DE3883016T2 - Komplexe Verbindungen aus Bioflavonoiden mit Phospholipiden, ihre Herstellung und Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen. - Google Patents

Komplexe Verbindungen aus Bioflavonoiden mit Phospholipiden, ihre Herstellung und Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen.

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Description

  • Die Erfindung betrifft komplexe Verbindungen, in denen Flavonoide mit Phospholipiden kombiniert sind, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und kosmetische Präparate.
  • Flavonoide, eine Substanzklasse, die im Pflanzenreich sehr weit verbreitet ist, umfassen verschiedene Substanzen, wie Flavane, Flavonone, Flavone, Anthocyanine, etc.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Flavonoide" umfaßt die Flavonoide, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Quercetin, Kaempferol, Quercetin-3-rhamnoglucosid, Quercetin-3- rhamnosid, Quercetin-3-glucosid, Hyperosid, Vitexin, Isovitexin, Diosmin, Kaempferol-3-glucosid, 3-Rhamnosid, Apigenin, Apigenin-7-glucosid, Luteolin, Luteolinglucosid, Rhamnoglucosid, 5,7,3',4'-Pentahydroxy-flavon-3D-alfa- rhamnopyranosyl-4-D-beta-O-(6''-transcumaroyl-)glucopyranosid, 3,5,7,4'-Tetrahydroxy-flavon-3-D-alfa-rhamnopyranosyl-4-D-beta-O-(6''-trans-cumaroyl-) glucopyranosid, Ginkgonetin, Isoginkgonetin und Sciadopitasin und Bilobetin.
  • Die gleichen Flavonoide können ferner in einer monomeren, dimeren oder oligomeren Form mit bis zu 8 Baseneinheiten vorliegen und können in einer freien oder glycosidischen Form vorliegen, worin eine oder mehrere Hydroxylgruppe(n) an glycosidischen Bindungen mit einer oder mehreren Saccharideinheit(en) beteiligt ist bzw. sind.
  • Bekanntlich besitzen Flavonoide eine Anzahl von beobachteten und untersuchten pharmakologischen Eigenschaften, darunter antiinflammatorische, antispasmodische, antihistaminische, peripher vasodilatatorische, Thrombozyten-antiaggregierende, Gefäß-schützende Eigenschaften hinsichtlich einer veränderten Kapillarfragilität und -permeabilität und antiallergische Eigenschaften, die einerseits im Zusammenhang mit ihrer antioxidierenden Aktivität als Fänger von freien Radikalen stehen und andererseits in Wechselwirkung mit vielen Enzymsystemen (Phosphodiesterase, Lipooxygenase, Cyclooxygenase, Aldosereduktase, Proteinkinase, Histidin-Decarboxylase) stehen.
  • Einige Autoren ( E. Middleton, J. Tips 5, 335-338, 1984) formulierten angesichts des breiten Aktivitätsbereichs der Flavonoide und ihrer Fähigkeit, verschiedene physiologische Prozesse zu modulieren, sogar die Hypothese, daß Flavonoide semi-essentielle Faktoren für Menschen, die täglich kleine Flavonoiddosen über ihre normale Nahrung zu sich nehmen, sind.
  • Die EP-A-209 038 beschreibt eine Vielzahl von spezifischen Flavonoidkomplexen. CA 98: 105 933 h (Food Chem. 1983, 10(2), 11-20) beschreibt die synergistischen Wirkungen von Phospholipiden bezüglich der Erhöhung der antioxidativen Eigenschaften von Polyhydroxyflavonoiden in Schweinefett. Die EP-A-275 224, eingereicht mit dem gleichen Prioritätsdatum wie die vorliegende Patentanmeldung, beschreibt Flavonoidkomplexe aus Vitis vinifera-Extrakten.
  • Als Ergebnis wurden viele therapeutische Anwendungen für Flavonoide oder sie enthaltende Pflanzenextrakte entwickelt und sind bekannt; es gibt jedoch eine ernsthafte Einschränkung, und diese ist auf die schlechte oder sehr schlechte Absorption dieser Wirkstoffe bei oraler oder bei topischer Verabreichung zurückzuführen. Die Gründe für diese schlechte Absorption sind teilweise eine Folge eines bakteriellen Abbaus des Phenolrests des Moleküls und einer Komplexbildung mit anderen Substanzen, die im Magen-Darm- Trakt vorhanden sind, wodurch ihre Absorption verhindert wird.
  • Die therapeutische Wirksamkeit von Flavonoiden nach parenteraler Verabreichung zeigt andererseits, wie die Wirksamkeit dieser Verbindungen von ihrer Konzentration im Plasma oder dem Zielorgan oder -gewebe abhängt. Die orale oder topische Verabreichung von Flavonoiden gestattet nicht das Erreichen einer wirksamen Konzentration in allen Fällen.
  • Im Gegensatz dazu werden Verbindungen aus Flavonoiden mit Phospholipiden, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, infolge ihres lipophilen Charakters perfekt bei oraler Verabreichung absorbiert und erhöhen die therapeutische Wirksamkeit von Flavonoiden, sowohl bei oraler und parenteraler als auch topischer Verabreichung.
  • Die Phospholipide, die erfindungsgemäß nützlich sind, können entweder pflanzlicher oder synthetischer Natur sein, wobei die Acylreste gleich oder verschieden sind, wie durch die Formel:
  • gezeigt, worin R und R&sub1;, die gleich oder verschieden sind, meistens Acylreste der Palmitin-, Stearin-, Öl-, Linol-, Linolensäuren sind, während R&sub2; ein Cholin-, Ethanolamin- oder Serinrest ist. Besonders bevorzugte Phospholipide zur kosmetischen Verwendung sind pflanzliche oder natürlich vorkommende Phospholipide, wie diejenigen, die aus Soja oder aus Rinder- oder Schweinehaut oder -hirn erhalten wurden, und die denen, die in der menschlichen Haut vorkommen, ähnlich sind; zu anderen Zwecken ist ein Phospholipid, das chemisch homogen und bezüglich seiner Struktureinheiten (Acyl- und Phosphorylamingruppe) definiert ist, bevorzugt.
  • Insbesondere sind die Phospholipide, die für diese Erfindung nützlich sind, ausgewählte Phospholipide aus der Gruppe, bestehend aus Sojalecithinen oder Ei, Phospholipiden aus Rinder- oder Schweinehirn oder -haut, Phosphatidylcholin, Phosphatidylserin, Phsophatidylethanolamin, worin die Acylgruppen gleich oder verschieden sein können und sich meistens von Palmitin-, Stearin-, Öl-, Linol-, Linolensäuren herleiten.
  • Die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen werden durch Umsetzen eines Flavonoids in einem aprotischen Lösungsmittel mit dem in dem gleichen Lösungsmittel aufgelösten Phospholipid hergestellt. Das Molverhältnis des Phospholipids zu dem Flavonoid liegt im Bereich von 0,5 bis 2; ein bevorzugteres Molverhältnis beträgt etwa 1. Nach Beendigung der Solubilisierung wird die Komplexverbindung durch Entfernen des Lösungsmittels in Vakuum, durch Lyophilisation oder durch Präzipitation ohne Lösungsmittel, isoliert.
  • Die so erhaltene Komplexverbindung besitzt lipophilen Charakter und ist in unpolaren und aprotischen Lösungsmitteln, worin die einzelnen Komponenten der Komplexverbindung normalerweise unlöslich sind, löslich.
  • Die Bildung eines molekularen Komplexes wird mittels NMR- spektroskopischer Untersuchung auf Protonen, Kohlenstoff- 13 und Phosphor durch Vergleich der Spektren der einzelnen Bestandteile mit denjenigen des Reaktionsproduktes bestätigt. In dem ¹H-NMR-Spektrum des Komplexes sind die Signale der Protonen, die für das Flavonoidmolekül charakteristisch sind, nicht nachweisbar oder sehr verbreitert, wohingegen die Protonen, die zu dem Lipid gehören, beobachtet werden können. Aus dem gleichen Spektrum geht klar eine Verbreiterung der Bande der N-(Me)&sub3;-Gruppe von Cholin hervor, was zeigt, daß dieser Rest an der Komplexbildung beteiligt ist. In dem ¹³C-NMR-Spektrum ist der Wert der Relaxationszeiten der Kerne, die am meisten an der Komplexbildung beteiligt sind, ähnlich wie in dem Protonenspektrum verringert, bis ein Verschwinden aller Signale des Flavonoids und des Cholin- und Glycerinrests des Phospholipids stattfindet. In dem ³¹P-NMR-Spektrum wird eine wesentliche Verbreiterung der Phosphorbande mit einer auffälligen Peak-Verschiebung beobachtet.
  • Auf der Grundlage der spektroskopischen Ergebnisse ist an der Bildung dieser Komplexe der polare Kopf des Phospholipids beteiligt, während der Fettsäurerest einen hohen Mobilitätsgrad beibehält, welcher dem neuen Molekül eine ausgeprägte Lipophilie verleiht.
  • Die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen, die aus den reinen Verbindungen oder den Extrakten erhalten werden, besitzen eine höhere Bioverfügbarkeit, beispielsweise sind die Komplexe bei topischer Anwendung 2 bis 4 mal so wirksam wie die in freier Form verabreichten Substanzen.
  • Wie aus Tabelle I, in der die vasodilatatorische Aktivität des Ginkgo biloba-Extrakts, der mit der entsprechenden Komplexverbindung verglichen wird, hervorgeht, ist die Absorption in einer Ratte mit genetischer Hypertension für die komplexierte Form günstiger; die gleichen Ergebnisse lassen sich für die Aktivität auf die Mikrozirkulation und die Thrombozytenaggregation und bei Tests im Zusammenhang mit topischer Verabreichung erhalten.
  • Tabelle II zeigt Daten, betreffend die antiödematöse Wirkung durch den Ginkgo biloba-Extrakt, sowohl allein als auch in komplexierter Form im Crotonöltest mit topischer Anwendung. Aus diesen Daten geht klar hervor, daß die komplexierte Form eine wesentlich höhere Aktivität als die normale Form besitzt.
  • Ferner ist von besonderem Interesse im spezifischen Falle der Extrakte aus Ginkgo biloba, Crataegus und Passiflora incarnata der Zuwachs des Blutflusses auf der Ebene der Hautmikrozirkulation, der bei den Anwendungsbereichen der jeweiligen komplexierten Formen im Vergleich mit den freien Formen hervorgerufen werden kann; hier hält die Wirkung der komplexierten Form, abgesehen von der höheren Intensität bei gleicher Wirkstoffdosierung, zeitlich länger an. Es kann leicht erkannt werden, wie eine Erhöhung des Blutflusses auf Hautebene auch bei kosmetischen Anwendungen von Bedeutung ist, um die Haut feucht, elastisch und physiologisch in Form zu halten. Eine spezielle Wirkung der Flavonoide im allgemeinen und der Catechinderivate im besonderen ist ihre stimulierende Wirkung auf die Fibroblastenproliferation, die in der Dermatologie zur Geschwürsheilung ebenso nützlich ist, wie in kosmetischen Behandlungen, bei denen sie zur Verstärkung der Synthese der Mucopolysaccharide und des Collagens im perivaskulären Bindegewebe der Haut eingreift.
  • Weiterhin erwiesen sich auf dem kosmetischen Gebiet Glucosidderivate von Luteolin und der Ginkqo biloba-Extrakt selbst in komplexierter Form als nützlich zum Bleichen von Melaninsommersprossen oder Pigmentflecken, die in alternder Haut vorkommen oder als Ursache der Sonnenexposition, der Verwendung von Kontrazeptiva, etc., auftreten. Überraschenderweise bleibt die komplexierte Form längere Zeit in der Haut und geht tiefer in sie hinein, so daß die Wirkung offensichtlicher und schneller als bei der freien Form ist. Bei den anderen Flavonoiden, wie Apigenin und seinen Derivaten, und Luteolin und seinen Glucosiden war die antiinflammatorische Wirkung nach topischer Verabreichung (bereits in der Literatur bekannt,) gemessen als Carrageninödemhemmung und ausgedrückt als Schutz gegen UV-Bestrahlung, in allen Fällen bei den erfindungsgemäßen Komplexverbindungen höher als bei den freien Flavonoiden.
  • Quercetin, Apigenin und die entsprechenden Phosphatidylcholinkomplexe wurden auf ihre Hemmwirksamkeit bei dem Crotonölödem getestet. Aus den in Tabelle III angegebenen Ergebnissen geht klar hervor, daß die komplexierten Formen eine höhere Aktivität als die freien Flavonoide besitzen. TABELLE 1 - Arterieller Druck bei der Ratte im Zustand spontaner Hypertension Wirkstoff Dosis mg/kg Anzahl der Tiere Basisdruck Systolischer Druck Tag Kontrollen Ginkgo biloba-Extrakt Ginkgo biloba/Phosphatidylcholin-Komplex * = p niedriger als 0,05 ** = p niedriger als 0,01 *** = p niedriger als 0,001 TABELLE 2 - Hemmung des Crotonölödems bei der Maus Wirkstoffe Dosis ug Anzahl der Tiere Ödeme mg ± E.S. Reduktion % Kontrollen Ginkgo biloba-Extrakt Ginkgo biloba/Phosphatidyl-Komplex * p≤0,001 TABELLE 3 - Hemmung des Crotonölödems bei der Maus Wirkstoffe Dosis ug Anzahl der Tiere Ödeme mg ± E.S. Reduktion % Kontrollen Quercetin Apigenin Quercetin/Phosphatidylcholin-Komplex Apigenin/Phosphatidylcholin-Komplex
  • Die Reparaturwirkung auf das Epithel und die stimulierende Wirkung auf dieFibroblastenproliferation-, die von den Phospholipidkomplexen der dimeren und trimeren Catechinsubstanzen, wie denjenigen, die aus Tormentilla isoliert werden, ausgeübt wird, sind signifikant größer als im Falle der freien Formen.
  • Die speziellen Aktivitäten der Flavone, wie ihre Kapillarschützenden und vasotropen Wirkungen, wurden für die Komplexverbindungen aus Rutin, Diosmin, Quercetin und Flavonoiden aus Weißdorn, Passionsblume und Ginkgo biloba getestet.
  • Besonders bei Tests durch topische Anwendung zeigten die Komplexe aus den vorstehend erwähnten Produkten einen signifikanten Schutzeffekt. Vom Gesichtspunkt der Anwendung der pharmazeutischen und kosmetischen Technologie können die verschiedenen Komplexverbindungen, die vorstehend erhalten wurden, als Mikrodispersionen in Wasser verwendet werden, indem man sie durch Homogenisieren unter Verwendung von Hochgeschwindigkeitsrührern oder Ultraschallverfahren herstellt, oder sie können als solche in geeignete pharmazeutische oder kosmetische Präparate eingearbeitet werden. Die Komplexe werden immer in fester Form bereitgestellt, wodurch sie zur Herstellung von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Suppositorien, Cremes und Gelen verwendet werden können, oder in wäßrigen Mikrodispersionen, die geeigneterweise mit Verdickungsmitteln in dispergiertem Zustand gehalten werden. Vorteilhafterweise kann angesichts der höheren Aktivität, die von den erfindungsgemäßen komplexierten Formen gezeigt wird, die Dosierung des Wirkstoffs unter bestimmten Umständen erniedrigt werden, wobei die spezifische Aktivität unverändert beibehalten wird.
  • Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische und/oder kosmetische Präparate, die als Wirkstoff eine der erfindungsgemäßen Komplexverbindungen im Gemisch mit einem geeigneten pharmazeutischen oder kosmetischen Träger enthalten. Die Präparate sind als Medikamente oder in der Kosmetologie von Nutzen. Besonders bevorzugte kosmetische Präparate enthalten als Wirkstoff Komplexverbindungen aus Luteolin und seinem Glucosid mit Phospholipiden im Gemisch mit einem geeigneten Träger.
  • Geeignete Formen für die pharmazeutischen und/oder kosmetischen Verwendungen durch topische Anwendung sind Cremes, Gele oder wäßrige Mikrodispersionen, die 0,1 bis 10 Gew.-% einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Komplexverbindungen enthalten. Die Formen werden einmal oder mehrmals täglich je nach der in Betracht gezogenen Verwendung verabreicht. Geeignete Formen für pharmazeutische Ver-wendungen durch orale oder parenterale Verabreichung sind Tabletten, Kapseln, Sirupe, Granulate, Lösungen und Suspensionen, die Einheitsdosen des komplexierten Wirkstoffs im Bereich von 1 bis 500 mg enthalten. Diese pharmazeutischen Formen werden einmal oder mehrmals täglich je nach der Schwere der zu behandelnden Pathologie und dem Zustand des Patienten verabreicht. Die erfindungsgemäßen Präparate können insbesondere zur Behandlung von Entzündungszuständen, Zuständen mit veränderter Thrombozytenaggregation oder veränderter Kapillarfragilität und - permeabilität und im allgemeinen auf allen Gebieten auf denen eine Flavonoidwirksamkeit gegenwärtig erkannt ist, verwendet werden.
  • In den folgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern sollen, ohne sie zu beschränken, wurde ein Sojaphosphatidylcholin, das im Durchschnitt als Fettsäuren: 63% Linolsäure, 16% Palmitinsäure, 3,5% Stearinsäure und 11% Ölsäure, bezogen auf die Gesamtsäuren enthält, oder ein natürliches Gemisch aus Phospholipiden, die aus pflanzlichen Quellen extrahiert wurden, verwendet.
    • BEISPIEL 1 Herstellung eines äquimolaren Komplexes aus Quercetin/Distearoylphosphatidylcholin
  • 3,02 g Quercetin wurden in 100 ml Methylenchlorid suspendiert; 8 g Distearoylphosphatidylcholin wurden der Suspension zugesetzt und das Gemisch wurde unter mildem Rückfluß bis zur vollständigen Auflösung erhitzt. Die Lösung wurde auf ein Volumen von 20 ml eingeengt, dann mit 200 ml n- Hexan unter Rühren verdünnt. Dag präzipitierte Produkt wurde filtriert und unter Vakuum bei 40ºC getrocknet. Es wurden 10,6 g eines gelben Pulvers mit
  • E1% = 143,6 bei 258 nm (CHCl&sub3;), und
  • E1% = 116,3 bei 362 nm (CHCl&sub3;) erhalten.
    • BEISPIEL 2 Herstellung eines äquimolaren Komplexes aus Quercetin-3-galactosid/Sojaphosphatidylcholin
  • 4,64 g Quercetin-3-galactosid (Hyperosid) wurden in 150 ml eines 2:1-Gemisches aus Dioxan und Ethanol in Gegenwart von 7,8 g Sojaphosphatidylcholin (Titer 95%) aufgelöst. Als die Lösung klar war, wurde Ethanol durch Vakuumdestillation bei 40ºC entfernt und die Dioxanlösung wurde gefriergetrocknet.
  • 12,1 g eines strohgelben Pulvers, das in Chloroform:Ethylether vollständig löslich war, wurden erhalten. Das Produkt zeigte keine ¹H-NMR (CDCl&sub3;)-Signale, die aromatischen Protonen und denen des Saccharidrests zugeschrieben werden konnten.
  • E1% in CHCl&sub3; = 160,2 bei 258 nm.
    • BEISPIEL 3 Herstellung eines Komplexes aus Quercetin-3-rhamnoglycosid/Sojaphosphatidylcholin
  • 6,1 g Quercetin-3-rhamnoglycosid wurden zusammen mit 15,60 g (0,02 mol) Sojaphosphatidylcholin (95% Titer) in 500 ml Dioxan aufgelöst, und das Gemisch wurde unter mildem Rückfluß 10 Minuten lang erhitzt. Bei vollständiger Auflösung wurde das Gemisch abgekühlt und auf 40 ml im Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wurde in 500 ml n-Hexan gegossen und das so erhaltene Präzipitat wurde unter Vakuum filtriert und gründlich mit n-Hexan gewaschen. Nach Trocknen wurden 20,2 g des Komplexes erhalten, F.p. = 107-109ºC,
  • E1% = 90,4 bei 260 nm und 72,7 bei 367 nm;
  • [α]20D + 10,1º (C = 1% in CHCl&sub3;) erhalten.
    • BEISPIEL 4 Herstellung eines Komplexes aus Kaempferol-3-glycosid/Sojaphosphatidylcholin
  • 4,48 g Kaempferol-3-glycosid und 7,8 g Sojaphosphatidylcholin wurden in 60 ml Dioxan aufgelöst. Die so erhaltene Lösung wurde gefriergetrocknet. 12 g des Komplexes wurden erhalten, der vollständig in aprotischen Lösungsmitteln löslich war und NMR-Spektren entsprechend denen komplexierter Flavonoidprodukte hatte. Die Produkte hatten einen E1% in CHCl&sub3; = 158,5 bei 260 nm.
    • BEISPIEL 5 Herstellung eines Komplexes aus Vitexin-2''-rhamnosid-2''-acetat/Sojaphosphatidylcholin
  • 3,2 g Vitexin-2''-rhamnosid-2''-acetat und 3,9 g Phosphatidylcholin wurden in 30 ml eines Dioxan:Ethanol 5: 1-Gemisches aufgelöst und anschließend gefriergetrocknet. 7 g eines hellgelben Pulvers mit
  • E1% = 116,9 bei 272 nm (CHCl&sub3;); und
  • E1% = 130,5 bei 330 nm (CHCl&sub3;)
  • und entsprechenden spektroskopischen Daten wurden erhalten.
    • BEISPIEL 6 Herstellung eines Komplexes aus Ginkgo biloba-Extrakt/Sojaphosphatidylcholin
  • 10 g Ginkgo biloba-Extrakt mit einem durchschnittlichen Titer an Ginkgoflavonglykosiden von etwa 25% und 15 g Sojaphosphatidylcholin (95% Titer) wurden in 200 ml eines Gemisches aus 6 Teilen Methylenchlorid und 1 Teil Methanol aufgelöst. Nach vollständiger Auflösung wurde das Lösungsmittel im Vakuum auf ein kleines Volumen abdestilliert; der Rückstand wurde mit 200 ml mehr Methylenchlorid verdünnt, und jede Trübung wurde abfiltriert.
  • Das Lösungsmittel wurde bis auf ein kleines Volumen abgedampft; das Gemisch wurde mit 300 ml n-Hexan verdünnt und das Produkt wurde in Form eines hellbeigen Feststoffs präzipitiert, der bei 40ºC in Vakuum getrocknet wurde. 22 g Produkt wurden erhalten, das in apolaren Lösungsmitteln vollständig löslich war. Der Extrakt lag in Form eines Komplexes, wie durch NMR-Spektren bestätigt wurde, die keine Signale für aromatische Protonen aus Flavonoidverbindungen zeigten, vor. Der Extrakt kann direkt zur Mikrodispersion oder Einarbeitung in pharmazeutische Formulierungen verwendet werden.
    • BEISPIEL 7 Herstellung eines Komplexes aus Apigenin/Sojaphosphatidylethanolamin
  • 2,7 g Apigenin und 6,9 g Sojaphosphatidylethanolamin (96% Titer) wurden in 80 ml Methylenchlorid aufgelöst. Nach vollständiger Auflösung wurde die Methylenchloridlösung auf ein kleines Volumen eingeengt und das Gemisch wurde mit 200 ml n-Hexan präzipitiert. Das präzipitierte Produkt wurde filtriert und im Vakuum bei 40ºC getrocknet.
  • 8,2 g eines strohgelben Produkts wurden erhalten, welches spektroskopische Eigenschaften entsprechend den beschriebenen Komplexen hatte.
    • BEISPIEL 8 Herstellung eines Komplexes aus Apigenin/Di stearoylphosphatidylcholin
  • 2,7 g Apigenin wurden in 100 ml eines 7:3-Gemisches aus Dioxan und Methanol suspendiert, mit 8 g Distearoylphosphatidylcholin versetzt und bis zur vollständigen Auflösung am Rückfluß erhitzt.
  • Die so erhaltene Lösung wurde zur Trockene eingeengt, der Rückstand wurde in 50 ml Chloroform-Methanol 9:1 aufgelöst. Die Chloroformlösung wurde auf ein kleines Volumen eingeengt und der Rückstand wurde in 100 ml n-Hexan gegossen. 9 g des Komplexes mit den folgenden Eigenschaften:
  • F.p. 150ºC;
  • E1% = 164,6 bei 270 nm;
  • E1% = 156,2 bei 324 nm wurden erhalten.
    • BEISPIEL 9 Herstellung eines Komplexes aus Luteolin-7-glycosid/Sojaphosphatidylcholin
  • 2,24 g Luteolin-7-glycosid wurden in 100 ml eines 7: 3-Gemisches aus Dioxan und Methanol suspendiert und mit 4 g Sojaphosphatidylcholin (95% Titer) behandelt. Das Gemisch wurde bis zur vollständigen Auflösung am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in 50 ml eines 8:3-Gemisches aus Chloroform und Methanol aufgenommen, das anschließend entfernt wurde. Der Rückstand wurde in 100 ml Methylenchlorid aufgelöst. Nach Einengen auf ein kleines Volumen wurde der Rückstand in 100 ml n-Hexan gegossen. 6,2 g eines Komplexes aus Luteolin-7-glycosid und Sojaphosphatidylcholin wurden erhalten und er hatte die folgenden Eigenschaften: F.p. 120- 130ºC; E1% in CHCl&sub3; = 113,89 bei 258 nm.
    • BEISPIEL 10 Herstellung eines Komplexes aus Diosmin/Sojaphosiphatidylcholin
  • 6 g Diosmin und 15,5 g Sojaphosphatidylcholin (95% Titer) wurden in einem 7:3 Dioxan-Methanol-Gemisch suspendiert und bis zur vollständigen Auflösung am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und der Rückstand wurde in Methylenchlorid wieder aufgelöst. Nach Eindampfen der Lösung wurden 21 g eines Diosmin-Phosphatidylcholinkomplexes mit mit physikalisch- chemischen und spektroskopischen Eigenschaften, die denen der vorstehend beschriebenen Komplexe entsprachen, erhalten.
    • BEISPIEL 11 Herstellung eines Komplexes aus gereinigtem Ginkgo biloba-Extrakt/Gesamtsojaphospholipiden
  • 10 g gereinigter Ginkgo biloba-Extrakt mit einem Titer von 24% an Ginkgoflavonglycosiden in 100 ml Methylenchlorid wurden mit 15 g Sojaphospholipiden mit einem Phosphatidylchlolingehalt von 30%, einem Phosphatidylethanolamingehalt von 20%, einem Phosphatidylinositgehalt von 6% und kleineren Phospholipiden in 15 ml Methanol unter Rühren versetzt.
  • Als die Lösung klar war, wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in 50 ml Chloroform aufgelöst; die Lösung wurde dann in 500 ml n-Hexan unter starkem Rühren gegossen.
  • Ein viskoses Präzipitat wurde erhalten, das dekantiert wurde und im Vakuum bei 50ºC 12 Stunden lang getrocknet wurde.
  • Ein gelb-beiges Pulver mit einem F.p. von 105ºC und einem Komplexentsprechenden physikalisch-chemischen und spektroskopischen Eigenschaften wurde erhalten.
    • BEISPIEL 12 Herstellung eines Komplexes aus Weißdorn/Sojaphosphatidylcholin
  • 10 g Crataegus sp.-Extrakt, hergestellt aus Blütenspitzen, enthaltend 20% Flavonoidsubstanzen, ausgedrückt als Hyperosid, wurden zusammen mit 20 g Sojaphosphatidylcholin (95% Titer) in 300 ml eines 9:1 Chloroform-Methanol-Gemisches suspendiert. Nach beendeter auflösung wurde das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand in 300 ml Methylenchlorid aufgenommen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum vollständig entfernt.
  • Ein beiger Feststoff mit spektroskopischen Eigenschaften, die die Komplexbildung bestätigten, und der leicht löslich in Wasser war, wurde erhalten.
    • BEISPIEL 13 Creme enthaltend als Wirkstoff den Komplex aus Beispiel 11
  • Formulierung für 100 g Creme
  • Ginkgo biloba Komplex (Beispiel 11) 2,5 g
  • Carboxyvinylpolymer (Carbomer 934 ) 1,2 g
  • 30% Natriumlaurylsarcosinat 0,5 g
  • Imidazolidinylharnstoff 0,3 g
  • Triton 80 0,1 g
  • Polysorbat 80 3 g
  • Hydriertes Lanolin 5 g
  • Walrat 5 g
  • Polyisopren 5 g
  • Weizenöl 2 g
  • Dimethylsiliconöl 0,5 g
  • 10%ige Natriumhydroxidlösung 2 g
  • Duftstoff 0,3 g
  • Wasser g.s. bis 100 g
    • BEISPIEL 14 Öl-haltige Lösung, enthaltend als Wirkstoff den Komplex aus Beispiel 11
  • Formulierung für 100 g Öl-haltige Lösung
  • Ginkgo biloba Komplex (Beispiel 11) 2,5 g
  • Softigen 727 (C&sub8;-C&sub1;&sub2; ethoxylierte Triglyceride 70 g
  • Volpo 20 (Polyoxyethylen-20-oleylether) 7 g
  • Isopropylmyristat 20 g
  • Konservierungsstoffe 0,2 g
  • Duftstoffe 0,3 g
    • BEISPIEL 15 Lotion enthaltend als Wirkstoff den Komplex aus Beispiel 11
  • Formulierung für 100 g Lotion
  • Ginkgo biloba Komplex 2,5 g
  • Softigen 727 (C&sub8;-C&sub1;&sub2; ethoxylierte Triglyceride) 25 g
  • Imidazolidinylharnstoff 0,3 g
  • Octilinon 0,1 g
  • Volpo 20 (Polyoxyethylen-20-oleylether) 7 g
  • 2,5% Duftstoffe 1 g
  • Gereinigtes Wasser q.s. bis 100 g
    • BEISPIEL 16 Gel, enthaltend als Wirkstoff den Komplex aus Beispiel 11
  • Formulierung für 100 g Gel
  • Ginkgo biloba Komplex 2,5 g
  • Softigen 727 (C&sub8;-C&sub1;&sub2; ethoxylierte Triglyceride) 25 g
  • Imidazolidinylharnstoff 0,3 g
  • Octilinon 0,1 g
  • Volpo 20 (Polyoxyethylen-20-oleylether) 7 g
  • Carboxypolymethylen (Carbopol 934 1,5 g
  • Triethanolamin 2 g
  • 2,5% Duftstoff 1 g
  • Gereinigtes Wasser q.s. auf 100 g
  • pH 7-7,2
    • BEISPIEL 17 Kapseln enthaltend als Wirkstoff den Komplex aus Beispiel 6
  • Formulierung für Kapseln, enthaltend 50 mg Komplex
  • Ginkgo biloba Komplex 50 mg
  • Siliciumdioxidpulver 30 mg
  • Unlösliches vernetztes Polyvinylpyrrolidon 30 mg
  • Maisstärke 20 mg
  • Natriumcarboxymethylcellulose 10 mg
  • Polyvinylpyrrolidon 30.000 PM 7 mg
  • Magnesiumstearat 3 mg
    • BEISPIEL 18 Kapseln, enthaltend als Wirkstoff den Komplex aus Beispiel 12
  • Formulierung für Kapseln, enthaltend 150 mg Komplex
  • Weißdornkomplex 150 mg
  • Siliciumdioxidpulver 60 mg
  • Maisstärke 20 mg
  • Natriumcarboxymethylcellulose 10 mg
  • Lactose 30 mg
  • Magnesiumstearat 3 mg
    • BEISPIEL 19 Creme, enthaltend als Wirkstoff den Komplex aus Beispiel 7
  • Formulierung für 100 g Creme
  • Apigeninkomplex 2,0 g
  • Polyethylenglykol 2 g
  • Polysorbat 80 3 g
  • Cetylalkohol 10 g
  • Weizenöl 2 g
  • Siliconöl 350 cps 0,5 g
  • Antioxidantien (oxinex 2004) 0,1 g
  • Carboxyvinylpolymer (Carbomer 934 ) 0,8 g
  • Triethanolamin 1,2 g
  • Konservierungsstoffe (ein Gemisch aus Methyl- und Propyl-p-hydroxybenzoaten) 0,2 g
  • Duftstoffe 0,1 g
  • Gereinigtes Wasser q.s. auf 100 g
    • BEISPIEL 20 Creme, enthaltend als Wirkstoff den Komplex aus Beispiel 9
  • Formulierung für 100 g Creme
  • Luteolinkomplex 1,5 g
  • Glycerinmonostearat 3 g
  • Flüssige gesättigte C&sub8;-C&sub1;&sub2; Triglyceride 10 g
  • Cetylalkohol 4 g
  • Hydriertes Lanolin 10 g
  • Pentamethyleritren 3 g
  • Polysorbat 80 10 g
  • Carboxyvinylpolymer (Carbomer 934 ) 0,5 g
  • Triethanolamin 0,6 g
  • Duftstoffe 0,2 g
  • Konservierungsstoffe (ein Gemisch aus Methyl- und Propyl-p-hydroxybenzoaten) 0,2 g
  • Gereinigtes Wasser q.s. auf 100 g
    • BEISPIEL 21 Gel, enthaltend als Wirkstoff den Komplex aus Rutin
  • Formulierung für 100 g Gel
  • Rutinkomplex 1 g
  • Imidazolidinylharnstoff 0,3 g
  • Octilinon 0,1 g
  • Ethoxylierte C&sub8;-C&sub1;&sub2; Triglyceride (Softigen 767) 25 g
  • Polyoxyethylen-20-oleylether 5 g
  • Carboxyvinylpolymer (Carbomer 934) 1,5 g
  • Triethanolamin 2 g
  • Duftstoffe 0,1 g
  • Gereinigtes Wasser 65 g
    • BEISPIEL 22 Creme, enthaltend als Wirkstoff den Komplex aus Rutin
  • Formulierung für 100 g Creme
  • Rutinkomplex 2 g
  • Isopropylmyristat 10 g
  • 30%iges Natriumlaurylsarcosinat 3 g
  • Carboxyvinylpolymer (Carbomer 934 ) 1 g
  • 10%ige Natriumhydroxidlösung 2,2 g
  • Konservierungsstoffe (Methyl- und Propyl-p-hydroxybenzoate) 0,2 g
  • Lavendelessenzen 0,2 g
  • Gereinigtes Wasser q.s. auf 100 g
    • BEISPIEL 23 Lösung, enthaltend als Wirkstoff den Komplex aus Rutin
  • Formulierung für 100 g Lösung
  • Rutinkomplex 1 g
  • Imidazolidinylharnstoff 0,3 g
  • Octilinon 0,1 g
  • PEG-6-capryl/caprinsäureglyceride 25 g
  • Polyoxyethylen-20-oleylether 5 g
  • Duftstoffe 0,1 g
  • Wasser q.s. auf 100 g

Claims (10)

1. Komplexverbindungen aus Flavonoiden mit Phospholipiden, dadurch gekennzeichnet, daß die Flavonoide aus der Gruppe bestehend aus Quercetin, Kaempferol, Quercetin-3-rhamnoglucosid, Quercetin-3-rhamnosid, Quercetin-3-glucosid, Hyperosid, Vitexin, Isovitexin, Diosmin, Kaempferol-3-glucosid7 3-Rhamnosid, Apigenin, Apigenin-7- glucosid, Luteolin, Luteolinglucosid, Rhamnoglucosid, 5,7,3',4'-Pentahydroxy-flavon-3D-α-rhamnopyranosyl-4-D-β-O- (6''-transcoumaroyl-)glucopyranosid, 3,5,7,4'-Tetrahydroxyflavon-3-D-α-rhamnopyranosyl-4-D-β-O-(6''-trans-coumaroyl)glucopyranosid, Ginkgonetin, Isoginkgonetin und Sciadopitasin und Bilobetin ausgewählt sind.
2. Komplexverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Phospholipid: Flavonoidverhältnis im Bereich von 0,5 bis 2 M liegt.
3. Komplexverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Phospholipid: Flavonoidverhältnis etwa 1 beträgt.
4. Komplexverbindungen nach einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch ggekennzeichnet, daß die Phospholipide Phospholipide, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sojalecithinen oder Ei, Phospholipiden von Einder- oder Schweinehirn oder -haut, Phosphatidylcholin, Phosphatidylserin, Phosphatidylethanolamin, worin die Acylgruppen gleich oder verschieden sein können, sind und sich meistens von Palmitin-, Stearin-, Öl-, Linol-, Linolensäuren ableiten.
5. Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Flavonoide mit den Phospholipiden in einem inerten aprotischen Lösungsmittel umgesetzt werden, und dann die Komplexverbindung durch Verdampfung, Präzipitation und/oder Lyophilisation isoliert wird.
6. Pharmazeutische und/oder kosmetische Präparate, enthaltend als Wirkstoff eine Komplexverbindung nach den Ansprüchen 1 bis 4 im Gemisch mit einem geeigneten pharmazeutischen oder kosmetischen Träger.
7. Präparate nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Präparate in Form wäßriger Mikrodispersionen vorliegen.
8. Komplexverbindung nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Komplexverbindung als Medikament verwendet wird.
9. Komplexverbindung nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Komplexverbindung in der Kosmetologie verwendet wird.
10. Kosmetische Präparate, enthaltend als Wirkstoff Komplexverbindungen aus Luteolin und deren Glycosiden mit Phospholipiden im Gemisch mit einem geeigneten Träger.
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