TW550079B - A novel pharmaceutical composition for the control and treatment of anorectal and colonic diseases and a process for the manufacture thereof - Google Patents
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Description
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 550079 A7 ----------- B7 _ 五、發明説明(1 ) — ~~ ~~—~ 本發明涉及用新的組成物治療肛門直腸和結腸疾病 (匕括痹々瘡)的方法,組成物中的成分具有控制發炎,防 止微血管出血和微血管脆性的性能。 ,肛Η直腸和結腸疾病常以患區發炎為其特徵,其它 ¥見的病徵也常與發炎有關,例如灼熱、痛癢、發紅、 疼痛和腫脹,這種肛門直腸和結腸疾病的一個共同特徵 是出現裂隙、龜裂、瘻管和腫脹。 在各種肛門直腸和結腸疾病中,瘁瘡佔主要地位, 因而一直是大量臨床研究的課題,痒瘡的特徵是有疼痛 感的出血,-排便就出現新的出血點,但是,當痒瘡繼 續性感染或伴有血栓和肛裂時,會出現疼痛,痒瘡的特 徵是m瘡的多次發作,同時發生出血、疼痛和缚瘡 體的脫落。 所以,對急性痹瘡發作的有效治療方法不僅必須要 在治療開始2至3天内緩解病狀,而且必須減少這種發 作的次數。 現有幾種用於治療痔瘡的方法已被授予專利,如一 種外科手術和外科裝置的專利(歐洲專利8803398號), 一項使用激光來治療痔瘡的方法(歐洲專利〇〇914〇5號), 以及使用低溫藥物治療和電化學技術m瘡的方法(美 國f利4621635號)。但是,上述方法的最大缺點在於開 出藥物處方外,仍需要醫生的處理,而且可能需要住院 治療,且其中有些方法在此用中會造成生理和/或心理上 的不愉快。
-訂· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 4
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550079 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______ B7___ 五、發明説明(2 ) 在美國已有多項包含某些特定藥物組成的專利 (4160148, 4508728, 4797392, 4518583,和 5234914),這些 藥物經由刺激組織修復、減輕發炎症狀、和促進傷口癒 合來緩和症狀,其中有些如美國專利4518583號和美國 專利5234914號含有抗生素,許多用於治療肛門直腸疾 病(包括痹瘡)的組成物是以其成分的麻醉及血管收縮性 能為主,但這些成分只能暫時使病症缓解。 在美國(美國專利 4613498, 4626433,5166132, 5219880,5234914 及 4797392)和歐洲(歐洲專利 851806, 和0513442)已有多項具有不同成分的藥物組成被授予專 利,以合適而且是藥學上可接受的載體形式(例如鹽、油 膏、軟膏等)外用的組成物,其中含有無機、有機的具生 物活性物質。但是,這些組合物只能暫時緩解症狀,而 且只限局部使用,不能全身使用或口服。 一項已授權的專利(美國專利595753號)揭示一種 局部治療瘁瘡疼痛和胃腸道擴約肌和肌肉痙攣的方法, 涉及包含在藥學上許可的載體内的胺基酸—L-精胺酸; 另一項治療痹瘡的補充飲食組合物已被授予專利(美國專 利5591436號),這種組合物包含60至95重量百分比的 Indian Barberry,4.8 至 38 重量百分比的 Nagkesaar,0·2 至2重量百分比的Margosa樹葉。 另一項美國專利5562906號揭示了使用 Xcmthoxylmn cclaavaherculis L 和美洲夤彖(Xanth〇xylum americanum Hill)(兩者都屬於黃木樹科,兩者都含有黃 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(21〇'〆297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣.
、1T 4 550079 五、發明説明(/ 木素化合物)的樹皮或將果來治療痔瘡和其他靜脈和動脈 的膜和微血管的疾病,由此可改善靜脈和動脈及其組成 結構的強度和柔韌性。 在市场上可以構得含有地奥司明以及撥皮苷與地奥 司明複方的治療瘁瘡用的組合物,但是這種組合物中的 地奥司明以及橙皮苷的濃度大大地高於本發明的類黃 酮’而且這種地奥司明以及橙皮苷都是合成的。 發明者在花費時間和精力研究後發現,本發明中的類黃 酮在濃度標準上大大低於現有所使用的類黃酮的組合 物,並可表現出驚人的顯著增強的藥理和治療效果。 本發明提供安全、無痛感的有效藥物組合物。 本lx明涉及用於治療包括痒瘡在内的肛門直腸疾病 和結腸疾病的有效組合物和降低脫垂率的方法。治療的 方法主要包括對痔瘡和肛門直腸組織塗敷有效量的組合 物,組合物中包含藥學上許可的載體和類黃酮混合物。 治療的方法還包括口服和/或分經腸地給予有效量的組合 物,其中包含藥學上許可的載體和類黃酮混合物。 本發明提供了一種水溶性組合物,可在患病部位均 勻塗佈,可減輕發炎症狀,緩解與其相關的搔癢和灼熱 感,且本發明還可緩解痒瘡特有的疼痛感。無論以何種 方式給藥,組合物還能防止微生物的生長。本發明可用 於治療除肛門直腸部位的痒瘡之外的損傷,而且可配置 成多種劑型。人體使用這種組合物不會產生副作用,而 且在治療中不會產生生理或心理上的不悅感。已確定的 ml -a ϋ> m m* lit.¾---- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 n i ..... fi:· ΙΪΊ ί Λ’ - - ........ - 1 . 6 550079 五 發明説明(4 ) 疋,舖地草大戢科(五叩幼 與包括痒瘡在内的肛門直腸和結腸病的研究有關,在印 度傳統醫學中視將舖地草用於治療哮喘上。本發明者在 舖地草中發現並加以鑑定的5種新化合物,包括藤黃菌 ,二6-甲癢基五羥黃酮苷、五羥黃酮、藤黃菌素苷和芹 菜苷。舖地草共含1至2.5%類黃_類,其中芹菜苷佔ο; 至1.4%,藤黃菌素佔〇_2至〇·5,6甲氧基五羥黃_苷 佔0.2%,五羥黃酮和藤黃菌素苷佔〇1%。這5種類龙 _化合物的化學結構如下: 汽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
_ ί^ΙΓ · 550079 A7 B7 τ 五、發明説明()
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五羥黃酮
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6_甲氧基五羥黃酮苷
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藤黃菌素 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
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本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 芹菜苷 藤黃菌素苷 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 550079 A7 B7 五、發明説明(6 ) 據報導,這些類黃酮類成分具有消炎性能,且這些 從舖地草中所提煉出來之化合物以一特定的比例混合, 此比例並未有人報導過,且按照藥學上所許可的規定標 定,以此比例混合的化合物以確保各批號間的再現性。 此結果是,在改變的肛門直腸用的組合物中的主成分是 以標定的舖地草萃取物。此種舖地草的萃取物提供另一 種特徵是其所製備生成的組合物是水溶性的。本發明所 用的藥物劑型是膠囊,片劑,軟膏劑,霜劑,凝膠劑, 泡沫劑,氣霧劑,喷霧劑等。其他含有芹菜苷和藤黃菌 素苷的植物有加m 茜草科(Rubiaceae)) ’ (Pteridaceae科),⑼紫威科 (Bignomiaceae)) ? Thalictrum i/zwwZ>erg//(Renunculaceae) J 白篇 唇形科(Labiateaae)),母菊 (菊科(Compositae))),TTy/mws membra⑽⑽(唇形 科(Labiateae)),希臘毛地黃(D/gzYa/b⑽玄參科 (Scrophulariaceae)) ’ Cuminum cyminum{繳 形 科 (UmbeYliferae)) ’ 歐序屬(Petroselinum),Euphorbia minuta,Ε· Serpeus-microfolia ’ E,granulata ’ 齊第、Chrysenthemum indicum) 和母菊(Μααίη·⑽rz’a c/zamom///(2)(菊科(Compositae))同時含有 芹菜普配基和藤黃菌素。 五經n嗣^根據報導可由多種大戟科植物(五⑼似, E· platiphybs,E· discollor,E· dulcis,澧漆(Ε· ,千 根草〇Ε· 等植物中被提煉出來。 藥物組合物中含有作為活性成分的經標定的舖地草 9 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210x297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 550079 五、發明説明(7 提煉物,組合物中含35至62%的類黃嗣,其中含有3〇 至45%的芽菜苷,3至9%的藤黃菌素替,】至祕的卜 甲氧基五羧黃酮苷,和!至2%的五經黃嗣和藤黃菌素, 提煉物中還3有單f (5%),樹脂和樹膠(1〇_15%),還含 有色素、留醇、三萜系化合物等。 本發明的組合物可能還含有提煉自其它植物和/或 選自其它藥理類別(例如局部麻醉劑、血管收縮劑、保護 劑、抗刺激劑、收斂劑、角質分離劑和抗膽鹼藥)的活性 物質。 較佳的是以含有其它傷口癒合藥和抗生素為佳,這 將提高組合物的藥效。 局部麻醉劑和/或其鹽包括但不限定於苯佐卡因、 地辰冬、普莫卡因、樟腦、辛可卡因、苯紛、丁卡因、 利多卡因和非那卡因,這類的麻醉劑的含量在〇·25至25 重量百分比之間。 血管收縮劑包括但不限於麻黃鹼、苯福林、苯福林 和/或其鹽,這類血管收縮劑的含量在〇 至1 $重量 百分比之間。 保護劑包括但不限於氫氧化鋁凝膠、爐甘石、可可 脂、鳕魚或鯊魚的肝油,肝油水溶液、高領土、羊毛脂、 礦物油、澱粉、白凡是林、羊毛脂醇、氧化鋅、植物油 或篦麻油、聚乙二醇或丙二醇,這類保護劑的含量在5 〇 至88.0重量百分比之間。 抗刺激劑包括但不限於曱醇水溶液,這類抗刺激劑 --I n - ----衣__I (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中關家標準(CNS ) Μ規格(2iG><297公 550079 -1·| _ 五、發明説明(8 ) 的含量在0·25至2.5重量百分比之間。 收傲劑包括但不限於爐甘石、氧化鋅、金縷梅水 (hammamelis water),間苯二酚鉍化合物,鹼式碳酸鉍、 秘魯香脂、氯羥基尿囊酸鋁,單寧酸和單寧,這類收斂 劑的含量在〇·2至60重量百分比之間。單寧還可以是取 自以下植物,例如紫鉚(如所⑽(豆科 (Legrnninosae)),Buteaparviflora 和 Buteafr〇nd〇za〇 傷口癒合藥劑包括帶不限於維生素A和維生素D, 其含篁在0.005至〇·〇4重量百分比之間,還可以含有約 0.5至2.5重量百分比的秘魯香脂,還可以含有約ι 〇至 6.0重量百分比的鱈魚肝油,還可以含有2_5〇,〇〇〇單位/ 克的活酵母細胞衍生物。 抗生素包括但不限於苄索氣銨、苯扎氯銨、硼酸、 苯甲酸8-羥基喳啉酯、二級_戊基三甲酚、16烷基氯化 吡啶鹽、苯酚、甲醇、氯麝酚、樟腦、硫酸基羥基喹 啉酯,這類抗生素的含量再〇·02至4〇重量百分比之間。 角兔分離劑包括但不限於氣羥基尿囊酸鋁和間苯二 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 酚,這類角質分離劑的含量在〇·2至3·5重量百分比之 間。 抗膽鹼藥物包括但不限於阿脫品或其它茄科 (solanaceous)類生物鹼,可以是單組成或組合物,這類 抗膽驗藥物的含量在〇·〇2-〇·ι重量百分比之間。 本發明的藥物組成組合物可溶解或分散在合適的基 質中’组合物可以是栓劑、軟膏劑、泡珠劑或喷霧劑、 11 550079 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明(9 ) 藥錠、膠囊或片劑。 膠囊含有5至別㈣經標定的舖地草提煉物(以9 至15mg為佳),和藥物賦形劑來製備片劑,這 以是包衣的或是不包衣的。 軟膏劑中含0.U 10重量百分比標定的舖地草提 .2至5重量百分比為佳,服用膠囊的最大劑 $為每天100mg,同時在需要時外用同_提煉物。 顆粒是易於分散的,使用蔗糖、甘露醇、碳酸氫鈉、 檸檬酸、氯化鈉等賦形劑可製得泡騰劑。 霜劑可以通過乳化含有0.1至10重 性成分(0.2至5重量百分比為佳)的水項和合適的油項來 製備,由此形成水溶性的雙劑。 另外,可將0.1至10重量百分比的經標定的提煉 物配置在親水性軟嘗(USP)吸收基質内,或水溶性基質(例 如PEG軟膏(USNF))或親水性凡士林USP,羊毛脂usp 之類的溪水性基質,或白凡士林USP之類的酸類基質 中。 栓劑組合物可以含有疏水性基直或親水性基質,而 且可包括可可脂、含甘油的明膠;氫化植物油、各種分 子量的聚乙二酵混合物、聚氧乙烯脫水山梨醇脂脂肪酸 和聚乙浠硬脂酸酯、聚乙浠醇、聚乙烯ϋ比嘻烧酮、聚丙 烯醯胺、化學改性澱粉或這些材料的混合物。 泡床劑和喷霧劑基質可含有一種或一種以上的水性 和非水溶性的溶劑、拋射劑、表面活性劑、懸浮劑和穩 12 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇><297公董) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 550079 A7 __B7 五、發明説明(10 ) 定劑。 藥錠可含有一種或一種以上的以下物質:水、甘油、 丙二醇、乙醇和金縷梅水。 對經標定的提煉物的藥理活性的評估 口服的消炎活性(AIA): 對口服標準舖地草提煉物的研究證實,在18〇分鐘 後抑制由角叉菜膠誘導的水腫(b=0.019,r=〇 965, ?<0.001)’£05〇為5.9811^/]<^(95。/〇可信度=11.71-23.68), 抑制由組織胺誘導的水腫(b=0.019, r=〇 86〇, p<〇 〇〇1), ED5()為16·37mg/kg(95%可信度=o.ol_32.73)。 角叉菜誘導的水腫具有兩階段,早期的水腫是因為 組織胺和血清胺的釋放,後段的水腫則是因為緩動素和 前列環素的釋放。表1的結果顯示口服經標定的提煉物 (200 mg/kg)對兩階段的發炎症狀均有效,可抑制76。/〇的 水腫,相當於給予lmg/kg吲哚美辛(ί·ρ·)所產生的74% 的抑制性。 組織胺誘導和緩動素所誘導的水腫模型併行的試驗 中進一步的支持了這些結果。表2中的數據證明在組織 胺索誘導的水腫模型中,在60分鐘和120分鐘後產生77〇/〇 和56%的水腫抑制。在緩動素所誘導的水腫模型中只 在180分鐘後才會產生顯著的效果(ρ<0 〇〇〇1)。 13 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
550079 r—-— 五、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明(11 ) 表1 ·角叉菜膠誘導大U部水腫,纟口服提煉物和腹腔 生里吲^!^—辛情形 劑量 :κ 經標定的 50 6 8.5 士 2.8 +60 23.9±1.7 + 120 37.7 士 5.7 + 180分鐘 S士S 0氺* 提煉物 100 6 3·1±1·48* 9.2 士 1.8*** 25 4±2 0*** Κ>· J工 ^(\ 94-Π Q*** 200 6 〇.7±4.5** 1.4±4.7*** n 6±7 s*** 1 ^ Π+Q Q*** 吲嘌美辛 0.5 6 13·6±4·0 18.9±4.0 28.8±4 2 ND 1.0 6 9·3±2·3 12.3 土 2.2 16.4±1.6 ND 2.0 6 8.2±1·5 12.8±1.8 11.8±1 8 ND 對照 - 22 13.0 士 2.7 23.3±3.0 51.5±4.6 62.7±2.9 與相映的對照組相比效果顯著 組間數據 *P<〇_01;**P<〇.〇5;***p<〇.〇〇i;ND=未測定 表2.提煉物(100mg/kg,口服)掛組織.脸釦μ勣去諉邋沾★賒你田 處理 N _水腫+平均標準誤差 +30 + 60 + 120 +180分鐘 組織胺 19.0 士 0.3 43.8士 0.3 53.3±0.6 55.2±0.9 組織胺+提煉物 6 6· 1± 1.0* 9·9±1·1* 22.1±1.2* 35.9±0.6 緩動素 6 14.3 土 0.6** 19·3±0·8 29·4±0·4 47.0±0.6 緩動素+提煉物 6 13.1土 0.7 14.0±1.3 29.0±0.9 36.5±0.4 與對照組數據相比,效果顯著,*Ρ<〇.001 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(2丨〇X 297公釐) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
550079 發明説明(12 局部消炎活性: 角叉菜膠誘導的局部水腫試驗·· 在角叉菜膠索誘導的小鼠足部水腫試驗中,利用18〇 分鐘後的數據計算時,可觀察到局部塗敷經標定的提煉 物的劑量依賴性消炎反應(b=0.0287, Γ=〇·991,p<〇〇〇l), ED5。為9.6% (95 %可信度=8.56-1〇 72)和局部塗敷芹菜 苷和藤黃菌素苷混合物(七1)的劑量依賴性消炎反應 (b=0.019,r=0.989,P<〇.〇01),ED5(^ ! 12mg/kg(95% 可 信度=0.045-2.195))。 由此推斷,經標定的提煉物是兩種急性癌症反應模 型的有效消炎藥,但是效果似乎不如以不同途徑(ip)給 藥的吲嘌美辛好。 表3 ·角叉菜膠誘導大鼠足部水腫,在外用經標定的提煉 治療方法 劑K%) N + 60 分鐘 +120 辦童 +180 練 +240 m +360 m 經標定的 mm 0.5 6 — 2.0 4.8 5.4** 1.9 23 1.0 6 12.1** 16.0* 17.1 10.9* 3.8 23 2.0 6 9.1 16.0* 242* 182* 7.7 4.6 4.0 6 242** 26.0* J7产* 29.1* 7.7** Γ 6.9 025 6 10.6 9.0* 123** 8.9* 52* 7.9 0.50 6 272** 26.0* 29.0* 14.5* 11.5* 93 1.00 6 303 28.0* 46.8*** 212* 11.5* 13.9 吲嘌美辛 1.00 6 182** 24.0* 29.0** 212* 9.6** 4.6 2.00 6 242* 26.0* 41 p氺氺* 36.4* 11.5* 106^ 與相映的對照組相比效果顯著 組間數據 *Ρ<0·01;**Ρ<0·05;***Ρ<0.001 研究不同濃度的藥物在8小時内對水腫的作用,由 15 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) n n He · 、π 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 550079 五、發明説明(13 ) 此測定外用製劑的有效時間,由表3可見外用低濃度 (0·5-2·0°/〇)提煉物後1小時注射以角叉菜膠,在此後3_4 小時可觀察到最大抑制,對芹菜苷和藤黃菌素苷混合物 (4:1 )(0.^1 %)和吲哚美辛(i_2%)可觀察到類似的動力學 反應。芹菜苷和藤黃菌素苷混合物製劑的最大效果分別 可在濃度為4%時(37.1%抑制)和1%時(46 8%抑制)觀察 到,這與2%的吲嘌美辛(41·9%抑制)相當。 外用吲嘌美辛的效果與文獻上對角叉菜膠誘導的足 部水腫的結果(Schrier D· J.Moniot,S” Gluckman,Μ· I· 和Gilberston,R.B·,藥物藥理學雜誌(J pham
Pharmacol·,39 : ρ·ρ·57, 1989)相當。 芹菜苷和藤黃菌素苷混合物被發現在口服時對角叉 菜膠誘導的大鼠足部水腫具有顯著的AIA,其εε>5。為5. % mg/kg(1.12°/〇) ’與對相同組成份的外用ΑΙΑ數據評估中 所獲彳于的1.11%的EDSG相當,此結果表示這種化合物的 混合物同時具有外用和口服的AIA,動物用嘴整理身上 的毛而引起的藥物口服吸收也可考慮在外用吸收之中, 但是芹菜苷的透皮吸收已有所報導。與吲嘌美辛相比, 這植物藥部位顯示較大的消炎活性和略高的對晚期水 腫的抑制作用。據報導這是由於這一部位中存在的藤黃 菌素苷的活性可減輕晚期水腫的腫脹,而芹菜苷在早期 起作用,因此推斷經標定的提煉物以及芹菜苷與藤黃菌 素苷混合物具有顯著的AIA;而且口服和外用經標定的 提煉物彼此的EDS。表明,外用藥劑似乎不依賴全身吸 16 本”氏張尺度適用中_家標準(CNS ) 規格(2似所公董) 請 閱 讀 背 項 再 填 寫 本 頁 % 訂 550079 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ----------- -B7 __ 五、發明説明(I4) 收。 巴豆油耳部試驗: 附表的文顯中對於所用的試驗有詳細的描述,其中 芹菜苷配基7_苷為參考樣本,藤黃菌素苷(300mg/耳)對 巴豆油誘導的水腫反應表顯出顯著的劑量依賴性抑制 (72%)’此化合物的活性與芹菜苷配置7_苷相當,由經 標定的提煉物中也含有相似的苷類,所以同樣有效,但 权度低於芹菜苷與藤黃菌素苷混合物。由此數據可推 斷,這些苷類具有與其它化學相當苷類已知的AIA相類 似的ΑΙΑ。 根據本發明者的請求,義大利某藥物研究所獨立地 證實了上述有關經標定的提煉物、芹菜苷、藤黃菌素苷、 及芹菜苷和藤黃菌素苷混合物的比較研究,巴豆油小鼠 耳部試驗的數據被發現與本實驗室中使用角叉菜膠模^ 或得的數據-致;而所有的反應差昇都是不同的給藥 徑所造成的。 表4再現了義大利研究所所獲得的部分結果以^ 嘌美辛和氫化可體松為參考藥物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 17 550079 A7
表4 ·產品的消炎活性試驗 產品 吲嘌美辛 46.1 氫化可體松 3.3 芹菜苷* 29.8 藤黃菌素苷* 38.4 五經黃酮* 60.3 芹菜苷配基-7-苷175 ID50 活性比a 一"g/耳 βτηοΐ/^ 0.126 0.009 0.110 0.135 0.200 0.404 1.00 14.00 1.18 0.96 0.65 0.32
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 e =在測試的各種化合物中,芹菜苷和藤黃菌素苷似乎 疋最有效的化合物,而且其效力與吲哚美辛相似;但其 他苷類的活性較低,這些糖苷配基類的效力被證明是 嚴格地正比於其極性(未顯示出數據),這表示經皮吸收 作用可能是活性限制性因素。 知:煉物中外用AIA組成分藥效持續時間的研究 進依步研究芽菜苷和藤黃菌素苷在6小時的標準時 間之後的AIA效果;用治療後6小時通常幾乎完全抑制 水腫的劑篁,評估對水腫(表5)和白血球浸潤的抑制活性 (表 6)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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Ά療方法 -療數小時後 6 18 30 對照組 7.6 + 0.4 3·7±0·7 0·9±0·3 芹菜普(0.037/z mol) 〇.〇±0.1 4·5±0·4 0.5±0·1 1黃菌素苷(0.27 // mol) 2-〇±0:5_ 2·2±0·2 0·8±0.2 吲嘌美辛(1.26/zmol) 〇.〇±0.1 3·1±0·4 0·5±0.1 氫化可體松(0.41 //mol) 0.5 + 0.2 0·7±0·1 0·7 土 0·1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) mg,為平均值土標準誤差;p<〇 〇5 一 fe. 一表6·對顆粒狀細产浸潤士^用(Μρο活性) 治療方法 f---- ^ J F 用>'&性) _^療數小時後 18 30 對照組 18.5± 38.3 + 4.8 22.8±7.5 芹菜苷(0.037//mol) 0.2 + 8.7 + 0.5 0.9+1.4 藤黃菌素苷(0.27 // mol) 2.2 + 13.9+1.5 120+1.4 吲哚美辛(1.26//mol) 0.0 + 10.0+1.6 6.8 + 3.4 氫化可體松(0.41 //mol) 0.0土 6.9 + 2.1 8.2 + 2.4 個單位-於25 C形成的四癒創木盼(tetragUaiac〇i)為 lnmol/min. P<0.05 治療18小時後’芹菜苷和吲哚美辛的消炎活性消 失’此時氫化可體松和藤黃菌素苷仍保持著一定程度的 藥效;30小時後,消炎症狀自然消失。測定四種化合物 的髓過氧化物的酶(MPO)的活性,顯示他們均強力而持 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 550079 A7 _______________B7 ________ 五、發明説明(17) 久地抑制白血球的浸潤。 外用的活性類黃酮類化合物的透皮吸收 經標定的提煉物的主要成分之一,芹菜苷的外用 AIA似乎比吲哚美辛有更強的效力,這些發現不同於以 往的觀點。一般認為這類化合物不易通過完整的皮膚而 被吸收,在與AIA(對巴豆油誘導的小鼠耳水腫的抑制) 評估相同的測試條件下,研究了芹菜苷的透皮吸收作 用。為此,在此用或未使用常用量的刺激劑(35#§/耳)的 小鼠耳内表面塗以兩種劑量的3H_芹菜苷(6〇和6 #以 耳)’调整標記化合物的比活性,使在給時間徹底清洗耳 朵後的洗液中具有丨亙定的放射活性。 實驗顯示一般吸收動力學,高劑量芹菜苷的吸收 (。2=4.4小時),比低劑量時(ti/2=3 4小時)慢。巴豆油加 強了化合物的吸收,而且兩種劑量的吸收速率變得相同 (t1/2=2.5 小時)。 冋劑畺的芹菜苷至少在最初的6小時内幾乎完全抑 制巴丑油引起的水腫,而低劑量對發炎性反應並無作 用。結果,因巴豆油而加強的吸收並不是由於發炎皮膚 的同透過性,觀察到的作用可能是由於作為載體的巴豆 油的親油性。所以,可以推斷芽菜苷能夠通過完整的皮 膚而被㈣,而i其吸收速度可因合適的藥物配方而加 強。 提煉物的AIA機制 類汽酮類提供了安全的範圍且無副作用(例如 〈%先閲讀背Φ·之注意事項再填寫本頁)
20 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 550079 A7 B7 五、發明説明(18 ) 消炎藥物的致潰瘍性)的優點(Agarwai,〇. P·,藥物作用 (Agent Action)12,298,1982; Havsteen, B·,生化藥物 (Biochem. Pharmacol.)32,1141,1983)。近年來,產生了 不同用於研究類黃酮類消炎作用的方法(Gabor.,“實驗藥 物學手冊:消炎藥 ”(“Handbook of Experimental Pharmacology: Antiinflammaatory Drugs”)J. R. Vane,S. Η· Ferreira 編,Springer, NY,1979,p68 ; Parmar,N. S·和 Ghosh,Μ. N·,印度藥學雜諸(Ind· J· pharmacol.)10,277, 1978)已被提出,類黃酮不僅增加為血管的滲透性,而且 會抑制發炎性反應中的某些階段,其中包括肉芽的形 成,組織的形成和慢性關節炎。一般強調消炎藥物的作 用機制是抑制花生四烯酸的代謝途徑,但是雖這種機制 適用於藤黃菌素苷,但芹菜苷卻不能影響這些這些過程 (已公開的文獻)。所以,對這種化合物應該考慮其它的 作用機制,例如對組織胺釋放的抑制和自由基清除活 性。芹菜苷配基和藤黃菌素苷也能減輕白血球的浸潤, 而且藤黃菌素甚至可在治療18小時後仍保持其藥效。 對五羥黃酮及其苷類就其消炎作用並行了廣泛的研 究,發現它們顯著地控制棉球肉芽腫的滲出和增生階段 (Roschin, Yu. V. and Geraschemko, G. I.5 Vopr. Farm. Kalshinokova,N. A· and Geraschenko,G. I.,Aktual. Vopr. Fam· 2,353,1974;化學文摘(Chem. Abstr.)84,99346, 1976)。五經黃酮還會抑制肥大細胞分泌的組織胺(Benett, J. P·,Gomperts,Β· D. and Wollenweber,E.,Arznei. Forsch·, 21 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 550079 A7 B7 五、發明説明(!9) 31,433,1981 ),中性白血球的功能(例如溶酶體内的酵素 釋放),氧的消耗,自由基的產生和趨化作用(Buss,W. W., Kipp,D. Ε· and Middleton,Ε· Jr·,過敏狀臨床藥物雜誌、(】· Allergy Clin· Pharmacol.)73,801,1984)。已知類黃酮抑 制包括環氧化酶在内的許多種酶(Sekiya,S. and Okuda, H., 生化生理學雜言志(Biochem. Biophys. Res. Commun.)l05,1090,1982)。發明者發現,舖地草中的類 黃酮作為口服及外用的消炎藥都有效(Singla,A. K. and Pathak,K·,J. Ethanopharmacol.)27, 55,1989; Singla,Α_ Κ· and Pathak,K·,J· Enthanopharmacol. 29, 291,1990) o 製備及評估經標定的提煉物的方法 由合格的職業工人到北印度Ramgarh丘陵地區採集 舖地草,根據WHO的準則(WHO/TRM/91.4),傳統的藥 物世界健康組織日内瓦綱要(Programme Traditional Medicines World Health Organization Geneva,1991)對植 物進行鑑定和檢測,然後在控制溫度和溼度的條件下將 植物乾燥,然後再將全株粉碎成細粉或粗粉狀。 在不鏽鋼(S.S·)滲濾器中分裝粉末狀藥物(5Kg),通 過低溫滲濾進行萃取。第一次先用15L的乙醇,放出10L 的溶劑後,再加入等量新鮮的乙醇,將此步驟重複5次 直至藥物被萃取完全。合併乙醇萃取液,在60°C真空濃 縮。濃縮的萃取液以熱水(8〇_90°C)處理,獲得含類黃酮 組成的水溶性萃取液。然後,用5-10倍體積的非及性有 22 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、? 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 550079 A7 ----——~ -— B7___ 五、發明説明(20 ) -- 基溶劑萃取水溶性萃取液,之後用合適的乾燥劑使有機 相脫水。然後在6(rc環境下真空濃縮。濃縮的萃取物在 t〇°c真空乾燥數小時,以徹底乾燥。在進行後續步驟之 刚,先標定純化的粉末提煉物。 舖地草長1煉物經高效率液相色層分析法(HPLC)進 行鐘疋。在以下條件下利用Waters系統進行HpLc,該 系統配備有M510幫浦和裝有1^山611沁111軟體的數據站。 流動相:乙腈:2%乙酸(17:23) 管柱· C18(250 X 4mm/5 # m) 流速:lml/分鐘 檢測器:波長3 5 0 nm的紫外線吸收 HPLC光譜圖顯示5個波峰,對應於藤黃菌素,6_ 曱氧基五羥黃酮苷,五羥黃酮,藤黃菌素苷和芹菜苷。 其中,最大峰對應於藤黃菌素和五羥基黃酮(經與藤黃菌 素苷和五羥基黃酮真實樣品的比較證實),芹菜苷苷和藤 黃菌素苷被用來標定產品的化學和藥理學標記物。 膠囊的製備方法: 根據藥理學研究,已確定每粒膠囊應包含15-5〇mg 含有HPLC指紋(finger printing)化合物的舖地草提煉物, 化合物A佔35%,化合物B佔9%,其餘佔6%,類黃酮 總量佔50%。 因此,對每一批生產所用的舖地草提煉物都要就上 述類黃酮含量進行鑑定和定量測定。根據獲得的準確 值,可得到每粒膠囊中舖地草提煉物的含量。根據類黃 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
550079 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(21 )酮平均值的一典型譜方實例如下: 實施例1 1粒膠囊 10,000粒膠囊 提煉物 15mg 0.15kg 乳糖IP/USP 250mg 2.50kg 膠態二氧化矽 1 Omg 0.10kg 純滑石粉 25mg 0.25kg 實施例2 1粒膠囊 10,000粒膠囊 提煉物 15mg 0.15kg 碳酸氫鈣 1 OOmg 1.00kg 微結晶纖維素 120mg 1.20kg 澱粉(玉米) 60mg 0.60kg 硬脂酸鎂 5mg 0.05kg 實施例3 1粒膠囊 10,000粒膠囊 提煉物 15mg 0.15kg 微結晶纖維素 11 lmg 1.11kg 脫氫二氧化矽 3mg 0.03kg 純滑石粉 3mg 0.03kg 硬脂酸鎂 3mg 0.03kg 將經標定的提煉物溶解在乙醇中,使乳糖、脫氫二 24 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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、發明説明(22 氧化矽和純滑石粉分別通過5個篩,將經標定的提煉物 的乙醇溶液吸附在乳糖上,充分混合以求均勻。將物料 在60-70 C乾燥直至完全乾燥,作為潤滑劑。並摻入膠 悲二氧化矽和純滑石粉。利用HpLC分析混合物中的類 η酮含量。根據定量測定值,按3〇〇mg士1〇mg的平均裝 入量,將藥粉裝入空的硬明膠膠囊内。在質量控制(Qc.) 測試後,在氣密單元包裝中封閉已填充的膠囊。 軟膏劑的製備方法: 以相同於膠囊製備中所述的方法鑑定用於製備軟膏 劑的經標定提煉物,根據獲得的準確數值,可計算出軟 膏劑中經標定的提煉物的準確百分含量。根據類黃_平 均值得一典型處方實例如下: 表4 ί 1 _ - - ι· Ε . n· I n - I— n I I I I n n n ^ n —— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 提煉物 1% 十六烧醇 20% 蜂臘 24% 甘油 12% 十 '—炫》基硫酸納 1% 對罗莖基苯甲酸丙g旨 0.01% 對羥基苯甲酸甲酯 0.03% 純水 補足辛100% 25
550079 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明(23 提煉物 1% 對經基苯甲酸甲酉旨 0.026% 對羥基苯甲酸丙酯 0.015% 十二院基硫酸鈉 1% 丙二醇 12% 十八烧醇 25% 白凡士林 25% 純水 補足至100% 6·聚乙二醇軟膏 提煉物 3% 聚乙二醇3350 40% 聚乙二醇400 57% 將經標定的提煉物溶解在甘油和少量純水中,在溶 液中加入十二烷基硫酸鈉,對羥基苯甲酸甲酯和對羥基 本甲基丙酯,將溶液加熱至65_75〇c。同時,在約75〇c 時將十六烷醇和蜂臘熔化。在遲緩的攪拌,將水相缓慢 加入油相内,將溫度保持在65。〇至7rc之間。將形成的 礼液繼續攪拌1小時。視需要,用溫熱的純水將重量補 足至100%,然後,使軟膏劑另確並脫去氣體,對最終 的產品進行質量控制測試,然後裝入塗漆的鋁軟管中密 封0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
26 550079 A7 B7 五、發明説明(24 ) 膠囊和軟膏劑臨床藥效評估 由大學藥物科學研究所(University institute of Phannacentical SCience)進行了本發明藥物組成物的臨床 评估,同時得到了 Chandigarh Punjab大學(p仙灿 University),大學保健中心(㈤德吻Health Cen㈣的 幫助,在動物中評估消炎活性和測試毒性後,根據印度 純統帛中植物對其它病症的安全使用,將藥物以口服 劑型或外用劑型給予痔瘡和肛裂病患藥物。其中,大多 數病人使用其它形式的療法時無效或出現症狀復發二 象,病人通常每天被給予丨至2粒膠囊。延至天, 部分病人同時使用口服和外用制劑,對約32,〇〇〇例紅 使用了此藥物後’其中大多數對一個療程的治療有反 應,而且無任何副作用。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 準 標 家 I國 I國 I中 用 適I j 尺 :張 一紙 本 ¾ 7 2 釐 公 97 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
申請曰期 案 號 類 別
發明 新型 名稱 發明 創作/ 文 英· 文 姓 名 國 籍 住、居所 姓 名 (名稱) - pt, 用來控制及治療肛門直腸及結腸疾病之新Ϊ員藥學组合岣一! 及其製法 一 iJTZel Pharmac^tical composition for the uuiilxc And treatment of anorectal and colonic diseases And a process for the manufacture thereof 1.阿馬奇特辛哈 3 ·安尼爾庫瑪辛格拉 印度 2 ·拉傑布詹 1.〜2 .印度辛德里110001,學校巷24,阿慶 3.印度長迪葛拉wool·4,旁遮普大學醫學址 1·盤尼西亞生物技術有限公司 2·藥學科學學院 經濟部中央標率局員工消費合作社印裝 國 籍 印度 三、申請人 住、居所 (事務所) 代表人 姓 名 2·印度16〇014張恩第佳尼佳帕大學1·拉傑希哲,1、 2·ν·κ,客布爾博士 i紙張尺度顧巾關家樣i(CNS)A4規格(210X297公嫠) 1
Claims (1)
- 550079 六 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 , .…ϊ x-rr·· -- w B8 ' 請專利範圍修正本猱: 修正日期:92.= 申請專利範圍 1 · 一種用於治療包括痒瘡、龜裂、瘻管、膿腫之肛門 直腸或結腸疾病,或包括克隆(Cr〇hn)病之發炎性腸道疾病 的藥學組合物,包括一含類黃酮之植物舖地草(£叩幼幼ζ·α π仍MM)萃取物,其中該萃取物包含芹菜配基_7_苻,藤黃 囷素-7-苷,6-曱氧基五羥黃酮-3_苻,五羥黃酮和藤黃菌素。 2.如申請專利範圍第1項所述的藥學組合物,其中該 卒取物包含芹菜配基-7-符的含量在3〇至45重量百分比之 間,藤黃菌素-7-苷的含量在3至9重量百分比之間,卜曱 氧基五羥黃酮-3-苷的含量在丨至6重量百分比之間,五羥 黃酿I和藤黃菌素的含量在1至2重量百分比之間。 3·如申請專利範圍第丨項所述的藥學組合物,其中該 萃取物更進一步包含單寧(5%),樹脂和樹膠(1〇_15Q/0),色 素’留醇和三絕系化合物。 —4·如申請專利範圍第2項所述的藥學組合物,其中該 萃取物更進一步包含單寧(5%),樹脂和樹膠(1〇_15%),色 素,留醇和三te系化合物。 5·如申清專利範圍第i項所述的藥學組合物,其中該 藥學組合物更包含一藥學上可接受基質。 # 6.如申請專利範圍第2項所述的藥學組合物,其中該 藥學組合物更包含一藥學上可接受基質。 —7·如申請專利範圍第3項所述的藥學組合物,其中該 藥學組合物更包含一藥學上可接受基質。 —8.如申請專利範圍第4項所述的藥學組合物,其中該 藥學組合物更包含一藥學上可接受基質。 ~1 __2 8 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)i規格(210 x 297公釐〉 550079 § ---- D8 " " 一 ~ ------— 六、申請專利範圍 9·如申請專利範圍第丨項所述的藥學組合物,更包含 治療藥物,其中該治療藥物是擇自收斂劑、麻醉劑和/或其 鹽、血官收縮劑、保護劑、抗刺激劑、角質分離劑、抗膽 驗能藥、傷口癒合藥和抗生素。 10·如申請專利範圍第9項所述的藥學組合物,其中該 治療藥物是收斂劑。 11·如申請專利範圍第丨〇項所述的藥學組合物,其中 。亥收斂劑疋選自爐甘石、氧化鋅、金縷梅水(h_melis water)、間笨二酚祕化合物、驗式碳酸純、秘魯香脂、氯羥 基尿囊酸鋁和單寧酸。 根據申請專利範圍第1〇項所述的藥學組合物,其 中該收斂劑的含量在0.2至60重量百分比之間。 13·如申請專利範圍第9項所述的藥學組成物,其中該 治療藥物是麻醉劑和/或其鹽。 14 ·如申明專利範圍第13項所述的藥學組合物,其中 該麻醉劑和/或其鹽是選自苯佐卡因、地哌冬、普莫卡因、 樟腦、辛可卡因、苯酚、丁卡因和非那卡因。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印奴 15.如申請專利範圍第13項所述的藥學組合物,其中 該麻醉劑的含量在0.25至25%之間。 16·如申請專利範圍第9項所述的藥學組合物,其中該 治療藥物是血管收縮劑。 17 ·如申凊專利範圍第16項所述的藥學組合物,其中 。亥血官收鈿劑是選自麻黃鹼、苯福林、笨福林和/或其鹽。 18 ·如申明專利範圍第16項所述的藥學组合物,其中 尽紙狀度遇用中關家標準規格⑽χ 2972^〉~—-六、申凊專利範 所述的血管收縮劑含量在 1 Q , 至1 ·5重量百分比之間。 之間。 ” 3里在0·25至2.5重量百分比 21.如申請專利範圍第9項所 治療藥物是保護劑。 ,、中。亥 料Γ广申請專利細21項所述的藥學組合物,其中 =劑是選自氯氧化銘凝膠、爐甘石、可可脂、鳕魚或 由’;殿粉、白凡士林、羊毛脂醇、植物油或莲麻 油、聚乙二醇或丙二醇。 ,23.如申請戀範圍帛21項所述的藥學組合物,其中該 保瘦劑的含量在5.〇至㈣重量百分比之間。 '=·如中請專利範圍第9項所述的藥學組合物,其中該 治療藥物是傷口癒合藥。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25·如申凊專利範圍第24項所述的藥學組合物,其中 義口癒口藥疋選自維生素A、維生素D、秘魯香脂、鳕魚 肝油和活酵母細胞衍生物。 26·如申請專利範圍第24項所述的藥學組合物,其中 該維生素A和維生素D的含量在Q 5 i 2·5重量百分比之 間,該鳕魚肝油的含量在^至6G重量百分比之間,該活 酵母細胞衍生物的含量在2至5〇,〇〇〇單位/克之間。 27.如申請專利範圍第9項所述的藥學組成物,其中該 550079 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製申請專利範圍 治療藥物是抗生素。 28·如申凊專利範圍第27項所述的藥學組合物,其中 才几生素疋适自卞索氣錢、笨札氣銨、石朋酸、苯甲酸8-經 基喹啉酯、二級-戊基三曱酚、16烷基氣化吡啶鹽、笨酚、 甲醇、氣麝酉分、樟腦、硫酸基8老基喹啉。 29.如申請專利範圍第27項所述的藥學組合物,其中 該抗生素的含量在〇 〇2至4〇 〇重量百分比之間。 30·如申請專利範圍第9項所述的藥學組合物,其中該 治療藥物是角質分離劑。 31. 如申請專利範圍第3〇項所述的藥學組合物,其中 該角質分離劑式選自氯羥基尿囊酸鋁和間笨二酚。 32. 如申請專利範圍第3〇項所述的藥學組合物,其中 該角質分離劑的含量在0.2至3·5重量百分比之間。 33. 如申請專利範圍第9項所述的藥學組合物,其中錢 治療藥物是抗膽鹼藥物。 34·如申請專利範圍第33項所述的藥學組合物,其中 該抗膽鹼藥物選自阿脫品或其它茄科類生物鹼,可以是單 組成或組合物。 35.如申請專利範圍第33項所述的藥學組合物,其中 該抗膽鹼藥物的含量在0 02_01重量百分比之間。 36·如申睛專利範圍第1-35項任一項所述的藥學組合 物,其形式是局部用霜劑、軟膏劑、溶液、噴霧劑、泡洙 劑、栓劑、藥墊、繃帶、粉劑、懸浮劑、膜劑、絮片、口 服硬明膠膠囊、軟明膠膠囊、片劑(包衣或非包衣 釋劑 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(2】〇 χ 297公茇) 550079 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B8 C8 D8 申請專利範圍 型、液劑、錠劑、類含劑或任何經改 、的釋放劑型、儒米 酯劑(Waffers)、顆粒劑(capiets)、滲 ^ &入/主射部位的非經腸劑 型。 37·-種製造用於中請專利範圍第丨項所述之萃取物的 製程,其步驟包括: 在控制的溫度及溼度下將舖地草乾燥, 將乾燥的舖地草植物製成粉末, 以酒精水溶液重複地由乾燥程序獲得的粉末中萃取出 萃取液來, 過濾並以醋酸乙酯再萃取, 過濾並蒸德該萃取液,將該萃取液脫水,以及 真空下乾燥該萃取物獲得欲得到的藥學萃取物,可單 獨使用或與適當的載體或鹼一起使用。 32 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐〉
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