DE69105767T2 - Bilobalid-Phospholipid-Komplexe, ihre Anwendung und Zusammensetzungen enthaltend diese. - Google Patents

Bilobalid-Phospholipid-Komplexe, ihre Anwendung und Zusammensetzungen enthaltend diese.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Komplexe von Bilobalid, einem aus den Blättern von Gingko biloba extrahierten Sesquiterpen mit natürlichen oder synthetischen Phospholipiden, deren Herstellung und deren therapeutische Verwendung. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Komplexe sind als neue Verbindungen anzusehen. Sie besitzen physikochemische und spektroskopische Eigenschaften, welche sich von denjenigen der Ausgangsmaterialien deutlich unterscheiden und sie können als solche als Wirkstoffe in pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt werden.
  • Die Herstellung von Komplexen von Naturstoffen mit Phospholipiden ist bereits vom Anmelder als Verfahren zur Steigerung der Bioverfügbarkeit von hochpolaren Stoffen wie Flavonoiden (US-4,764,508; EP-0 275 005 A2) oder Saponinen ((EP-0 283 713 A2) untersucht worden, um deren Absorption und Wirkdauer zu erhöhen. Desweiteren erlaubt die Komplexbildung der in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Stoffe mit Phospholipiden die Herstellung von neuen, biologisch aktiven Verbindungen.
  • Bilobalid bildet mit Phospholipiden neue Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel
  • wobei R und R&sub1; gleich oder unterschiedlich sind und beide ein Acylrest einer gesättigten oder ungesättigten C&sub1;&sub6;-C&sub2;&sub2;-Fettsäure sind; R&sub2; einer der folgenden Reste ist: -CH&sub2;-CH&sub2;-N-(CH&sub3;)&sub3;, -CH&sub2;-CH&sub2;-NH&sub3;, -CH&sub2;-CH&sub2;-(COOH)-NH&sub3;. Die für die Herstellung dieser Komplexe verwendeten Phospholipide können entweder natürlich oder synthetisch sein.
  • Die erfindungsgemäßen Komplexe werden normalerweise hergestellt, indem ein Mol Phospholipid mit einem Mol Bilobalid in aprotischen Lösungsmitteln wie aromatischen Kohlenwasserstoffen, Halogenderivaten oder einigen cyclischen Ethern umgesetzt wird. Die Endprodukte werden anschließend durch Verdampfen des Reaktionslösungsmittels oder durch Ausfällen des Komplexes mit geeigneten Lösungsmitteln isoliert. Die Komplexe können auch durch Lyophilisieren des durch Reaktion der Ausgangsstoffe in Dioxan erhaltenen Produktes hergestellt werden.
  • Die Bildung des Komplexes wird durch NMR-Analyse belegt. Hierdurch wird die Identifizierung der Wechselwirkung zwischen den beiden miteinander reagierenden Molekülen und des an der Reaktion beteiligten Molekülteiles ermöglicht. Die für die Herstellung der Komplexe ausgewählten Phospholipide sind, wie oben erwähnt, Derivate von Cholin, Ethanolamin oder Inositol, in denen die Glyceroleinheit an gesättigte oder ungesättigte C&sub1;&sub6;-C&sub2;&sub2; Acylketten gebunden ist, wobei die natürlichen Phospholipide normalerweise aus Sojabohnen oder tierischen Organen extrahiert sind, wogegen die synthetischen Phospholipide homogene Acylketten aufweisen und gemäß den in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Bilobalid weist eine große Affinität zu Phospholipiden auf, die in der Ausbildung von Bindungen resultiert, welche die physikochemischen und spektroskopischen Eigenschaften der neuen Moleküle deutlich verändern. Im ¹H-NMR-Spektrum des Komplexes fehlen in der Tat einige der Protonensignale der Terpen-Gruppe, wobei andere verschoben und deutlich verbreitert sind. Die Signale der Lipidprotonen sind sichtbar, aber teilweise verändert. Das N-CH&sub3;-Signal des Phospholipids, welches im Spektrum des freien Phospholipids als scharfes Singulett auftritt, erscheint im Komplex als breites Band, wodurch angezeigt wird, daß dieser Molekülteil an der Komplexbildung beteiligt ist. Die Signale der Lipidketten sind im Protonenspektrum deutlich sichtbar, wodurch angezeigt wird, daß diese Ketten ihre freie Beweglichkeit im Lösungsmittel beibehalten. Der Vergleich des ¹³C-NMR- Spektrums des Komplexes mit denen der einzelnen Bestandteile belegt das Auftreten von deutlichen Veränderungen, ähnlich den für die Protonen beschriebenen. Im Spektrum fehlen viele der Signale des Sesquiterpens. Die zu den Cholin- und Glycerinteilen gehörenden Kohlenstoffsignale des Phospholipids sind ebenfalls nicht vorhanden. Die Signale der Lipidketten werden (in etwas verbreiterter Form) sowohl im Protonen- wie im Kohlenstoffspektrum registriert, wodurch angezeigt wird, daß diese Ketten ihre Beweglichkeit im Lösungsmittel beibehalten. Die Bildung dieser Komplexe beinhalted im Gegensatz zu den bei Verwendung von polaren Verbindungen wie Flavonoiden oder Saponinen vorliegenden Gegebenheiten eine deutliche Beteiligung des Acylteiles des Phospholipids. Die Signale der Acylketten sind verbreitert, was wahrscheinlich auf eine teilweise Immobilisierung zurückgeführt werden kann, welche durch Wechselwirkung mit der gebundenen Substanz im Komplex hervorgerufen wird. Letzterer ist wahrscheinlich von den Acylketten teilweise umhüllt aber einige Gruppen sind weiterhin dem umgebenden Medium ausgesetzt, wie im Falle der tert.-Butylgruppe deren Signal im Protonenspektrum bei 1.1 ppm in verbreiterter Form aufgenommen werden kann und deren Signale ebenfalls im Kohlenstoffspektrum sichtbar sind. In dieser Hinsicht unterscheiden sich die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Komplexe von den für andere Verbindungen zuvor beschriebenen.
  • Werden besondere Anwendungen ausgenommen, so werden die Komplexe vorzugsweise unter Verwendung von natürlichem Phosphatidylcholin pflanzlicher Herkunft mit einem standardisierten Gehalt an Fettsäuren (Linolsäure 63%, Palmitinsäure 16%, Ölsäure 11%, Stearinsäure 3,5%, ausgedrückt in Prozent des gesamten Fettsäuregehalts) hergestellt.
  • Wie in der vorliegenden Erfindung beschrieben, wurde gefunden, daß die Herstellung des Komplexes eine nützliche Art der Verabreichung von Bilobalid darstellt, welches per se ein lipophiles Molekül ist. Die Möglichkeit zur Herstellung von neuen Bilobalidderivaten, welche die Struktur des Grundmoleküls unverändert beibehalten, aber eine vielfache Zunahme an spezifischer Wirksamkeit aufweisen, stellt einen bedeutenden Vorteil dar, der sicher nicht vorhersagbar war. Wegen der Steigerung der spezifischen Wirksamkeit kann die Dosierung mit erheblichen ökonomischen Ersparnissen reduziert werden. Der Vorteil der Verwendung von Derivaten mit höherer spezifischer Wirksamkeit wird unmittelbar deutlich, wenn berücksichtigt wird, daß Bilobalid in den Blättern von Gingko biloba in Konzentrationen von weniger als 0,01% vorkommt.
  • Über Bilobalid ist vom therapeutischen Gesichtspunkt her bereits berichtet worden, daß es eine nützliche Wirksamkeit (DE-3338995) für die Behandlung von Neuropathien verschiedenster Ursachen besitzt. In dem gleichen Bericht war eine antiinflammatorische Wirkung ausgeschlossen oder nicht nachgewiesen worden. Im Gegensatz dazu stellt die antiinflammatorische Wirkung einen Teil der vorliegenden Erfindung dar, ebenso wie zusätzlich die neurotrophe Wirkung, die als Ergebnis der Komplexbildung mit Phospholipidverbindungen deutlich verstärkt wird. Für die letztere, spezifische Anwendung wurde gefunden, daß nicht nur reine Phospholipide sondern auch aus Gehirn, Haut und periphären Nerven extrahierte Mischungen von Phospholipiden besonders nützlich sind. Natürliche oder gereinigte Mischungen von pflanzlichen Phospholipiden können vorteilhaft für einige Anwendungen wie zum Beispiel für kosmetische Produkte und milde dermatologische Heilmittel verwendet werden.
  • Die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellten Komplexe sind vom biologischen Standpunkt aus auf antiinflammatorische Wirkung untersucht worden, wobei klassische Verfahren angewendet wurden wie zum Beispiel durch Carrageenin in der Ratte induzierte Ödeme und durch Krotonöl in der Maus induzierte Ödeme nach systemischer bzw. topischer Verabreichung.
  • Wenn der Weg der topischen Verabreichung gewählt wird, resultiert die Bildung von Komplexen mit Phospholipiden in einer eindeutigen und signifikanten Erhöhung der Bioverfügbarkeit, welche durch eine Erhöhung der antiödematösen Wirkung festgestellt wurde.
  • Tabelle 1 beschreibt die Ergebnisse, welche sich auf die antiinflammatorische Wirksamkeit beziehen, die mit freiem Bilobalid und mit seinem äquimolaren Komplex mit Distearyl-phosphatidylcholin erhalten wird. Tabelle 1. Anti-ödematöse Wirkung des Komplexes von Bilobalid mit Distearyl-phosphatidylcholin im Krotonöl-Test Verbindungen Anzahl der Tiere Dosis umol/Ohr Ödeme Verringerung Kontrolle Bilobalid Bilobalid/Distearylphosphatidyl Komplex Distearylphosphatidylcholin * im Vergleich zur Kontrollgruppe statistisch signifikant P < 0.05
  • Die Komplexe mit anderen gesättigten Phospholipiden zeigen ein ähnliches Verhalten und eine ähnliche Wirkung.
  • Die Komplexe mit ungesättigten Phospholipiden, wie zum Beispiel mit Linoyl-phosphatidylcholin oder mit einem Phosphatidylcholinprodukt aus Sojabohnen bestehend aus den oben für natürliches Phosphatidylcholin angegebenen durchschnittlichen prozentualen Anteilen an Fettsäuren oder mit aus Rinder- oder Schweinehirn extrahiertem Phosphatidylcholin weisen in diesem Test eine größere Wirksamkeit auf, was auf eine signifikante Beteiligung der Phospholipide selbst zurückzuführen ist. Wie auch für andere Substanzen beobachtet, führt die Bildung eines Komplexes von Bilobalid mit Phospholipiden zu einer Verlängerung der Wirkungsdauer des Wirkstoffs im Vergleich zu freiem Bilobalid, welches in gleicher Dosis und auf gleichem Wege verabreicht wurde.
  • Die Komplexe von Bilobalid mit Phospholipiden weisen nach oraler Verabreichung eine größere Bioverfügbarkeit auf, was, wie in Tabelle II dargestellt, eine verstärkte, pharmakodynamische Antwort verursacht. Tabelle II Antiinflammatorische Wirkung des Bilobalid/Distearylphosphatidylcholin-Komplexes auf Carrageenininduzierte Pfotenödeme von Ratten Verbindungen Dosis mg/kg os Tieranzahl Grundlinien Pfotenvolumen ml m ± s.e. Mittlerer nach h Anstieg Carrageenin h in ml Gabe h über der (a ± s.e.) h Grundlinie h Kontrolle Bilobalid Bilobalid Komplex (als Bilobalid) Indomethacin Die Verbindungen wurden eine Stunde vor der Injektion von Carrageenin in den Fuß gastrisch verabreicht, p < 0.05 Dunnett's t Test
  • Hinsichtlich der komplexeren neurotrophen Wirkung und der anti-cerebralödemischen Wirkung wurden Untersuchungen mit indirekten Tests durchgeführt, welche einen Hinweis auf den gesuchten Effekt liefern. Die nervschützenden Wirkungen von Bilobalid und dessen Komplexen wurden durch den inflammatorischen Schmerztest nach Randall und Selitto oder durch den Heizplattentest mit durch neurotoxische Stoffe wie Nervengasen oder organischen Zinn- oder Bleiderivaten vergifteten Tieren bestimmt. Elektrophysiologische Untersuchungen der Erholungsgeschwindigkeit von geschädigten Nerven ergaben eine erhöhte Geschwindigkeit der Impulsübertragung in motorischen Nerven und eine reduzierte Übertragungsgeschwindigkeit in sensorischen Nerven. Überraschend wurde in allen Experimenten gefunden, daß der Komplex von Bilobalid mit Phospholipiden im Vergleich mit Bilobalid in freier Form eine größere Wirkung zeigt. Die elektrophysiologischen Untersuchungen von Bilobalid und dessen Komplexen mit Distearylphosphatidylcholin wurden erweitert, um deren Fähigkeit zu untersuchen, den Reinervierungsprozess der Muskelzellen des extensor digitorum longus Muskels der Ratte als Folge einer Läsion und Regenerierung des Hüftnervs zu beeinflussen. Die Produkte wurden den Tieren in einer Dosis von 10 mg/kg Bilobalid an 6 Tagen in der Woche entweder auf intraperitonealem oder auf oralem Wege verabreicht und ihre Wirkung wurde zu verschiedenen Zeiten nach der Denervierung bestimmt und zwar durch eine Bestimmung derjenigen Muskelzellen, die mehr als eine motorische Nervenendung erhalten. Unter der Berücksichtigung, daß die Polyinnervation vom physiologischen Standpunkt aus ein negativer Zustand ist, da er zu einer Destabilisierung der innervierten Zelle führt, kann jedes Produkt, welches die Wiederherstellung des physiologischen Zustandes fördert, als höchst wertvoll angesehen werden.
  • Wir haben in unserer Untersuchung herausgefunden, daß Bilobalid in seiner freien Form eine signifikante inhibitorische Wirkung auf die Polyinnervation erst 30 Tage nach der Denervierung ausübt, während der Komplex mit Distearylphosphatidylcholin mit einer frühzeitigeren Wirkung versehen ist, welche der Polyinnervation bereits 20 Tage nach der Läsion signifikant entgegenwirkt. 25 Tage nach der Läsion erzeugt Bilobalid in seiner freien Form sogar ein Zunahme des prozentualen Anteils an polyinnervierten Muskelzellen, wenn auch die Zunahme nur von geringem Ausmaß und im Hinblick auf die Kontrollgruppe statistisch nicht signifikant ist. Die Ergebnisse der Untersuchung sind in Tabelle III dargestellt. Tabelle III: Prozentsatz an polyinnervierten Muskelzellen nach Läsion und Regeneration des Hüftnerves zu verschiedenen Zeiten nach der Denervation. Tage Kontrolle Mittelwert S.E. Bilobalid Mittelwert S.E. Bilobalid-Komplex Mittelwert S.E. * p < 0.05 Varianzanalyse
  • Die antiödemische Wirkung kann teilweise mit einer Wechselwirkung der Prostaglandinsynthese auf vasculärer Ebene zusammenhängen, was die Bedeutung der vorliegenden Erfindung nicht beeinflußt. Im Gegenteil kann die Verbesserung der motorischen Nervenleitung einer schnelleren funktionellen Erholung des Axons zugeschrieben werden. Das strukturell den besser bekannten Gingkoliden verwandte Bilobalid besitzt sowohl in freier Form als auch als Komplex mit Phospholipiden eine sehr schwache anti-PAF Wirkung, welche auf keinen Fall für den bei verschiedenen Entzündunsmodellen ausgewiesenen antagonistischen Effekt verantwortlich sein kann. Umgekehrt zeigt die Verbindung eine unspezifische immunomodulierende Wirkung, wodurch die Hauptwirkung positiv beeinflußt werden kann.
  • Auf der Grundlage der oben beschriebenen Nachweise können die Komplexe von Bilobalid mit geeigneten Phospholipiden für die Behandlung von entzündlichen Zuständen unterschiedlicher Ätiologie einschließlich vieler neuritischer Störungen verschiedenster Ursachen, wie zum Beispiel solcher im Zusammenhang mit Diabetes und Autoimmunerkrankungen, nützlich angewendet werden. Wegen des hohen Ausmaßes an percutaner Absorption können die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Produkte für die topische Behandlung von oberflächlichen oder tiefsitzenden Entzündungsprozessen, einschließlich derjenigen, welche die Gelenke beeinflussen, sowie für die Behandlung von sekundären Neuropathien von Entzündungsprozessen mit infektiösen, traumatischen oder metabolischen Ursachen besonders geeignet sein.
  • Durch Reaktion von Bilobalid mit Phospholipiden unter geeigneten Bedingungen erfolgt die Bildung von neuen Produkten, deren physikochemischen Eigenschaften von denen der Einzelbestandteile völlig verschieden sind. Diese Produkte zeigen eine größerer Wirksamkeit im Vergleich zu Bilobalid in seiner freien Form und sind für den Einsatz in den gebräuchlichsten pharmazeutischen Zubereitungen geeignet.
  • In Humantherapeutika können die neuen Produkte in Dosierungen von 1 bis 500 mg/Tag bei Einzel- oder Mehrfachverabreichungen täglich verwendet werden. Diese Produkte können auch als topische Zubereitungen in variablen Dosierungen verabreicht werden, welche von der Schwere des zu behandelnden pathologischen Zustandes abhängen.
  • Die folgenden Beispiele sind zur besseren Veranschaulichung der Erfindung konzipiert, ohne in irgendeinem Falle eine Einschränkung darzustellen.
    • Beispiel 1 Herstellung des äquimolaren Komplexes von Bilobalid mit Distearyl-phosphatidylcholin
  • 50 ml Methylenchlorid, 3.26 g Bilobalid und 7.95 g Distearyl-phosphatidylcholin werden in einem 100 ml Kolben suspendiert, dann wird unter leichtem Rückfluß erhitzt, bis der Inhalt vollständig gelöst ist. Die Lösung wird gekühlt, bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 25 ml Methylenchlorid aufgenommen. Die klare Lösung wird auf ein kleines Volumen konzentriert und das Konzentrat wird in 50 ml n-Hexan gegossen: dies ergibt einen reichlichen Niederschlag, der abfiltriert und getrocknet wird. Dieses Verfahren liefert 11 g Bilobalid/Distearyl-phosphatidylcholin-Komplex, welcher folgende Eigenschaften aufweist:
  • Schmelzpunkt 244-6ºC, ¹H-NMR (CDCl&sub3;): -CH&sub3; bei 0.8 ppm, C-(CH&sub3;)&sub3; bei 1.14 ppm, -CH&sub2;- zwischen 1.4 und 2.1 ppm, N-(CH&sub3;)&sub3; bei 3.3 ppm, 12-H bei 6.28 ppm.
  • Die übereinandergelegten Spektren von Bilobalid, Distearyl-phosphatidylcholin und deren äquimolarem Komplex sind in Figur 1 dargestellt (beiliegend).
    • Beispiel 2 Herstellung des Komplexes von Bilobalid mit reinem aus Sojabohnen extrahiertem Phosphatidylcholin
  • 3.26 g Bilobalid werden unter ständigem Rühren einer Lösung zugefügt, welche 7.7 g Phosphatidylcholin aus Sojabohnen (Lipoid 5-100) in 50 ml Methylenchlorid enthält: die Mischung wird unter Rückfluß erhitzt, bis der Inhalt vollständig gelöst ist, dann wird im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und erneut bis zur Trockne konzentriert. Dieses Verfahren liefert 10.4 g eines gelblichen Produktes, welches die folgenden spektroskopischen Eigenschaften aufweist:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): -CH&sub3; bei 0.8 ppm, C-(CH&sub3;)&sub3; bei 1.18 ppm, -CH&sub2;- zwischen 1.4 und 2.4 ppm, N-(CH&sub3;)&sub3; bei 3.3 ppm, olefinische Protonen bei 5.1-5.4 ppm, 12-H bei 6.28 ppm.
    • Beispiel 3 Herstellung des Komplexes von Bilobalid mit Distearylphosphatidylethanolamin
  • 3.26 g Bilobalid werden zusammen mit 7.56 g Distearylphosphatidylethanolamin in 40 ml trockenem Dioxan gelöst. Die erhaltene Lösung wird lyophilisiert.
  • Dieses Verfahren liefert einen weichen, weißen, in Methylenchlorid und Benzol löslichen Feststoff, welcher die folgenden spektroskopischen Eigenschaften aufweist: ¹HNMR (CDCl&sub3;): -CH&sub3; bei 0.8 ppm, C-(CH&sub3;)&sub3; bei 1.14 ppm, -CH&sub2;- zwischen 1.4 und 2.1 ppm, 12-H bei 6.28 ppm.
    • Beispiel 4 Herstellung des Komplexes von Bilobalid mit einer natürlichen Mischung von aus Rinderhirn extrahierten Phospholipiden
  • 3.26 g Bilobalid werden zusammen mit 7.5 g Hirn-Phospholipiden in 40 ml Ethylacetat suspendiert. Diese Suspension wird auf 40ºC erwärmt, bis der Inhalt vollständig gelöst ist, dann wird bis zur Trockene konzentriert und der wachsartige Rückstand wird in 25 ml Methylenchlorid aufgenommen. 0.1 g entfärbende pflanzliche Aktivkohle werden zu der Lösung zugefügt, welche daraufhin filtriert wird. Das klare Filtrat wird im Vakuum bis zur Trockne konzentriert. Dieses Verfahren liefert 9.8 g eines strohfarbenen Produktes mit einer öligen Konsistenz hoher Dichte und welches die für einen Komplex typischen spektroskopischen Eigenschaften aufweist.
    • Beispiel 5 Herstellung einer wässrigen Mikrodispersion des Komplexes von Bilobalid mit Hirn-Phospholipiden
  • 3.26 g Bilobalid werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst, und zwar zusammen mit 7.5 g einer Mischung von aus der Hirnrinde von Rindern extrahierten Phospholipiden, welche durch die folgende Zusammensetzung charakterisiert sind: 31% Phosphatidylcholin, 14% Phosphatidylethanolamin, 11% Phosphatidylinositol, die restliche Fraktion besteht aus Nebenphospholipiden. Wenn sich der gesamte Inhalt gelöst hat, wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in 750 ml destilliertem Wasser erneut suspendiert, wobei als Hilfsmittel zuerst ein Ultraturax und anschließend Ultraschall verwendet werden. Die nach diesem Verfahren erhaltene Mikrodispersion kann direkt für die epikutane Behandlung der im allgemeinen Teil beschriebenen pathologischen Zustände verwendet werden.
    • Beispiel 6 Herstellung von den Bilobalid/Phosphatidylcholin-Komplex enthaltenden Kapseln
  • Jede 250 mg Kapsel enthält:
  • Bilobalid/Phosphatidylcholin-Komplex 230 mg
  • micronisiertes Kieselgel 15 mg
  • Polyvinylpyrrolidon 2.5 mg
  • Magnesiumstearat 2.5 mg
    • Beispiel 7 Herstellung einer den Bilobalid/Phosphatidylcholin- Komplex enthaltenden Creme
  • 100 g Creme enthalten:
  • Bilobalid/Sojabohnen-Phosphatidylcholin-Komplex 1 g
  • Carboxyvinylpolymer (Carbomer 934) 13 g
  • Natrium-laurylsarcosinat (30%) 0.5 g
  • Polysorbat 3 g
  • Hydriertes Lanolin 5 g
  • Walrat 5 g
  • Polyisopren 5 g
  • Silikonöl 0.5 g
  • Natriumhydroxid (1N) 4 g
  • Wasser Rest bis 100 g

Claims (8)

1. Komplexe von Bilobalid mit natürlichen oder synthetischen, gesättigten oder ungesättigten Phospholipiden der allgemeinen Formel:
wobei R und R&sub1; gleich oder unterschiedlich sind und beide ein Acylrest einer gesättigten oder ungesättigten C&sub1;&sub6;-C&sub2;&sub2;-Fettsäure sind; R&sub2; einer der folgenden Reste ist: -CH&sub2;-CH&sub2;-N-(CH&sub3;)&sub3;, -CH&sub2;-CH&sub2;-NH&sub3;, CH&sub2;-CH(COOH)-NH&sub3;.
2. Komplexe nach Anspruch 1, wobei sich die Phospholipide von Cholin, Ethanolamin und Inositol ableiten.
3. Verfahren zur Herstellung der Komplexe nach Anspruch 1, wobei Bilobalid und das Phospholipid in aprotischen Lösungsmitteln umgesetzt werden und der erhaltene Komplex mit einem Nichtlöser ausgefällt wird oder durch Lyophilisierung isoliert wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, in welchem die verwendeten aprotischen Lösungsmittel aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Derivate oder cyclische Ether sind.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 3 und 4, in welchem die Reagenzien in stöchiometrischen Verhältnissen umgesetzt werden.
6. Pharmazeutische Zubereitungen, welche als Wirkstoff die Komplexe nach Anspruch 1 und 2 im Gemisch mit einem geeignetem Träger enthalten.
. Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen, welche als Wirkstoff die Komplexe nach Anspruch 1 und 2 enthalten.
8. Verwendung der Komplexe nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels mit entzündungshemmenden und neurotrophen Eigenschaften.
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