KR0170773B1 - 빌로발리드 유도체, 그 용도 및 이를 함유한 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 은행잎에서 추출된 세스키테르펜인 빌로발리드와 천연 또는 합성 인지질간의 복합체, 이의 제조 방법 및 이를 항염증제 및 염증성 또는 외상성 신경염과 관련된 질환의 치료제로 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 신규한 화합물은 유리형 빌로발리드와는 다른 생물학적 이용률을 나타내며, 전신 및 국소 투여용 약학제제에 도입하기에 적합하다; 국소 투여는 염증 및 신경이영양성변형(Neurodystrophic alteration)과 관련된 통상적인 말초 질환을 치료하는데 특히 유용하다.
Description
제1도는 빌로발리드, 디스테아로일-포스파티딜 및 상기 두화합물로 이루어진 복합체의 스펙트럼을 나타낸 것이다.
본 발명은 은행(Gingko biloba) 잎으로부터 추출된 세스키테르펜인 빌로발리드와 천연 또는 합성 인지질간의 복합체, 이의 제조 방법 및 이의 치료제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 제조 방법에 의해 제조되는 복합체는, 각 구성 성분의 특성과는 명백히 다른 물리화학적 특성 및 분광학적 특성을 가지며, 복합체 자체가 활성 성분으로서 약학적 제제에 이용될 수 있으므로, 신규 화합물이라 할 수 있다.
천연 생성물과 인지질과의 복합체를 생성하는 방법은, 플라보노이드(flavonoid; 미국 특허 번호 제 4,764,508, 유럽 특허 제 0 275 005 A2) 또는 사포닌(유럽 특허 0 283 713 A2)과 같이 극성이 큰 물질의 흡수 및 작용시간을 개선하기 위하여, 생물학적 이용률을 향상시키는 방법의 하나로써 본 발명자에 의해 일찍이 연구되어 왔다. 본 발명에 있어서도, 인지질과의 복합체를 형성함으로써 생물학적 활성을 가진 신규한 화합물을 제조할 수 있었다.
빌로발리드는 인지질과 함께 하기 일반식을 갖는 신규한 화합물을 형성한다.
식중, R 및 R1은, 각각 C16∼C22포화 또는 불포화 지방산의 아실잔기로서 양자는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, R2는 -CH2-CH2-N-(-CH3)3, -CH2-CH2-NH3, -CH2-CH(COOH)-NH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다. 상기 복합체를 제조하기 위해 사용되는 인지질은, 천연 또는 합성 인지질 모두 가능하다.
본 발명에서 기술된 복합체는, 방향족 탄화수소, 할로겐 유도체 또는 일부 고리형 에테르와 같은 비양성자성 용매중에서 인지질 1몰과 빌로발리드 1몰을 반응시켜 제조되는 것이 보통이다. 그 후, 반응 용매를 증발시키거나 또는 적절한 용매로 복합체를 침전시켜 최종 생성물을 분리한다. 또한, 디옥산중에서 상기 각 성분을 반응시키고 여기서 얻은 생성물을 동결건조하는 방법으로 상기 복합체를 제조할 수도 있다.
복합체가 형성되었는지의 여부는 핵자기 공명분석법에 의해 확인하며, 이로써 2개의 반응 분자종간의 상호 작용 및 반응에 참여하는 분자부분을 확인할 수 있다. 상기한 바와 같이 복합체를 제조하기 위해 선택되는 인지질은, 콜린 또는 에탄올아민 또는 이노시톨로부터 유도된 유도체로서 상기 유도체의 글리세롤 부분은 포화 또는 불포화 C16∼C22아실사슬과 결합하고, 천연 인지질은 보통 대두(soy-bean) 또는 동물조직으로부터 추출되는 것인 반면에 합성 인지질은 균일한 아실잔기를 가지며 문헌에 기재된 방법에 따라 제조된다. 빌로발리드는 인지질에 강한 친화력이 있어 인지질과 결합하는데, 이 결합으로 신규 분자의 물리화학적 특성 및 분광학적 특성이 현저히 변화된다. 사실, 복합체의1H-NMR 스펙트럼을 보면, 테르펜기의 양성자로부터 오는 신호중 일부가 관찰되지 않는 반면 다른 신호들은 이동하여 명백히 넓어져 있다. 지질의 프로톤으로부터 오는 신호는 관찰되기는 하나 부분적으로 변형되어 있다. 유리형 인지질의 스펙트럼에서 밴드폭이 좁은 단일신호(siglet)로 나타나는 인지질의 N-CH3신호는, 복합체의 스펙트럼에서는 광역형(broad band)으로 나타나는데, 이는 복합체 생성에 상기 N-CH3부분이 관여한다는 것을 나타낸다. 양성자 스펙트럼에서는 지질사슬로부터의 신호가 매우 명확하게 관찰되는데 이는 지질사슬이 용매중에서 운동성을 유지하고 있다는 것을 나타낸다. 복합체의13C-NMR 스펙트럼과 각 성분의13C-NMR 스펙트럼을 비교해 보면, 양성자 스펙트럼에 대해 보고된 바와 유사하게 현저한 변화가 있는 것이 증명된다. 복합체 스펙트럼에는 세스키테르펜으로부터 오는 신호들중 대부분이 결여되어 있다. 인지질의 콜린과 글리세린 성분에 속하는 탄소로부터 오는 신호 역시 사실상 없는 것과 다름없다. 지질사슬로부터 오는 신호는 양성자와 탄소 스펙트럼(다소 넓어진 형태로)에서 모두 기록될 수 있는데, 이는 지질사슬이 용매중에서 운동성을 유지하고 있다는 것을 나타낸다. 플라보노이드와 사포닌과 같은 극성 화합물의 경우에 부딪치는 상황과는 반대로, 상기 복합체의 형성에 있어서는 인지질의 아실부분이 참여하는 것이 명백하다. 스펙트럼상에서 아실사슬로부터 오는 신호가 넓어져 있는데 이는 복합체에 결합된 물질과의 상호작용으로 인해 아실기가 일부 고정되기 때문인 것으로 생각된다. 후자는 아실사슬에 의해 부분적으로 에워싸이는 것 같은데 그 그룹 중의 일부는 t-부틸부분의 경우에서 처럼 주위 매질에 여전히 노출된 채로 있어, 1.1ppm에서의 신호는 양성자 스펙트럼에서 광역형으로 기록될 수 있고 탄소 스펙트럼에서도 관찰된다. 이점에서, 본 발명의 복합체는 이전의 다른 화합물들과는 다르다.
특정용도로 사용되는 경우를 제외하고는, 본 발명의 복합체는 우선적으로, 지방산을 표준함량으로 포함하는(총 지방산 함량에 대해 리놀산 63%, 팔미트산 16%, 올레산 11%, 스테아르산 3.5%) 식물성 천연 포스파티딜콜린을 사용하여 제조한다.
본 발명에 기재된 바와 같이, 복합체의 형성은 그 자체가 친유성 분자인 빌로발리드의 유용한 투여 방식을 제공한다. 기본 화합물의 구조는 그대로 유지하면서도 특이성면에서는 활성이 수배로 증가된 빌로발리드의 신규 유도체를 생산할 수 있다는 사실은, 분명히 사전에는 예견할 수 없었던 커다란 잇점을 제공한다. 특이성이 증가되면 용량을 감소시킬 수 있고 따라서 경제적으로 비용을 상당히 절감할 수 있다. 활성면에서 보다 높은 특이성을 갖는 빌로발리드 유도체를 사용하는 것이 유리하다는 것은, 빌로발리드가 은행잎에서 0.01% 이하의 농도로 발견되는 것을 감안할 때 명백해진다.
치료관점에서 볼 때, 빌로발리드는 각종 원인의 신경염 치료에 유용한 활성(DE-3338995)을 갖는 것으로 일찍이 보고되었다. 상기 특허 문헌에는 빌로발리드의 항염증 활성에 대해서는 제외되어 있거나 또는 측정되지 않았다. 이와는 달리 본 발명에서는, 본 발명의 일부로서 빌로발리드의 항염증 활성을 설명하고 있으며 이외에도 인지질과의 복합체를 형성한 결과 현저하게 증가된 뉴로트로피활성(neurotrophic activity)에 대해서도 설명하고 있다. 순수 인지질 뿐 아니라 뇌, 피부, 및 말초신경으로부터 추출한 인지질의 혼합물도 상기 뉴로트로피 활성을 이용하는 특정 용도에 특히 유용하다는 것이 밝혀졌다. 식물성 인지질의 천연 또는 정제 혼합물은 화장품 및 순한 피부 치료제와 같이 몇가지 용도로 효과적으로 사용될 수 있다. 생물학적 견지에서, 상기 약술된 방법에 의해 합성된 복합체들은, 각각 전신 투여 및 국소 투여한 후, 카라지닌(carageenin)으로 랫트에서 유도시킨 부종모델과 크로톤유(croton oil)로 마우스에서 유도시킨 부종모델과 같은 종래의 모델을 사용함으로써 복합체의 함염증 활성에 대해 평가하였다.
국소 투여 경로를 사용한 경우, 항부종활성의 증가에 의해 평가된 바와 같이, 인지질과의 복합체를 형성한 결과 생물학적 이용률이 명확하고도 현저히 증가하였다.
하기 표 1은 유리형 빌리발리드 및 이와 디스테아로일-포스파티딜콜린의 동일몰비로 형성된 복합체에 대하여 얻은 항염증 활성 결과를 나타내고 있다.
다른 포화 인지질과의 복합체도 유사한 거동 및 활성을 나타낸다.
리네오일-포스파티딜콜린과 같은 불포화 인지질과의 복합체, 천연 포스파티딜콜린에 대해 앞서 보고된 지방산의 평균 퍼센트비를 함유하는 대두 포스파티딜콜린과의 복합체, 또는 소나 돼지의 뇌로부터 추출된 포스파티틸콜린과의 복합체는, 상기 시험에서 더 큰 활성을 보이는데, 이는 상당부분 인지질 자체의 활성 때문이다.
다른 물질에서 관찰된 바와 같이, 빌로발리드와 인지질의 복합체를 형성하면, 동일한 투여 경로로 동일량의 투여량을 투여한 빌로발리드에 비하여 복합체 활성성분의 작용시간이 연장된다.
경구 투여후, 빌로발리드와 인지질의 복합체는 표 2에 나타난 바와 같이 보다 높은 생물학적 이용률을 나타내며 그 결과 약물동력학적 반응이 상승됨을 보였다.
좀 더 복합적인 뉴로트로피 활성(neurotrophic activity) 및 항뇌부종 활성과 관련해서는, 조사 효과를 보여주는 간접 시험을 이용하였다. 빌로발리드와 그의 복합체의 신경보호 활성은, 신경 가스 또는 주석과 납의 유기 유도체와 같이 신경독성을 가진 물질로 중독시킨 동물에서의 란달(Randall)과 셀리토(Selitto)의 염증성 통증 시험 또는 핫 플레이트 시험을 이용하여 평가하였다.
손상된 신경의 회복율에 관한 전기생리학적 연구를 통해, 운동신경에서는 흥분파의 전도 속도가 증가되었고 감각신경에서는 전도속도가 감소된 것이 밝혀졌다. 놀랍게도, 이 모든 실험에 있어서 빌로발리드와 인지질과의 복합체는 유리형의 빌로발리드에 비해 보다 큰 활성을 발휘하는 것으로 밝혀졌다. 또한 빌로발리드와 디스테아로일포스파티딜콜린과의 복합체에 대한 전기생리학적 연구는, 쥐의 근육(extensor digitorum longus muscle) 세포에서의 재신경지배(reinnervation)를 방해하는 능력에 대한 연구에까지 확장되었고 이어서 좌골 신경의 손상 및 재생에 관한 연구로까지 이어졌다.
상기 복합체 생성물을 6일/주 동안 실험동물에게 빌로발리드 10㎎/㎏의 투여량으로 복강내 또는 경구 투여하고, 탈신경지배(denervation)후에 서로 다른 시점에서, 하나 이상의 운동신경말단을 수용하고 있는 근육세포의 측정치로써 그 효과를 평가하였다. 다수신경지배(polyinnervation)는 신경지배 세포를 불안정하게 하므로 생리학적 관점에서 볼 때 부정적(negative)인 상황이라는 것을 감안하면, 생리 상태가 회복되는 데 유리하게 작용하는 생성물은 어떠한 것도 매우 중요한 것으로 여겨질 수 있다.
본 발명자들은 상기 시험에서, 유리형의 빌로발리드가 탈신경지배 후 30일째에 다수신경지배에 대해 상당한 억제활성을 나타내는 한편 디스테아로일포스파티딜콜린과의 복합체는 신경장애 후 20일째에 다수신경지배에 대한 현저한 길항작용을 나타냄으로써 작용시간 면에서 더 신속하였다. 신경장애 후 25일째에서 유리형의 빌로발리드는, 대조군에 비하여 통계학상으로는 유의성이 없고 약한 정도이긴하나 다수신경지배된 근육세포가 증가되도록 하기도 한다. 연구 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
항부종 활성은, 혈관에서의 프로스타글란딘의 합성을 방해하는 것과 일부 관련되어 있을 수도 있으나, 본 발명의 유효성에는 영향을 미치지 않는 것으로 보인다. 대조적으로, 운동신경 전도의 증가는 축삭돌기의 보다 빠른 기능회복에 기인될 수 있다. 빌로발리드는 더 많이 알려져 있는 깅코리드(Gingkolide)와 구조적으로 관련되어 있는데, 유리형 및 인지질과의 복합체형 모두 항혈소판 활성이 매우 약해서, 다양한 염증 모델에서 발휘되는 길항효과는 결코 항혈소판 활성으로 설명될 수 없다. 반대로 빌로발리드는 빌로발리드의 주작용에 유리한 영향을 미칠 수 있는 비특이적인 면역조절 활성을 나타낸다.
상기 결과를 토대로 하여, 적절한 인지질과 빌로발리드의 복합체는, 당뇨병과 자가면역 질환과 관련된 것과 같은 각종 원인의 신경염 질환을 포함하여 여러 병인론의 염증 상태를 치료하는데 유용히 사용될 수 있을 것이다.
본 발명의 빌로발리드 및 그 복합체는 경피흡수율이 높으므로 관절에 영향을 미치는 등의 약한 또는 심한 염증반응 및 감염성, 외상성 또는 대사성 염증반응에 부착적으로 따르는 신경장애를 다스리는데 특히 유용할 수 있다.
적절한 조건하에서 빌로발리드와 인지질을 반응시켜 복합체를 형성하면, 복합체를 구성하는 각각의 성분과는 생리화학적 특성이 완전히 다른 신규 생성물이 생긴다. 상기 생성물은 유리형의 빌로발리드에 비하여 우수한 활성을 나타내며 가장 통상적인 약학적 제제에 도입시키기에 적합하다. 인간 치료요법에 있어서, 상기 신규한 생성물은 1 내지 500㎎/day의 투여량으로 1회 투여 또는 분할 투여될 수 있다. 이들 생성물은 또한 치료하고자 하는 병리상태의 심각성에 따라 다양한 용량을 갖는 국소제제로 투여될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 잘 설명하기위한 예시로서, 어떠한 경우에 있어서도 본 발명이 하기 실시예로만 한정되지는 않는다.
[실시예 1]
[빌로발리드와 디스테아로일포스파티딜콜린 동일몰량으로 이루어진 복합체의 제조]
염화메틸렌 50㎖, 빌로발리드 3.26g 및 디스테아로일포스파티딜콜린 7.95g을 100㎖ 플라스크에서 현탁시킨 후, 내용물이 완전히 용해될 때까지 광 리플렉스하에서 가열하였다. 상기 용액을 냉각시켜 증발건조하고, 잔류물을 염화메틸렌 25㎖에 재용해시켰다.
맑은 용액을 소량으로 농축하여 농축액을 50㎖의 n-헥산에 부었다: 이렇게 하여 상당히 많은 양의 침전물이 형성되었고 형성된 침전물을 여과하여 건조시켰다. 상기 방법을 통해 다음의 특성을 나타내는 빌로발리드/디스테아로일 포스파티딜콜린 11g을 얻었다: 융점 244∼246℃, H-NMR(CDCl):0.8ppm에서 -CH, 1.14ppm에서 C-(CH), 1.4내지 2.1ppm에서 -CH-. 3.3ppm에서 N-(CH), 6.28ppm에서 12-H.
빌로발리드, 디스테아로일포스파티딜콜린 및 양자의 동일몰로 구성된 복합체의 스펙트럼을 제1도에 함께 도시하였다.
[실시예 2]
[빌로발리드와 대두로부터 추출된 순수 포스파티딜콜린과의 복합체의 제조]
빌로발리드 3.26g을 연속교반하에서 염화메틸렌 50㎖중에 대두 포스파티딜콜린(Lipoid S-100) 7.7g을 함유하는 용액에 첨가하였다. 내용물이 완전히 용해될 때까지 리플렉스하면서 혼합물을 가열한 후 증발시켜 진공하에서 건조시켰다. 나머지는 염화메틸렌에 용해하여 다시 농축하여 건조하였다. 이 방법으로 하기 분광특성을 나타내는 황색의 생성물 10.4g을 얻었다: H-NMR(CDCl):0.8ppm에서 -CH, 1.18ppm에서 C-(CH), 1.4내지 2.4ppm에서 -CH-. 3.3ppm에서 N-(CH), 5.1 내지 5.4ppm에서 올레핀프로톤, 6.28ppm에서 12-H.
[실시예 3]
[빌로발리드와 디스테아로일-포스파티딜에탄올아민과의 복합체의 제조
빌로발리드 3.26g을 디스테아로일-포스파티딜에탄올아민 7.56g을 함께 무수디옥산 40㎖에 용해하였다. 얻은 용액을 냉동건조하였다.
이렇게하여 염화메틸렌과 벤젠에 용해되고 하기 분광특성을 나타내는 연화성 백색고형물을 얻었다.
H-NMR(CDCl):0.8ppm에서 -CH, 1.14ppm에서 C-(CH), 1.4내지 2.1ppm에서 -CH-. 6.28ppm에서 12-H.
[실시예 4]
[빌로발리드와 소뇌로부터 추출된 천연 인지질 혼합물과의 복합체의 제조]
빌로발리드 3.26g과 뇌 인지질 7.5g을 함께 아세트산에틸 40㎖에 현탁시켰다. 이 현탁액의 내용물이 완전히 용해될 때까지 40℃로 가열한 후 농축하여 건조하고 밀납형의 잔류물을 염화메틸렌 25㎖에 재용해하였다. 탈색작용이 있는 식물성 목탄(charcoal) 0.1g을 이 용액에 첨가한 다음 여과하였다. 맑은 여과액을 농축하여 진공하에서 건조시켰다. 이렇게하여 진한 기름처럼 보이는 딸기색 생성물 9.8g을 얻었고, 이 생성물은 복합체의 전형적인 분광특성을 나타낸다.
[실시예 5]
[빌로발리드와 뇌 인지질과 복합체의 수성 미세분산액의 제조]
빌로발리드 3.26g을, 소의 대뇌피질로부터 추출되고, 포스파티딜콜린 31%, 포스파티딜에탄올아민 14%, 포스파티딜이노시톨 11% 및 소량의 인지질 잔여분율로 이루어지는 것을 특징으로 하는 인지질 혼합물 7.5g과 함께 염화메틸렌 50㎖에 용해시켰다.
모든 내용물이 용해된 후, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 처음에는 울트라투락스(ultraturax)를, 다음에는 초음파를 보조제로 사용하여 상기 잔류물을 증류수 750㎖에 재현탁시켰다. 이렇게 하여 제조된 미세분산액은 앞서 약술한 병리상태의 피상성(epicutaneous) 치료에 사용할 수 있다.
[실시예 6]
[빌로발리드/포스파티딜콜린 복합체를 함유하는 캡슐의 제조]
다음의 조성을 갖는 250㎎ 단위의 캡슐을 조제하였다.
[실시예 7]
[빌로발리드/포스파티딜콜린 복합체를 함유하는 크림의 제조]
크림 100g의 함유량은 다음과 같다.
Claims (8)
- 제1항에 있어서, 상기 인지질이 콜린, 에탄올아민 및 이노시톨로부터 유도되는 것을 특징으로 하는 복합체.
- 빌로발리드와 인지질을 비프로톤성 용매에서 반응시켜 얻은 복합체를 비용제로 침전시키거나 동결건조하여 분리하는 것을 특징으로 하는 복합체의 제조방법.
- 제3항에 있어서, 사용된 비프로톤성 용제가 방향족 탄화수소, 할로겐화 유도체 또는 시클릭 에테르인 것을 특징으로 하는 복합체의 제조방법.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 약제가 화학양론비로 반응되는 것을 특징으로 하는 복합체의 제조방법.
- 활성성분인 제1항 또는 제2항의 복합체와 적절한 부형제를 함유하는 것을 특징으로 하는 뉴로트로픽(neurotrophic)제제.
- 제1항 또는 제2항의 복합체를 활성성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 피부용제제.
- 항염증성 및 뉴로트로픽 활성을 갖는 약제를 제조하는데 제1항의 복합체를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
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