JPH06247842A - リポソーム組成物の製造方法 - Google Patents
リポソーム組成物の製造方法Info
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- JPH06247842A JPH06247842A JP5056378A JP5637893A JPH06247842A JP H06247842 A JPH06247842 A JP H06247842A JP 5056378 A JP5056378 A JP 5056378A JP 5637893 A JP5637893 A JP 5637893A JP H06247842 A JPH06247842 A JP H06247842A
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- Japan
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- lipid
- drug
- organic solvent
- solution
- liposome composition
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- Pending
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
Abstract
(57)【要約】
【目的】含有する薬物、特に分子量５００〜１０万の
生理活性蛋白の分解を抑制し、高封入率を有し、皮
下または筋肉内投与ができ、徐放性に寄与するリポソ
ーム組成物の製造方法を提供すること。 【構成】 脂質を第一の有機溶媒に溶解し、 薬物
含有水溶液を添加して乳化し、 脂質に対して難溶性
の第二の有機溶媒を低温で添加し、 沈澱画分を回収
し、 水性溶媒で懸濁することを特徴とする薬物含有
リポソーム組成物の製造方法。
生理活性蛋白の分解を抑制し、高封入率を有し、皮
下または筋肉内投与ができ、徐放性に寄与するリポソ
ーム組成物の製造方法を提供すること。 【構成】 脂質を第一の有機溶媒に溶解し、 薬物
含有水溶液を添加して乳化し、 脂質に対して難溶性
の第二の有機溶媒を低温で添加し、 沈澱画分を回収
し、 水性溶媒で懸濁することを特徴とする薬物含有
リポソーム組成物の製造方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は薬物及び脂質からなる薬
物含有リポソーム組成物（薬物・脂質複合体）の製造方
法に関する。
物含有リポソーム組成物（薬物・脂質複合体）の製造方
法に関する。
【０００２】
１．リポソームはリン脂質を構成成分とする生体適合性
の高い薬物担体として開発されてきた。その目的は半減
期の短い薬剤の血中滞留性の向上および薬剤の体内での
不活性化の抑制等であり、静脈内への投与が検討され
た。しかしリポソームは他のコロイド粒子と同様、網内
系細胞により捕捉されその目的も解決できなかった。 ２．リポソーム調製に際し薬物の封入率は公知の方法に
よれば主に５０％以下であり、その封入率の低さが産業
上利用価値の低いものとしている。そのためリモートロ
ーディング法等の技術が開発されているが、これらの技
術が適用しえるのは低分子の荷電を有した薬物である。 ３．既に筋肉及び皮下投与された薬物−リポソーム組成
物からの薬剤の徐放効果を示した実験結果の報告があ
り、リポソームの徐放製剤の担体としての有用性は公知
である。 ４．特開平４−２３４８２０において分子量５００〜１
００００のペプチドを長期（少なくとも１４日以上徐放
するペプチド−リポソーム組成物が開示されている。開
示されているペプチドは熱に対する安定性が高く、開示
のリポソーム調製法（開示リン脂質の相転移温度、少な
くとも３０℃以上で調製）で安定であると予測される。
しかし多くの生理活性ペプチドは熱に対し不安定であ
り、低温下での調製が望まれる。また実施例に示される
如く、開示の調製法による薬物の封入率は水溶性の高い
薬物で３０％以下である。
の高い薬物担体として開発されてきた。その目的は半減
期の短い薬剤の血中滞留性の向上および薬剤の体内での
不活性化の抑制等であり、静脈内への投与が検討され
た。しかしリポソームは他のコロイド粒子と同様、網内
系細胞により捕捉されその目的も解決できなかった。 ２．リポソーム調製に際し薬物の封入率は公知の方法に
よれば主に５０％以下であり、その封入率の低さが産業
上利用価値の低いものとしている。そのためリモートロ
ーディング法等の技術が開発されているが、これらの技
術が適用しえるのは低分子の荷電を有した薬物である。 ３．既に筋肉及び皮下投与された薬物−リポソーム組成
物からの薬剤の徐放効果を示した実験結果の報告があ
り、リポソームの徐放製剤の担体としての有用性は公知
である。 ４．特開平４−２３４８２０において分子量５００〜１
００００のペプチドを長期（少なくとも１４日以上徐放
するペプチド−リポソーム組成物が開示されている。開
示されているペプチドは熱に対する安定性が高く、開示
のリポソーム調製法（開示リン脂質の相転移温度、少な
くとも３０℃以上で調製）で安定であると予測される。
しかし多くの生理活性ペプチドは熱に対し不安定であ
り、低温下での調製が望まれる。また実施例に示される
如く、開示の調製法による薬物の封入率は水溶性の高い
薬物で３０％以下である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、上記の
事情を考慮して、さらに研究を重ねた結果、特定の製造
方法により調製されたリポソーム組成物は含有する薬
物、特に分子量５００〜１０万の生理活性蛋白の分解を
抑制し、（この表現はリポソーム組成物が蛋白の分解を
抑制するのではなく、分解を抑制した調製法の意味）
高封入率を有し、皮下または筋肉内投与ができ、徐
放性に寄与することを見出して、本発明を完成した。
事情を考慮して、さらに研究を重ねた結果、特定の製造
方法により調製されたリポソーム組成物は含有する薬
物、特に分子量５００〜１０万の生理活性蛋白の分解を
抑制し、（この表現はリポソーム組成物が蛋白の分解を
抑制するのではなく、分解を抑制した調製法の意味）
高封入率を有し、皮下または筋肉内投与ができ、徐
放性に寄与することを見出して、本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、 脂質を第
一の有機溶媒に溶解し、 薬物含有水溶液を添加して
乳化し、 脂質に対して難溶性の第二の有機溶媒を低
温で添加し、 沈澱画分を回収し、 水性溶媒で懸
濁することを特徴とする薬物含有リポソーム組成物の製
造方法である。 （ｉ）薬物 本発明の薬物としては、特に分子量５００〜１０万の生
理活性蛋白が挙げられる。具体的にはインターフェロン
（ＩＦＮ、例えば、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−
γ等）、コロニー形成刺激因子（ＣＳＦ、例えば、Ｇ−
ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＳＦ−ＨＵ
等）、カルシトニン、インターロイキン等のサイトカイ
ン等が例示される。また、その他にも、プラスミノーゲ
ン活性化因子〔例えば、ウロキナーゼ（ＵＫ）、ウロキ
ナーゼ前駆体、組織プラスミノーゲンアクチベーター
（ＴＰＡ）等〕、血液凝固因子（ＦVIII、ＦIX、ＦXIII
等）、プラスミノーゲン、アンチトロンビン-III、α1
−アンチプラスミン、アンギオテンシン、キニン、アル
ドステロン、カリクレイン、レニン、エリスロポエチン
（ＥＰＯ）、トリプシンインヒビター、エステラーゼイ
ンヒビター、ゴナドトロピン、プロゲステロン、エスト
ロジェン、インシュリン、グルカゴン、甲状腺刺激ホル
モン、甲状腺ホルモン、成長ホルモン、成長因子等が例
示される。
一の有機溶媒に溶解し、 薬物含有水溶液を添加して
乳化し、 脂質に対して難溶性の第二の有機溶媒を低
温で添加し、 沈澱画分を回収し、 水性溶媒で懸
濁することを特徴とする薬物含有リポソーム組成物の製
造方法である。 （ｉ）薬物 本発明の薬物としては、特に分子量５００〜１０万の生
理活性蛋白が挙げられる。具体的にはインターフェロン
（ＩＦＮ、例えば、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−
γ等）、コロニー形成刺激因子（ＣＳＦ、例えば、Ｇ−
ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＳＦ−ＨＵ
等）、カルシトニン、インターロイキン等のサイトカイ
ン等が例示される。また、その他にも、プラスミノーゲ
ン活性化因子〔例えば、ウロキナーゼ（ＵＫ）、ウロキ
ナーゼ前駆体、組織プラスミノーゲンアクチベーター
（ＴＰＡ）等〕、血液凝固因子（ＦVIII、ＦIX、ＦXIII
等）、プラスミノーゲン、アンチトロンビン-III、α1
−アンチプラスミン、アンギオテンシン、キニン、アル
ドステロン、カリクレイン、レニン、エリスロポエチン
（ＥＰＯ）、トリプシンインヒビター、エステラーゼイ
ンヒビター、ゴナドトロピン、プロゲステロン、エスト
ロジェン、インシュリン、グルカゴン、甲状腺刺激ホル
モン、甲状腺ホルモン、成長ホルモン、成長因子等が例
示される。
【０００５】さらに本発明においては、上記の生理活性
蛋白の誘導体または活性部分（断片）であってもよい。 （ｉｉ）脂質 脂質は小胞体（リポソーム）を作りうるものであれば特
に制限されない。そのような脂質としては、リン脂質、
糖脂質、誘導脂質などが挙げられる。
蛋白の誘導体または活性部分（断片）であってもよい。 （ｉｉ）脂質 脂質は小胞体（リポソーム）を作りうるものであれば特
に制限されない。そのような脂質としては、リン脂質、
糖脂質、誘導脂質などが挙げられる。
【０００６】当該複合体を形成するためのリン脂質は、
生理的に許容され、そして代謝されうる無毒のリン脂質
であればいずれも本発明に用いられる。例えば、ホスフ
ァチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホシファチジ
ン酸、ホスファチジルグリセリン、ホスファチジルエタ
ノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィン
ゴミエリン、ジセチルホスフェート、リゾホスファチジ
ルコリン（リゾレシチン）、あるいはこれらの混合物で
ある大豆リン脂質、卵黄リン脂質などが用いられる。ま
た水素添加リン脂質を用いることもできる。
生理的に許容され、そして代謝されうる無毒のリン脂質
であればいずれも本発明に用いられる。例えば、ホスフ
ァチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホシファチジ
ン酸、ホスファチジルグリセリン、ホスファチジルエタ
ノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィン
ゴミエリン、ジセチルホスフェート、リゾホスファチジ
ルコリン（リゾレシチン）、あるいはこれらの混合物で
ある大豆リン脂質、卵黄リン脂質などが用いられる。ま
た水素添加リン脂質を用いることもできる。
【０００７】糖脂質としては、セレブロシド、硫脂質
（Ｓｕｌｆａｔｉｄｅ）、ガングリオシド等が例示され
る。誘導脂質としてはコール酸、デオキシコール酸など
が例示される。小胞体（リポソーム）の構造としては、
マルチラメラベシクル（ＭＬＶ）、スモールユニラメラ
ベシクル、ラージユニラメラベシクル、などが例示され
る。 （iii)複合体化 具体的にリン脂質の場合で説明する。
（Ｓｕｌｆａｔｉｄｅ）、ガングリオシド等が例示され
る。誘導脂質としてはコール酸、デオキシコール酸など
が例示される。小胞体（リポソーム）の構造としては、
マルチラメラベシクル（ＭＬＶ）、スモールユニラメラ
ベシクル、ラージユニラメラベシクル、などが例示され
る。 （iii)複合体化 具体的にリン脂質の場合で説明する。
【０００８】脂質を第一の有機溶媒、例えば、クロロホ
ルム、ジクロロメタン、ヘキサン等に溶解する。好適に
はジクロロメタンを用いる。溶解量は１０〜１０００ｍ
ｇ／ｍＬ程度が例示され、好ましくは２００〜１０００
ｍｇ／ｍＬ程度である。この場合、脂質の安定化のため
に抗酸化剤、例えばトコフェロール（ビタミンＥ）を、
好適にはリン脂質に対する重量％が約０．０１〜０．５
％（ｗ／ｗ）程度になるように添加してもよい。（ｉ）
の薬物を適当な水性溶媒、例えば、ｐＨ４〜１１に調整
した緩衝液（例えば、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、
酢酸緩衝液、生理食塩溶液など）に加えて溶解した溶液
と接触させ、すばやく振盪又は攪拌する。ここに薬物含
有溶液添加量は蛋白質として、用いたリン脂質の１に対
し、０．０１〜１０重量部である。
ルム、ジクロロメタン、ヘキサン等に溶解する。好適に
はジクロロメタンを用いる。溶解量は１０〜１０００ｍ
ｇ／ｍＬ程度が例示され、好ましくは２００〜１０００
ｍｇ／ｍＬ程度である。この場合、脂質の安定化のため
に抗酸化剤、例えばトコフェロール（ビタミンＥ）を、
好適にはリン脂質に対する重量％が約０．０１〜０．５
％（ｗ／ｗ）程度になるように添加してもよい。（ｉ）
の薬物を適当な水性溶媒、例えば、ｐＨ４〜１１に調整
した緩衝液（例えば、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、
酢酸緩衝液、生理食塩溶液など）に加えて溶解した溶液
と接触させ、すばやく振盪又は攪拌する。ここに薬物含
有溶液添加量は蛋白質として、用いたリン脂質の１に対
し、０．０１〜１０重量部である。
【０００９】なお、リポソームの調製に際し、コレステ
ロール、ホスファチジン酸、ジセチルホスフェート、ス
テアリルアミン、パルミチン酸などの脂肪酸等を安定化
剤として添加してもよい。また、本発明製剤はアルブミ
ンン、デキストラン、ビニル重合体、非イオン性界面活
性剤、ゼラチン、ヒドロキシエチル澱粉から選ばれた高
分子物質を安定化剤として配合してもよい。
ロール、ホスファチジン酸、ジセチルホスフェート、ス
テアリルアミン、パルミチン酸などの脂肪酸等を安定化
剤として添加してもよい。また、本発明製剤はアルブミ
ンン、デキストラン、ビニル重合体、非イオン性界面活
性剤、ゼラチン、ヒドロキシエチル澱粉から選ばれた高
分子物質を安定化剤として配合してもよい。
【００１０】当該高分子物質安定化剤は、薬物と共にリ
ポソーム内の空隙に取り込まれていてもよいし、また薬
物を取り込んだリポソーム製剤に添加配合（即ち、リポ
ソーム外に添加・配合）してもよい。もちろんリポソー
ムの内外ともに配合してもよいことはいうまでもない。
当該安定化剤の添加量は脂質１重量部に対して０．５〜
１０重量部、好ましくは１〜５重量部である。
ポソーム内の空隙に取り込まれていてもよいし、また薬
物を取り込んだリポソーム製剤に添加配合（即ち、リポ
ソーム外に添加・配合）してもよい。もちろんリポソー
ムの内外ともに配合してもよいことはいうまでもない。
当該安定化剤の添加量は脂質１重量部に対して０．５〜
１０重量部、好ましくは１〜５重量部である。
【００１１】薬物含有水溶液の添加量は脂質・有機溶媒
液１容量に対して１／１０〜１／１容量程度、好ましく
は１／１０〜１／２容量程度が例示される。乳化操作は
室温またはそれ以下の温度で行う。こうして調製された
ｏ／ｗ型乳剤に低温下で、脂質に対して難溶性の第二の
有機溶媒に添加混合する。低温としては１０℃以下が例
示される。また、第二の有機溶媒としては、所定の温度
で上記の脂質画分を沈澱できる程度に脂質に対して難溶
性を有すればよい。具体的には、酢酸エチル、アセトン
等が例示される。
液１容量に対して１／１０〜１／１容量程度、好ましく
は１／１０〜１／２容量程度が例示される。乳化操作は
室温またはそれ以下の温度で行う。こうして調製された
ｏ／ｗ型乳剤に低温下で、脂質に対して難溶性の第二の
有機溶媒に添加混合する。低温としては１０℃以下が例
示される。また、第二の有機溶媒としては、所定の温度
で上記の脂質画分を沈澱できる程度に脂質に対して難溶
性を有すればよい。具体的には、酢酸エチル、アセトン
等が例示される。
【００１２】生成した沈澱画分を回収する。その方法と
しては遠心分離等が例示される。沈澱画分（薬物・脂質
複合体を含む）を適当な水性溶媒で懸濁して、本発明の
リポソーム組成物が調製される。本発明のリポソーム組
成物は粒子径として１０ｎｍ〜５０μｍ程度、好ましく
は５０ｎｍ〜２０μｍが例示される。
しては遠心分離等が例示される。沈澱画分（薬物・脂質
複合体を含む）を適当な水性溶媒で懸濁して、本発明の
リポソーム組成物が調製される。本発明のリポソーム組
成物は粒子径として１０ｎｍ〜５０μｍ程度、好ましく
は５０ｎｍ〜２０μｍが例示される。
【００１３】複合体の単離・精製は遠心分離、ゲル濾過
など自体既知の手段にて行うことができる。複合体は、
次いで要すれば生理的に許容される水溶液で洗浄し、分
注を行い、液状製剤、ペレット状、懸濁状製剤として調
製する。製剤化は医薬品の製法において広く公知の方法
に準ずる。又本製剤は、液状製剤を凍結させた後減圧下
で乾燥させ、凍結乾燥製剤としても提供される。
など自体既知の手段にて行うことができる。複合体は、
次いで要すれば生理的に許容される水溶液で洗浄し、分
注を行い、液状製剤、ペレット状、懸濁状製剤として調
製する。製剤化は医薬品の製法において広く公知の方法
に準ずる。又本製剤は、液状製剤を凍結させた後減圧下
で乾燥させ、凍結乾燥製剤としても提供される。
【００１４】その投与量としては、症状、性状、体重、
年齢等に応じて増減することができる。また、投与経路
としては、例えば、筋肉内、皮下などが挙げられる。
年齢等に応じて増減することができる。また、投与経路
としては、例えば、筋肉内、皮下などが挙げられる。
【００１５】
【発明の効果】本発明の複合体は薬物そのものに比べ
て、生体内、特に血中での消失を抑え、血中濃度を維持
させることができる。従って、薬物本来の性質と併せ
て、薬物の薬理活性を増強することができる。本発明の
製法により調製されたリポソーム組成物は含有する薬
物、特に生理活性物質の分解を抑制することができ、高
封入率を有し、皮下または筋肉内投与が可能であり、薬
物の徐放性に寄与することができる。
て、生体内、特に血中での消失を抑え、血中濃度を維持
させることができる。従って、薬物本来の性質と併せ
て、薬物の薬理活性を増強することができる。本発明の
製法により調製されたリポソーム組成物は含有する薬
物、特に生理活性物質の分解を抑制することができ、高
封入率を有し、皮下または筋肉内投与が可能であり、薬
物の徐放性に寄与することができる。
【００１６】
【実施例】本発明をより詳細に説明するために実施例お
よび実験例を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限
定されるものではない。ただし、実施例および実験例で
用いられる略号は以下の通り。 ＥＰＣ：卵ホスファチジルコリン ＭＬＶ：マルチラメラベシクル ＳＡ：ステアリルアミン 実施例１ リポソームの調製 ナス型フラスコにＥＰＣ８００ｍｇを含むヘキサン−エ
タノール溶液を入れ、室温・減圧下で乾燥した。ジクロ
ロメタン２ｍＬを添加し、ＥＰＣを溶解した。ＩＦＮ−
α（１０5 単位／ｍＬ）水溶液０．５ｍＬを添加し、バ
イオトロン（メカニカル・ミキサー）で乳化した。この
乳化剤をドライアイス−エタノールで冷却した酢酸エチ
ル２０ｍＬに添加し、生成した沈澱を遠心分離（１万ｇ
で１０分間）にて回収した。この薬物・ＥＰＣ複合体か
らなる沈殿画分に緩衝液または生理食塩液２０ｍＬを添
加し、再懸濁して本発明のリポソーム組成物を得た。
よび実験例を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限
定されるものではない。ただし、実施例および実験例で
用いられる略号は以下の通り。 ＥＰＣ：卵ホスファチジルコリン ＭＬＶ：マルチラメラベシクル ＳＡ：ステアリルアミン 実施例１ リポソームの調製 ナス型フラスコにＥＰＣ８００ｍｇを含むヘキサン−エ
タノール溶液を入れ、室温・減圧下で乾燥した。ジクロ
ロメタン２ｍＬを添加し、ＥＰＣを溶解した。ＩＦＮ−
α（１０5 単位／ｍＬ）水溶液０．５ｍＬを添加し、バ
イオトロン（メカニカル・ミキサー）で乳化した。この
乳化剤をドライアイス−エタノールで冷却した酢酸エチ
ル２０ｍＬに添加し、生成した沈澱を遠心分離（１万ｇ
で１０分間）にて回収した。この薬物・ＥＰＣ複合体か
らなる沈殿画分に緩衝液または生理食塩液２０ｍＬを添
加し、再懸濁して本発明のリポソーム組成物を得た。
【００１７】ゲル濾過 リポソーム分散液を次のようにしてゲル濾過を行った。
セファクリル（Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ）Ｓ−４００ゲルを
充填したカラム（φ１．０×１８ｃｍ）をゼラチン入り
トリス緩衝液ｐＨ７．４で平衡化したものでゲル濾過を
行った。ボイド付近に溶出された脂質溶出画分を回収し
た。
セファクリル（Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ）Ｓ−４００ゲルを
充填したカラム（φ１．０×１８ｃｍ）をゼラチン入り
トリス緩衝液ｐＨ７．４で平衡化したものでゲル濾過を
行った。ボイド付近に溶出された脂質溶出画分を回収し
た。
【００１８】実施例２ ＥＰＣの代わりにＥＰＣおよびＳＡ混合物（４：１）を
用いる以外は全て実施例１に準じて行い、同様に本発明
のリポソーム組成物を得た。 実施例３ ＩＦＮ−αの代わりにＵＫ前駆体を用いて実施例１と同
様に処理を行い、リポソーム組成物を調製した。
用いる以外は全て実施例１に準じて行い、同様に本発明
のリポソーム組成物を得た。 実施例３ ＩＦＮ−αの代わりにＵＫ前駆体を用いて実施例１と同
様に処理を行い、リポソーム組成物を調製した。
【００１９】実験例１ 実施例１により調製したリポソーム組成物において、薬
物の封入率は６１％（すなわち、薬物はリポソーム画分
に６１％、外部の水相には３９％が存在）、平均粒子径
は４．６μｍであった。一方、従来法（特開平３−６３
２９８）の方法に準じてＥＰＣの脂質薄膜を調製し、Ｉ
ＦＮ−α水溶液を加えて懸濁してＭＬＶを調製した。封
入率は２５％であった。
物の封入率は６１％（すなわち、薬物はリポソーム画分
に６１％、外部の水相には３９％が存在）、平均粒子径
は４．６μｍであった。一方、従来法（特開平３−６３
２９８）の方法に準じてＥＰＣの脂質薄膜を調製し、Ｉ
ＦＮ−α水溶液を加えて懸濁してＭＬＶを調製した。封
入率は２５％であった。
【００２０】実験例２ 実施例１により調製したリポソーム組成物（ＩＦＮ−α
２００μｇ／ｍＬ）を７週齢のＢＡＬＢ／Ｃマウス（雄
性、体重２５ｇ）の背部皮下に０．１ｍＬ投与した。投
与１２０時間後にマウスを薬殺して心臓より採血し、血
漿を分離した。また、投与部位を摘出し、１％トリトン
Ｘ−１００（１ｍＬ）中で細断、投与部位に残存する薬
物を抽出した。
２００μｇ／ｍＬ）を７週齢のＢＡＬＢ／Ｃマウス（雄
性、体重２５ｇ）の背部皮下に０．１ｍＬ投与した。投
与１２０時間後にマウスを薬殺して心臓より採血し、血
漿を分離した。また、投与部位を摘出し、１％トリトン
Ｘ−１００（１ｍＬ）中で細断、投与部位に残存する薬
物を抽出した。
【００２１】対照群として、薬物を生理食塩液に溶解し
て２００μｇ／ｍＬ溶液としたものを用いた。血漿及び
組織抽出液中の薬物濃度はＥＬＩＳＡ法にて測定した。
その結果、薬物の血漿濃度は０．２６ｎｇ／ｍＬ（対照
群は０ｎｇ／ｍＬ）、投与部位での残存率は２４％（対
照群は０％）であった。従って、本発明のリポソーム組
成物は徐放性製剤として有用なことが期待された。
て２００μｇ／ｍＬ溶液としたものを用いた。血漿及び
組織抽出液中の薬物濃度はＥＬＩＳＡ法にて測定した。
その結果、薬物の血漿濃度は０．２６ｎｇ／ｍＬ（対照
群は０ｎｇ／ｍＬ）、投与部位での残存率は２４％（対
照群は０％）であった。従って、本発明のリポソーム組
成物は徐放性製剤として有用なことが期待された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松田 寛 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 上田 泰生 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内
Claims (1)
- 【請求項１】 脂質を第一の有機溶媒に溶解し、
薬物含有水溶液を添加して乳化し、 脂質に対して
難溶性の第二の有機溶媒を低温で添加し、沈澱画分を
回収し、 水性溶媒で懸濁することを特徴とする薬物
含有リポソーム組成物の製造方法。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5056378A JPH06247842A (ja) | 1993-02-23 | 1993-02-23 | リポソーム組成物の製造方法 |
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