CN100488545C - 一种具有提高智力、改善脑能量代谢、促进脑发育和增强多巴胺能神经功能作用的组合物及其制备工艺和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种具有提高智力、改善脑能量代谢、促进脑发育和增强多巴胺能神经功能作用的组合物及其制备方法和用途。该组合物含有首乌藤、石菖蒲等原料组成。它能够治疗或预防儿童精神发育迟滞、老年性痴呆、脑瘫、癫痫、脑血管病后遗症、脑外伤后遗症等多种脑病,可用于制备用于因各种脑病而伴发各种智力低下和肢体功能障碍的患者的药物或保健品。
Description
发明领域
本发明涉及一种中药组合物,具体来说是一种具有提高智力、改善脑能量代谢、促进脑发育和增强多巴胺能神经功能作用的组合物,本发明还涉及该组合物的制备方法和用途。
技术背景
精神发育迟滞(智力低下,MR)所包括的范围很广。MR性脑型瘫痪时除运动功能障碍外,大多数患者伴有智力低下,促智治疗是治疗脑瘫的重要环节。脑型瘫痪是出生前,出生时或出生后脑操作造成的永久性脑损害。运动能障碍的原因是上位神经元(大脑皮层、基底神经节、小脑等)对下位神经元失去调节能力所致。所以治疗脑瘫应从提高上位神经元特别是大脑皮层的功能入手。长期以来,一般认为神经细胞受损害后没有再生能力,国内外医学家将脑瘫列为不治之症。
中医治疗精神发育迟滞的脑型瘫痪的疗效已经逐渐得到医学上的认可。现有技术中存在许多这类药物。但是药物效果仍然不能令人满意。本发明人经过多种药理和临床研究发现一种治疗该疾病非常有效的组方。该组方是以安神开窍为主,再辅以滋阴补阳药、活血化瘀药和平肝潜阳药组方,从而完成了本发明。
发明内容
本发明一个目的是提供一种具有提高智力、改善脑能量代谢、促进脑发育和增强多巴胺能神经功能作用的药物组合物。
本发明的另外一个目的是提供该药物组合物的制备方法。
本发明又一个目的是提供了该药物组合物的用途。
本发明的药物组合物是由有效成分和/或药学上可接受的载体组成,其中制备有效成分的原料是选择了安神药和开窍药为主,安神药为首乌藤、远志和五味子,开窍药用麝香和石菖蒲。
在本发明的一个优选实施方案中,优选还包括滋阴药龟版、鳖甲、黄精。
在本发明的一个优选实施方案中,优选还包括活血药如当归、红花、丹参和川芎。
在本发明的一个优选实施方案中,优选还包括平肝潜阳药如地龙和牛黄。
在本发明的一个优选实施方案中,优选和包括补阳药核桃仁。
本发明最优选包括这些原料作为有效成分:首乌藤、当归、枸杞、龟甲、黄精、丹参、五味子、红花、川芎、远志、核桃仁、地龙、石菖蒲、牛黄和麝香。
制备本发明有效成分的原料用量优选为首乌藤15—20%、当归9—13%、枸杞8—13%、龟甲8—13%、黄精8—13%、丹参5—10%、五味子4—9%、红花4—9%、川芎4—9%、远志4—9%、核桃仁1—5%、地龙1—5%、石菖蒲1—3%、牛黄0.1—0.5%和麝香0.1—0.5%。
制备本发明有效成分的原料用量优选为首乌藤16%、当归12%、枸杞10%、龟甲10%、黄精10%、丹参8%、五味子6%、红花6%、川芎6%、远志6%、核桃仁4%、地龙4%、石菖蒲1.4%、牛黄0.3%和麝香0.3%。
此外还可以加入益智仁。加入益智仁的用量为4-9%,优选益智仁的用量为5%。
本发明组合物中的有效成分的制备方法可以是将上述原料研成粉末,混合均匀制成的,优选采用等量递增法混合。
本发明组合物中有效成分的制备方法还可以是将其中具有挥发油的原料当归和川芎首先提取挥发油,然后再将药渣与首乌藤、当归、枸杞、龟版、鳖甲、黄精、丹参、五味子、红花、川芎、远志、核桃仁、地龙、石菖蒲一起水提醇沉制得提取液,浓缩得到浸膏,再将麝香和牛黄单独研细,将挥发油、麝香和牛黄药粉和浸膏混合均匀制成。
本发明所述的药物组合物是将上述有效成分与药学上可接受的辅料一起制成各种药物剂型如片剂、胶囊、口服液、颗粒剂等口服剂型。
本发明组合物可以将上述有效成分与食品学上可接受的成分一起制成各种保健品。
对本发明组合物进行了促智作用及对脑发育影响的研究发现,小鼠和大鼠所用剂量为每天1.2和4g/kg,相当于人的临床用量为0.1、0.2和0.4g/kg体重,经胃给药,每天一次,共10—18天。初步研究结果表明,该药有以下药理作用:
一.促进学习和记忆
1.促进记忆获得,对小鼠记忆获得障碍有明显的改善作用。
2.促进记忆再现,改善小鼠记忆再现障碍。
3.促进记忆巩固,改善小鼠记忆巩固障碍。
4.提高小鼠空间辨别能力,使小鼠在迷宫中学习成绩明显提高。促进未成年大鼠条件反射的形成,使未成年大鼠穿梭箱反应条件反射主动回避阳性率明显提高、条件反射形成速度加快。同时脑内RNA含量增加。
二.改善脑能量代谢
1.延长小鼠断头后张口喘气时间及常压缺氧时小鼠存活时间。
2.使大鼠急性不完全性脑缺血时脑组织含水量减少,脑组织蛋白含量增加幅度(反映血浆蛋白外渗)减轻,缺血时脑水肿减轻,说明其有抗脑缺血作用。
3.使缺血大鼠脑组织过氧化脂质代谢产物丙二醛生成减少,说明其有抑制自由基生成、减轻细胞损伤的作用。使缺血时大鼠脑ATP消耗减少、乳酸生成减少,说明有改善脑能量代谢的作用。
三.对躯体及脑发育的影响
1.促进发育期大鼠体重增长。
2.提高未成年大鼠脑内RNA含量。促进氢可型肾虚大鼠脑蛋白质合成,表明有促进脑发育的作用。
本发明组合物还能使氢可型肾虚小鼠肝、脾、胸腺细胞增生、肝、胸腺蛋白合成增多,正常大鼠血红蛋白含量增加,并促进动物体重增加,这些生长激素样作用,可能和增强多巴胺能神经功能,促进生长激素释放有关。
四.使左旋多巴胺诱发的小鼠刻板抬头运动增强,表明有增强多巴胺能神经功能的作用。本发明组合物经过药理试验验证表明它对小鼠记忆获得障碍有明显的改善作用;改善小鼠记忆再现障碍;改善小鼠记忆巩固障碍;提高小鼠空问辨别能力,使小鼠在迷宫中学习成绩明显提高;促进未成年大鼠条件反射的形成.使未成年大鼠穿梭箱反应条件反射主动回避阳性率明显提高、条件反射形成速度加快;同时还可以使脑内RNA含量增加。
本发明组合物还具有改善脑能量代谢的功效,延长小鼠断头后张口喘气时间及常压缺氧时小鼠存活时间;使大鼠急性不完全性脑缺血时脑组织含水量减少.脑组织蛋白含量增加幅度(反映血浆蛋白外渗)减轻,缺血时脑水肿减轻,说明其有抗脑缺血作用;使缺血大鼠脑组织过氧化脂质代谢产物丙二醛生成减少,说明其有抑制自由基生成、减轻细胞损伤的作用;使缺血时大鼠脑ATP消耗减少、乳酸生成减少,说明有改善脑能量代谢的作用。
本发明组合物也对躯体及脑发育有影响,促发育期期大鼠体重增长;提高未成年大鼠脑内ATP含量。促进氢可型肾虚幼年大鼠脑蛋白质合成,表明有促进脑发育的作用。本药尚能使氢可型肾虚小鼠肝、脾、胸腺细胞增生,肝、胸腺蛋白合成增多,正常大鼠血红蛋白含量增加,并促进动物体重增加,这些生长激素样作用,可能和增强多巴胺能神经功能,促进生长激素释放有关。
本发明组合物也使左旋多诱发的小鼠刻板抬头运动增强,表明有增强多巴胺能神经功能的作用。
经临床观察证实,本发明组合物对脑瘫引起的弱智、运动障碍等有良好的改善作用。这说明该药对上位神经元特别是大脑皮层的功能有增强作用。
本发明组合物的大鼠长期毒性试验结果证实,本药3g/kg分别给大鼠灌胃120天,和对照比较,不影响大鼠生长发育,不影响造血功能、肝功能及肾功能。肉眼观察及病理切片证实给药组大鼠心、肝、脾、肺、肾、脑、胃、肠、肾上腺、甲状腺、睾丸和卵巢在外观形态及组织学上均无明显异常变化。此外,本药尚有大鼠胸腺增重、促进血红蛋白合成等有益作用。
具体实施方式
实施例1
称取首乌藤80mg、当归60mg、枸杞50mg、龟甲50mg、黄精50mg、丹参40mg、五味子30mg、红花30mg、川芎30mg、远志30mg、核桃仁20mg、地龙20mg、石菖蒲7mg、牛黄1.5mg和麝香1.5mg;
将牛黄和麝香研细,备用;
将枸杞子、红花、五味子、石菖蒲干燥粉碎,备用;
将其余药物干燥粉碎,备用;
将上述药粉混合均匀,制成本发明组合物的有效成分。
实施例2
将实施例1所制备的有效成分药粉装入明胶胶囊壳制成胶囊剂型。
实施例3
将实施例1所制备的有效成分的药粉加入糊精作为稀释剂,用乙醇作为湿润剂制成软材,制粒,加入润滑剂硬脂酸镁,压片,制成片剂。
实施例4
将实施例1所制备的有效成分的药粉加入乳糖作稀释剂,用乙醇作为湿润剂制成软材,制粒,干燥,制成颗粒剂。
实施例5
称取首乌藤80mg、当归60mg、枸杞50mg、龟甲50mg、黄精50mg、丹参40mg、五味子30mg、红花30mg、川芎30mg、远志30mg、核桃仁20mg、地龙20mg、石菖蒲7mg、牛黄1.5mg和麝香1.5mg;
首先提取当归和川芎的挥发油,然后再将药渣与首乌藤、当归、枸杞、龟甲、黄精、丹参、五味子、红花、川芎、远志、核桃仁、地龙、石菖蒲一起水提醇沉制得提取液,浓缩得到浸膏,再将麝香和牛黄单独研细,将挥发油、麝香和牛黄药粉和浸膏混合均匀制成。
实施例6
将实施例5所制备的有效成分药粉装入明胶胶囊壳制成胶囊剂型。
实施例7
将实施例5所制备的有效成分的药粉加入糊精作为稀释剂,用乙醇作为湿润剂制成软材,制粒,加入润滑剂硬脂酸镁,压片,制成片剂。
实施例8
将实施例5所制备的有效成分的药粉加入乳糖作稀释剂,用乙醇作为湿润剂制成软材,制粒,干燥,制成颗粒剂。
实施例9
称取首乌藤80mg、当归60mg、枸杞50mg、龟甲50mg、黄精50mg、丹参40mg、五味子30mg、红花30mg、川芎30mg、远志30mg、核桃仁20mg、地龙20mg、石菖蒲7mg、牛黄1.5mg、麝香1.5mg和益智仁25mg;
将牛黄和麝香研细,备用;
将枸杞子、红花、五味子、石菖蒲干燥粉碎,备用;
将其余药物干燥粉碎,备用;
将上述药粉混合均匀,制成本发明组合物的有效成分。
实施例10
称取首乌藤20mg、当归13mg、枸杞13mg、龟甲13mg、黄精13mg、丹参10mg、五味子9mg、红花9mg、川芎9mg、远志9mg、核桃仁5mg、地龙5mg、石菖蒲3mg、牛黄0.5mg和麝香0.5mg;
将牛黄和麝香研细,备用;
将枸杞子、红花、五味子、石菖蒲干燥粉碎,备用;
将其余药物干燥粉碎,备用;
将上述药粉混合均匀,制成本发明组合物的有效成分。
实施例11
称取首乌藤16mg、当归9mg、枸杞9mg、龟甲8mg、黄精8mg、丹参6mg、五味子5.8mg、红花4mg、川芎4mg、远志5mg、核桃仁3mg、地龙2mg、石菖蒲2mg、牛黄0.1mg和麝香0.1mg;
将牛黄和麝香研细,备用;
将枸杞子、红花、五味子、石菖蒲干燥粉碎,备用;
将其余药物干燥粉碎,备用;
将上述药粉混合均匀,制成本发明组合物的有效成分。
试验例1
材料和方法
一、材料:
本发明组合物用前用蒸馏水制成混悬液。氢溴酸东莨菪碱注射液为成都一厂产品,批号为900501。脑复康胶囊(乙酰胺比咯烷酮)为兰州制药厂产品,批号940601,用前用蒸馏水溶解。氢化可的松注射液,上海信谊药厂产品,批号941203。氯丙嗪注射液为江苏无锡制药厂产品,批号930501。盐酸左旋多巴为上海举贤奉药厂产品,批号940719,每0.25克加1滴吐温—80后加水制成乳剂.盐酸氟桂嗪(Flunarizine)为西安杨森制药有限公司产品,尼莫地平为珠海经济特区丽珠制药厂产品,均用蒸馏水溶解。荧光素酶由中科院上海植物生理研究所提供。硫代巴比妥酸(TBA)用0.1mol/L NaOH溶解。
实验用wistar大鼠购自兰州医学院实验动物中心。(合格证号普002—01)。昆明种小鼠购自卫生部兰州生物制品研究所动物宣(合格证号:普001—01。
11—14克体重(25日龄)为未成年小鼠,189以上体重为成年小鼠。
二、方法:
1.小鼠学习能力和记忆能力测定(1)
(1)跳台法:实验装置为一长方形反射箱,大小为72×10×10cm,用黑色塑料板分为6间,底面辅以铜栅,间距为0.5cm,可以通电(40V).每间左后角置一高和直径均为4.5cm的绝缘平台。实验分训练和测验两个阶段。训练时先将小鼠放人反应箱内适应3分钟,然后立即通以40V交流电。动物受到电击后跳回平台以躲避电击为正确反应,如再次跳到铜栅上受到电击,即为错误反应。如此训练5分钟,记录每鼠的错误反应次数,此为学习成绩。24小时后重作测验,测验时将小鼠平稳放在跳台上,记录第一次跳下平台的潜伏期和5分钟内错误反应次数,作为动物的记忆保持能力。
(2)Y型电迷宫法:该装置为一夹角为120°的等臂长辐射式迷路箱,箱底辅以铜栅,实验时通40V交流电。该装置分起步区、电击区和安全区。训练时将小鼠放入起步区,适应1分钟后通电,当小鼠偶然进入安全区逃避电击后,令其停留30秒,以巩固记忆。然后又以起步区为起点.重复训练。当小鼠遭遇电击直接逃避至安全区为正地反应,进入电击区或返回起步区为错误反应。以小鼠9/10次正确反应作为达标,记录达标电击次数,作为学习能力。
(3)避暗法:测定箱为相通的明暗两室。明室大小为15×9×23cm,底部铺以铜栅(不通电)。暗室大小为13×12×28cm。,底部铜栅通以40V交流电。明、暗室之间隔板上开一直径为3cm圆洞。明室25cm高处装一100W钨丝钉。小鼠有暗恶明、喜钻洞的习性。将小鼠放入明室.很快钻入暗室。暗室底部通电,小鼠进入暗室后受到电击,迫使其逃回明至,并获得记忆。实验时将小鼠面部背向洞口放入明室,同时启动计时器。动物穿过洞口进入暗室受到电击即停止记时。取出小鼠,记录每鼠从放入明室至进入暗室遭遇电击所需的时间,此即潜伏期。24小时后重新测验,记录进入暗室的潜伏期和5分钟内的电击次数(错误次数),做为记忆成绩。
2、大鼠穿梭箱主动回避反应条件反射形成测定。
穿梭箱为60×30×30cm大小,内均分两室,室间有6×7CM拱形小门相通。箱底由直径为2cm的钢棒铺成,间距7MM,可通交流电(50HZ、30V),产生足电震,作为非条件刺激。两至各装一灯(15W),以灯光为条件刺激。实验时先将大鼠置于箱内适应90秒,然后在大鼠所在室亮灯15秒,若大鼠在灯亮后5秒时不从明室逃向暗室则明室电栅通电刺激10秒。间隔15秒后,从大鼠所在室为起点.重复上述实验。每天训练30次,连续9天。训练时如大鼠在灯亮后5秒内即逃向暗侧.则为主动回避反应阳性.点击后逃向暗处为主动回避反应阴性。观察药物对大鼠主动回避反应阳性率的提高作用.作为大鼠学习和记忆进步的指标。训练结束后断头取脑测脑重、脑内RNA.DNA.蛋白质含量。
3、脑内DNA、RNA和蛋白含量测定
取大鼠脑组织加4ml蒸馏水制成匀浆,加入4ml冷20%三氯醋酸(TCA)使匀浆含TCA10%,离心(3000Rpm,5min)得沉淀,用5%TCA4ml洗2次,悬浮在8ml 2%过氯酸中,再水浴煮沸20分钟,冷却至室温后,300O rPm。离心10分钟,上清液用乙醚洗2次后,取0.5ml用地衣酚法测RNA含量,取1ml用二苯胺法测DNA含量。沉淀加1ml蒸馏水后用乙醚洗2次。用lowry法测蛋白含量。
4、脑缺血模型制备
选230土15克体重。Wistar大鼠60只,♀♂各半,分6组,即对照组、假手术对照组、阳性药对照组和本发明组合物低、中、高剂量组.对照组及假手术对照组按20ml/kg用生理盐水灌胃,阳性药对照组用尼莫地平25mg/kg Ig,本发明组合物低、中、高剂量组分别…以本发明组合物1、2和4g/kg。每天1次,共7天。于末次给药后1小时时用乌拉坦0.8g/kg Ip麻醉。分离并结扎双侧颈总动脉。假手术组分离双颈总动脉但不结扎,余处理同其它各组。术后8小时断头处死,取脑置0—20冰冻。切取左前脑200mg,加冷蒸馏4ml制成匀浆,3000rpm,4℃离心10min,取上清液0.5ml用硫代巴比妥法测丙二醛(MDA)含量。取上清液0.5ml加三氯醋酸4ml离心沉淀蛋白后用对一羟基联苯比色法测乳酸含量。切除右前脑200mg,加5%高氯酸2ml制成匀浆,4000rpm、4℃离心10min,取上清用20%kOH/20%K2HPO40.6ml中和PH至6.5,3000rpm离心10min,取上清液用荧光素酶一液体闪烁计数法测ATP含量(12);沉淀用0.1mol/L NaOH溶解后用lowry法测蛋白含量。取双颞叶称湿重后置恒温烤箱80℃烤至恒重,准确称脑组织干重,求含水量。5、抗缺氧试验:取20±2g♂小鼠75只,分5组,分别用生理盐水20ml/kg、氟桂嗪10mg/kg,本发明组合物1、2、4g/kg ig,每天一次,共7天,于末次给药后1小时放入145ml缺O2瓶内,记录小鼠呼吸停止时间,求出小鼠常压缺O2时的存活时间。另取20±1.6g♂小鼠60只,同法分组给药,于末次给后1h ip亚硝酸钠200mg/kg,记录生存时间。取50只体重为20.6±1.7g♂小鼠同法分组给药,于末次给药后1小时ip氯化钾7.5mg/kg,记录小鼠存活时间。
6、氢可型肾虚小鼠模型制备
选14日龄幼年大鼠分两组,一组按每天40mg/kg连续皮下注射氢化可的松3天,另一组皮下注射等体积生理盐水作为对照。于停氢化可的松次日起分组给药,共分4组,每窝鼠均分在4个实验组内。给药组每天按2或4g/kg用本发明组合物灌胃,正常对照组及模型组用等体积生理盐水灌胃,每天1次,共10天,于给药10天时断头处死,取肝、脾、胸腺称重,用冷蒸馏水制成匀浆,加等体积20%三氯醋酸(TCA)沉淀蛋白,离心(3000rpm,5min)得沉淀,用5%TCA洗2次,悬浮在2%高氯酸中,水浴煮沸20分钟,冷却至室温后,3000rpm离心10min,上清液用乙醚洗2次后,用二苯胺法(13)测DNA含量,沉淀用乙醚洗2次后,用0.1mol/L NaOH溶解,用Lowry法(1-4)测蛋白含量。
试验例2:本发明组合物对学习和记忆的影响
1、对小鼠记忆获得障碍的改善作用
小鼠102只,体重11-14g,雌雄各半,按体重随机分6组。正常对照组和模型用生理盐水按20ml/kg体重灌胃,阳性药对照组用1.5%脑复康按0.3g/kg灌胃,本发明组合物低、中、高剂量组分别按1、2、4g/kg灌胃。每天1次,共10天。于第10天给药2小时后进行跳台训练。模型组及各给药组于训练前20分钟空腹腔注射东莨菪碱1mg/kg,造成健忘症模型。对照组小鼠腹腔注射等体积生理盐水。观察训练期间5分钟内错误反应次数作为学习能力指标;24小时后重作测定,记录潜伏期和5分钟内错误次数,作为记忆能力指标。
表1 本发明组合物对小鼠记忆获得障碍的改善作用
和模型组比*P<0.05,**P<0.01
学习能力测定结果如表1,东莨菪碱模型组在学习期间5分钟内错误次数较对照明显增多,差别极为显著(P<0.01),表明学习能力低下模型造型成功。本发明组合物1、2、4g/kg均使错误次数明显减少,和模型组比差别有显著意义。本发明组合物此种提高小鼠学习能力的作用,呈剂量依赖性,以中高剂量效果较好。
记忆能力测定结果见表1。和对照组比较,模型组小鼠潜伏期缩短而错误次数明显为多,差别级为显著(P<0.01)。给本发明组合物低、中、高剂量组小鼠潜伏期延长而错误次数减少,接近于正常对照组。此作用呈倒“U”字型量效关系。
2、对小鼠记忆再现障碍的改善作用
小鼠102只,体重11-14g,雌雄各半,按体重随机分6组。按表2灌胃给药,每天1次,共10天。对照组和模型组给以等体积生理盐水。于末次给药后2小时进行避暗法训练,记录潜伏期。24小时进行测定。测定前三十分钟,模型组及给药各组用30%乙醇按0.1ml/10g体重灌胃。记录由明室进入暗室的潜伏期和5分钟内错误次数。
表2 本发明组合物对记忆再现障碍的改善作用
和模型组比*P<0.05,**P<0.01
结果见表2,乙醇使小鼠记忆再现明显障碍,表现为避暗潜伏期缩短,错误次数增多。本发明组合物低、中、高剂量组小鼠测试时和模型组比较潜伏期延长、错误次数减少基本接近正常对照组。
3、对成年小鼠记忆巩固障碍的改善作用
选18-22g体重小鼠96只,雌雄各半,按表3分5组。给药组每天分别用脑复康0.3k/kg、本发明组合物1、2、4g/kg灌胃,每天一次。对照组和模型组给以等体积生理盐水。于给药第10天时用跳台训练,记录5分钟内的错误次数,作为对正常鼠学习能力的测定。训练后除对照组外,其余各组小鼠均立即皮下注射120mg/kg亚硝酸钠,造成脑缺氧性记忆巩固障碍模型。24小时后重新测定5分钟内错误次数,以观察小鼠的记忆能力。
结果,第1次训练时本发明组合物4g/kg即使正常成年小鼠错误次数减少,说明本发明组合物也能提高正常成年小鼠的学习能力。24小时测试时模型组错误次数明显增多,和对照组比较,差别高度显著(P<0.01),说明亚硝酸钠已造成脑缺氧性记忆巩固不良,本发明组合物中剂量(2g/kg)组使测试时小鼠错误次数显著减少(P<0.05),表明本发明组合物对缺氧造成的记忆巩固障碍有改善作用。此作用量效曲线呈明显的倒“U”字型。即低、高剂量时作用较弱甚至无效。
表3 本发明组合物对亚硝酸钠造成的成年小鼠脑缺氧性记忆巩固障碍的改善作用
和模型组比*P<0.05,**P<0.01
4、对小鼠空间辨别障碍的改善作用
小鼠102只,体重11-14g,雌雄各半,按表3分别给药,每天一次,共10天。于第10天时进行迷宫训练,训练前20分钟模型组及给药各组腹腔注射东莨菪碱0.5mg/kg造成空间辨别障碍模型,对照组腹腔注射等体积生理盐水。记录达9/10次正确反应的电击次数作为学习成绩,结果见表4。
表4 本发明组合物对小鼠空间辨别障碍的改善作用
和模型组比*P<0.05,**P<0.01
结果,模型组给东莨菪碱后达标电击次数明显增多,和对照组比差别高度显著(P<0.01),表明小鼠发生空间辨别障碍。本发明组合物1、2、4g/kg使达标电击次数明显减少,表明小鼠学习能力提高。此作用以中、高剂量组最为明显,有明显的量效关系。
5、对未成年大鼠穿梭箱主动回避反应性条件反射形成的影响
选30日龄大鼠62只,雌雄各半,断奶适应5天时进行分组。给药组分别用1、2、4g/kg本发明组合物或0.3g/kg脑康复灌胃,对地照组用等体积生理盐水灌胃,每日1次,共18天,于给药第10天时开始用大鼠穿梭箱进行训练,记录每日主动回避反应阳性率作为大鼠学习和记忆的成绩。
结果见表5,对照组大鼠主动回避反应条件反射形成阳性率降低,训练第7天时才达34.6%,本发明组合物中剂量(2g/kg)组条件反射形成速度较对照组明显为快,阳性率明显为高,在训练开始后第2-6天和对照组比较差别均有显著性意义,以第3天最为显著,此结果反复重复、重现性甚好,非常稳定。低剂量组本发明组合物(1g/kg)训练开始后第2-4天主动回避反应条件反射形成阳性率较对照组稍高,但差别无显著性意义,第5-7天时基本接近对照组。本发明组合物高剂量(4g/kg)组训练开始后第2-6天主动回避反应条件反射形成阳性率略高于对照组,第4天的阳性率和对照组比较有显著性差别。此结果之量效曲线呈倒“U”字形,即中剂量效果较好,低、高剂量效果较差。
表5 本发明组合物对大鼠穿梭箱主动回避反应的影响
和对照组比*P<0.05,**P<0.01
6、对未成年大鼠穿梭箱训练后脑RNA、DNA、蛋白质含量的影响
结果见表6,本发明组合物高剂量组脑重较对照组轻度增加,但差别无显著性意义。和对照组比,各剂量本发明组合物组脑中DNA、蛋白含量均无显著性差别。高剂量本发明组合物使大鼠脑中RNA显著升高,此作用有明显的量效关系。
表6 本发明组合物对大鼠脑RNA、DNA、蛋白含量的影响
和对照组比较**P<0.01
二、改善脑能量代谢的作用
1、对小鼠急性脑缺血的影响
小鼠100只,分5组,按表7分组给药。每天1次,共15天。于末次给药后断头处死,记录张口喘气时间,作为脑缺氧指标。观察药物对张口喘气时间的影响。结果(表7),本发明组合物1、2、4g/kg剂量依赖性地延长小鼠张口喘气时间,和对照组比较,中、高剂量组本发明组合物有显著性差别。表明本发明组合物有降低脑耗氧的作用。脑复康无此作用。
表7 本发明组合物对小鼠急性脑缺血时张口喘气时间的影响
2、对小鼠常压缺氧的影响
结果见表8。氟桂嗉10mg/kg和本发明组合物2或4g/kg均能显著延长常压缺氧下的存活时间,本发明组合物1g/kg无此作用。
表8 本发明组合物对小鼠常压缺氧的影响
和对照组比*P<0.05,**P<0.01
3、对亚硝酸纳缺氧的影响
结果(表9),本发明组合物1g/kg和氟桂嗪10mg/kg均使亚硝酸纳性缺氧小鼠存活时间延长,2g/kg和4g/kg本发明组合物反而无此作用。
表9 本发明组合物对小鼠亚硝酸钠性缺氧的影响
和对照组比**P<0.01
4、驻地氰化钾性缺氧的影响
结果见表10,本发明组合物各剂量组均未表现出对抗作用,和对照组比较,差别均无显著性意义。
表10 本发明组合物对氰化钾性缺氧的影响
5、对大鼠急性不完全性脑缺血的影响
本发明组合物4g/kg使缺血组织含水量减轻,缺血脑组织蛋白含量减少,1、2g/kg本发明组合物无此作用。
表11 本发明组合物对大鼠急性不完全性脑缺血的影响
和对照级比*P<0.05,**P<0.01
6、对不完全性脑缺血大鼠脑丙二醛(MDA)含量的影响
结果见表12,大鼠脑缺血8小时时脑MDA含量明显升高,5号方2、4g/kg均能使明显降低。
表12 本发明组合物对不完全性脑缺血大鼠脑MDA含量的影响
和对照组比,**P<0.01。
7、对不完全性脑缺血大鼠脑能量代谢的影响
大鼠脑不完全性缺血8小时时,脑ATP含量明显减少,乳酸含量明显增加,本发明组合物4g/kg使缺血脑组织ATP消耗减少,同时乳酸生成明显减少。
表13 本发明组合物对不完全性脑缺血大鼠脑能量代谢的影响
和对照比,**P<0.01
三、对动物发育的影响及整体功能的调节作用
35日龄大鼠60只分5组,按表14分组给药,每天花板次,共15天。于给药前,给药第5天、第10天、第15天称重,观察药物对大鼠体重发育的影响。给药前各组动物体重无明显差别,给药后本发明组合物组大鼠体重增长明显较快,此作用以高剂量组(4g/kg)最为明显,在给药第10天时高剂量本发明组合物组大鼠体重和对照组比较,差别有显著性意义(P<0.05>,表明本发明组合物有促进末成年大鼠躯体发育的作用。脑复康末表现出此种作用。
表14 本发明组合物对末成年大鼠体重发育的影响
和对照组比较,*P<0.05
2、对氢可型肾幼年大鼠(8)脑DNA、RNA和蛋白含量的影响先14日龄幼年大鼠分两组,一组按每天40mg/kg连续皮下注射氢化可的松3天,另一组皮下注射等体积生理盐水作为对照。于停氢化可的松后次日起分组给药,共分4组,每窝鼠均分在4个实验组内。给药组每天按2或4g/kg用本发明组合物佼囊潜胃,正常对照组及模型组用等体积生理盐水潜胃,每天1次,共10天。于给药第10天时断头处死,按前法撮及测定脑内DNA、RNA和蛋白含量。
结果氢可造型3天时幼年大鼠体重明显下降、倦缩、怕冷、竖毛、肝、胸腺萎缩,表明造型成立。脑中RNA及蛋白含量明显减少,本发明组合物使脑RNA含量有啬的趋势,但差别无显著性。本发明组合物2g/kg和4g/kg均使脑蛋白含量明显增加(表15),此作用呈剂量依赖性且高剂量组和肾虚模型组比差别显著(P<0.05>,说明本发明组合物有促进肾虚幼年大鼠脑蛋白合成的作用。给药组大鼠脑DNA含量轻度增加,但和模型组比较,无显著性差别(P<0.05>。
表15 本发明组合物对肾虚幼年大鼠脑DNA、RNA及脑蛋白含量的影响
和肾虚组比较,*P<0.05,**P0.01
3、对氢可型肾虚幼年大鼠肝脾、胸腺DNA及蛋白含量的影响
结果见表16幼年大鼠皮下注射氢化可的松后,肝、胸腺蛋白含量下降、肝、脾、胸腺重量减轻,DNA含量下降,4g/kg本发明组合物使肝、胸腺蛋白含量明显增加,肝、脾、胸腺重量增加,DNA含量增多,结果均有显著性意义。
表16 本发明组合物对氢可型肾幼年大鼠组织蛋白及DNA含量的影响
和肾虚组,比*P<0.05,**P<0.01,N=10
四、对小鼠刻板抬头运动的影响
小鼠18-22G,雌雄各半,分5组。分别潜服本发明组合物1、2、4G/KG,阴性对照组和阳性对照组潜服等体积生理盐水,每天1次,共15天。阴性对照组及本发明组合物组于末次灌胃后1小腹腔注射左旋多巴0。8G/KG。阳性对照组皮下注射25MG/KG氯丙嗪,15分钟后腹腔注射左旋多巴0。8G/KG,其余各组小鼠皮下注射等体积生理盐水。给左旋多巴10分钟后将小鼠置一倒置的钟形玻璃罩内,观察30分钟的刻板抬头数。各组小鼠在末次测定24小前同法观察未给左旋多巴时是否有刻板抬头运动。
结果见表17,本发明组合物本身不引起刻板抬头运动,说明其无拟多巴胺样作用。但剂量依赖性地增加左旋多巴诱发的小鼠刻板抬头次数,说明该药有增强多巴胺能神经功能的作用。
表17 本发明组合物对左旋多巴诱发的小鼠刻板抬头运动的影响
和对照组比,**P<0.01
学习记忆试验包括被动回避反应试验,如跳台法、避暗法;空间辨别实验如电迷宫法;主动回避反应实验如大鼠穿梭箱反应性条件反射。本实验用多种模型及方法进行研究,证实了本发明组合物确有可靠的促智作用,且对记忆的不同阶段如记忆获得、记忆巩固和记忆再现功能均有不同程度的提高作用。
药物的促智作用,在正常动物上不易表现出来,多用记忆损伤模型动物进行实验。乙酰胆碱是脑内参与学习和记忆的最重要神经递质,用东莨菪碱阻断中枢M-胆碱受体,阻断中枢胆碱能神经元冲动传导,造成动物学习能力低下,记忆获得障碍。在跳台实验中,本发明组合物囊1、2、4g/kg体重(相当于人的临床剂量为0.1、0.2和0.4g/kg体重)。明显纠正东莨菪碱造成的小鼠学习能力低下和记忆获得障碍;在迷宫实验中,2.4G/KG明显改善东莨菪碱引起的小鼠空间辨别障碍,证明本发明组合物有提高中枢有关神经元功能、易化传导、增强学习和记忆能力的作用。
记忆再现障碍模型多用30%乙醇造型。乙醇对记忆再现的干扰作用机理不清,但此模型稳定,灵敏度及重复性好,是促智药药理研究的重要模型。本实验中观察到,1、2、4G/KG本发明组合物对抗乙醇引起的记忆再现障碍,说明该药在多个环节能提高小鼠的记忆能力。
大鼠穿梭箱反应性条件反射实验工作量大,在药物初筛时一般不用。此实验一般需用成年大鼠,对照组条件反射形成阳性率较低。本实验用35日龄未成年大鼠开始实验,对照组条件反射形成速度慢、阳性率低,说明本实验所用大量功能发育尚不成熟,这就给观察到药物的促智作用提供了良好的条件。用本发明组合物后,特别是中剂量组(2G/KG)大鼠条件反射形成速度明显加快,阳性率明显提高,此作用稳定,重现性甚好,连续5次差别均有显著性意义,这证明本发明组合物有加快未成年大鼠脑功能发育的作用。本发明组合物的此种作用对精神发育迟滞小儿或脑瘫患者,无疑会产生有益的影响。
本实验证实,本发明组合物使小鼠断头全张口喘气时间延长,使常压缺氧时小鼠存活时间延长,说明其有抗氧作用。大鼠结扎双侧颈总动脉造成不完全性脑缺血后,本发明组合物使脑缺血大鼠水肿减轻,同时使脑缺血引起的组织蛋白含量增加减少,说明该药有抗脑缺血,减轻缺血脑组织毛细血管通透性增加引起的血浆蛋白的外渗、减轻脑水肿的作用。不完全性脑缺血时,由于缺氧与通过侧支循环的不完全性供氧并存,生成大量氧自由基及脂质过氧化物,导致脑细胞损伤。本发明组合物能使缺血脑组织过氧化脂质代谢产物MDA生成减少,提示其有抑制不完全性脑缺血时氧自由基成及脂质过氧化物形成,减轻脑细胞损伤的作用;同时本发明组合物明显改善缺血时的脑能量代谢,表现为缺血脑组织乳酸含量减少而ATP消耗减慢,这说明了本发明组合物有保护脑细胞、减轻脑损伤、降低脑能量消耗,提高能量利用率促进脑功能恢复的作用。
哺育动物组织细胞内的DNA含量恒定,因此组织DNA含量的变化可反映组织细胞数目的变化。本发明组合物使肾虚幼年大鼠肝、脾、胸腺DNA含量增加,说明其有刺激细胞增生的作用;使肾虚大鼠肝、胸腺及脑蛋白含量增加,使正常大鼠血红蛋白含量增加(参考长期毒性试验资料),同时促进大鼠体重增长,这些结果作用,本发明组合物有生长激素样作用,这些作用对患儿整体机能的提高无疑将会产生有益影响。
通过学习而获得的经验与行为,是由神经元内部的RNA分子的结构承担贮存下来,也即通过细胞内特殊RNA结构变化的密码使新的经验长久保存下来,所以RNA属于记忆分子(8)。本发明组合物明显提高大鼠训练后脑RNA含量,此作用可能和其促智作用有关。此外,RNA含量增多,可指导合成更多的酶蛋白,使脑细胞活化,调节功能增强。氢可型肾虚幼年大鼠脑蛋白的明显降低,本发明组合物促使脑蛋白含量明显增加,证明本方有补肾、填髓、益脑,促进脑发育的作用。本发明组合物对正常大鼠脑蛋白合成无影响,但肾虚幼年大鼠在脑蛋白含量偏低的情况下,又有促进脑蛋白质合成,使脑内蛋白含量趋于正常,这正符合祖国医学“虚则补之”的理论。
脑内的多巴胺能神经通路主要有:1、质一纹状体通路,此通路中多巴胺能神经兴奋时外轴肌张力降低,胆碱能神经兴奋时外肌张力增强,二者处于动态平衡状态,调节骨胳肌张力,使运动协调。本发明组合物增强左旋多巴诱发的小鼠刻版运动,说明其具有增强多巴胺能神经动能的作用。脑瘫患者运动障碍型多数骨胳肌张力过高,临床上用本发明组合物治疗后肌痉挛减轻,四肢运动更加协调,,这可能和该药增强多巴胺能神经功能的作用有关。2、结节一漏斗通路,此通路中多巴胺能神经兴奋时垂体前叶分泌生长激素增多。本发明组合物明显促进未成年大鼠体重增长、促进幼年肾虚大鼠肝、胸腺细胞增生和胸腺、肝、脑蛋白以及血红蛋白合成,临床上也观察到该药能明显促进患儿体格发育,这些都属于生长激素样作用。这可能和其增强多巴胺能神经功能,促进生长激素释放有关。
脑型瘫痪是大脑的永久损伤,故现阶段医学界对该病的治疗基本处于束手无策的状态,脑瘫的基础研究基本处于停滞状态。临床资料证实,本发明组合物对脑瘫患者脑功能(智力、运动调节)有明显的改善作用。本实验证实,该药有明显的促智作用,对动物学习和记忆的不同环节都有易化作用,这和临床上该药对幼儿及成年人均有效的结果一致。此外,该药促进信使物质RNA合成,促进脑蛋白质合成,这些脑细胞生化机能的改变。必将提高残存脑细胞的功能,使脑细胞活化,提高大脑的调节功能。本发明组合物增强多巴胺能神经功能的作用。其促进动物体重增长、促进脑、肝、胸腺等组织蛋白及血红蛋白合成,这些生长激素样作用将对患者的整体机能调节产生有益的影响。
试验例3:本发明组合物改善记忆作用人体试食试验报告
1.材料与方法
1.1样品本发明组合物,每粒0.5g。
1.2受试对象:自愿参加实验者76人,为同一年级小学生,随机分为试食组和对照组。试食组完成全过程者40人,对照组完成全过程者30人。采用自身对照及空白对照设计。
1.3试食方法:每天早、晚各三粒(0.5g/粒),周1—5在学校集中食用(由老师监督),周六、日带回家食用(监护人监督),为期30天。
1.4统计方法:配对计量资料比较的t检验及两组均数:检验。
2.测试内容
采用湖南医科大学龚耀先等修订韦氏记忆量表,各项内容于试验前及结束后时各测一次,试验前用甲氏。主要包括《1》长时记忆测验:个人经历、关于时间和空间的定向、数字顺序关系;《2》短时记忆测验:视觉再认、图片回忆、视觉再生、联想学习、触摸测验、《3》瞬时记忆测验理解记忆,顺背和倒背数字
2.1图片回忆(简称回忆)
这一分测验的材料,包括两套图片对,每套各20图,供甲、乙两套应用。方法是先让测试验者看20张图1分钟,然后拿走,让测试者回忆。每一正确回忆记1分,错误回忆倒扣分。
2.2视觉再认(简称再认)
分甲、乙两套识记图卡,每套8个内容。有图、有字、还有符号,让测试者记半分钟,然后拿走。让测试者在另外一有28个内容的卡上找出8个看过的东西来。(再认内容与识记的完全一样记2分,再认内容与识记的相似记1分,再认内容与识记的同类记0分,再认了无关内容扣1分。最高16分)
2.3视觉再生(简称再生)
两套图片,每套各3张,即A、B、C。其中A、B二卡中各有一图,C有两图。先让测试者看A、B卡10秒钟,后拿开,让测试者在记录纸上默画出来。C卡同样方法。
2.4联想学习(简称联想)分甲、乙两套,供甲、乙两套测验使用。每套测验各有10对词读给受试者听;同时呈给受试者看,每次2秒。依次换第二对。10对完了停5秒,再读每对词的前一词,要受试者5秒内说出后一词。如第一遍答题有错,则停10秒后再进行第M遍,方法相同,词的顺序不同;再有错,则停10秒后进行第三遍。5秒内回答正确记1分。
2.5角觉记忆(简称触觉)
一副形板,共9个图形,横竖各三个图形,每三个图形上盖以长方形木盒。测试方法分两个步骤,第一步是蒙住受试者的眼睛用手(第一次用利势手,第二次用非利势手,第三次用双手)摸着将木块摆在木槽里,移开形板,最后拆除蒙眼物。第二步是要他用铅笔将刚才换过的图画出来,先画记忆的,然后画各图的位置。
2.6理解记忆(简称理解)
有两套故事,每套有甲。乙、两三个故事,甲有14个内容,乙有20个内容,而有30个内容。选用乙、丙两个故事。主试者将故事讲给受试者听,后即要受试者重复。回忆每一内容记0.5分。最高分25分。
2.7背诵数目(简称背数)
2.7.1顺背
先说指导语,受试者明白,则从四位数开始,如第一试正确,便念五位数,如错了再念同一位数的第二试,如第二试回答又错了,便停止此测验。念数速度是每秒一数。以正确顺背最高位数记分,最高分11分。
2.7.2倒背
先说指导语,受试者明白,则从S位数开始倒念,其他同顺背方法。
3.结果
试食组食用本发明组合物后记忆商数从91.1升高至107.4,平均升高16.3分,自身前后比较差异有非常显著性(P<0.01)对照组记忆商数平均提高4.47分,差异亦有非常显著性印(P<0.01)提示测验本身有一定的学习效应,两组对象可能因熟悉内容及方法,第二次测验成绩有所提高(见表1),但从二组实验前和试验后记忆商数均数比较分析,试验前两组差异无显著性,而试验后两组MQ差异有显著性(P<0.01)试食组记忆商数高于对照组,提示脑原灵胶囊对改善儿童记忆力有一定作用(见表2)其中之:其中短时记忆测验的各量数分见表3。
表18 两组对象记忆商数(MQ)自身配对比较
注:**表示P<0.01,差异有非常显著性。
表19 两组对象记忆商数(MQ)均数比较
注:**表示P<0.01,差异有非常显著性。
表20 短时记忆测验各量表分
结论
受试者连续食用本发明组合物30天后,记忆有显著位差异P<0.01,试食组与对照组记忆商数有显著性差异P<0.01,记忆商效试食组比对照组增加明显。因此,本发明组合物对改善人体记忆力有一定作用。
试验例4:本发明组合物的长期毒性试验
试剂与动物
本发明组合物。试验动物为wistar大鼠。
方法与结果
选5周龄Wistar大鼠,体重90—130g,雌雄各半,共90只,均衡随机分3组。1组按20ml/kg用生理盐水灌胃,作为阴性对照组。另2组分高、低剂量给药组。按《新药审批办法》—毒理研究的技术要求,“如急性毒性试验难以求出LD50,不能找到三个理想的剂量组,长期毒性试验可设两个剂量组,高剂量组应高于药效学试验的高剂量和临床治疗量”。在本实验中,高剂量(9g/kg)高于药效学试验的高剂量(4g/kg),为人临床口服用量的45倍,低剂量(3g/kg)高与药效学试验的最佳剂量(2g/kg),为临床人口服用量的15倍。每次按20ml/kg灌胃,每天1次,共120天。试验期间根据体重增长每周调整给药量1次。于给药60天时各组随机处死1/3大鼠,于给药120天时每组处死12只,余鼠在停药15天时处死,以观察可能出现的残留效应及停药后的恢复情况。三次均按常规法测血红细胞计数、血红蛋白含量、血小板计数、半细胞计数及分类。用罗氏全自动生化分析仪测血清GPT、碱性磷酸酶(ALP)、肌酐(Cr)及尿素氮(BUN),称脾重和胸腺重量,计算脏器指数(毫g/百g体重),取心、肝、脾、肺、肾、脑、胃、肠、肾上腺、甲状腺、睾丸或卵巢用10%福尔马林溶液固定后作病理切片,染色后显微镜下观察组织结构变化。结果如下:
一、对大鼠体重的影响
结果见表21。高剂量组大鼠体重在用药60天后较对照组轻度增加,但差别不显著(P>0.05)。其余各时点低、高剂量的本发明组合物和对照比较,无明显差别。
表21 本发明组合物长期给药对大脑体重的影响
二.对大鼠免疫器官重量的影响
结果见表22。和对照组比较,高剂量本发明组合物在用药60天、120天时脾、胸腺重量无明显差别,低剂量本发明组合物脾重也无明显变化,低剂量本发明组合物在用药60天时和对照组比较,胸腺重量即轻度增加,用药120天时对照组胸腺指数下降,而低剂量本发明组合物组胸腺指数较对照组明显为高,差别有显著性意义(P<0.05),但停药15天时恢复正常。
表23 本发明组合物长期给药对大鼠免疫器官重量的影响
和对照组比,*P<0.05
三、对大鼠学象的影响
结果见表24,和对照比,低、高剂量本发明组合物组大鼠红细胞计数、白细胞计数及分类,血小板计数在用药60天、120天均无明显差别,用药60天时各组血红蛋白含量也无明显区别,但用药120天时,低、高剂量5号方组大鼠血红蛋白含量较对照组明显为高,差别有显著性意义(P分别<0.05)。
表24 本发明组合物长期给药对大鼠血象的影响
和对照组比,*P<0.01
四、对大鼠肝、肾功能的影响
结果见表25。用药60天、120天时,低、高剂量本发明组合物组血清GPT、ALP、Cr、BUN和对照组比较均无异常升高,说明本发明组合物不损害大鼠肝、肾功能。但高剂量组大鼠在用药120天时血清BUN较对照组显著为低(P<0.01),停药15天时有所回升,但仍低于对照组,这可能和该药促进蛋白合成,或抑制其分节有关。
表25 本发明组合物长期给药对大鼠肝、肾功能的影响
五、病例解剖学变化
肉眼观察:大鼠断头处死后立即取出心、肝、脾、肺、肾、脑、胃、肠、肾上腺、甲状腺、睾丸、或卵巢,肉眼观察,高、低剂量组动物各脏器均无明显异常所见。
病理组织学切片观察结果表明,心、肝、脾、肺、肾、脑、胃、肠、肾上腺、甲状腺、睾丸、或卵巢,肉眼观察,高、低剂量组动物各脏器均无明显病理学改变(详见病例报告)。
六、对大鼠一般外观及行为的影响
各剂量组大鼠大给药期间活动、外观、行为均未出现异常变化。未出现腹泻等症状。
结论
1.本药不影响大鼠活动、外观及行为
2.不影响大鼠生长发育(体重增长)
3.明显增加大鼠胸腺重量,不影响大鼠脾重
4.不影响肝、肾功能。
5.长期给药促进血红蛋白合成,对其余造血功能均无不良影响。
6.不会使心、肝、脾、肺、肾、脑、胃、肠、肾上腺、甲状腺、睾丸、或卵巢发生器质性病理改变。
综上所述,本药高、低剂量长期灌胃给药(120天),对鼠无明显毒性。但有促进血红蛋白合成、增加胸腺重量、降低血尿素氮等有益影响。
Claims (9)
1.一种具有提高智力、改善脑能量代谢、促进脑发育和增强多巴胺能神经功能作用的组合物,其特征在于它是由有效成分或者有效成分和药学上或食品上可接受的载体组成,制备其中有效成分的原料包括:首乌藤15-20%、当归9-13%、枸杞8-13%、龟甲8-13%、黄精8-13%、丹参5-10%、五味子4-9%、红花4-9%、川芎4-9%、远志4-9%、核桃仁1-5%、地龙1-5%、石菖蒲1-3%、牛黄0.1-0.5%和麝香0.1-0.5%。
2.按照权利要求1所述的组合物,制备其中有效成分的原料包括:首乌藤16%、当归12%、枸杞10%、龟甲10%、黄精10%、丹参8%、五味子6%、红花6%、川芎6%、远志6%、核桃仁4%、地龙4%、石菖蒲1.4%、牛黄0.3%和麝香0.3%。
3.按照权利要求1所述的组合物,制备其中有效成分的原料还包括益智仁4-9%。
4.按照权利要求3所述的组合物,制备其中有效成分的原料还包括益智仁5%。
5.按照权利要求1-4所述的组合物,它是口服剂型。
6.按照权利要求5所述的组合物,它是片剂、胶囊、口服液或颗粒剂。
7.一种制备权利要求1-4中任何一项所述的组合物的制备方法,它包括下列步骤:将上述原料研成粉末,混合均匀。
8.一种制备权利要求1-4中任何一项所述的组合物的制备方法,它包括下列步骤:将其中具有挥发油的原料当归和川芎首先提取挥发油,然后再将药渣与首乌藤、当归、枸杞、龟板、鳖甲、黄精、丹参、五味子、红花、川芎、远志、核桃仁、地龙、石菖蒲一起水提醇沉制得提取液,浓缩得到浸膏,再将麝香和牛黄单独研细,将挥发油、麝香和牛黄药粉和浸膏混合均匀。
9.权利要求1-4中任何一项所述的组合物在制备治疗或预防脑瘫药物或保健品的用途。
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