DE19738484A1 - Verwendung von N-Propanoyl-Mannosamin als Medikament - Google Patents
Verwendung von N-Propanoyl-Mannosamin als MedikamentInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung eines N-Propanoylmannosamins, das
bevorzugt synthetisch ist. Diese Substanz wird als Stimulator für
Oligodendrozyten eingesetzt.
Synthetisch hergestellte Derivate der Neuraminsäure-Vorläufer, wie N-
Propanoylmannosamin, werden von verschiedenen Zellen toleriert und
metabolisiert. (H. KAYSER et al. (1992) J. Biol. Chem. Vol.: 267 (24), pp:
16934-16938).
Solche Neuraminsäure-Vorläufer sind in Keppler et al. (1995) J. Biol. Chem.
Vol.: 270 (3), pp: 1308-1314 beschrieben. Darin wird auch über die
Herstellung der Substanzen berichtet. Besonders ist die Substanz N-
Propanoylmannosamin dabei von Interesse, jedoch werden auch die folgenden
Substanzen als Vergleich für die Spezifität der erfindungsgemäßen Substanz
hinzugezogen: N-Acetylmannosamin und N-Butanoylmannosamin.
Auch bei der Tumorgenese ist die Sialylierung der Glycoproteine auf der
Zellmembran wesentlich. So scheint die Stärke der Sialylierung mit der
Malignität eines Tumors zu korrelieren. (B.E. HARVEY et al. (1992) Cancer
Res. Vol.: 52 (7), pp: 1775-1779) Durch derartige synthetische
Neuraminsäure-Vorläufern konnte gezeigt werden, daß die zell-kontakt
abhängige Hemmung des Wachstums von Zellen verändert wird. (J.R.
WIESER et al., (1996) FEBS Letters, Vol 395, pp 170-173).
Die Sialylierung ist auch bei Zellen des Nervensystems untersucht worden.
Dabei konzentriert sich die Forschung auf das polysialylierte neuronale
Zelladhäsions-Molekül (polysialylated neural cell adhexion molecule = PSA-
NCAM). (U. RUTISHAUSER (1996) Curr. Opin. Cell. Biol., Vol. 8, pp 679-684).
Es stellt sich somit die Aufgabe, neue Substanzen anzubieten, die neben
immunmodulatorischen Funktionen auch weitere modulatorische Funktionen
aufweisen. Dabei soll eine funktionelle Spezifität und auch bestimmte Zelltypen
aktiviert werden, die Myelinisierung und Remyelinisierung wesentlich sind.
Die Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung von N-Propanoylmannosamin,
N-Isopropanoylmannosamin und/oder N-Cyclopropanoylmannosamin zur
Herstellung eines Medikaments zur Myelinisierung und Remyelinisierung.
Am meisten ist die Substanz N-Propanoylmannosamin bevorzugt.
N-Propanoylmannosamin, N-Isopropanoylmannosamin und/oder N-
Cyclopropanoylmannosamin stimulieren die Präsenz von Oligodendrozyten-
Vorläufern, die A2B5-Antigen und später O4-Antigen exprimieren, in Nähe von
Nervenzellen und deren Axone.
Die Antigene sind beschrieben in der Publikation von R.S. CAMERON and P.
RAKIC (1991, Glia Vol.: 4 (2), pp: 124-137.
Die Funktion des N-Propanoylmannosamins und seiner Derivate ist
substanzspezifisch. Die erfindungsgemäße Funktion, als Stimulator auf
spezifische Zellen zu wirken, unterbleibt, wenn ähnliche Substanzen, wie zum
Beispiel ein N-Acetylmannosamin oder ein N-Butanoylmannosamin, in
Versuchen eingesetzt werden. Allein N-Propanoylmannosamin, N-
Isopropanoylmannosamin und/oder N-Cyclopropanoylmannosamin haben die
spezifische Wirkung als Stimulator. Allein die erfindungsgemäßen Substanzen
haben die myelinisierende und remyelinisierende Wirkung.
Die Erfindung umfaßt weiterhin die Verwendung von N-Propanoylmannosamin,
N-Isopropanoylmannosamin und/oder N-Cyclopropanoylmannosamin zur
Herstellung eines Medikaments, welches ,eine Zusammensetzung (i) aus dem
N-Propanoylmannosamin, N-Isopropanoylmannosamin und/oder N-
Cyclopropanoylmannosamin und (ii) aus pharmakologisch verträglichen Trägern
und Zusatzstoffen. Solche Stoffe sind in Remingtons's Pharmaceutical
Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980)
beschrieben. Die Zusammensetzungen können nach bekannten Verfahren
hergestellt werden.
N-Propanoylmannosamin, N-Isopropanoylmannosamin und/oder N-
Cyclopropanoylmannosamin (erfindungsgemäße Substanzen) besitzen
pharmakologische Eigenschaften und sind deshalb als pharmazeutischer
Wirkstoff verwendbar. Insbesondere N-Propanoylmannosamin, N-
Isopropanoylmannosamin und/oder N-Cyclopropanoylmannosamin zeigen
eine stimulierende Wirkung gegenüber Vorläuferzellen der Oligodendrozyten.
Die erfindungsgemäßen Substanzen zeigen eine Stimulation ab einer
Konzentration von 0,5 mmol/l. Die Myelinisierung oder Remyelinisierung läßt
sich im Test nach dem im weiteren folgenden Beispiel nachweisen, indem die
Präsenz der A2B5-antigen-positiven Oligodendrozyten gemessen wird.
Dabei werden die Wanderungs-Distanzen vor und nach der Induktion
gemessen. So sind N-Propanoylmannosamin, N-Isopropanoylmannosamin
und/oder N-Cyclopropanoylmannosamin in Konzentration von 0,5 bis 100
mmol/l einsetzbar.
Die Versuchsergebnisse dieses in vitro-Tests zeigen, daß die
erfindungsgemäßen Substanzen zur medizinischen Behandlung verwendet
werden können. Diese Versuchsergebnisse lassen sich von dem in vitro-
Testsystem auf ein in vivo-System problemlos übertragen. Die Literatur
belegt, daß bei Transplantationen A2B5-antigen-positiven Oligodendrozyten
wanderungsfähig sind. (A.E. WARRINGTON (1993), J. Neurosci. Res. Vol.
34 (1), pp 1-13 und M. GUMPEL et al. (1993) Dev. Neurosci, Vol. 11 (5), pp 603-
612). Um traumatische Läsionen von Nervengewebe bilden sich verstärkt
A2B5-antigen-positive Oligodendrozyten (M. GUMPEL et al. (1993) Dev.
Neurosci, Vol. 11 (5), pp 603-612).
Die Erfindung liefert weiterhin
- (i) die Verwendung ein N-Propanoylmannosamin, N- Isopropanoylmannosamin und/oder N-Cyclopropanoylmannosamin oder ein Gemisch davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Demyelinisierung oder drohender Demyelinisierung,
- (ii) ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Demyelinisierung oder drohender Demyelinisierung, welches Verfahren eine Verabreichung mindestens einer Substanz gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt oder die Vorsorge schafft, und wobei die Substanzmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt;
- (iii) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention von Demyelinisierung oder drohender Demyelinisierung,
welche Behandlung oder Prävention N-Propanoylmannosamin, N-
Isopropanoylmannosamin und/oder N-Cyclopropanoylmannosamin oder
deren Gemisch und wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen
Träger und Zusatz umfaßt.
Für diese therapeutische Wirkung sind unterschiedliche Dosen geeignet. Sie
hängen beispielsweise von der verwendeten Substanz, von dem Wirt, von der Art
der Verabreichung und von der Art und der Schwere der zu behandelnden
Zustände ab.
Im allgemeinen sind jedoch bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten
wenn die tägliche Dosis einen Bereich von 5 bis 300 mg/kg Körpergewicht
umfassen, bevorzugt 10 bis 200 mg/kg, mehr bevorzugt 20 bis 120 mg/kg am
meisten bevorzugt 40 bis 70 mg/kg.
Der N-Propanoylmannosamin, N-Isopropanoylmannosamin und/oder N-
Cyclopropanoylmannosamin können daher zur Behandlung und Prävention von
Krankheiten verwendet werden, bei denen die Myelinscheiden nicht
ausreichend ausgebildet werden oder ganz oder teilweise zerstört werden oder
sind. Krankheiten dieser Art sind beschrieben in
K.J. SMITH, (1994) Eye, Vol. 8, pp 224-237;
S.G. WAXMAN et al. (1995) in Waxman et al. (Eds.) The axon: Structure function and pathophysiology, Oxford: Oxford University Press;
F. SEIDELBERGER et al. (1996) Vol. 22, pp 559-579.
K.J. SMITH, (1994) Eye, Vol. 8, pp 224-237;
S.G. WAXMAN et al. (1995) in Waxman et al. (Eds.) The axon: Structure function and pathophysiology, Oxford: Oxford University Press;
F. SEIDELBERGER et al. (1996) Vol. 22, pp 559-579.
Insbesondere zählen zu den Krankheiten auch multiple Sklerose und
traumatische Läsionen durch Nervenschnitte und Nervenrisse.
Sechs Ratten werden zweimal täglich 200 mg N-Propanoylmannosamin pro kg
Körpergewicht über drei Wochen intraperitoneal verabreicht.
Der klinische Befund besagt, daß die Ratten alle normal waren. Der
histologische Vergleich mit nicht behandelten Ratten zeigte keine Unterschiede
bezüglich der Gewebe aus Leber, Niere, Milz und Gehirn.
Nach der Behandlung von Kleinhirnexplantaten mit N-Propanoylmannosamin
wurden A2B5-positive Oligodendrozyten außerhalb der Explantate gefunden.
In Kontrollexperimenten mit N-Acetyl- und N-Butanoylmannosamin, bzw. ohne
Substanzzugabe, wurden diese Zellen nicht gefunden. Die Präsenz von A2B5-
positiven Oligodendrozyten wurde bereits bei einer einmaligen Gabe von 0,5
mM N-Propanoylmannosamin beobachtet. Die Präsenz sowie die zurückgelegte
Entfernung dieser A2B5-positiven Oligodendrozyten vom Explantatkern ist
dosisabhängig, wie in Abb. 1 gezeigt.
Eine Akkumulation von A2B5-positiven Oligodendrozyten konnte auch
beobachtet werden, nachdem aufgereinigte Oligodendrozytenvorläuferkulturen
einmalig mit N-Propanoylmannosamin behandelt wurden. Der maximale Effekt
wurde nach 24 Stunden erzielt. N-Acetyl Mannosamin hatte wiederum keinen
Effekt. Die Zeitabhängigkeit der Anreicherung von A2B5-positiven
Oligodendrozyten ist in Abb. 2 gezeigt.
Frühere Versuchsergebnisse haben ergeben, daß A2B5-positive
Oligodendrozyten zur Wanderung befähigt sind (Schmidt et al., (1997) Glia 20
(4), pp 284-298) und es wurde eine Wanderung von transplantierten A2B5-
positiven Oligodendrozyten zu geschädigten myelinisierten Nervengewebe
beobachtet (Gumpel et al., (1993) Dev. Neurosci. 11 (5), pp 603-612;
Warrington et al., (1993) J. Neurosci. Res. 34 (1) pp 1-13).
Die erfindungsgemäßen Stimulatoren können eine verbesserte
Remyelinisierung von geschädigten Nervenbahnen bewirken und daher ein
Verfahren zur medizinischen Behandlung bei Demyelinisierungskrankheiten
darstellen.
Claims (4)
1. Verwendung von N-Propanoylmannosamin, N-Isopropanoylmannosamin
und/oder N-Cycloropanoylmannosamin zur Herstellung eines
Medikaments zur Myelinisierung und Remyelinisierung.
2. Verwendung von N-Propanoylmannosamin, N-Isopropanoylmannosamin
und/oder N-Cyclopropanoylmannosamin zum Stimulieren der Präsenz
von Oligodendrozyten-Vorläufern, die A2B5-Antigen und später O4-
Antigen exprimieren, in Nähe von Nervenzellen und deren Axone
3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei N-
Propanoylmannosamin verwendet wird.
4. Verwendung von N-Propanoylmannosamin, N-Isopropanoylmannosamin
und/oder N-Cyclopropanoylmannosamin zur Herstellung eines
Medikaments nach einem der vorherigen Ansprüche, welches eine
Zusammensetzung ist
- (i) aus dem N-Propanoylmannosamin, N-Isopropanoylmannosamin und/oder N-Cyclopropanoylmannosamin und
- (ii) aus pharmakologisch verträglichen Trägern und Zusatzstoffen.
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