JP2002517456A - 虚血からのニューロンの保護 - Google Patents

虚血からのニューロンの保護

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JP2002517456A JP2000553096A JP2000553096A JP2002517456A JP 2002517456 A JP2002517456 A JP 2002517456A JP 2000553096 A JP2000553096 A JP 2000553096A JP 2000553096 A JP2000553096 A JP 2000553096A JP 2002517456 A JP2002517456 A JP 2002517456A
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チャンドラセカラン，クリシュ
ドリュー，カティ
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ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ミトコンドリア遺伝子発現の刺激に関連し、虚血性損傷からニューロンを保護するための、ビロバライドを含むイチョウの抽出物の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景 本発明は、ミトコンドリア遺伝子発現の刺激に関連する、虚血性傷害からのニ
ューロンの保護における、ＥＧｂ ７６１（登録商標）、より詳細にはビロバラ
イドの使用に関する。虚血は、血流の減少または重度の遮断により引き起こされ
、不適切な供給および罹患組織の機能の欠損を生じる。脳は、代謝速度が高くそ
して酸素貯蔵が低く、そして高エネルギーリン酸または炭水化物の蓄積が少ない
ため、虚血に対し非常に影響されやすい。短い期間の全体的な脳虚血は、灌流の
数日後、海馬ＣＡ１錐体ニューロンにおける細胞死を引き起こす（Ｐｕｌｓｉｎ
ｅｌｌｉ， Ｗ．Ａ．ら， １９８２， Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．， １１，
４９１−４９８およびＳｃｈｍｉｄｔ−Ｋａｓｔｎｅｒ， Ｒ．ら， １９９
１， Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ４０， ５９９−６３６）一方、ＣＡ３領域
および歯状回などの海馬内の他のニューロンは、大部分は耐性である。最近、ニ
ューロン組織崩壊の要因が、選択的ニューロン死を引き起こすのに重要な役割を
果たすことが示唆されてきている（Ｒｏｔｈｍａｎ， Ｓ．Ｍ．およびＯｌｎｅ
ｙ， Ｊ．Ｗ．， １９８６， Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．， １９， １０５
−１１１； Ｗｉｄｍａｎｎ， Ｒ．ら， １９９２， Ｊ． Ｃｅｒｅｂ． Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．， １２， ４２５−４３３； Ｒａｂｉ
ｎ， Ｏ．ら， １９９６， Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌ
ｏｂａ Ｅｘｔｒａｃｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ中，第５巻， Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ
Ｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａ Ｅｘｔｒａｃｔ （ＥＧｂ ７６１(登録商標)
） ｏｎ Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ． Ｙ． Ｃｈｒｉｓｔｅ
ｎ， Ｍ．Ｔ． Ｄｒｏｙ−ＬｅｆａｉｘおよびＪ．Ｆ． Ｍａｃｉａｓ−Ｎｕ
ｎｅｚ監修， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，パリ， ７−１９ページ）。これらの要因に
は、カルシウムの大量の集積、興奮性アミノ酸の放出、アラキドン酸の増加した
放出および取り込み並びにタンパク質合成の永続的な妨害が含まれる。
【０００２】 最近の研究において、Ｋ． Ａｂｅらは、ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ
）にコードされる、シトクロムｃオキシダーゼサブユニット１（ＣＯＸ １）の
ｍＲＮＡレベルが、３．５分の一過性前脳虚血後、再灌流１ないし３時間で、ジ
ャービル（ｇｅｒｂｉｌ）のＣＡ１ニューロンで、進行性に減少し、そして７日
目に完全に消失することを示した（Ａｂｅ， Ｋ．ら， １９９３， Ｍｏｌ．
Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， １９， ６９−７５ページ）。ＣＯＸ Ｉ ｍＲＮ
Ａの初期の減少は、ｍｔＤＮＡの減少なしに発生する。ｍｔＤＮＡのレベルに対
する、ｍｔＤＮＡがコードするＣＯＸサブユニットｍＲＮＡのレベルにおける、
同様の不均衡な減少はまた、アルツハイマー病の傷つきやすい脳の領域でも観察
され、そして動物実験においては減少したニューロン活性のためである（Ｃｈａ
ｎｄｒａｓｅｋａｒａｎ， Ｋ．ら， １９９４， Ｍｏｌ． Ｂｒａｉｎ Ｒ
ｅｓ．， ２４， ３３６−３４０； Ｈａｔａｎｐａａ， Ｋ．ら， １９９
６， Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．， ４０， ４１１−４２０，１９９６； Ｗ
ｏｎｇ−Ｒｉｌｅｙ， Ｍ．Ｔ．Ｔ．， １９８９， Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒ
ｏｓｃｉ．， １２， ９４−１０１ページ）。これらの結果は、ｍｔＤＮＡ遺
伝子発現の妨害が、ニューロン活性およびエネルギー要求の急性変化に反応し、
初期に発生することを示唆する。したがって、ミトコンドリア転写を刺激する薬
理学的剤は、虚血および興奮毒性などの突然の代謝傷害に対し、ニューロンを保
護するまたはより傷つきにくくする可能性がある。
【０００３】 ＥＧｂ ７６１（登録商標）と称される、イチョウの葉の抽出物の最近の研究
は、加齢および老化と関連する脳血管および末梢血管不全を含む、多様な臨床的
傷害の治療における、該製品の医学的価値を報告してきている。例えばＧｉｎｋ
ｇｏ ｂｉｌｏｂａ Ｅｘｔｒａｃｔ（ＥＧｂ ７６１（登録商標）） Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ
Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， ＤｅＦｅｕｄｉｓ， Ｆ．Ｖ．監修， Ｅｌｓ
ｅｖｉｅｒ， １９９１； およびＵｌｌｓｔｅｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ １９９
８， Ｇｉｎｇｋｏ ｂｉｌｏｂａ ｅｘｔｒａｃｔ（ＥＧｂ ７６１（登録商
標））， Ｗｉｅｓｂａｄｅｎ， ＤｅＦｅｕｄｉｓ， Ｆ．Ｖ．監修，を参照
されたい。該抽出物は、２４％のイチョウ・フラボン配糖体類、６％のテルペン
ラクトン類（ギンコライド類（ｇｉｎｋｇｏｌｉｄｅｓ）およびビロバライド）
、約７％のプロアントシアニジン類およびいくつかの他の構成要素を含む。Ｂｏ
ｒａｌｌｅ， Ｎ．ら，：Ｇｉｎｋｇｏｌｉｄｅｓ， Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，
Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐ
ｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ，中，監修：Ｂｒａｑｕｅｔ， Ｐ．， Ｊ．Ｒ． Ｐ
ｒｏｕｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９８８を参照されたい
。ビロバライドは、総抽出物の約３％を占める。Ｄｒｉｅｕ， Ｋ．， Ｐｒｅ
ｓｓｅ Ｍｅｄ， １９８６， １５， １４５５−１４５７を参照されたい。
先に、ミトコンドリア呼吸に対するビロバライドの保護的役割が示されてきてい
る（Ｓｐｉｎｎｅｗｙｎ， Ｂ．， Ｂｌａｖｅｔ， Ｎ．およびＤｒｉｅｕ，
Ｋ． Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａ ｅｘｔｒａｃｔ
（ＥＧｂ ７６１（登録商標）） ｏｎ ｏｘｙｇｅｎ ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏ
ｎ ｂｙ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ，
Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａ ｅｘｔｒａｃｔ ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ；第４巻， Ｙ． Ｃｈｒｉｓｔｅｎ， Ｙ． Ｃｏｕｒｔｏｉ
ｓ， Ｍ−Ｔ Ｄｒｏｙ−Ｌｅｆａｉｘ監修， １７−２２ページ， Ｅｌｓｅ
ｖｉｅｒ，パリ， １９９５）。ＥＧｂ ７６１（登録商標）のｉｎ ｖｉｖｏ
投与は、ジャービルにおいて、脳虚血後、ミトコンドリア呼吸を増加させること
が示された。「状態３」呼吸（基質、ＡＤＰおよびＰｉの存在下で達成される呼
吸の最大速度）を増加させるイチョウ抽出物の主な構成要素は、ビロバライドで
あると同定された。発明の概要 １つの側面において、本発明は、その必要がある患者において、虚血性傷害か
らニューロンを保護する方法であって、前記患者に有効量のビロバライドを投与
することを含む、前記方法に関する。
【０００４】 第二の側面において、本発明は、その必要がある患者において、虚血性傷害か
らニューロンを保護するのに有用な薬剤組成物であって、薬学的に許容しうるキ
ャリアーおよび有効量のビロバライドを含む、前記薬剤組成物に関する。
【０００５】 別の側面において、本発明は、その必要がある患者において、虚血性傷害から
ニューロンを保護するのに有用な薬剤組成物であって、有効量のビロバライドを
含むイチョウ抽出物を含む、前記薬剤組成物に関する。
【０００６】 さらに別の側面において、本発明は、その必要がある患者において、ミトコン
ドリア遺伝子発現を刺激する方法であって、前記患者に有効量のビロバライドを
投与することを含む、前記方法に関する。
【０００７】 さらに別の側面において、本発明は、その必要がある患者において、ミトコン
ドリア遺伝子発現を刺激するのに有用な薬剤組成物であって、薬学的に許容しう
るキャリアーおよび有効量のビロバライドを含む、前記薬剤組成物に関する。
【０００８】 さらに別の側面において、本発明は、その必要がある患者において、ミトコン
ドリア遺伝子発現を刺激するのに有用な薬剤組成物であって、有効量のビロバラ
イドを含むイチョウ抽出物を含む、前記薬剤組成物に関する。
【０００９】 さらなる側面において、本発明は、その必要がある患者において、虚血性傷害
からニューロンを保護する方法であって、前記患者に有効量のビロバライドを含
むイチョウ抽出物を投与することを含む、前記方法に関する。
【００１０】 さらに別の側面において、本発明は、その必要がある患者において、虚血性損
傷からニューロンを保護するのに有用な薬剤組成物であって、薬学的に許容しう
るキャリアーおよび有効量のビロバライドを含む、前記薬剤組成物に関する。
【００１１】 さらなる側面において、本発明は、その必要がある患者において、虚血性損傷
からニューロンを保護するのに有用な薬剤組成物であって、有効量のビロバライ
ドを含むイチョウ抽出物を含む、前記薬剤組成物に関する。
【００１２】 さらに別の側面において、本発明は、その必要がある患者において、ミトコン
ドリア遺伝子発現を刺激する方法であって、前記患者に有効量のビロバライドを
含むイチョウ抽出物を投与することを含む、前記方法に関する。
【００１３】 さらなる側面において、本発明は、その必要がある患者において、ミトコンド
リア遺伝子発現を刺激するのに有用な薬剤組成物であって、薬学的に許容しうる
キャリアーおよび有効量のビロバライドを含む、前記薬剤組成物に関する。
【００１４】 別のさらなる側面において、本発明は、その必要がある患者において、ミトコ
ンドリア遺伝子発現を刺激するのに有用な薬剤組成物であって、有効量のビロバ
ライドを含むイチョウ抽出物を含む、前記薬剤組成物に関する。
【００１５】 本発明はまた、脳卒中、頭部外傷、脊髄外傷、外傷性脳損傷、多梗塞痴呆、ア
ルツハイマー病、アルツハイマー型の老人性痴呆、ハンチントン舞踏病、パーキ
ンソン病、癲癇、筋萎縮性側索硬化症、痛み、ＡＩＤＳ痴呆、薬剤嗜癖、あるい
はＣＮＳ手術、開心術、または心臓血管系の機能が危険にさらされるいかなる処
置でもよい処置から生じる虚血性事象を治療する方法であって、その必要がある
患者に、有効量のビロバライドを投与することを含む、前記方法にも関する。
【００１６】 本発明はさらにまた、脳卒中、頭部外傷、脊髄外傷、外傷性脳損傷、多梗塞痴
呆、アルツハイマー病、アルツハイマー型の老人性痴呆、ハンチントン舞踏病、
パーキンソン病、癲癇、筋萎縮性側索硬化症、痛み、ＡＩＤＳ痴呆、薬剤嗜癖、
あるいはＣＮＳ手術、開心術、または心臓血管系の機能が危険にさらされるいか
なる処置でもよい処置から生じる虚血性事象を治療するのに有用な薬剤組成物で
あって、薬学的に許容しうるキャリアーおよび有効量のビロバライドを含む、前
記薬剤組成物にも関する。
【００１７】 本発明はさらに、脳卒中、頭部外傷、脊髄外傷、外傷性脳損傷、多梗塞痴呆、
アルツハイマー病、アルツハイマー型の老人性痴呆、ハンチントン舞踏病、パー
キンソン病、癲癇、筋萎縮性側索硬化症、痛み、ＡＩＤＳ痴呆、薬剤嗜癖、ある
いはＣＮＳ手術、開心術、または心臓血管系の機能が危険にさらされるいかなる
処置でもよい処置から生じる虚血性事象を治療するのに有用な薬剤組成物であっ
て、有効量のビロバライドを含むイチョウ抽出物を含む、前記薬剤組成物にも関
する。
【００１８】 本発明の前述の側面において、ビロバライドを含むイチョウ抽出物がＥＧｂ
７６１（登録商標）であることが好ましい。詳細な説明 本明細書において、「イチョウテルペノイド」という用語は、裸子植物樹、イ
チョウ由来の天然発生テルペン類と共に合成産生イチョウテルペノイド類、並び
に薬学的に活性があるその誘導体および塩およびその混合物のすべてを含む。イ
チョウテルペノイド類の例には、ギンコライド類およびビロバライドが含まれる
。イチョウテルペノイド類の例は、Ｇｉｎｋｇｏｌｉｄｅｓ， Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ， Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃ
ａｌ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ， Ｊ．Ｒ． Ｐｒｏｖｓ． Ｓｃｉｅｎｃｅ
Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｐ． Ｂｒａｇｕｅｔ監修（１９８８）； Ｆ．Ｖ
． ＤｅＦｅｕｄｉｓ， Ｇｉｎｋｇｏ Ｂｉｌｏｂａ Ｅｘｔｒａｃｔ（ＥＧ
ｂ ７６１（登録商標））， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉ
ｔｉｅｓ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｅｌｓｅ
ｖｉｅｒ，第ＩＩ章（１９９１）に開示される。ビロバライドは以下の構造：
【００１９】
【化１】
【００２０】 を有する。 本明細書において、「ギンコライド」および「ビロバライド」という用語は、
上に引用される書籍に開示される多様なギンコライド類およびビロバライドと共
に、その非毒性の薬学的に活性がある誘導体も含む。ギンコライドおよびビロバ
ライド誘導体の例には、テトラヒドロ誘導体、アセチル誘導体、およびアルキル
エステル、例えば一酢酸誘導体および三酢酸誘導体が含まれ、前記誘導体はＯｋ
ａｂｅら， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （ｃ）， ２２０１−２２０６ペー
ジ（１９６７）に開示される。
【００２１】 本明細書において、「イチョウ抽出物」という用語は、イチョウ樹由来の、テ
ルペノイド類を含む、天然分子のコレクションを含む。好ましくは、該抽出物は
、イチョウ抽出物ＥＧｂ ７６１（登録商標）である。
【００２２】 ビロバライドは、経口、非経口（例えば、筋内、腹腔内、静脈内または皮下注
射、あるいは移植）、鼻腔、膣、直腸、舌下または局所投与経路によって投与し
てもよく、そして各投与経路に適した投薬型を提供する、薬学的に許容しうるキ
ャリアーを用い処方してもよい。
【００２３】 経口投与のための固形投薬型には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末および顆粒が
含まれる。こうした固形投薬型において、ビロバライドは、少なくとも１つの不
活性の薬学的に許容しうるキャリアー、例えばスクロース、ラクトース、または
デンプンと混合されている。こうした投薬型はまた、通常の実施であるように、
例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤など、不活性希釈剤以外のさらな
る物質も含んでもよい。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投薬型はまた、緩衝
剤も含んでもよい。錠剤および丸剤は、さらに、溶腸性被覆で調製されていても
よい。
【００２４】 経口投与のための液体投薬型には、当業に一般的に用いられる不活性希釈剤、
例えば水を含む、薬学的に許容しうる乳剤、溶液、懸濁物、シロップ、エリキシ
ル剤が含まれる。こうした不活性希釈剤に加え、組成物はまた、佐剤、例えば湿
潤剤、乳化剤および懸濁剤、並びに甘味料、調味料および香料を含んでもよい。
【００２５】 非経口投与のための本発明にしたがった調製には、無菌水性または非水性溶液
、懸濁物、または乳剤が含まれる。非水性溶媒またはビヒクルの例は、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油およびコー
ン油、ゼラチン、並びに注射可能有機エステル、例えばオレイン酸エチルである
。こうした投薬型はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの佐剤も
含んでもよい。これらは、例えば細菌保持フィルターを通じた濾過により、組成
物への滅菌剤の取り込みにより、組成物の放射線照射により、または組成物の加
熱により、滅菌してもよい。これらはまた、使用直前に、無菌水、または何か別
の無菌注射可能媒体に溶解することが可能な、無菌固形組成物の形で製造しても
よい。
【００２６】 直腸および膣投与のための組成物は、好ましくは、活性物質に加え、コカ（ｃ
ｏｃａ）バターまたは座薬ワックスなどの賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）を含ん
でもよい座薬である。
【００２７】 鼻腔または舌下投与のための組成物もまた、当業に周知の標準的な賦形剤を用
い、調製される。 本発明の組成物中のビロバライドの投薬量は多様である可能性がある；しかし
、活性成分の量は、適切な投薬型が得られるようなものであることが必要である
。選択される投薬量は、望ましい療法効果、投与経路、および治療期間に応じる
。用量は、単一用量として、または多数の用量に分割し、投与してもよい。
【００２８】 有効量のビロバライドは、治療される異常、選択される投与経路に応じ、そし
て究極的には、主治医または獣医により、決定されるであろう。ビロバライドは
、０．０５ないし２ ｍｇ／ｋｇ患者体重で投与してもよいし、または好ましく
は、０．１ないし１ ｍｇ／ｋｇ患者体重で投与してもよい。
【００２９】 ビロバライドの薬剤組成物は、その意図の内に、ビロバライドを含むイチョウ
の抽出物、たとえばＥＧｂ ７６１（登録商標）などを含む。イチョウの抽出物
のすべてがビロバライドを含むのではないが、ＥＧｂ ７６１（登録商標）（Ｔ
ＡＮＡＫＡＮ（登録商標）、Ｒ＿ＫＡＮ（登録商標）、ＴＥＢＯＮＩＮ（登録商
標）、ＴＡＮＡＫＥＮＥ（登録商標）、およびＴＥＢＯＦＯＲＴＡＮ（登録商標
）としても知られる）は含むことに注目すべきである。
【００３０】
【実施例】
ミトコンドリア遺伝子発現の刺激に関連する、虚血性損傷からのニューロンの
保護におけるビロバライドの使用は、細胞培養モデル系を用い、評価される。プ
ラスチック組織培養プレートに付着して増殖する能力を保持する、ＰＣ１２Ｓと
称される、ラット褐色細胞腫ＰＣ１２細胞の形態学的変形（Ｓａｙｅｅｄａ Ｚ
ａｉｎ博士， Ｄｅｐｔ． ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｕｎｉｖｅｒ
ｓｉｔｙ ｏｆ Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ， Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎ
ｅ ａｎｄ Ｄｅｎｔｉｓｔｒｙ， ６０３ Ｅｌｍ Ｓｔ．，ニューヨーク州
ロチェスターから得た）を用いる。ＰＣ１２Ｓ細胞は、神経成長因子（ＮＧＦ）
の存在下で分化し、そしてその形態は、交感ニューロンのものに似ている。本細
胞培養系において、ｍｔＤＮＡがコードする遺伝子の発現は、細胞内Ｎａ+の変
化により制御することが可能である。したがって、Ｎａ／Ｋ−ＡＴＰアーゼまた
はナトリウムポンプの阻害剤であるウワバイン、あるいはナトリウムイオノホア
であるモネンシンの添加は、ｍｔＤＮＡがコードするシトクロムｃオキシダーゼ
サブユニットＩＩＩ（ＣＯＸ ＩＩＩ）遺伝子レベルの有意な減少を引き起こす
。細胞培養： プラスチック組織培養プレートに付着して増殖する能力を保持する、
ＰＣ１２Ｓと称される、ラット褐色細胞腫ＰＣ１２細胞の形態学的変形を用いる
。ＰＣ１２Ｓ細胞は、ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｂｉｏ Ｆｌｕｉｄｓ
、メリーランド州ロックビル）と共に、２ ｍＭ グルタミン、７．５％ 熱不
活性化ウシ胎児血清、および７．５％ 熱不活性化ウマ血清を含む、ＤＭＥＭ培
地（Ｂｉｏ Ｆｌｕｉｄｓ、メリーランド州ロックビル）中で増殖させる。神経
成長因子（ＮＧＦ）；（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、米国メリーラン
ド州）を、５０ ｎｇ／ｍｌの濃度で添加した。ＮＧＦ添加２日後、ＰＣ１２Ｓ
細胞は、目立った神経突起伸展を示し、そして５日後、その形態は、交感ニュー
ロンのものに似る。すべての実験は、１０日間、ＮＧＦの存在下で維持した細胞
に対し、行う。化学薬品： ウワバインおよびモネンシンは、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｃａｌｓ（米国マサチューセッツ州ナティック）から購入した。ビロバライド
はＫａｔｙ Ｄｒｉｅｕ博士（ＩＰＳＥＮ、フランス）から得た。これはまたＳ
ｉｇｍａ（ミズーリ州セントルイス）からも入手可能である。ウワバインは水に
溶解し、一方ビロバライドは９５％エタノールに溶解する。エタノールを溶媒と
して用いる場合、ビヒクルを単独で用いた、適切なコントロール実験を行う。エ
タノール濃度は常に０．１％未満である。ビロバライドの前処理の効果に関する
研究においては、細胞を約２４時間、１０μｇ／ｍｌで処理し、そしてその後、
ウワバインを添加し、そして多様な時点で総ＲＮＡを単離する。実験法： ＮＧＦの存在下で増殖させたＰＣ１２Ｓ細胞（１０ ｃｍプレート上）
を用いる。薬剤添加０、１、３、６、１２、２４および４８時間後の多様な時点
で、細胞を薬剤で処理する。その後、カルシウムおよびマグネシウムを含まない
ＤＰＢＳ（ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水；Ｂｉｏ−Ｆｌｕｉｄｓ、メリー
ランド州ロックビル）で細胞を一度洗浄し、そしてＴＲＩｚｏｌ試薬（Ｌｉｆｅ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、米国メリーランド州）を用い、総ＲＮＡを単離す
る。ＴＲＩｚｏｌ試薬１ ｍｌをプレートに直接添加し、そして震蕩装置に約５
分間置く。その後、該懸濁物を、０．２ ｍｌのクロロホルムを含む２ ｍｌの
エッペンドルフ遠心チューブに移す。該チューブを約１５秒間ボルテックスし、
そして約４℃で約１５分間遠心分離する。水性相を除き、そして半分の体積のイ
ソプロパノールで総ＲＮＡを沈澱させる。約４℃で約１５分間、約１３，０００ ｇで遠心分離することにより、総ＲＮＡを沈澱させる。ペレットを７０％エタ
ノールで一度洗浄し、乾燥させ、そして１００μｌのＤＥＰＣ（ジエチルピロカ
ーボネート；Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス）処理水に懸濁する。ノーザンブロット解析： １０μｇの総ＲＮＡを、１．２％ホルムアルデヒドアガ
ロースゲル上で泳動し、そして製造者により説明されるように、ＧｅｎｅＳｃｒ
ｅｅｎ膜に移す（Ｄｕｐｏｎｔ、 Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ、
米国マサチューセッツ州）。プレハイブリダイゼーションは、ｈｙｂｒｉｄｉｚ
ｏｌ試薬（Ｏｎｃｏｒ、米国メリーランド州； Ｈｙｂｒｉｄｉｚｏｌ Ｉおよ
びＨｙｂｒｉｄｉｚｏｌ ＩＩを４：１の比で混合）を用い、約４２℃で約１６
時間行う。ハイブリダイゼーションは、[32Ｐ]標識シトクロムオキシダーゼサブ
ユニットＩＩＩ（ＣＯＸ ＩＩＩ）プローブを添加し、同溶液中で、約４２℃で
約４８時間行う。２ Ｘ ＳＳＣ（１ Ｘ ＳＳＣ＝１５０ ｍＭ 塩化ナトリ
ウム、１５ ｍＭ クエン酸ナトリウム）、０．１％ ドデシル硫酸ナトリウム
（ＳＤＳ）で、室温で約３０分間、２ Ｘ ＳＳＣ、０．１％ ＳＤＳで、一度
交換しながら、約４２℃で約１時間、そして最後に０．２ Ｘ ＳＳＣ、０．１
％ ＳＤＳで、約６５℃で約３０分間、ブロットを洗浄する。約−７０℃で約４
５分間ないし約２日間、増感スクリーンを用い、Ｘ線フィルム（Ｂｉｏｍａｘ
ＭＳ、Ｋｏｄａｋ、米国ニューヨーク州ロチェスター）にブロットを曝露する。
ブロットを沸騰ＤＥＰＣ処理水に約１０分間置くことにより、プローブをブロッ
トから除く。その後、上に記載されるように、[32Ｐ]標識コントロールβアクチ
ンプローブで、ブロットを再ハイブリダイズする。ハイブリダイズしているＲＮ
Ａのレベルを、写真に用いるより低い曝露でのオートラジオグラムから、イメー
ジ解析プログラム（ＮＩＨ ｉｍａｇｅ １．５４）を用い、定量化する。βア
クチンｍＲＮＡに対するＣＯＸ ＩＩＩ ｍＲＮＡの比を計算する。プローブ調製および標識化： シトクロムオキシダーゼサブユニットＩＩＩプロー
ブは、ラットゲノムＤＮＡおよびラットｍｔＤＮＡ配列に対応するプライマーを
用いたポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により調製する。ＰＣＲ条件は以下の通
りである：約９４℃で１分間、約５５℃で３０秒間、および約７２℃で１分間を
３０サイクル。ＰＣＲ産物（５６５ ｂｐ）を、アガロースゲル電気泳動分離、
溶出およびアルコール沈澱（Ｑｕｉａｇｅｎ、米国カリフォルニア州）により精
製する。βアクチンプローブは、プラスミドクローン（ＡＴＣＣ ＃７８５５４
、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、米国
メリーランド州）からｃＤＮＡ挿入物を単離することにより、調製する。プロー
ブは、ランダムプライマー法を用い標識し、そしてゲル濾過（Ｐｈａｒｍａｃｉ
ａ、米国ニュージャージー州）により精製する。結果： 分化ＰＣ１２Ｓ細胞における、シトクロムオキシダーゼサブユニットＩＩ
Ｉ ｍＲＮＡをコードするミトコンドリアＤＮＡの発現。ｍｔＤＮＡがコードす
るＣＯＸ ＩＩＩ遺伝子発現に対する化学薬品の影響、ビヒクルで処理したＰＣ
１２Ｓ細胞におけるＣＯＸ ＩＩＩ ｍＲＮＡの基底レベルを調べるため、ＰＣ
１２Ｓ細胞を、ＮＧＦで１０日間分化させた。細胞を多様な時点でビヒクルで処
理し、そして総ＲＮＡを単離した。ｍｔＤＮＡがコードするＣＯＸ ＩＩＩ遺伝
子のプローブを用い、そしてβアクチン遺伝子のプローブを用い、総ＲＮＡ試料
をノーザンブロット解析に供した。ノーザンブロットは、０．８ ｋｂにＣＯＸ
ＩＩＩ ｍＲＮＡの、そして１．９ ｋｂにβアクチンの、はっきり区別され
るバンドを示した。核ＤＮＡ（ｎＤＮＡ）がコードするβアクチン（１．９ ｋ
ｂ）の発現を測定し、ノーザンブロット解析において、各レーンに対し、等量の
ＲＮＡが装填され、そして移されることを確実にした。ビヒクル処理ＰＣ１２Ｓ
細胞において、ＣＯＸ ＩＩＩ ｍＲＮＡの量およびβアクチンｍＲＮＡの量は
、試料間でおおよそ等価であることが見出された。表１を参照されたい。試料間
で、βアクチンｍＲＮＡに対するＣＯＸ ＩＩＩ ｍＲＮＡの比に有意な差は観
察されなかった。したがって、ビヒクル処理ＰＣ１２Ｓ細胞において、ＣＯＸ
ＩＩＩ ｍＲＮＡの量に有意な差はなかった。
【００３１】 表１ ビヒクル処理細胞における、βアクチンｍＲＮＡに対するＣＯＸ ＩＩＩ ｍ
ＲＮＡの比
【００３２】
【表１】
【００３３】 ビロバライド（ロット＃ＢＮ５２０２３； ＣＰ １６０．００２、ＩＰＳＥ
Ｎ）の存在下での、分化ＰＣ１２Ｓ細胞における、ミトコンドリアＤＮＡがコー
ドするシトクロムオキシダーゼサブユニットＩＩＩ ｍＲＮＡの発現。表２にお
いて、増加する濃度のビロバライド（０．２μｇ／ｍｌないし１０μｇ／ｍｌ）
の添加で得られるＣＯＸ ＩＩＩ ｍＲＮＡレベルに関する結果が示される。Ｐ
Ｃ１２Ｓ細胞を、増加する濃度のビロバライドで６時間処理した。その後、総Ｒ
ＮＡを単離し、そしてＣＯＸ ＩＩＩ ｍＲＮＡに関し、ノーザンブロット解析
を行った。分化ＰＣ１２Ｓ細胞に５μｇ／ｍｌおよび１０μｇ／ｍｌのビロバラ
イドを添加すると、βアクチンｍＲＮＡに対するＣＯＸ ＩＩＩ ｍＲＮＡの比
に有意な増加が生じた。ビロバライドの刺激剤効果は、これらの濃度で２倍の増
加に達した。
【００３４】 表２ ＰＣ１２Ｓ細胞における、ＣＯＸ ＩＩＩ ｍＲＮＡに対するビロバライド添
加の影響
【００３５】
【表２】
【００３６】 ビロバライド（ロット＃ＢＮ５２０２３； ＣＰ １６０．００２）の存在下
での、分化ＰＣ１２Ｓ細胞における、ミトコンドリアＤＮＡがコードするシトク
ロムオキシダーゼサブユニットＩＩＩ ｍＲＮＡの発現に関する時間経過。ビロ
バライドによるミトコンドリア遺伝子発現の誘導の時間経過を調べた。分化ＰＣ
１２Ｓ細胞に１０μｇ／ｍｌの濃度でビロバライドを添加し、そして処理のさま
ざまな時点で、総ＲＮＡを単離した。ＣＯＸ ＩＩＩプローブを用い、そしてそ
の後βアクチンプローブを用い、総ＲＮＡをノーザンブロット解析に供した。結
果を表３に示す。１０μｇ／ｍｌのビロバライドを添加すると、添加後６時間の
間、ＣＯＸ ＩＩＩ ｍＲＮＡの量の有意な増加を生じ、そして４８時間まで、
より高いレベルにあり続けた。
【００３７】 表３ ＣＯＸ ＩＩＩ ｍＲＮＡレベルに対するビロバライドの影響−時間経過
【００３８】
【表３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 493/14 Ｃ０７Ｄ 493/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ドリュー，カティ フランス共和国エフ−75015 パリ，リュ ー・ドゥ・ヴーイレ ２ Ｆターム(参考） 4C071 AA03 AA08 BB02 CC13 EE05 FF32 HH09 LL01 4C086 AA01 AA02 CA01 MA01 MA04 ZA01 ZA02 ZA06 ZA08 ZA16 ZC39 4C088 AB02 AC05 BA08 BA32 ZA01 ZA02 ZA06 ZA08 ZA16 ZC39

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 その必要がある患者において、虚血性傷害からニューロン
    を保護する方法であって、前記患者に有効量のビロバライド（ｂｉｌｏｂａｌｉ
    ｄｅ）を投与することを含む、前記方法。
  2. 【請求項２】 その必要がある患者において、虚血性傷害からニューロン
    を保護するのに有用な薬剤組成物であって、薬学的に許容しうるキャリアーおよ
    び有効量のビロバライドを含む、前記薬剤組成物。
  3. 【請求項３】 その必要がある患者において、虚血性傷害からニューロン
    を保護するのに有用な薬剤組成物であって、有効量のビロバライドを含むイチョ
    ウ（ｇｉｎｇｋｏ ｂｉｌｏｂａ）抽出物を含む、前記薬剤組成物。
  4. 【請求項４】 その必要がある患者において、ミトコンドリア遺伝子発現
    を刺激する方法であって、前記患者に有効量のビロバライドを投与することを含
    む、前記方法。
  5. 【請求項５】 その必要がある患者において、ミトコンドリア遺伝子発現
    を刺激するのに有用な薬剤組成物であって、薬学的に許容しうるキャリアーおよ
    び有効量のビロバライドを含む、前記薬剤組成物。
  6. 【請求項６】 その必要がある患者において、ミトコンドリア遺伝子発現
    を刺激するのに有用な薬剤組成物であって、有効量のビロバライドを含むイチョ
    ウ抽出物を含む、前記薬剤組成物。
  7. 【請求項７】 その必要がある患者において、虚血性傷害からニューロン
    を保護する方法であって、前記患者に有効量のビロバライドを含むイチョウ抽出
    物を投与することを含む、前記方法。
  8. 【請求項８】 その必要がある患者において、ミトコンドリア遺伝子発現
    を刺激する方法であって、前記患者に有効量のビロバライドを含むイチョウ抽出
    物を投与することを含む、前記方法。
  9. 【請求項９】 脳卒中、頭部外傷、脊髄外傷、外傷性脳損傷、多梗塞痴呆
    、アルツハイマー病、アルツハイマー型の老人性痴呆、ハンチントン舞踏病、パ
    ーキンソン病、癲癇、筋萎縮性側索硬化症、痛み、ＡＩＤＳ痴呆、薬剤嗜癖、あ
    るいはＣＮＳ手術、開心術、または心臓血管系の機能が危険にさらされるいかな
    る処置でもよい処置から生じる虚血性事象を治療する方法であって、その必要が
    ある患者に、有効量のビロバライドを投与することを含む、前記方法。
  10. 【請求項１０】 脳卒中、頭部外傷、脊髄外傷、外傷性脳損傷、多梗塞痴
    呆、アルツハイマー病、アルツハイマー型の老人性痴呆、ハンチントン舞踏病、
    パーキンソン病、癲癇、筋萎縮性側索硬化症、痛み、ＡＩＤＳ痴呆、薬剤嗜癖、
    あるいはＣＮＳ手術、開心術、または心臓血管系の機能が危険にさらされるいか
    なる処置でもよい処置から生じる虚血性事象を治療するのに有用な薬剤組成物で
    あって、薬学的に許容しうるキャリアーおよび有効量のビロバライドを含む、前
    記薬剤組成物。
  11. 【請求項１１】 脳卒中、頭部外傷、脊髄外傷、外傷性脳損傷、多梗塞痴
    呆、アルツハイマー病、アルツハイマー型の老人性痴呆、ハンチントン舞踏病、
    パーキンソン病、癲癇、筋萎縮性側索硬化症、痛み、ＡＩＤＳ痴呆、薬剤嗜癖、
    あるいはＣＮＳ手術、開心術、または心臓血管系の機能が危険にさらされるいか
    なる処置でもよい処置から生じる虚血性事象を治療するのに有用な薬剤組成物で
    あって、有効量のビロバライドを含むイチョウ抽出物を含む、前記薬剤組成物。
  12. 【請求項１２】 虚血性傷害からニューロンを保護する必要がある患者；
    および／または ミトコンドリア遺伝子発現を刺激する必要がある患者；および／または 脳卒中、頭部外傷、脊髄外傷、外傷性脳損傷、多梗塞痴呆、アルツハイマー病、
    アルツハイマー型の老人性痴呆、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、癲癇、
    筋萎縮性側索硬化症、痛み、ＡＩＤＳ痴呆、薬剤嗜癖、あるいはＣＮＳ手術、開
    心術、または心臓血管系の機能が危険にさらされるいかなる処置でもよい処置か
    ら生じる虚血性事象を患う患者 の治療に使用するための薬物の製造における、ビロバライドの使用。
  13. 【請求項１３】 前記ビロバライドがイチョウ抽出物を含む、請求項１２
    に請求されるような使用。
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