DE1918907C3

DE1918907C3 - Antiseborrhoeisches Mittel

Info

Publication number: DE1918907C3
Application number: DE19691918907
Authority: DE
Inventors: Gregoire Kalopissis
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1968-04-19
Filing date: 1969-04-14
Publication date: 1980-06-12
Also published as: DE1918907A1; DE1967088B2; DE1967088C3; SE356210B; FR2035799B1; GB1238095A; DE1918907B2; CH497895A; DE1967088A1; GB1265930A; NL6905714A; NL162303B; ES365965A1; BE731575A; FR2035799A1; NL162303C; IT996508B; AT291443B; LU55935A1

Description

^r>

Die Erfindung betrifft den im Anspruch näher bezeichneten Gegenstand.

Es ist bekannt, daß Cystein sowie bestimmte Derivate, die durch Substitution des Wasserstoffs der Thiolfunk- jo tion durch einen Alkyl- oder Carboxyalkylrest erhalten worden sind, antiseborrhoeische Eigenschaften besitzen, wodurch sie für die Behandlung der von Seborrhoe befallenen Kopfhaut anwendbar sind.

In der holländischen Patentschrift 1 42 587 sind Mittel v, auf der Grundlage der genannten Verbindungen beschrieben. Diese Mittel sind zur Anwendung unmittelbar auf die Kopfhaut zur Behandlung von Seborrhoe bestimmt. Es hat sich jedoch gezeigt, daß die Cysteinderivate des Standes der Technik wegen ihrer unzureichenden Löslichkeit in Wasser und in polaren Lösungsmitteln bei neutralem oder saurem pH-Wert schwer anwendbar sind.

Die im erfindungsgemäßen Mittel verwendeten Cysteinderivate besitzen im Vergleich zum Stand der Technik den unerwarteten Vorteil, in Wasser oder ■üblichen polaren Lösungsmitteln bei neutralem oder saurem pH-Wert löslicher zu sein.

Von den im erfindungsgemäßen Mittel verwendbaren wirksamen Verbindungen kann man beispielhaft die w folgenden nennen:

N-Acctyl-S-benzyl-cystcin der Formel:

CH₅-CH₂-S-CH₂-Ch-COOH t,

I
NH-CO-CH₃ (CH₅),-C—S—CH₁-CH-COOH

" "I

NH-CO-CH₁

Weiße Krislalle nach Umkristallisation aus Älhanot. Schmelzpunkt 205 bis2O7"C, unlöslich in Wasser und Äthanol, löslich in 50 : 50-Wasser-Alkohol-Mischungen.

N-Acetyl-S-benzyleysleinmethylester der Formel:

C₍,H₅—CH₂—S — CH,—CH—COOCH₃ |
NH—CO—CH₃

Weiße Kristalle, Schmelzpunkt 60 bis 62 C. löslich in Alkohol, unlöslich in Wasser.

N-Phenylacetyl-S-carboxyäthylcyslein der Formel:

HO()C-CH₂-CH₂-SCH2-CH-C()C)H

|
NH-CO-CHi-C₁₁H₅

Viskoses öl, löslich in Alkoholen.

Das N-Phenyl-acetyl-S-carboxyäthylcystein bildet ein saures Kaliumsalz, das aus verdünntem Äthanol in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 195°C(unter Zersetzung) kristallisiert. Die Summenformcl ChHi₆NO₅SK wurde durch Analyse bestätigt. Die N-Analyse ergab 3,94%, N theoretisch 4,01%. Die gefundene Säurezahl betrug 2,88 mÄq/g, berechnet: 2,87 mÄq/g.

N-fp-Acelamido-benzolsulfonyO-S-carboxymelhylcystein der Formel:

CH₃-CO-NH

SO₂-NH-CH-CH₂-S-CH, CO₂H

Farblose Kristalle, kristallisiert aus Wasser, Fp. 210"C; unlöslich in Wasser, löslich in Alkoholen und waUrigalkoholischen Lösungen.

S-p-Toluolsulfonamido-S-thia-hexandicarbonsäure der Formel:

HO₂C-CH₂-S— CH₂-CH-NH-SO₂ —^ \-CH.,

Farblose Kristalle, kristallisiert aus Wasser, Fp. 152'C, löslich in Alkoholen.

N-Nikotinyl-S-carboxymethylcystein der Formel: CO₂H-CH₂-S-CH₂-CH-CO₂H
NH- CO

io

15

Farblose Kristalle, kristallisiert aus Tetrahydrofuran, Fp. 96"C.

N-Nikotinyl-S-benzylcysteinmethylester
Formel:

der

CH₂-S-CH₂-CH-CO₂ CH,

NH- CO-/

Farblose Nadeln, Fp. I38"C.

Das erfindungsgemäße Mittel weist zweckmäßig eine jo Konzentration an wirksamen Verbindungen von 0,5 bis 5% und insbesondere von 1,5 bis 2% auf. Der pH-Wert der erfindungsgemäßen Mittel beträgt 4 bis 9, zweckmäßig 6 bis 7,5.

Das erfindungsgemäße antiseborrhoeische Mittel r> kann als alkoholische oder wäßrig-alkoholische Lösung oder als Gelee, Creme oder Aerosol vorliegen.

Das erfindungsgemäße Mittel kann übliche kosmetische Zusätze enthalten, wie Penetrationsmittel oder Parfüms. Das erfindungsgemäße kosmetische Mittel kann auch Reinigungsmittel enthalten und in Form eines antiseborrhoeischen Shampoos vorliegen.

Das erfindungsgemäße Mittel erlaubt die Behandlung der von Seborrhoe befallenen Kopfhaut. Man trägt zu diesem Zweck das Mittel durch Massieren auf die Kopfhaut auf.

Zur Verdeutlichung der antiseborrhoeischen Eigenschaften der wirksamen Verbindungen des erfindungsgemäßen Mittels wird nachstehend ein biologischer Versuch beschrieben, der die antiseborrhoeischen w Eigenschaften von N-Acetyl-S-benzylcystein veranschaulicht

Die antiseborrhoeischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Mittel wurden bei männlichen Wistarratten im Alter von zwei Monaten mit einem mittleren Gewicht von ungefähr 150 g getestet. Der Versuch wurde mit Ratten, die in drei Gruppen 1, II bzw. III von jeweils 20 Tieren unterteilt waren, durchgeführt. Alle Ratten jeder Gruppe wurden auf dem Rücken auf einer Fläche von 15 cm² geschoren. Auf jede der so bo vorbereiteten Flächen wurden täglich 16 Tage lang 0_:5 ml einer 50%igen wäßrig-alkoholischen Lösung mit 0,04 mMol N-Acetyl-S-benzylcystein für die Tiere der Gruppe I und 0,5 ml einer 50%igen wäßrig-alkoholischen Lösung (Suggestionsmittel) für die Tiere der b5 Gruppe II aufgetragen. Die Tiere der Gruppe III waren nicht behandelte Vergleichstiere und erhielten keinerlei Behandlung.

Während der 16 Tage wurden die Tiere unter den gleichen Wohn- und Nahrungsbedingungen gehalten und ihr Wachstum wurde durch zweimaliges wöchentliches Wiegen kontrolliert In diesem Zeitraum wurde bei den Tieren der Gruppe I in Vergleich zu den Tieren der Gruppen II und III keinedei Unterschied festgestellt Nach der Behandlungszeit wurden die Tiere klinisch untersucht; es wurde festgestellt, daß die mit dem N-Acetyl-S-benzylcystein enthaltenden Mittel behandelten Tiere eine geschmeidige Haut ohne jegliche Reizung besaßen, während die Haut der Tiere der Gruppen II und III deutlich viel fettiger aussah.

Es wurden auch Biopsien mit Gewebeausschnitten der behandelten Flächen und chemische Untersuchungen mit den behandelten Hautstellen durchgeführt, um die in diesen Hautausschnitten enthaltene Menge an Lipiden zu bestimmen. Es wurde festgestellt, daß die Menge an Hautlipiden bei den Tieren der Gruppe I im Vergleich zu den beiden Gruppen II und IH um 20% verringert war.

Die histologische Untersuchung bewies eine Verringerung des Volumens der Talgdrüsen für die Tiere der Gruppe I. Bei den Tieren der Gruppen Il und III, die mit Suggestionsmittel behandelt waren oder bei denen es sich um Vergleichstiere handelte, war das Volumen dieser Drüsen deutlich größer.

Analoge Versuche wurden mit Tieren durchgeführt, die experimentell durch Entzug des für diese Rasse besonderen antiseborrhoeischen Vitamins seborrhoeisch gemacht worden waren. In allen Fällen wurde festgestellt, daß nach der erfindungsgemäßen Behandlung die Fettbildung und insbesondere die Produktion der Hauttalgdrüsen um ungefähr 50% verringert waren.

Toxizitätsversuche wurden mit dem erfindungsgemäßen Mittel mit männlichen Wistarratten im Alter von ungefähr sechs Wochen und einem Gewicht von 100 g ±5g und auch mit männlichen weißen Swiss-Mäusen mit einem Gewicht von 20 g ± 1 g durchgeführt.

Einer Gruppe von 20 Tieren einer jeden Art wurde oral N-Acetyl-S-benzylcystein in einer Menge von 1 g pro· kg verabreicht. Hierbei wurde während einer Zeitspanne von 72 Stunden kein Todesfall festgestellt.

Bei einem Versuch mit weiteren Gruppen von 10 Tieren jeder der vorgenannten Arten konnte man feststellen, daß nach 15 täglichen Behandlungen, die auf einer zuvor geschorenen Rückenfläche von 15 cm² mit 0,5 ml einer 5%igen N-Acetyl-S-benzylcysteinlösung in einem Lösungsmittel auf der Grundlage von polyoxyäthylenierten Ölsäureglyzeriden durchgeführt worden waren, keinerlei Reizwirkung auftrat Aus diesen Versuchen kann folglich geschlossen werden, daß das wirksame Produkt weder toxisch ist, noch Reizwirkungen hervorruft.

Versuche beim Menschen haben bestätigt, daß die Pn lukte in keiner Weise aggressiv sind. Durch Anwendungsversuche beim Menschen wurde nach täglichen Anwendungen während ungefähr zwei Wochen sehr überwiegend ein bemerkenswerter Rückgang der Seborrhoe festgestellt.

5 6

Versuchsbericht 1. Löslichkeitsvergleich In der nachfolgenden Tabelle sind die Löslichkeiten in g/100 ml von einigen Cysteinderivaten der Formel:

CO,H / R—S—CH,--CH

NH-R'

für Wasser und Äthanol angegeben. Die drei erstge- Vertreter der im erfindungsgemäßen Mittel enthaltenen nannten Verbindungen sind bekannte Cysteinderivate Verbindungen, aus der NL-PS 1 42 587, die drei letztgenannten sind

Löslichkeil in Wasser Löslichkeit

in g/l(X)ml in Alhamil

ing/ KX) ml

Stand der Technik	H
Benzyl	H HCl
Benzyl	H
HO₂C-CH,
Erfindung	— CO —CH.,
Benzyl	-co-,Λ
Benzyl	— SO,—CH
HO,C—CH,

0,1 (bei pH 7) unlöslich

0,1 0,1

0,1 unlöslich

1,0 (bei pH 7) 10

0,1 0,5

1,6

4,5

Aus der obigen tabellarischen Zusammenstellung ist ersichtlich, daß die im erfindungsgemäßen Mittel enthaltenen Verbindungen in Äthanol aber auch in Wasser deutlich besser löslich sind als die entsprechenden bekannten, an der Aminogruppe nicht acylierten Verbindungen.

Die Thioäther des Cysteins, die aufgrund der Tatsache, daß sie Aminosäuren sind und daher in Lösung als Zwitterionen der Formel

R-S-CH₂-CH-CO₂

NH.,

vorliegen, besitzen amphotere Eigenschaften. Sie können sich daher je nach dem augenblicklichen pH des Mediums sowohl als Säuren als auch als Basen verhalten und besitzen ein gewisses Puffervermögen. Ihre biologische Bedeutung ergibt sich gerade aus diesen Eigenschaften.

Die Thioäther der vorliegenden Erfindung hingegen haben ihren Aminosäurecharakter verloren. Sie besitzen keine amphoteren Eigenschaften mehr, sondern sie sind Säuren, sogar stärkere Säuren als die Grundkörper, und sie geben in Lösung Protonen ab.

Die nachstehende Forme! veranschaulicht diesen veränderten Charakter:

R-S-CH₂-CH-COf

H'

NH-CO—R'
-SO₂-R"

Man müßte daher an sich erwarten, daß dieses völlig andere Verhalten in Lösung und die Blockierung der J5 Aminofunktion auch einen Verlust der antiseborrhoeischen Eigenschaften zur Folge hat Überraschenderweise fand man jedoch, daß diese Veränderung des Moleküls und die Erhöhung der Löslichkeit nicht mit einer Verschlechterung der kosmetischen und biologisehen Eigenschaften verbunden war, im Gegenteil, man fand, daß in bestimmten Fällen die antiseborrhoeische Wirksamkeit sogar größer war.

2. Antiseborrhoeische Wirksamkeit

«5 Ein Vergleich der antiseborrhoeischen Wirksamkeit zwischen einer im erfindungsgemäßen Mittel enthaltenen Verbindung und zwei Verbindungen der NL-PS 1 42 587 wird auf folgende Weise durchgeführt:
Bei Wistar-Ratten wird durch eine geeignete

sn Mangeldiät ein gewisser Grad an Seborrhoe erzeugt (nach der Methode von G. Aubin et Coil. Parf. Cosm. SAV France, 1971, Vol. INr. 8 S. 421). Anschließend wird die zu untersuchende Substanz 12 Tage lang auf die Haut der geschorenen Ratten aufgetragen, danach werden die Tiere getötet um Hautstücke zu entnehmen, die für die biochemische Analyse der Epidermis benötigt werden.

Verglichen wird mit nicht behandelten gleichaltrigen Ratten der gleichen "Gruppe, die durch die gleiche Mangeldiät in gleichem Maße seborrhoeische Erscheinungen zeigten.

Bestimmung der Haut-Lipide

Jedem Tier wurde am Rücken mit einer Lochzange ein Stück Haut von 3 χ 3cm entnommen, jedes Hautstück wurde mit der Epidermis nach unten in eine Petrischale gelegt, die 5 ml Chloroform/Methanol-Gemisch enthielt, danach wurde die Schale geschlossen.

Man ließ 5 Minuten einwirken und entfernte dann das Lösungsmittel. Die gleiche Operation wurde dreimal wiederholt, dann wurde die Petrischale mit 5 ml Lösungsmittel ausgespült und die verschiedenen Extrakte wurden vereinigt, filtriert und dann bei Raumtemperatur zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 ml reinem Chloroform aufgenommen und mit 0,5 ml der so erhaltenen Lösung wurde eine colorimetrische Bestimmung nach Charonnat (Presse Medicale 1937,45, S. 1713) durchgeführt.

10 Die Eichkurve erhält man durch Extraktion der Hautlipide und gravimetrischen Vergleich.

Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt. In dieser Tabelle bedeuten:

A — S-Carboxymethylcystein (Stand der Technik) B — S-Benzylcysteinmethylester-hydrochlorid (Stand der Technik),

C — S-Benzyl-N-acetylcystein (Verbindung der vorliegenden Erfindung).

Seborrhoeische Ratten Behandlung mit
A B

Hautlipide in mg/g Haut

Prozentuale Verringerung der
Hautlipide

75,8

Aus der obigen Tabelle ist ersichtlich, daß die Verbindung »C« den Lipidgehalt der Haut sehr deutlich erniedrigt, während die Verbindungen des Standes der Technik (A und B) die Lipide der Haut nur in wesentlich geringerem Umfange verringern.

Die nachstehenden Beispiele für die erfindungsgemäßen Mittel dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Durch tägliche Anwendung dieser Mittel auf eine von Seborrhoe befallene Kopfhaut wird schnell ein sichtbarer Rückgang der Fettsekretionen erreicht und das Aussehen des Haares bedeutend verbessert.

Beispiel 1

N-Acetyl-S-benzylcystein 2 g

Triäthanolamin bis zu einem pH-Wert von 7

Mit Wasser aufgefüllt auf 100 g

J5 71,1
-6%

61,7

-19%

47,9 -37%

25

Beispiel 2

N-Acetyl-S-benzylcystein
Triäthanolamin bis zu einem pH-Wert von 20%iges Äthanol auf

Beispiel 3

N-Nikotinyl-S-benzylcystein
Triäthanolamin bis zu einem pH-Wert von Mit Wasser aufgefüllt auf

30

Beispiel 4

N-Acetyl-S-benzylcystein
Olivenöl auf

Beispiel 5

N-Acetyl-S-carboxymethylcystein Triäthanolamin bis zu einem pH-Wert von Mit Wasser aufgefüllt auf

1,8 g 6 100g

2g 7,4 g 100g

1,8 g 100g

2g 7 100g

Claims

Patentanspruch:

Antiseborrhoeisches Mittel zur Anwendung auf die Kopfhaut, dadurch gekennzeichnet, Fo^melf ^{WirkStOff m5ndeStenS eine Verbindun}S ^der

R—S—CH₁-CH-COOH

- I

NH-A

ίο

N-Acetyl-S-carboxymethyl-cystein der Formel:

HOOC-CH₂-S-CH₂-Ch-COOH

\ NH-CO-CH₃

N-Acetyl-S-carboxyäthylcystein der Formel:

HOOC-CH₂-CH₂-S-Ch₂-CH-COOH

I NH-CO-CH₃

N-Nikotinyl-S-benzylcystein der Forme': C„H₅—CH₂-S-CH₂-CH-COOH

NH — CO —ρ ji

worin R für die Reste (C₆Hs)₃C-, (C₆Hs)₂CH-, C₆H₅-CH₂- oder HOOC-(CH₂),,- steht, wobei η

eine ganze Zahl kleiner oder gleich 5, vorzugsweise ρ j

gleich 1 oder 2, ist und A einen Rest —COR' ^ JJ

bedeutet, worin R' einen niederen Alkylrest, einen

Arylrest, einen 3-Pyridylrest oder einen Benzylrest Weiße Nadeln nach Umkristallisation aus Aceton/

darstellt, oder einen RO₂S-ReSt bedeutet, worin R' 20 Wasser, Schmelzpunkt 182 bis 183¹C, leicht löslich in einen niederen Alkylrest oder einen Arylrest Wasser, löslich in Alkohol.

darstellt, oder deren Ester, enthält. N-Acetyl-S-tritylcystein der Formel: