CN1219390A - 新的用于控制和治疗肛门直肠和结肠疾病的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了新的用于治疗肛门直肠病(包括痔疮)和结肠病的组合物和方法,其药效长,脱垂率低。组合物是水溶性的,能够被均匀地涂布于发病区域。组合物中含有具消炎活性的类黄酮组份。

Description

新的用于控制和治疗肛门直肠和结肠疾病的药物组合物
本发明涉及用新的组合物治疗肛门直肠和结肠疾病(包括痔疮)的方法，组合物中的成份具有控制炎症，防止毛细血管出血和毛细血管脆性的性能。
肛门直肠和结肠疾病常以患区的炎症为特征。其它常见症状与炎症相关，例如灼热、瘙痒、发红、疼痛和肿胀。这种肛门直肠和结肠疾病的一个共同特征是出现裂隙、龟裂、瘘管和脓肿。
在各种肛门直肠和结肠病中，痔占主要地位，因而一直是大量临床研究的课题。痔的特征是无疼痛感的出血。一排便就出现新的出血点。但是，当痔疮继发性感染或伴有血栓和肛裂时会出现疼痛。痔的特征是急性痔的多次发作，同时发生出血、疼痛和痔体脱垂。
所以，对急性痔发作的有效治疗方法不仅必须要在治疗开始后的早至2-3天内缓解病状，而且必须减少这种发作的次数。
现有几种方法用于治疗痔疮。已有专利被授予外科敷料(欧洲专利8803398)和外科装置(欧洲专利0095142)。已有一项专利(美国专利4621635)被授予使用激光来治疗痔疮。使用低温药物治疗和电化学技术治疗痔疮也已被授予专利，分别参见欧洲专利0091405和欧洲专利0116688。但是，上述方法最大的缺点在于，开出药物处方之外仍然需要专业医师的护理，而且可能需要住院治疗。而且，其中有些方法在使用中会造成生理和/或心理上的不愉快。
在美国，已有多项专利(4160148,4508728,4797392,4518583和5234914)被授予包含某些愈伤药的组合物，这些愈伤药通过刺激组织修复，减轻炎症和促进创伤愈合来缓解症状。其中有些，例如美国专利4518583和美国专利5234914含有抗微生物剂。但是，这些组合物仅缓解灼热、瘙痒、发红、疼痛和肿胀等与炎症有关的症状。许多用于治疗肛门直肠病(包括痔疮)的组合物是以其成份的麻醉及血管收缩性能为基础的，但这些组分只能暂时缓解症状。
在美国(美国专利4613498、4626433、5166132、5219880、5234914及4797392)和欧洲(欧洲专利8518086及0513442)已有多项专利被授予具有不同成份、以合适而且是药学上认可的载体形式(例如盐、油膏、软膏等)外用的组合物其中含有无机，有机的生物活性物质。但是，这些组合物只能暂时缓解症状，而且限于局部使用，不能全身使用或口服。
一项已授权的专利(美国专利595753)揭示了一种局部治疗痔疮疼痛和胃肠道括约肌和肌肉痉挛的方法，涉及包含在药学上认可的载体内的氨基酸L-精氨酸。另一项美国专利(5591436)已被授予治疗痔疮的补充饮食组合物。这种组合物包含60％至95％(重量)Indian Barberry；4.8％至38％(重量)Nagkesar；0.2％至2％(重量)Margosa树叶。
另一项美国专利5562906揭示了使用Xanthoxylum clavaherculis L和美洲黄木(Xanthoxylum americanum Hill)(两者都属于黄木树科，两者都含有化合物黄木素(Xanthoxylum))的树皮或浆果来治疗痔疮和其它静脉和动脉的膜和毛细血管疾病。由此改善静脉、动脉及其组成结构的强度和柔韧性。
在市场上可以购得含有地奥司明以及橙皮苷与地奥司明复方的治疗痔疮用的组合物。但是，这种组合物中地奥司明和橙皮苷的浓度大大高于本发明的类黄酮。而且，这种地奥司明和橙皮苷都是合成的。
发明者在花费了时间和精力之后，研究发现，本发明中的类黄酮组合物在浓度水平大大低于现有的使用类黄酮的组合物时表现出惊人的显著增强的药理和治疗效应。
本发明提供了安全、无痛感的长效药物组合物。
本发明涉及用于治疗包括痔疮在内的肛门直肠病和结肠病的长效组合物和降低脱垂率的方法。治疗包括对痔疮和肛门直肠组织涂敷有效量的组合物，组合物中包含药学上认可的载体和类黄酮混合物。治疗还包括口服和/或非经肠地给以有效量的组合物，其中包含药学上认可的载体和类黄酮混合物。
本发明提供了一种组合物，它是水溶性的因而可在发病部位均匀分布。它可减轻炎症，缓解与之相关的瘙痒和灼热感。本发明还可缓解作为痔疮特征的疼痛。无论以何种方式给药，组合物还能够防止微生物的生长。本发明可用于治疗除肛门直肠部位痔疮之外的损伤，而且可配制成多种剂型。人使用这种组合物没有副作用。而且，治疗中不会产生生理或心理上的不快。已确定，铺地草(Euphorbiaprostrata)(大戟科(Euphorbiaceae))与包括痔疮在内的肛门直肠和结肠病研究有关。在印度传统医学中将铺地草用于治疗哮喘、出血性痢疾和溃烂是众所周知的。本发明者在铺地草中发现并鉴定了5种新的化合物，即藤黄菌素、6-甲氧基五羟黄酮苷、五羟黄酮、藤黄菌素苷和芹菜苷。铺地草共含类黄酮类1至2.5％。其中，芹菜苷占0.8-1.4％，藤黄菌素苷占0.2-0.5％,6-甲氧基五羟黄酮苷占0.2％，五羟黄酮和藤黄菌素占0.1％。这五种类黄酮化合物的化学结构如下：
Figure A9711030300071
据报道，这些类黄酮类组份具有消炎性能。这些化合物被从铺地草中提取出来以某一比例混合，该比例是新的，从未报道过的。按照药学上认可的规定标定以此比例混合的化合物以确保批与批之间的重现性。结果是，在改进了的肛门直肠用组合物中其主要成份是已标定的铺地草提取物。这种铺地草提取物的另一独特特征是其制备方式使得生成的组合物是水溶性的。本发明所用的药物剂型是胶囊、片剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂、泡沫剂、气雾剂、喷雾剂等。
其它含有芹菜苷和藤黄菌素苷的植物有Ixora arborea(茜草科(Rubiaceae)),Bommervia hispida(Pteridaceae科)，Adenocalymma alliaceum(紫威科(Bignomiaceae)),Thalictrum thunbergii(Renunculaceae)，白苏(Perillafrutescens)(唇形科(Labiateae)),母菊(Matricaria chamomilla(菊科(Compositae)),Thymus membranaceous(唇形科(Labiateae)),希腊毛地黄(Digitalis lanata)(玄参科(Scrophulariaceae)),Cuminum cyminum(繖形科(Umbelliferae)),欧芹属(Petroselinum),Euphorbia minuta,E.Serpeus-microfolia,E.granulata。野菊(Chrysenthemum indicum)和母菊(Matricaria chamomilla(菊科(Compositae))同时含有芹菜苷配基和藤黄菌素。
五羟黄酮苷已被报道可提取自多种大戟科植物(E.verrueosa,E.platiphylos,E.discollor,E.dulcis,泽漆(E.helioscopia)，干根草(E.thymifrolia)等)。
药物组合物中含有作为活性成份的经标定的铺地草提取物，组合物中含35-62％的类黄酮。其中含有30至45％的芹菜苷，3至9％的藤黄菌素苷，1至6％的6-甲氧基五羟黄酮苷，和1至2％的五羟黄酮和藤黄菌素。提取物还含有单宁(5％)，树脂和树胶(10至15％)，并含有色素、甾醇、三萜系化合物等。
本发明的组合物可能还含有提取自其它植物和/或选自其它药理类别(例如局部麻醉剂、血管收缩剂、保护剂、抗刺激剂、收敛剂、角质分离剂和抗胆碱药)的活性物质。
较好的是，以含有其它愈伤药和抗微生物药为佳，这将提高组合物的药效。
局部麻醉剂和/或其盐包括但不限于苯佐卡因、地哌冬、普莫卡因、樟脑、辛可卡因、苯酚、丁卡因、利多卡因和非那卡因。这类麻醉剂的含量在0.25％至25％(重量)之间。
血管收缩剂包括但不限于麻黄碱、苯福林、苯福林和/或其盐。这类血管收缩剂的含量在0.005％至1.5％(重量)之间。
保护剂包括但不限于氢氧化铝凝胶，炉甘石，可可脂，鳕鱼或鲨鱼的肝油，甘油水溶液，高岭土，羊毛脂，矿物油，淀粉，白凡土林，羊毛脂醇，氧化锌，植物油或蓖麻油，聚乙二醇或丙二醇。这类保护剂的含量在5.0％至88.0％(重量)之间。
抗刺激剂包括但不限于醇水溶液。这类抗刺激剂的含量在0.25％-2.5％(重量)之间。
收敛剂包括但不限于炉甘石，氧化锌，金缕梅水(hamamelis water)，间苯二酚铋化合物，碱式棓酸铋，秘鲁香脂，氯羟基尿囊酸铝，单宁酸和单宁。这类收敛剂的含量在0.2％-60.0％(重量)之间。单宁还可以是来自以下植物的，例如紫铆(Butea monosperma)(豆科(Leguminosae)),Butea parviflora和Butea frondoza。
愈伤药包括但不限于维生素A和维生素D，其含量在0.005％至0.04％(重量)之间。还可以含有约0.5％至2.5％(重量)的秘鲁香脂。还可以含有约1.0％至6.0％(重量)的鳕鱼肝油。还可以含有2至50,000单位/克的活酵母细胞衍生物。
抗微生物剂包括但不限于苄索氯铵，苯扎氯铵，硼酸，苯甲酸8-羟基喹啉酯，secondary amyltricresols,西吡氯铵，苯酚，醇，氯麝酚，樟脑和硫酸8-羟基喹啉酯。这类抗微生物剂的含量在0.02％至40.0％(重量)之间。
角质分离剂包括但不限于氯羟基尿囊酸铝和间苯二(雷琐辛)。这类角质分离剂的含量在0.2％至3.5％(重量)之间。
抗胆碱药包括但不限于阿托品或其它茄科(solanaceous)类生物碱，可以是单组份或组合物。这类抗胆碱能药的含量在0.02％至0.1％(重量)之间。
本发明的药物组合物可溶解或分散在合适的基质中，组合物可以是栓剂、软膏剂、泡沫剂、喷雾剂、药垫，胶囊和片剂。
胶囊含有5至50mg经标定的铺地草提取物(以9至15mg为佳)和药物赋形剂，同样，可通过分散5至50mg经标定的铺地草提取物(以9至15mg为佳)和药物赋形剂来制备片剂。这些片剂可以是包衣的或不包衣的。
软膏剂中含0.1-10％(w/w)标定的铺地草提取物，以0.2-5％为佳。服用胶囊的最大剂量为每天100mg，同时在需要时外用同一提取物。
颗粒剂是易于分散的，使用蔗糖、甘露醇、碳酸氢钠、柠檬酸、氯化钠等赋形剂可制得泡腾剂。
霜剂可以通过乳化含有活性成分(0.1-10％(w/w),0.2-5％更好)的水相和合适的油相来制备，由此形成水溶性的霜剂。
另外，可将0.1-10％(w/w)的经标定的提取物配制在亲水性软膏(USP)吸收基质，或水溶性基质(例如PEG软膏(USNF))或亲水性凡士林USP、羊毛脂USP之类的吸水性基质，或白凡士林USP之类的烃类基质之中。
栓剂组合物可以含有疏水性基质或亲水性基质，而且可包括可可脂、含甘油的明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇的混合物、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯和聚乙烯硬脂酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、化学改性淀粉或这些材料的混合物。
泡沫剂和喷雾剂基质可含有一种或一种以上水性和非水性的溶剂、抛射剂、表面活性剂、悬浮剂和稳定剂。
药垫可含有一种或一种以上下列物质：水，甘油，丙二醇，乙醇和金缕梅水。
对经标定的提取物的药理活性的评价
口服的消炎活性(AIA)：
对口服标准铺地草提取物的研究显示，在180分钟后抑制由角叉菜胶诱导的水肿(b=0.019,r=0.965,p＜0.001),ED50为5.98mg/kg(95％可信限=11.71-23.68)，抑制由组胺诱导的水肿(b=0.019,r=0.860,p＜0.001),ED50为16.37mg/kg(95％可信限=0.01-32.73)。
角叉菜胶诱导的水肿具有两阶段，早期的水肿是因为组胺和血清素的释放，迟发的水肿是因为缓激肽和前列腺素的释放。表1中的结果显示口服经标定的提取物(200mg/kg)对两阶段的炎症都有效，可抑制76％的水肿，相当于给予1mg/kg吲哚美辛(i.p.)所产生的74％的抑制。
在组胺诱导和缓激肽诱导的水肿模型中进行的试验进一步支持了这些结论。表2中的数据表明，在组胺诱导的水肿模型中，在60分钟和120分钟后产生77％和56％的水肿抑制，在缓激肽诱导的水肿模型中，只在180分钟后产生显著的效果(p＜0.001)。
                                            表1
                              角叉菜胶诱导的大鼠足部水肿在
                            口服提取物和腹腔注射吲哚美辛后的改善
             剂量    N               水肿+平均标准误差(％)mg/kg         +30        +60          +120         +180分钟
经标定的提    50     6      8.5+2.8    23.9±1.7    37.7+5.7     48.5+5.0**取物100    6      3.1+1.4*  9.2+1.8***  25.4±2.0***36.2+0.9***200    6      0.7+4.5** 1.4±4.7*** 13.6±7.5***15.0±9.9***吲哚美辛      0.5    6      13.6+4.0   18.9+4.0     28.8+4.2         ND1.0    6      9.3+2.3    12.3+2.2     16.4+1.6         ND2.0    6      8.2+1.5    12.8+1.8     11.8+1.8         ND对照      -      22     13.0±2.7  23.3±3.0    51.5±4.6     62.7+2.9
与相应的对照组相比，效果显著。
组间数据*P＜0.01；**P＜0.05；***P＜0.001；ND=未测定
                                                  表2
                    提取物(100mg/kg，口服)对组胺和缓激肽诱导的水肿的作用
    处理    N    水肿+平均标准误差(％)+30          +60          +120         +180分钟
    组胺     6    19.0±0.3    43.8±0.3    53.3±0.6    55.2±0.9组胺+提取物  6    6.1±1.0*   9.9±1.1*  22.1±1.2*  35.9±0.6缓激肽       6    14.3+0.6     19.3±0.8    29.4±0.4    47.0±0.6缓激肽+      6    13.1±0.7    14.0±1.3    29.0±0.9    36.5±0.4提取物
与相应的对照组数据相比，效果显著。*P＜0.001
局部消炎活性：
角叉菜胶诱导的足部水肿试验：
在角叉菜胶诱导的小鼠足部水肿试验中，利用180分钟后的数据计算时，可观察到局部涂敷经标定的提取物的剂量依赖性消炎反应(b=0.0287,r=0.991,p＜0.001,ED50=9.6％(95％可信限=8.56-10.72))和局部涂敷芹菜苷和藤黄菌素苷混合物(4∶1)的剂量依赖性消炎反应(b=0.0169,r=0.989,p＜0.001,ED50=1.12％(95％可信限=0.045-2.195))。
由此推断，经标定的提取物是两种急性炎症反应模型的有效消炎药，但是，似乎不如以不同途径(i.p.)给药的吲哚美辛强。
                                     表3
                         角叉菜胶诱导的小鼠足部水肿在
                      外用经标定的提取物和吲哚美辛后的改善
治疗方法      剂量  N +60     +120   +180    +240     +360  +480(％)                                          分钟
经标定的提取物 0.5  6 -       2.0     4.8     5.4**  1.9    2.31.0  6 12.1** 16.0*  17.1    10.9*  3.8    2.32.0  6 9.1     16.0*  24.2*  18.2*  7.7    4.64.0  6 24.2** 26.0*  37.1*** 29.1*  7.7** 6.90.25 6 10.6** 9.0*   12.3*** 8.9*   5.2*  7.90.50 6 27.2** 26.0*  29.0*  14.5*  11.5* 9.31.00 6 30.3    28.0*  46.8*** 21.2*  11.5* 13.9吲哚美辛       1.00 6 18.2** 24.0** 29.0**  21.2**  9.6** 4.62.00 6 24.2*  26.0*  41.9*** 36.4*  11.5* 10.6
与相应的对照组相比，效果显著。
*P＜0.01；**P＜0.05；***P＜0.001
研究不同浓度的药物在8小时内对水肿的作用，由此测定外用制剂的有效时间。由表3可见，外用低浓度(0.5-2.0％)提取物后2小时注射以角叉菜胶，在此后3-4小时可观察到最大抑制，外用浓度为4％的提取物后1小时注射以角叉菜胶，在此后3-4小时可观察到最大抑制。对芹菜苷和藤黄菌素苷混合物(4∶1)(0.2-1％)和吲哚美辛(1-2％)可观察到类似的动力学反应。芹菜苷和藤黄菌素苷混合物制剂的最大效果分别可在浓度为4％时(37.1％抑制)和1％时(46.8％抑制)观察到，这与2％的吲哚美辛(41.9％抑制)相当。
外用吲哚美辛的效果与文献对角交叉菜胶诱导的足跖水肿的结果(Schrier,D.J.Moniot,S.,Gluckman,M.I.和Gilberston,R.B.，药物药理学杂志(J.Pharm.Phamacol.),39,57,1989)相当。
芹菜苷和藤黄菌素苷混合物被发现在口服时对角叉菜胶诱导的大鼠足部水肿具有显著的AIA，其ED50为5.98mg/kg(1.12％)，与对相同组份外用的AIA数据评价中所获得的1.11％的ED50相当，这表明这种化合物的混合物同时具有外用和口服的AIA。动物用嘴整理身上的毛而引起的药物口服吸收也可能考虑在外用吸收之中。但是，芹菜苷的透皮吸收已有所报道。与吲哚美辛相比，这一植物药部位显示较大的消炎活性和略高的对晚期水肿的抑制作用。这是由于这一部位中存在的藤黄菌素苷的活性，据报道，藤黄菌素苷减轻晚期水肿的肿胀，而芹菜苷在早期起作用。因此推断，经标定的提取物以及芹菜苷与藤黄菌素苷混合物具有显著的AIA。而且，口服和外用经标定的提取物彼此相当的ED50表明，外用作用似乎不依赖于全身吸收。
巴豆油耳部试验：
发表的文献中对所用的试验有描述，其中以芹菜苷配基7-苷为参照样本。藤黄菌素苷(300mg/耳)对巴豆油诱导的水肿反应表现出显著的剂量依赖性抑制(72％)。此化合物的活性与芹菜苷配基7-苷的相当。由于经标定的提取物中也含有相似的苷类，所以同样有效，但程度低于芹菜苷与藤黄菌素苷混合物。由此数据可推断，这些苷类具有与其它化学相关苷类已知的AIA相类似的AIA。
根据本发明者的请求，意大利某药物研究所独立地证实了上述有关经标定的提取物、芹菜苷、藤黄菌素苷及芹菜苷和藤黄菌素苷混合物的比较研究。巴豆油小鼠耳部试验的数据被发现与本实验室中使用角叉菜胶模型获得的数据一致；所有的反应差异都是不同的给药途径造成的。
表4再现了意大利研究所中获得的部分结果。以吲哚美辛和氢化可的松为参照药。
                              表4
                     试验产品的消炎活性
    产品     ID50         活性比aμg/耳  μmol/耳   按摩尔数
吲哚美辛        46.1   0.126      1.00氢化可的松      3.3    0.009      14.00芹菜苷*        29.8   0.110      1.18藤黄菌素苷*    38.4   0.135      0.96五羟黄酮*      60.3   0.200      0.65芹菜苷配基-7-苷 175    0.404      0.32芦丁            282    0.462      0.28
a引哚美辛=1    *经标定的提取物的主要成份。
在被测的各种化合物中，芹菜苷和藤黄菌素苷似乎是最有效的化合物，而且其效力与吲哚美辛相近，但其它苷类的活性较低。这些糖苷配基类的效力被证明严格地正比于其极性(未给出数据)，这表明透皮吸收作用可能是活性限制性因素。
提取物中外用AIA组份药效持续时间的研究
进一步研究芹菜苷和藤黄菌素苷在6小时的标准时间之后的AIA效果；用治疗后6小时通常几乎完全抑制水肿的剂量。评价对水肿(表5)和白细胞浸润的抑制活性(表6)。
                                 表5
                           对水肿的出现的作用
    治疗方法                        治疗后小时数6        18        30
   对照组             7.6±0.4  3.7±0.7  0.9±0.3芹菜苷(0.037μmol)    0.0±0.1  4.5±0.4  0.5±0.1藤黄菌素苷(0.27μmol) 2.0±0.5  2.2±0.2  0.8±0.2吲哚美辛(1.26μmol)   0.0±0.1  3.1±0.4  0.5±0.1氢化可的松(0.41μmol) 0.5±0.2  0.7±0.1  0.7±0.1
数据的单位为mg，为平均值±标准误差；p＜0.05
                             表6
               对粒细胞浸润的作用(MPO活性)
    治疗方法                    治疗后小时数6           18           30
    对照组            18.5±2.4    38.3±4.8    22.8±7.5芹菜苷(0.037μmol)    0.2±0.1     8.7±0.5     0.9±1.4藤黄菌素苷(0.27μmol) 2.2±0.8     13.9±1.5    12.0±1.4吲哚美辛(1.26μmol)   0.0±0.1     10.0±1.6    6.8±3.4氢化可的松(0.41μmol) 0.0±0.2     6.9±2.1     8.2±2.4
一个单位=于25℃形成的tetraguaiacol为1nmol/min。p＜0.05
治疗后18小时，芹菜苷和吲哚美辛丧失了消炎活性，此时氢化可的松和藤黄菌素苷仍保持着一定程度的药效。30小时后，炎症自然消除。测定四种化合物的髓过氧化物酶(MPO)活性，表明它们均强力而持久地抑制白细胞的浸润。
外用的活性类黄酮类化合物的透皮吸收
经标定的提取物的主要成份之一，芹菜苷的外用AIA似乎比吲哚美辛有更强的效力。这些发现不同于通常的观点，通常认为这类化合物不易通过完整的皮肤被吸收。在与其AIA(对巴豆油诱导的小鼠耳水肿的抑制)评价相同的测试条件下研究了芹菜苷的透皮吸收作用。为此，在使用或未使用常用量的刺激剂(35μg/耳)的小鼠耳内表面涂以两种剂量的3H-芹菜苷(60和6μg/耳)。调整标记化合物的比活性，使在给定时间时彻底清洗耳朵后的洗液中具有恒定的放射活性。
实验显示一级吸收动力学。高剂量芹菜苷的吸收(t1/2=4.4小时)比低剂量时(t1/2=3.4小时)慢。巴豆油加强了化合物的吸收，而且两种剂量的吸收速度变得相同(t1/2=2.5小时)。
高剂量的芹菜苷至少在最初6小时内几乎完全抑制巴豆油引起的水肿，而低剂量对炎性反应的出现并无作用。结果，因巴豆油而加强的吸收并不是由于发炎皮肤的高透过性。观察到的作用可能是由于仅作为载体的巴豆油的亲油性。所以，可以推断，芹菜苷能够通过完整的皮肤被吸收，而且其吸收速度可因合适的药物配方而加强。
提取物的AIA机制
类黄酮类提供了安全范围宽和无副作用(例如常规消炎药的致溃疡性)的优点(Agarwal,O.P.，药物作用(Agent Action)12,298,1982；Havsteen,B.，生化药物(Biochem.Pharmacol.)32,1141,1983)。近年来，产生了不同的用于研究类黄酮类消炎作用的方法(Gabor,M.，“实验药物学手册：消炎药”(“Handbook ofExperimental Pharmacology:Antiinflammatory Drugs”)J.R.Vane,S.H.Fereira编，Springer,NY,1979,p68；Parmar,N.S和Ghosh,M.N.，印度药学杂志(Ind.J.Pharmacol.)10,277,1978)。已经提出，类黄酮不仅增加毛细血管的渗性，而且抑制炎性反应中的某些阶段，其中包括肉芽的形成，组织的形成和慢性关节炎。一般强调消炎药的作用机制是抑制花生四烯酸的代谢途径。但是，虽然这种机制适用于藤黄菌素苷，但芹菜苷不能影响这些过程(已公开的文献)，所以，对这种化合物应该考虑其它的作用机制，例如对组胺释放的抑制和自由基清除活性。芹菜苷配基和藤黄菌素也能减轻白细胞浸润，而且，藤黄菌素甚至可在治疗18小时后仍保持其药效。
对五羟黄酮及其苷类就其消炎作用进行了广泛的研究，发现它们显著控制棉球肉芽肿的渗出和增生阶段(Roschin,Yu.V.和Geraschenko,G.I.,Vopr.Farm.Dolnem Vostoke,1,134,1973；化学文摘(Chem.Abstr.)83,37683,1975；Kalshinikova,NA.和Geraschenko,G.I.,Aktual.Vopr.Farm.2,353,1974；化学文摘(Chem.Abstr.)84,99346,1976)。五羟黄酮还抑制肥大细胞分泌组胺(Benett,J.P.,Gomperts,B.D.和Wollenweber,E.,Arzneim.Forsch.,31,433,1981),中性白细胞功能(例如溶酶体酶的释放)，氧的消耗，自由基的产生和趋化性(Busse,W.W.,Kipp,D.E.和Middleton,E.Jr.，过敏症临床药物杂志(J.Allergy Clin.Pharmacol.)73,801,1984)。已知类黄酮抑制包括环氧合酶在内的许多种酶(Sekiya,S.和Okuda,H.，生化生理学研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun.)105,1090,1982)。发明者发现，铺地草中的类黄酮作为口服和外用的消炎药都有效(Singla,A.K.和Pathak,K.,J.Ethanopharmacol.)27,55,1989；Singla,A.K.和Pathak,K.,J.Ethanopharmacol.29,291,1990)。
制备及评价经标定的提取物的方法
由合格的职业工人从北印度Ramgarh丘陵地区采集铺地草。根据WHO的准则(WHO/TRM/91.4，传统药物世界卫生组织日内瓦纲要(Programme TraditionalMedicines World Health Organization Geneva),1991)对植物进行鉴别和检测，然后在控制温度和湿度的条件下干燥植物。将全植物粉碎成细或粗粉。
在不锈钢(S.S.)渗滤器中分装粉状药物(5kg)。通过低温渗滤进行萃取，第一次先用15L乙醇。放出10L溶剂后补充以等量的新鲜乙醇。将此过程重复5次直至药物被萃取完全。合并乙醇萃取液，在60℃真空浓缩。浓缩的萃取液以热水(80-90℃)处理，获得含类黄酮组份的水溶性萃取液。用5-10体积的非极性有机溶剂萃取水性萃取液。用合适的干燥剂使有机相脱水，然后在60℃真空浓缩。浓缩的萃取物在60℃真空干燥数小时以彻底干燥。在进行后续步骤之前先标定纯化的粉末提取物。
铺地草提取物经高效液相色谱(HPLC)进行鉴定。在以下条件下利用Waters系统进行HPLC，该系统配备有M510泵和装有Millenium软件的数据站。
流动相：乙腈：2％乙酸(17∶23)
柱：C18(250×4mm/5μm)
流速：1ml/分钟
检测器：350nm波长的紫外(UV)吸收
HPLC谱图显示5个峰，对应于藤黄菌素，6-甲氧基五羟黄酮苷，五羟黄酮，藤黄菌素苷和芹菜苷。其中，最大峰对应于藤黄菌素和五羟黄酮(经与藤黄菌素和五羟黄酮真实样品的比较证实)。芹菜苷和藤黄菌素苷被用作标定产品的化学和药理学标记物。
胶囊的制备方法：
根据药理学研究，已确定，每粒胶囊应包含15-50mg含有HPLC指纹(fingerprinting)化合物的铺地草提取物。化合物A占35％，化合物B占9％，其余占6％，类黄酮总量占50％。
因此，对每一批生产所用的铺地草提取物都要就上述类黄酮含量进行鉴定和定量测定。根据获得的准确值，可得出每粒胶囊中铺地草提取物的量。根据类黄酮平均值的一典型处方实例如下：
实施例1：
                    1粒胶囊           10,000粒胶囊
提取物               15mg             0.15mg乳糖IP/USP           250mg            2.50mg胶态二氧化硅         10mg             0.10mg纯滑石粉             25mg             0.25mg
实施例2
               1粒胶囊           10,000粒胶囊
提取物             15mg             0.15mg磷酸氢钙           100mg            1.00mg微晶纤维素         120mg            1.20mg淀粉(玉米)         60mg             0.60mg硬脂酸镁           5mg              0.05mg
实施例3
                 1粒胶囊       10,000粒胶囊
提取物              15mg            0.15mg微晶纤维素          111mg           1.11mg胶态二氧化硅        3mg             0.03mg纯滑石粉            3mg             0.03mg硬脂酸镁            3mg             0.03mg
将经标定的提取物溶解在乙醇中。使乳糖，胶态二氧化硅和纯滑石粉分别通过5个筛。将经标定的提取物的乙醇溶液吸附在乳糖上，充分混合以求均匀。将物料在60-70℃干燥直至完全干燥。作为润滑剂，掺入胶态二氧化硅和纯滑石粉。利用HPLC分析混合物中的类黄酮含量。根据定量测定值，按300mg±10mg的平均装入量，将药粉装入空的硬明胶胶囊。在质量控制(Q.C.)测试后，在气密单元包装中封闭已填充的胶囊。
软膏剂的制备方法：
以相同于胶囊制备中所述的方法鉴定用于制备软膏剂的经标定的提取物。根据获得的准确数值，可计算出软膏剂中经标定的提取物的准确百分含量。根据类黄酮平均值的一典型处方实例如下：
                                  表4
提取物                    1％十六烷醇                 20％蜂蜡                     24％甘油                     12％十二烷基硫酸钠            1％对羟苯甲酸丙酯         0.01％对羟苯甲酸甲酯         0.03％纯水              补足至100％
                                   表5
                                亲水软膏
提取物                     1％对羟苯甲酸甲酯           0.026％对羟苯甲酸丙酯           0.015％十二烷基硫酸钠               1％丙二醇                      12％十八烷醇                    25％白凡士林                    25％纯水                 补足至100％
                                表6
                             聚乙二醇软膏
提取物                 3％聚乙二醇3350           40％聚乙二醇400            57％
将经标定的提取物溶解在甘油和少量纯水中。在溶液中加入十二烷基硫酸钠，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。将溶液温热65-75℃。同时，在约75℃将十六烷醇和蜂蜡熔化。在连续的搅拌下，将水相缓慢加入油相，将温度保持在65℃至75℃之间。将形成的乳液继续搅拌1小时，视需要，用温热的纯水将重量补足至100％。令软膏剂冷却并脱气。对最终产品进行质量控制测试，然后装入涂漆铝软管中密封。
胶囊和软膏剂的临床药效评价
由大学药物科学研究所(University Institute of Pharmaceutical Sciences)进行了本发明药物组合物的临床评价，同时得到了Chandigarh Punjab大学(PunjabUniversity)大学保健中心(University Health Center)的帮助。在动物中评价消炎活性和测试毒性后，根据印度传统医学中植物对其它病症的安全使用，将药物以口服剂型或外用剂型给药于患痔疮和肛裂的病人。其中大多数病人使用其它形式的疗法时无效或出现复发。病人通常每天被给以1至2粒胶囊，延续3至9天。部分病人同时使用口服和外用制剂。对约32,000例病人使用了此药物。其中大多数对一个疗程的治疗有反应，而且无任何副作用。

Claims (38)

1．药物组合物，其中在药学上认可的基质中含有用于治疗和预防肛门直肠和结肠疾病的一种或多种类黄酮及/或其衍生物。
2．根据权利要求1所述的组合物，其中所述的肛门直肠疾病可能是痔疮，龟裂，瘘管，脓肿，例如溃疡性结肠炎，Cohen病等炎性肠道疾病。
3．根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述的类黄酮及其衍生物是从天然来源获取的。
4．根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述的类黄酮及其衍生物是从经遗传处理过的来源经合成而得的、
5．根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中包含治疗药物。
6．根据权利要求5所述的组合物，其中所述的治疗药物是收敛剂、麻醉剂和/或其盐、血管收缩剂、保护剂、抗刺激剂、角质分离剂、抗胆碱能药、愈伤药和抗微生物剂。
7．根据权利要求6所述的组合物，其中所述的治疗药物是收敛剂。
8．根据权利要求7所述的组合物，其中所述的收敛剂选自炉甘石，氧化锌，金缕梅水(hamamelis water)，间苯二酚铋化合物，碱式棓酸铋，秘鲁香脂，氯羟基尿囊酸铝和单宁酸。
9．根据权利要求7或8所述的组合物，其中所述收敛剂的含量在0.2％至60％(重量)之间。
10．根据权利要求6所述的组合物，其中所述的治疗药物是麻醉剂和/或其盐。
11．根据权利要求10所述的组合物，其中所述的麻醉剂和/或其盐选自苯佐卡因、地哌冬、普莫卡因、樟脑、辛可卡因、苯酚、丁卡因和非那卡因。
12．根据权利要求10或11所述的组合物，其中所述的麻醉剂的含量在0.25％至25％(重量)之间。
13．根据权利要求6所述的组合物，其中所述的治疗药物是血管收缩剂。
14．根据权利要求13所述的组合物，其中所述的血管收缩剂选自麻黄碱、苯福林、苯福林和/或其盐。
15．根据权利要求13或14所述的组合物，其中所述血管收缩剂的含量在0.005％至1.5％(重量)之间。
16．根据权利要求6所述的组合物，其中所述的治疗药物是抗刺激剂。
17．根据权利要求16所述的组合物，其中所述的抗刺激剂是醇，其含量在0.25％至2.5％(重量)之间。
18．根据权利要求6所述的组合物，其中所述的治疗药物是保护剂。
19．根据权利要求18所述的组合物，其中所述的保护剂选自氢氧化铝凝胶，炉甘石，可可脂，鳕鱼或鲨鱼的肝油，淀粉，白凡士林，羊毛脂醇，氧化锌，植物油或蓖麻油，聚乙二醇或丙二醇。
20．根据权利要求18或19所述的组合物，其中所述保护剂的含量在5.0％至88.0％(重量)之间。
21．根据权利要求6所述的组合物，其中所述的治疗药物是愈伤药。
22．根据权利要求21所述的组合物，其中所述的愈伤药选自维生素A，维生素D，秘鲁香脂，鳕鱼肝油和活酵母细胞衍生物。
23．根据权利要求21或22所述的组合物，其中所述维生素A和维生素D的含量在0.005％至0.04％(重量)之间，所述秘鲁香脂的含量在0.5％至2.5％(重量)之间，所述鳕鱼肝油的含量在1.0％至6.0％(重量)的，活酵母细胞衍生物的含量在2至50,000单位/克之间。
24．根据权利要求6所述的组合物，其中所述的治疗药物是抗微生物剂。
25．根据权利要求24所述的组合物，其中所述的抗微生物剂选自苄索氯铵，苯扎氯铵，硼酸，苯甲酸8-羟基喹啉酯，secondary amyltricresols，西吡氯铵，苯酚，醇，氯麝酚，樟脑和硫酸8-羟基喹啉酯。
26．根据权利要求24所述的组合物，其中所述的抗微生物剂的含量在0.02％至40.0％(重量)之间。
27．根据权利要求6所述的组合物，其中所述的治疗药物是角质分离剂。
28根据权利要求27所述的组合物，其中所述的角质分离剂选自氯羟基尿囊酸铝和雷琐辛。
29．根据权利要求27或28所述的组合物，其中所述角质分离剂的含量在0.2％至3.5％(重量)之间。
30．根据权利要求6所述的组合物，其中所述的治疗药物是抗胆碱能药。
31．根据权利要求30所述的组合物，其中所述的抗胆碱能药选自阿托品或其它茄科类生物碱，可以是单组份或组合物。
32．根据权利要求30或31所述的组合物，其中所述的抗胆碱能药其含量在0.02％至0.1％(重量)之间。
33．根据权利要求1至32中任一项所述的组合物，其中所述的类黄酮是从植物铺地草(Euphorbia prostata)获得的。
34．根据权利要求33所述的组合物，其中所述的类黄酮其含量在35％至62％之间。
35．根据权利要求34所述的组合物，其中所述的类黄酮是芹菜苷配基-7-苷，藤黄菌素-7-苷，6-甲氧基五羟黄酮-3-苷，五羟黄酮和藤黄菌素。
36．根据权利要求35所述的组合物，其中芹菜苷配基-7-苷的含量在30至45％(重量)之间，藤黄菌素-7-苷的含量在3至9％(重量)之间，6-甲氧基五羟黄酮-3-苷的含量在1至6％(重量)之间，五羟黄酮和藤黄菌素的含量在l至2％(重量)之间。
37．根据权利要求1至36中任一项所述的组合物，其中包含单宁(5％)，树脂和树胶(10至15％)，色素，甾醇和三萜系化合物。
38．根据权利要求1所述的组合物，其形式是局部用霜剂，软膏剂，溶液，喷雾剂，泡沫剂，栓剂，药垫，绷带，粉剂，悬浮剂，膜剂，絮片，口服硬明胶胶囊，软明胶胶囊，片剂(包衣片或非包衣片)，缓释剂型，液剂，锭剂，颊含剂或任何经改进的释放剂型，糯米纸剂(Waffers)，颗粒剂(caplets)，渗入注射部位的非经肠剂型。
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