)试验结果描述:
如图2所示,为全身给予葛根素延缓慢性给予吗啡导致的镇痛耐受的最大镇痛百分率-时间动态变化示意图。由图2可知,7天慢性吗啡皮下注射使小鼠对吗啡镇痛效应出现耐受,第7天MPE值仅为32.4%。而葛根治疗组(60mg/kg)的MPE值显著高于模型组,第7天高剂量组的MPE值为64%,较吗啡耐受组提高1.5倍以上。以上结果表明:葛根素能够减轻慢性给予阿片类药物导致的阿片耐受现象。
实施例3(抑制炎症因子mRNA上调实验)
a)试验细胞:
BV2小胶质细胞培养含10%胎牛血清的DMEM培养基,5%CO2,37℃恒温孵箱培养。覆盖培养瓶底面80%时可传代。实验前24小时,将培养基换成0.5%胎牛血清高糖DMEM。
b)试验药品及试剂:
胎牛血清购于Hyclone;DMEM、Trizol购于Invitrogen;TaKaRa PrimeScript试剂盒购于大连宝生物工程有限公司。
c)试验方法:
实时定量PCR:应用Trizol法抽提各组细胞RNA。逆转录反应应用TaKaRaPrimeScript试剂盒的SYBR Green Assay,反应体系为:5×PrimeScript Buffer 2μl,PrimeScript RT Enzyme 0.5μl,Oligo dT Primer 0.5μl,Random 6mers 0.5μl,Total RNA定量至500ng,RNase Free ddH20,终体系为10μl。反转录反应条件如下:37℃ 15min(反转录反应);85℃ 5sec(反转录酶的失活反应)。Real-time PCR应用7300Real-time PCR系统(Applied Biosystems,Warrington,UK)。cDNA样品采用三步法PCR扩增标准程序。反应体系为:cDNA模板4μl,上游引物1μl,下游引物1μl,ddH2O,ROX 10μl,终体系为20μl。
引物序列如下:
PCR反应条件如下:95℃ 10min,40个循环:60℃ 60s,95℃ 15s,溶解曲线60℃-90℃保证扩增为单一产物。以Ct值进行结果分析,采用相对量法与内参GAPDH比较。计算公式为:2-ΔCT,ΔCt=Ct gene-Ct control。
d)试验结果描述:
BV2细胞随机分为对照组、吗啡模型组、吗啡葛根素治疗组和葛根素组。吗啡葛根素治疗组和葛根素组葛根素(10μM/L)预给药5min后,吗啡模型组和吗啡葛根素治疗组给予吗啡200μM,共孵育6小时。
结果如图3、图4所示,其中图3为葛根素对急性吗啡处理诱导的小胶质细胞TNF-α的mRNA表达示意图,图4为葛根素对急性吗啡处理诱导的小胶质细胞IL-1β的mRNA表达示意图。由图中可知,吗啡处理使BV-2细胞前炎症因子L-1β、TNF-α和IL-6mRNA表达增加,而葛根素治疗组显著抑制了前炎症细胞因子mRNA水平的高表达,并且葛根素基础给药对BV-2细胞均没影响。以上结果表明:葛根素能够抑制吗啡诱导小胶质细胞多种炎症因子mRNA的上调。
实施例4(复方制剂)
a)处方:葛根素0.2g,吗啡0.6g,氢氧化钠4.3g,盐酸适量,加注射用水至20L,制成100支。
b)制备工艺:取氢氧化钠,加入50%用量的注射用水,搅拌至完全溶解,加热至90℃,加入葛根素和吗啡,搅拌使其完全溶解,加注射用水至全量,用1mol/L的盐酸调节pH值至6.4~7.0,加入活性炭,60~70℃搅拌30min,冷却至室温,用0.45μm、0.22μm微孔滤膜依次过滤,灌装轧盖,121℃灭菌15min。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是,本发明并不局限于上述特定实施方式,本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改,这并不影响本发明的实质内容。
Claims (9)
1.葛根素在制备镇痛药物中的应用。
2.如权利要1所述的应用,其特征在于所述镇痛药物为阿片类药物。
3.如权利要求2所述的应用,其特征在于所述的葛根素用于制备增强阿片类药物镇痛效应的药物中。
4.如权利要求2所述的应用,其特征在于所述的葛根素用于延缓或减轻阿片类药物的阿片耐受现象的药物中。
5.如权利要求3或4所述的应用,其特征在于以葛根素为活性成分制成制剂配合阿片类药物使用或与阿片类药物制成复方剂使用。
6.如权利要求5所述的应用,其特征在于所述的制剂、复方制剂分别选自注射液、皮下埋植剂、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、缓释剂中的一种。
7.如权利要求2所述的应用,其特征在于所述的阿片类药物包括:吗啡、可待因、双氢可待因、氢吗啡酮、羟考酮、.美沙酮、芬太尼、哌替啶或曲马多及其制剂。
8.一种制剂,其特征在于以葛根素为活性成分,加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
9.一种复方制剂,其特征在于以葛根素、阿片类药物为活性成分,加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
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