CN104940189B - 治疗增生病的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗增生病的组合物，该药物组合物中包括说明书所述结构式的化合物，该药物组合物中包括渗透压调节剂、防腐剂、止痛剂、着色剂等。该组合物具有优良的药学性质。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种可以用于治疗肿瘤、癌症等增生性疾病以及炎性疾病等的药物组合物，特别是涉及一种包含下式所示化合物的药物组合物
背景技术
下式化合物一种可从中药材中提取分离得到的物质，其结构式及其母核环原料编号示意如下：
上述苷化合物经水解脱除两个糖后可得到以下式I所示化合物：
进一步地，还可以进一步地使式I化合物8位丁烯基上的双键水合形成以下式II所示羟丁基产物：
此外，将式I化合物2-位苯环上的甲氧基水解，还可以得到以下式III化合物：
进一步地，使用类似的方法，可以将式II化合物水解，以脱除甲基；或者，将式III化合物8位丁烯基上的双键水合，形成以下式IV所示羟丁基、去甲基产物：
以上式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物已公开于诸多文献中，例如，式I化合物即淫羊藿素的合成方法已公开于牟关敏等的文献(牟关敏，等，淫羊藿素的合成，有机化学，2013年06期：1298)中，；式III化合物已公开于CN101103973A(中国专利申请号200710106455.1)中。并且这些化合物均可以从市售购得，或者直接参照已有文献方法获得。
已知式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物等在治疗肿瘤、癌症、炎性疾病等方面是有效的。
然而本领域技术人员仍然期待有新的方法来改善这些化合物的用药方式。
发明内容
本发明目的在于为式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物提供临床是可接受的、有效的给药方法。本发明出人意料地发现，使用本发明配方的组合物在化学稳定性方面具有优良的药学性质，和/或在某些生物学方面亦呈现优异性质。本发明基于此发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了一种药物组合物，其中包括下式A化合物或其药学可接受的盐：
其中，
R1选自4-甲氧基苯基-、4-羟基苯基-，
R1选自氢、羟基，
R3选自3-甲基-3-羟基-丁基-、3-甲基-2-烯-丁基-。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述式A化合物选自以下式I、式II、式III、或式IV所示化合物：
根据本发明第一方面的药物组合物，其是含水的溶液制剂。
根据本发明第一方面的药物组合物，其是含水的溶液制剂，选自：注射液、口服液、搽剂、喷雾剂等，优选的其是注射液或口服液；当然作为某些疾病例如皮肤炎症疾病使用时搽剂、喷雾剂也是优选的。
根据本发明第一方面的药物组合物，其是含水的溶液制剂，其每1ml中包含所述式A化合物或其药学可接受的盐的量为0.1～10mg，例如0.2～5mg，例如0.2～2mg。
根据本发明第一方面的药物组合物，其是含水的溶液制剂，其每1ml中包含还包含聚乙二醇。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述聚乙二醇是分子量为200～600的聚乙二醇，例如聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600等。
根据本发明第一方面的药物组合物，其是含水的溶液制剂，其每1ml中包含聚乙二醇的量为5～300mg，例如10～200mg，例如20～100mg。
根据本发明第一方面的药物组合物，其是含水的溶液制剂，其每1ml中包含还包含聚山梨酯。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述聚山梨酯是聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80(通常亦称为吐温-80)。
根据本发明第一方面的药物组合物，其是含水的溶液制剂，其每1ml中包含聚山梨酯的量为5～200mg，例如10～150mg，例如20～100mg。
根据本发明第一方面的药物组合物，其每1ml中包含：
式A化合物或其药学可接受的盐：0.1～10mg(例如0.2～5mg，例如0.2～2mg)，
聚乙二醇：5～300mg(例如10～200mg，例如20～100mg)，
聚山梨酯的量为5～200mg(例如10～150mg，例如20～100mg)，
水：适量，加至1ml。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中还可以任选地包含选自下列的药用辅料：渗透压调节剂、防腐剂、止痛剂、着色剂等。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中还可以包含渗透压调节剂，其例如但不限于：葡萄糖、氯化钠、甘露醇、果糖等。当作为渗透压调节剂时，其添加量是使得溶液的渗透压达到与0.7～1.5％氯化钠溶液相当程度的渗透压。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中还可以包含防腐剂，其例如但不限于：苯甲醇、苯乙醇、三氯叔丁醇等。防腐剂的量是本领域技术人员公知的，例如通常可以为0.1～1.5％。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中还可以包含止痛剂，其例如但不限于：苯甲醇、苯乙醇等。止痛剂的量是本领域技术人员公知的，例如通常可以为0.1～1.5％。对于以肌肉注射方式给药而言，添加止痛剂有时是有益的。
进一步地，本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一实施方案所述药物组合物的方法，其包括以下步骤：
(i)使式A化合物溶解于聚乙二醇和聚山梨酯组成的混合溶液中；
(ii)向步骤(i)所得溶液中添加水至规定量；
(iii)使步骤(ii)所得溶液过滤，分剂量并密封包装，任选地对所得溶液进行灭菌，即得。
根据本发明第二方面的方法，其中所述药物组合物是注射液时，最终对注射液进行灭菌是有必要的。
进一步地，本发明第三方面提供了制备药物组合物的方法，所述药物组合物每1ml中包含：
式A化合物或其药学可接受的盐：0.1～10mg(例如0.2～5mg，例如0.2～2mg)，
聚乙二醇：5～300mg(例如10～200mg，例如20～100mg)，
聚山梨酯的量为5～200mg(例如10～150mg，例如20～100mg)，
水：适量，加至1ml；
该方法包括以下步骤：
(i)使式A化合物溶解于聚乙二醇和聚山梨酯组成的混合溶液中；
(ii)向步骤(i)所得溶液中添加水至规定量；
(iii)使步骤(ii)所得溶液过滤，分剂量并密封包装，任选地对所得溶液进行灭菌，即得。
根据本发明第三方面的方法，其中所述式A化合物为：
其中，
R1选自4-甲氧基苯基-、4-羟基苯基-，
R1选自氢、羟基，
R3选自3-甲基-3-羟基-丁基-、3-甲基-2-烯-丁基-。
根据本发明第三方面的方法，其中所述式A化合物选自以下式I、式II、式III、或式IV所示化合物：
根据本发明第三方面的方法，其中所述药物组合物是含水的溶液制剂。
根据本发明第三方面的方法，其中所述药物组合物是含水的溶液制剂，选自：注射液、口服液、搽剂、喷雾剂等，优选的其是注射液或口服液；当然作为某些疾病例如皮肤炎症疾病使用时搽剂、喷雾剂也是优选的。
根据本发明第三方面的方法，其中所述药物组合物是含水的溶液制剂，其每1ml中包含所述式A化合物或其药学可接受的盐的量为0.1～10mg，例如0.2～5mg，例如0.2～2mg。
根据本发明第三方面的方法，其中所述药物组合物是含水的溶液制剂，其每1ml中包含还包含聚乙二醇。
根据本发明第三方面的方法，其中所述聚乙二醇是分子量为200～600的聚乙二醇，例如聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600等。
根据本发明第三方面的方法，其中所述药物组合物是含水的溶液制剂，其每1ml中包含聚乙二醇的量为5～300mg，例如10～200mg，例如20～100mg。
根据本发明第三方面的方法，其中所述药物组合物是含水的溶液制剂，其每1ml中包含还包含聚山梨酯。
根据本发明第三方面的方法，其中所述聚山梨酯是聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80(通常亦称为吐温-80)。
根据本发明第三方面的方法，其中所述药物组合物是含水的溶液制剂，其每1ml中包含聚山梨酯的量为5～200mg，例如10～150mg，例如20～100mg。
根据本发明第三方面的方法，其中所述药物组合物中还可以任选地包含选自下列的药用辅料：渗透压调节剂、防腐剂、止痛剂、着色剂等。
根据本发明第三方面的方法，其中所述药物组合物中还可以包含渗透压调节剂，其例如但不限于：葡萄糖、氯化钠、甘露醇、果糖等。当作为渗透压调节剂时，其添加量是使得溶液的渗透压达到与0.7～1.5％氯化钠溶液相当程度的渗透压。
根据本发明第三方面的方法，其中所述药物组合物中还可以包含防腐剂，其例如但不限于：苯甲醇、苯乙醇、三氯叔丁醇等。防腐剂的量是本领域技术人员公知的，例如通常可以为0.1～1.5％。
根据本发明第三方面的方法，其中所述药物组合物还可以包含止痛剂，其例如但不限于：苯甲醇、苯乙醇等。止痛剂的量是本领域技术人员公知的，例如通常可以为0.1～1.5％。对于以肌肉注射方式给药而言，添加止痛剂有时是有益的。
鉴于本发明制备得到的液体组合物中各组分是溶解的真溶液，因此它特别适合作为注射液制剂。这为临床相关疾病的治疗提供了一种有益的途径。
进一步地，本发明第四方面提供使以下式A化合物或其药学可接受的盐稳定的方法，
其中，
R1选自4-甲氧基苯基-、4-羟基苯基-，
R1选自氢、羟基，
R3选自3-甲基-3-羟基-丁基-、3-甲基-2-烯-丁基-；
该方法包括使式A化合物或其药学可接受的盐配制成药物组合物的步骤。
根据本发明第四方面的方法，其中所述式A化合物选自以下式I、式II、式III、或式IV所示化合物：
根据本发明第四方面的方法，其中所述药物组合物是含水的溶液制剂。
根据本发明第四方面的方法，其中所述药物组合物是含水的溶液制剂，选自：注射液、口服液、搽剂、喷雾剂等，优选的其是注射液或口服液；当然作为某些疾病例如皮肤炎症疾病使用时搽剂、喷雾剂也是优选的。
根据本发明第四方面的方法，其中所述药物组合物是含水的溶液制剂，其每1ml中包含所述式A化合物或其药学可接受的盐的量为0.1～10mg，例如0.2～5mg，例如0.2～2mg。
根据本发明第四方面的方法，其中所述药物组合物是含水的溶液制剂，其每1ml中包含还包含聚乙二醇。
根据本发明第四方面的方法，其中所述药物组合物中所述聚乙二醇是分子量为200～600的聚乙二醇，例如聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600等。
根据本发明第四方面的方法，其中所述药物组合物是含水的溶液制剂，其每1ml中包含聚乙二醇的量为5～300mg，例如10～200mg，例如20～100mg。
根据本发明第四方面的方法，其中所述药物组合物是含水的溶液制剂，其每1ml中包含还包含聚山梨酯。
根据本发明第四方面的方法，其中所述药物组合物中所述聚山梨酯是聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80(通常亦称为吐温-80)。
根据本发明第四方面的方法，其中所述药物组合物是含水的溶液制剂，其每1ml中包含聚山梨酯的量为5～200mg，例如10～150mg，例如20～100mg。
根据本发明第四方面的方法，其中所述药物组合物每1ml中包含：
式A化合物或其药学可接受的盐：0.1～10mg(例如0.2～5mg，例如0.2～2mg)，
聚乙二醇：5～300mg(例如10～200mg，例如20～100mg)，
聚山梨酯的量为5～200mg(例如10～150mg，例如20～100mg)，
水：适量，加至1ml。
根据本发明第四方面的方法，其中所述药物组合物中还可以任选地包含选自下列的药用辅料：渗透压调节剂、防腐剂、止痛剂、着色剂等。
根据本发明第四方面的方法，其中所述药物组合物中还可以包含渗透压调节剂，其例如但不限于：葡萄糖、氯化钠、甘露醇、果糖等。当作为渗透压调节剂时，其添加量是使得溶液的渗透压达到与0.7～1.5％氯化钠溶液相当程度的渗透压。
根据本发明第四方面的方法，其中所述药物组合物中还可以包含防腐剂，其例如但不限于：苯甲醇、苯乙醇、三氯叔丁醇等。防腐剂的量是本领域技术人员公知的，例如通常可以为0.1～1.5％。
根据本发明第四方面的方法，其中所述药物组合物中还可以包含止痛剂，其例如但不限于：苯甲醇、苯乙醇等。止痛剂的量是本领域技术人员公知的，例如通常可以为0.1～1.5％。对于以肌肉注射方式给药而言，添加止痛剂有时是有益的。
根据本发明第四方面的方法，其中所述使式A化合物或其药学可接受的盐稳定是指使所述式A化合物或其药学可接受的盐在长期贮藏过程中，化学结构中的环氧开环降解(生成式X化合物)的速度降低。
根据本发明第四方面的方法，其中所述使式A化合物或其药学可接受的盐稳定是指，配制包含所述式A化合物或其药学可接受的盐的药物组合物，以使该药物组合物在42℃温度下放置5个月，药物组合物中以下式X化合物的高温增加百分数小于100％，特别是小于80％，特别是小于75％：
其中，
R1选自4-甲氧基苯基-、4-羟基苯基-，
R1选自氢、羟基，
R3选自3-甲基-3-羟基-丁基-、3-甲基-2-烯-丁基-。
根据本发明第四方面的方法，其中所述药物组合物在42℃温度下放置5个月，以下式X化合物的高温增加百分数小于100％，特别是小于80％，特别是小于75％：
其中，
R1选自4-甲氧基苯基-、4-羟基苯基-，
R1选自氢、羟基，
R3选自3-甲基-3-羟基-丁基-、3-甲基-2-烯-丁基-。
根据发明任一方面的任一实施方案，其中所述的呈溶液形式的药物组合物的pH值为4.0～8.0，例如pH值为4.5～7.5。为获得具有此酸碱度的溶液，通常可以不添加酸碱调节剂，当然，在必要时，也可以添加酸碱调节剂。酸碱调节剂是本领域公知的，常规的例如盐酸、氢氧化钠等；它们的量亦是公知的，例如，通常根据需要使药液的pH值调节至规定值。因此，在一个实施方案中，本发明药物组合物中还包含酸碱调节剂。在一个实施方案中，在制备本发明药物组合物时，在最终过滤之前，还可以任选地添加酸碱调节剂以调节溶液的pH值至规定值。
在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
在本发明中，如未另外说明，使用到的式I化合物、式II化合物、式III化合物均是从市场上购得，纯度均>99.0％。在本发明中，如未另外说明，使用到的式IV化合物是以式II化合物为起始物质，参考CN101103973A(中国专利申请号200710106455.1)说明书10页实施例1最后将淫羊藿素去甲基化制备去甲淫羊藿素的操作方法处理，得到包括五个羟基的式IV化合物，产物经1H NMR、13C NMR、元素分析等结构解析，与式IV化合物结构吻合，纯度>99.0％。
本发明的组合物在治疗肿瘤、癌症、炎性疾病等方面是有益的。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。
下文制备步骤为了举例的目的，并基于各举例的可比较性而作了某些具体描述，本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明制备溶液型的液体药物组合物的方法。在下面配液制备各种组合物中，如未另外说明，每批的总配液量为1000ml。但是列明配方和制备过程时，对于注射液，以每1ml份组合物中活性成分和辅料的量来阐明配方和制法。在分装时，每瓶含活性成分式A化合物的量均为1mg。在配液时，当使用到酸碱调节剂(即pH调节剂)时，为1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液，在使用了所述助剂的基础上，该酸碱调节剂的量是使药液的pH值规定范围内。
HPLC测定本发明各种组合物中活性成分含量及有关物质的方法
以下【HPLC法A】可用于测定本发明各种物料(包括包含式I、式II、式III、或式IV化合物的原料药或包含它们的组合物)中以各活性成分的的含量，或者其中的杂质含量以及它们的变化情况。
【HPLC法A】：反相C18柱(Gemini柱)，5μm×4.6mm×250mm，流速1ml/分钟，流动相为乙腈：水＝70：30，UV检测254nm。以经纯化(色谱纯度>99.8％)的各式A化合物为对照品，用外标法以峰面积计算供试品中各式A化合物的含量。
当涉及到从物料中使用HPLC提取相关物质时，亦参考上述色谱条件，但是使用制备型HPLC制备、纯化相关物质，特别是相关的杂质，色谱柱为反相C18柱(Gemini柱)，10μm×10mm×150mm，该制备型HPLC在本发明中称为【制备HPLC】。
实施例1：制备本发明呈注射液形式的药物组合物
配方：
式I化合物：1mg，
聚乙二醇400：50mg，
聚山梨酯80：50mg，
水：适量，加至1ml；
制法：
(i)使式A化合物溶解于聚乙二醇和聚山梨酯组成的混合溶液中；
(ii)向步骤(i)所得溶液中添加水至规定量；
(iii)使步骤(ii)所得溶液过滤，分剂量并密封包装，对所得溶液进行灭菌，即得。
实施例2：制备本发明呈注射液形式的药物组合物
配方：
式II化合物：1mg，
聚乙二醇400：50mg，
聚山梨酯80：50mg，
水：适量，加至1ml；
制法：参考实施例1的方法进行。
实施例3：制备本发明呈注射液形式的药物组合物
配方：
式III化合物：1mg，
聚乙二醇400：50mg，
聚山梨酯80：50mg，
水：适量，加至1ml；
制法：参考实施例1的方法进行。
实施例4：制备本发明呈注射液形式的药物组合物
配方：
式IV化合物：1mg，
聚乙二醇400：50mg，
聚山梨酯80：50mg，
水：适量，加至1ml；
制法：参考实施例1的方法进行。
实施例5：制备本发明呈注射液形式的药物组合物
配方：
式I化合物：2mg，
聚乙二醇600：100mg，
聚山梨酯80：100mg，
水：适量，加至1ml；
制法：参考实施例1的方法进行。
实施例6：制备本发明呈注射液形式的药物组合物
配方：
式I化合物：0.2mg，
聚乙二醇200：20mg，
聚山梨酯80：20mg，
水：适量，加至1ml；
制法：参考实施例1的方法进行。
实施例7：制备本发明呈注射液形式的药物组合物
配方：
式II化合物：2mg，
聚乙二醇600：80mg，
聚山梨酯80：80mg，
水：适量，加至1ml；
制法：参考实施例1的方法进行。
实施例8：制备本发明呈注射液形式的药物组合物
配方：
式II化合物：0.2mg，
聚乙二醇200：20mg，
聚山梨酯80：20mg，
水：适量，加至1ml；
制法：参考实施例1的方法进行。
实施例9：制备本发明呈注射液形式的药物组合物
配方：
式III化合物：2mg，
聚乙二醇400：100mg，
聚山梨酯80：100mg，
水：适量，加至1ml；
制法：参考实施例1的方法进行。
实施例10：制备本发明呈注射液形式的药物组合物
配方：
式III化合物：0.2mg，
聚乙二醇300：20mg，
聚山梨酯80：20mg，
水：适量，加至1ml；
制法：参考实施例1的方法进行。
实施例11：制备本发明呈注射液形式的药物组合物
配方：
式IV化合物：2mg，
聚乙二醇600：100mg，
聚山梨酯80：100mg，
水：适量，加至1ml；
制法：参考实施例1的方法进行。
本实施例所得注射液在终滤之前用酸碱调节剂调节至pH值4.56。
上文实施例1～10所得注射液的pH值均在5.2～6.8范围内。
实施例12：制备本发明呈注射液形式的药物组合物
配方：
式IV化合物：0.2mg，
聚乙二醇200：30mg，
聚山梨酯80：20mg，
水：适量，加至1ml；
制法：参考实施例1的方法进行。本实施例所得注射液在终滤之前用酸碱调节剂调节至pH值7.35。
试验例1：稳定性考察
分别使式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物加水溶解制成1mg/ml的溶液，用玻璃瓶密封，在80℃高温条件下放置10天。
使用本发明【HPLC法A】对上述经80℃处置的四种溶液，发现均出现一个相当大的杂质峰(约20～30％，相对保留时间均在0.5～0.7范围内)，表明这些式A化合物在水溶液会有降解。
接着对这些经80℃处置的溶液上【制备HPLC】处理，分离、纯化得到四种主要降解峰杂质的粉末试样，经1H NMR、13C NMR、元素分析等结构解析，四种降解产物均是四种相应式A化合物的1位环氧开环形成的以下式X化合物：
其中R1、R2、R3与本发明式A化合物中的相应符合相同，即四种式A化合物降解后仅在1位环氧处开环形成以上结构，而在其它位置未有变化。
经【HPLC法A】测定，实施例1～12所得12种注射液中各活性成分的相应杂质式X化合物相对于式A化合物的含量均小于0.3％，均在0.14～0.27％范围内。低于本领域通常规定<0.5％的限度。
使实施例1～12所得12种注射液在密封条件下，在42℃温度下放置5个月，使用【HPLC法A】测定这些试样在0月时以及5月时杂质式X化合物的含量(相对于式A化合物而言)。
对于各试样，用下式计算杂质式X化合物的“高温增加百分数”，即杂质式X化合物含量的高温增加百分数(％)，是指在42℃的高温条件下放置5个月，试样中该杂质5月含量减去该杂质0月含量所得的差值除以该杂质0月含量再乘以100％，即以下式计算：
结果显示，实施例1～12所得12种注射液的杂质式X化合物高温增加百分数均在34％～67％范围内。
在一个补充试验中，分别参照实施例1～12的配方和方法，不同的仅是在配方中不使用聚乙二醇，得到12个注射液试样；将此12个试样同上法进行42℃温度下放置5个月的试验，并测定各试样中杂质式X化合物的高温增加百分数，结果显示全部试样中杂质式X化合物高温增加百分数均在264％～341％范围内，显示有显著的杂质生成。在一个补充试验中，分别参照实施例1～12的配方和方法，不同的仅是在配方中不使用聚山梨酯，得到12个注射液试样；将此12个试样同上法进行42℃温度下放置5个月的试验，并测定各试样中杂质式X化合物的高温增加百分数，结果显示全部试样中杂质式X化合物高温增加百分数均在247％～324％范围内，显示有显著的杂质生成。在一个补充试验中，分别参照实施例1～12的配方和方法，不同的仅是在配方中不使用聚乙二醇和聚山梨酯，得到12个注射液试样；将此12个试样同上法进行42℃温度下放置5个月的试验，并测定各试样中杂质式X化合物的高温增加百分数，结果显示全部试样中杂质式X化合物高温增加百分数均在268％～373％范围内，显示有显著的杂质生成。另外，以上制备的三组各12个试样在经42℃温度处置后，5月时的活性成分含量相对于其在0月时的含量，均在90％～93％范围内，表明活性成分的含量有减少，这可能与药物降解有关。在一个补充试验中，分别参照实施例1～12的配方和方法，不同的仅是在配方中将其中的吐温80替换为吐温60或者吐温40，得到24个注射液试样；将此24个试样同上法进行42℃温度下放置5个月的试验，并测定各试样中杂质式X化合物的高温增加百分数，结果显示全部试样中杂质式X化合物高温增加百分数均在188％～231％范围内，显示有显著的杂质生成。以上结果表明，在制备式A化合物的液制制剂特别是含水液体制剂时，仅在同时使用聚乙二醇和聚山梨酯80的条件下，才能有效抑制活性成分的降解；而聚乙二醇和聚山梨酯二者在药剂领域公知的是并不具备药物稳定剂的性质，它们在本发明中发挥的作用是现有技术完全无法预见的。另外，使实施例1～12所得12种试样在经42℃温度处置后，计算5月时的活性成分含量相对于其在0月时的含量，均在98％～100％范围内，表明活性成分的含量无明显变化，从而表明本发明组合物是一种特别稳定的含水液体药物制剂。
实施例21：制备本发明呈液体形式的药物组合物
配方：
式I化合物：0.8mg，
聚乙二醇400：30mg，
聚山梨酯80：60mg，
葡萄糖：50mg，
水：适量，加至1ml；
制法：
(i)使式A化合物溶解于聚乙二醇和聚山梨酯组成的混合溶液中；
(ii)向步骤(i)所得溶液中添加水至规定量；
(iii)使步骤(ii)所得溶液过滤，分剂量并密封包装，对所得溶液进行灭菌，即得。
实施例22：制备本发明呈液体形式的药物组合物
配方：
式II化合物：0.5mg，
聚乙二醇300：50mg，
聚山梨酯80：50mg，
氯化钠：9mg，
水：适量，加至1ml；
制法：参考实施例1的方法进行。
实施例23：制备本发明呈液体形式的药物组合物
配方：
式III化合物：1mg，
聚乙二醇600：50mg，
聚山梨酯80：50mg，
苯甲醇：9mg，
水：适量，加至1ml；
制法：参考实施例1的方法进行，制成注射液，其中的苯甲醇具有止痛作用。
实施例24：制备本发明呈液体形式的药物组合物
配方：
式IV化合物：1mg，
聚乙二醇400：30mg，
聚山梨酯80：70mg，
苯甲醇：9mg，
水：适量，加至1ml；
制法：参考实施例1的方法进行，但是不进行最终的灭菌，包装成口服液的形式，其中的苯甲醇具有防腐剂的作用。
实施例25：制备本发明呈液体形式的药物组合物
配方：
式I化合物：2mg，
聚乙二醇600：100mg，
聚山梨酯80：100mg，
三氯叔丁醇：10mg，
水：适量，加至1ml；
制法：参考实施例1的方法进行，但是不进行最终的灭菌，包装成外用搽剂的形式，其中的三氯叔丁醇具有防腐剂的作用。
实施例26：制备本发明呈液体形式的药物组合物
配方：
式I化合物：0.4mg，
聚乙二醇200：40mg，
聚山梨酯80：40mg，
水：适量，加至1ml；
制法：参考实施例1的方法进行。
实施例27：制备本发明呈液体形式的药物组合物
配方：
式II化合物：1.5mg，
聚乙二醇600：100mg，
聚山梨酯80：100mg，
三氯叔丁醇：10mg，
水：适量，加至1ml；
制法：参考实施例1的方法进行，但是不进行最终的灭菌，包装成外用搽剂的形式，其中的三氯叔丁醇具有防腐剂的作用。
实施例28：制备本发明呈液体形式的药物组合物
配方：
式II化合物：0.5mg，
聚乙二醇200：20mg，
聚山梨酯80：20mg，
水：适量，加至1ml；
制法：参考实施例1的方法进行，但是不进行最终的灭菌，包装成外用喷雾的形式。
实施例29：制备本发明呈液体形式的药物组合物
配方：
式III化合物：1.2mg，
聚乙二醇400：100mg，
聚山梨酯80：100mg，
水：适量，加至1ml；
制法：参考实施例1的方法进行。
本实施例所得注射液在终滤之前用酸碱调节剂调节至pH值4.75。
上文实施例21～28所得注射液的pH值均在5.5～6.5范围内。
实施例30：制备本发明呈液体形式的药物组合物
配方：
式IV化合物：0.8mg，
聚乙二醇600：60mg，
聚山梨酯80：50mg，
水：适量，加至1ml；
制法：参考实施例1的方法进行。
本实施例所得注射液在终滤之前用酸碱调节剂调节至pH值7.12。
试验例2：稳定性考察
使实施例21～30所得10种溶液在密封条件下，在42℃温度下放置5个月，使用【HPLC法A】测定这些试样在0月时以及5月时杂质式X化合物的含量(相对于式A化合物而言)；结果显示，实施例21～30所得10种注射液的杂质式X化合物高温增加百分数均在31％～63％范围内。
另外，使实施例21～30所得10种试样在经42℃温度处置后，计算5月时的活性成分含量相对于其在0月时的含量，均在98％～100％范围内，表明活性成分的含量无明显变化，从而表明本发明组合物是一种特别稳定的含水液体药物制剂。
试验例3：溶液配伍性能考察
实施例1～12所得12种溶液的原液、它们分别与5％葡萄糖注射液以1:10比例混合的混合液、它们分别与0.9％氯化钠注射液以1:10比例混合的混合液，测定这36种溶液的溶血情况；结果表明，36个试样均未见有溶血。实施例1～12所得12种溶液、以及实施例21～30所得10种溶液，分别与10倍体积的5％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液混合，观察由此混合1小时以后，混合液是否会出现沉淀物；结果显示，全部溶液均未见有沉淀物出现，表明本发明的这些组合物具有优良的配伍性能，适合与5％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液混合后静脉输注方式给药。实施例1～12所得12种溶液、以及实施例21～30所得10种溶液，分别与100倍体积的5％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液混合，观察由此混合1小时以后，混合液是否会出现沉淀物；结果显示，全部溶液均未见有沉淀物出现，表明本发明的这些组合物具有优良的配伍性能，适合与5％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液混合后静脉输注方式给药。
Claims (30)
1.一种药物组合物，其是含水的溶液制剂，其中包括以下式A化合物：
A
以及分子量为200~600的聚乙二醇和聚山梨酯80；
其中：
所述式A化合物是选自以下式I、式II、式III或式IV的化合物：
；
该药物组合物每1mL中包含：
式A化合物：0.1~10mg，
聚乙二醇：5~300mg，
聚山梨酯80：5~200mg，
水：适量，加至1mL。
2.根据权利要求1的药物组合物，其是呈选自下列形式的制剂：注射液、口服液、搽剂、喷雾剂。
3.根据权利要求1的药物组合物，其是注射液或口服液。
4.根据权利要求1的药物组合物，其每1mL中包含所述式A化合物的量为0.2~5mg。
5.根据权利要求1的药物组合物，其每1mL中包含所述式A化合物的量为0.2~2mg。
6.根据权利要求1的药物组合物，所述聚乙二醇选自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600。
7.根据权利要求1的药物组合物，其每1mL中包含聚乙二醇的量为10~200mg。
8.根据权利要求1的药物组合物，其每1mL中包含聚乙二醇的量为20~100mg。
9.根据权利要求1的药物组合物，其每1mL中包含聚山梨酯80的量为10~150mg。
10.根据权利要求1的药物组合物，其每1mL中包含聚山梨酯80的量为20~100mg。
11.根据权利要求1的药物组合物，其每1mL中包含：
式A化合物：0.2~5mg，
聚乙二醇：10~200mg，
聚山梨酯80：10~150mg，
水：适量，加至1mL。
12.根据权利要求1的药物组合物，其每1mL中包含：
式A化合物：0.2~2mg，
聚乙二醇：20~100mg，
聚山梨酯80：20~100mg，
水：适量，加至1mL。
13.根据权利要求1-12任一项的药物组合物，其中还包含选自下列的药用辅料：渗透压调节剂、防腐剂、止痛剂、着色剂。
14.根据权利要求13的药物组合物，所述渗透压调节剂选自：葡萄糖、氯化钠、甘露醇、果糖。
15.根据权利要求13的药物组合物，所述防腐剂选自：苯甲醇、苯乙醇、三氯叔丁醇。
16.根据权利要求13的药物组合物，所述止痛剂选自：苯甲醇、苯乙醇。
17.制备权利要求1-16任一项的药物组合物的方法，其包括以下步骤：
(i)使式A化合物溶解于聚乙二醇和聚山梨酯80组成的混合溶液中，任选的加入药用辅料；
(ii)向步骤(i)所得溶液中添加水至规定量；
(iii)使步骤(ii)所得溶液过滤，分剂量并密封包装，任选地对所得溶液进行灭菌，即得。
18.使以下式A化合物稳定的方法，
A，
该方法包括使式A化合物配制成药物组合物的步骤，该药物组合物是含水的溶液制剂并且其中包含分子量为200~600的聚乙二醇以及聚山梨酯80；
所述式A化合物是选自以下式I、式II、式III或式IV的化合物：
；
所述药物组合物每1mL中包含：
式A化合物：0.1~10mg，
聚乙二醇：5~300mg，
聚山梨酯80：5~200mg，
水：适量，加至1mL。
19.根据权利要求18的方法，所述溶液制剂选自：注射液、口服液、搽剂、喷雾剂。
20.根据权利要求18的方法，所述溶液制剂是注射液或口服液。
21.根据权利要求18的方法，所述溶液制剂每1mL中包含所述式A化合物的量为0.2~5mg。
22.根据权利要求18的方法，所述溶液制剂每1mL中包含所述式A化合物的量为0.2~2mg。
23.根据权利要求18的方法，所述聚乙二醇选自：聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600。
24.根据权利要求18的方法，所述溶液制剂每1mL中包含聚乙二醇的量为10~200mg。
25.根据权利要求18的方法，所述溶液制剂每1mL中包含聚乙二醇的量为20~100mg。
26.根据权利要求18的方法，所述溶液制剂每1mL中包含聚山梨酯80的量为10~150mg。
27.根据权利要求18的方法，所述溶液制剂每1mL中包含聚山梨酯80的量为20~100mg。
28.根据权利要求18的方法，其中所述药物组合物每1mL中包含：
式A化合物：0.2~5mg，
聚乙二醇：10~200mg，
聚山梨酯80：10~150mg，
水：适量，加至1mL。
29.根据权利要求18的方法，所述药物组合物中还包含选自下列的药用辅料：渗透压调节剂、防腐剂、止痛剂、着色剂。
30.根据权利要求29的方法，其中，
所述渗透压调节剂选自：葡萄糖、氯化钠、甘露醇、果糖；
所述防腐剂选自：苯甲醇、苯乙醇、三氯叔丁醇；
所述止痛剂选自：苯甲醇、苯乙醇。
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