JP3272736B2 - リポソーム製剤 - Google Patents
リポソーム製剤Info
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- JP3272736B2 JP3272736B2 JP1115591A JP1115591A JP3272736B2 JP 3272736 B2 JP3272736 B2 JP 3272736B2 JP 1115591 A JP1115591 A JP 1115591A JP 1115591 A JP1115591 A JP 1115591A JP 3272736 B2 JP3272736 B2 JP 3272736B2
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- Japan
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- nonionic surfactant
- agent
- liposome preparation
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
- A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、リン脂質に非イオン性
界面活性剤を含有することにより、血液中での持続性を
増加させたリポソーム製剤に関する。
界面活性剤を含有することにより、血液中での持続性を
増加させたリポソーム製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】医薬の分野において、標的指向型製剤の
一つとして各種薬物を封入したリポソーム製剤の開発が
さかんである。リポソームには血液内に投与すると、肝
臓、脾臓、肺などの網内系（ＲＥＳ）に捕捉される性質
がある。これは薬物の標的臓器が肝臓や肺等であれば有
利な性質となるが、全身的な作用を目的とする薬物、標
的部位がＲＥＳ以外の薬物または肝臓、脾臓等に毒性が
強く現れる薬物では大きな欠点となる。
一つとして各種薬物を封入したリポソーム製剤の開発が
さかんである。リポソームには血液内に投与すると、肝
臓、脾臓、肺などの網内系（ＲＥＳ）に捕捉される性質
がある。これは薬物の標的臓器が肝臓や肺等であれば有
利な性質となるが、全身的な作用を目的とする薬物、標
的部位がＲＥＳ以外の薬物または肝臓、脾臓等に毒性が
強く現れる薬物では大きな欠点となる。
【０００３】これまでにリポソームのＲＥＳへの補捉を
回避する手段として生体内の情報伝達物質であるガング
リオシドＧＭ1 「フェブス レター（FEBS Lett.)、 2
23巻、42頁、1987年」やホスファチジルイノシトール
「プロシーデイング オブ ナショナル アカデミー
オブ サイエンシズ ユー．エス．エー．（ Proc.Nat
l．Acad.Sci.U.S.A.) 、85巻、6949頁、1988年」、また
生体内で薬物の代謝作用に関与するグルクロン酸誘導体
「ケミカル アンド ファーマセウテイカル ブルチン
(Chem.Pharm.Bull.)3８巻、1663頁、1990年」をリポソ
ームへ導入する技術が報告されている。また特開昭６３
−３１３７２４号公報にはリポソームにシアル酸誘導体
を導入することにより、投与２時間後の血液中存在率を
元のリポソームに対し約１．５倍増加させた技術が開示
されている。
回避する手段として生体内の情報伝達物質であるガング
リオシドＧＭ1 「フェブス レター（FEBS Lett.)、 2
23巻、42頁、1987年」やホスファチジルイノシトール
「プロシーデイング オブ ナショナル アカデミー
オブ サイエンシズ ユー．エス．エー．（ Proc.Nat
l．Acad.Sci.U.S.A.) 、85巻、6949頁、1988年」、また
生体内で薬物の代謝作用に関与するグルクロン酸誘導体
「ケミカル アンド ファーマセウテイカル ブルチン
(Chem.Pharm.Bull.)3８巻、1663頁、1990年」をリポソ
ームへ導入する技術が報告されている。また特開昭６３
−３１３７２４号公報にはリポソームにシアル酸誘導体
を導入することにより、投与２時間後の血液中存在率を
元のリポソームに対し約１．５倍増加させた技術が開示
されている。
【０００４】一方、特開昭６２−９５１３４号公報には
リン脂質とリン脂質に対して１〜１５重量％の親水性非
イオン界面活性剤を含むリポソームの製造法が特許の請
求範囲で請求されており、リン脂質に対して約１０およ
び約１５％の非イオン性界面活性剤を添加したリポソー
ムの製造法の具体例がしめされているが、該リポソーム
を用いた場合の含有薬物の持続効果等は記載されていな
い。
リン脂質とリン脂質に対して１〜１５重量％の親水性非
イオン界面活性剤を含むリポソームの製造法が特許の請
求範囲で請求されており、リン脂質に対して約１０およ
び約１５％の非イオン性界面活性剤を添加したリポソー
ムの製造法の具体例がしめされているが、該リポソーム
を用いた場合の含有薬物の持続効果等は記載されていな
い。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、人体
に副作用となる生理作用を生じさす物質を加えること無
しにＲＥＳへの補足を回避して、血液中での持続性を増
加させたリポソーム製剤を提供することである。
に副作用となる生理作用を生じさす物質を加えること無
しにＲＥＳへの補足を回避して、血液中での持続性を増
加させたリポソーム製剤を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、リン脂質とそ
の３重量％以下の非イオン性界面活性剤とを含有するリ
ポソーム製剤に関する。
の３重量％以下の非イオン性界面活性剤とを含有するリ
ポソーム製剤に関する。
【０００７】本発明における非イオン性界面活性剤と
は、ソルビタン脂肪酸エステル，脂肪酸モノグリセリド
等の一般的な界面活性剤を用いることもできるが、好ま
しくはポリオキシエチレン基をその分子構造の中に含有
している非イオン性界面活性剤を用いる。具体的には、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン
セチルアルコール等ポリオキシエチレンアルコール類、
エマルフォゲンＢＣ等ポリオキシエチレンイソアルコー
ル類、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル等
ポリオキシエチレンｐ−ｔｅｒｔ−オクチルフェノール
類、ポリエチレングリコールモノ（ノニルフェニル）エ
ーテル等ポリオキシエチレンノニルフェノール類、ソル
ビタンモノオレート等ポリオキシエチレン脂肪酸エステ
ル類、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等ポ
リオキシエチレンソルビトールエステル類が挙げられ
る。
は、ソルビタン脂肪酸エステル，脂肪酸モノグリセリド
等の一般的な界面活性剤を用いることもできるが、好ま
しくはポリオキシエチレン基をその分子構造の中に含有
している非イオン性界面活性剤を用いる。具体的には、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン
セチルアルコール等ポリオキシエチレンアルコール類、
エマルフォゲンＢＣ等ポリオキシエチレンイソアルコー
ル類、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル等
ポリオキシエチレンｐ−ｔｅｒｔ−オクチルフェノール
類、ポリエチレングリコールモノ（ノニルフェニル）エ
ーテル等ポリオキシエチレンノニルフェノール類、ソル
ビタンモノオレート等ポリオキシエチレン脂肪酸エステ
ル類、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等ポ
リオキシエチレンソルビトールエステル類が挙げられ
る。
【０００８】非イオン性界面活性剤の添加量は、膜構成
成分であるリン脂質に対して１０重量％未満用いられ
る。
成分であるリン脂質に対して１０重量％未満用いられ
る。
【０００９】リポソームを構成するリン脂質としては、
ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミ
ン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、ホスフ
ァチジルグリセロール、リゾホスファチジルコリン、ス
フィンゴミエリン、卵黄レシチン、大豆レシチン等の天
然または合成のリン脂質、水素添加リン脂質もしくはグ
リセロホスフォグリセロ糖脂質等を単独または２種以上
混合しているものを用いる。
ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミ
ン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、ホスフ
ァチジルグリセロール、リゾホスファチジルコリン、ス
フィンゴミエリン、卵黄レシチン、大豆レシチン等の天
然または合成のリン脂質、水素添加リン脂質もしくはグ
リセロホスフォグリセロ糖脂質等を単独または２種以上
混合しているものを用いる。
【００１０】リポソームは、必要により膜安定化剤とし
て、コレステロール等のステロール類、抗酸化剤として
トコフェロール等、あるいは荷電物質としてステアリル
アミン、ジセチルホスフェート、ガングリオシド等を添
加しているものを用いても良い。
て、コレステロール等のステロール類、抗酸化剤として
トコフェロール等、あるいは荷電物質としてステアリル
アミン、ジセチルホスフェート、ガングリオシド等を添
加しているものを用いても良い。
【００１１】リポソームの内殻及び外側の水溶液は、リ
ン酸、酢酸、クエン酸等の緩衝液を構成する物質、塩化
ナトリウム、グルコース、グリセリン等の等張化剤、ア
スコルビン酸、グルタチオン等の抗酸化剤、クロルブタ
ノール、パラベン等の防腐剤等を加えたものを用いても
良い。
ン酸、酢酸、クエン酸等の緩衝液を構成する物質、塩化
ナトリウム、グルコース、グリセリン等の等張化剤、ア
スコルビン酸、グルタチオン等の抗酸化剤、クロルブタ
ノール、パラベン等の防腐剤等を加えたものを用いても
良い。
【００１２】リポソームは、マルチラメラベシクル、ラ
ージユニラメラベシクル、スモールユニラメラベシクル
等いずれの形状のリポソームを用いても良い。
ージユニラメラベシクル、スモールユニラメラベシクル
等いずれの形状のリポソームを用いても良い。
【００１３】リポソームに封入する薬物は、水溶性、脂
溶性、両親媒性等のいずれの物性の薬物でも良く、シス
プラチン、カルボプラチン、アドリアマイシン、ダウノ
マイシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ビンクリス
チン、ビンブラスチン、マイトマイシンＣ、アクチノマ
イシンＤ、ブレオマイシン、５−フルオロウラシル、ダ
カルバジン、メトトレキサート、シトシンアラビノシ
ド、ロイコボリン、ネオカルチノスタチン、プレドニゾ
ロン、Ｌ−アスパラギナ−ゼ、シクロホスファミド等の
制癌剤および制癌剤との併用剤、インターフェロン、コ
ロニー刺激因子、インターロイキン、腫瘍壊死因子、テ
イッシュ・プラスミノーゲン・アクテイベーター、イン
シュリン、カルシトニン等の各種成長因子、ウリカー
ゼ、スーパーオキサイド デイスムターゼ、性腺刺激ホ
ルモン放出因子、デスモプレシン、副腎皮質刺激ホルモ
ン、シクロスポリン、モチリン、グラミシジンＳ、エン
ケファリン、グルタチオン、第VIII因子、ウロキナー
ゼ、アルカリホスファターゼ、ワクチン類等の生理活性
ペプチド、蛋白質および酵素類、ゲンタミシン、ストレ
プトマイシン、カナマイシン、（硫酸）ミクロノマイシ
ン、（硫酸）アストロマイシン、（硫酸）シソマイシ
ン、アミカシン、トブラマイシン、ベカナマイシン、セ
ファクロル、セフメタゾール、セフピラミドナトリウ
ム、セフォチアム、セファゾリンナトリウム、ラタモキ
セフナトリウム、セフメノキシム、スルバクタムナトリ
ウム、セフォペラゾンナトリウム、セフピラミドナトリ
ウム、アモキシシリン、バカンピシリン、タランピシリ
ン等の抗菌剤、アンホテリシンＢのような抗カビ剤、ビ
タミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ（トコフェロー
ル）、ビタミンＫ、チアミン、リボフラビン、ビオチ
ン、コリン、ビタミンＢ12、ビタミンＣ、ユビキノン、
カルニチン等のビタミン類およびビタミン様作用因子、
アンチモン酸メグルミン等の抗原虫薬、ヘパリン等の抗
血液凝固剤、オキサトミド、アモキサノクス等の抗アレ
ルギー剤、ムラミルジペプチド、ムラミルペプチド、レ
バミゾール等の免疫賦活剤、リドカイン、クロルプロマ
ジン、ジブカイン、プロプラノロール、チモロール、キ
ニジン、ピロカルピン、ドパミン、セロトニン、イミプ
ラミン、ジフェンヒダントイン、キニン、クロロキニン
等が用いられる。
溶性、両親媒性等のいずれの物性の薬物でも良く、シス
プラチン、カルボプラチン、アドリアマイシン、ダウノ
マイシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ビンクリス
チン、ビンブラスチン、マイトマイシンＣ、アクチノマ
イシンＤ、ブレオマイシン、５−フルオロウラシル、ダ
カルバジン、メトトレキサート、シトシンアラビノシ
ド、ロイコボリン、ネオカルチノスタチン、プレドニゾ
ロン、Ｌ−アスパラギナ−ゼ、シクロホスファミド等の
制癌剤および制癌剤との併用剤、インターフェロン、コ
ロニー刺激因子、インターロイキン、腫瘍壊死因子、テ
イッシュ・プラスミノーゲン・アクテイベーター、イン
シュリン、カルシトニン等の各種成長因子、ウリカー
ゼ、スーパーオキサイド デイスムターゼ、性腺刺激ホ
ルモン放出因子、デスモプレシン、副腎皮質刺激ホルモ
ン、シクロスポリン、モチリン、グラミシジンＳ、エン
ケファリン、グルタチオン、第VIII因子、ウロキナー
ゼ、アルカリホスファターゼ、ワクチン類等の生理活性
ペプチド、蛋白質および酵素類、ゲンタミシン、ストレ
プトマイシン、カナマイシン、（硫酸）ミクロノマイシ
ン、（硫酸）アストロマイシン、（硫酸）シソマイシ
ン、アミカシン、トブラマイシン、ベカナマイシン、セ
ファクロル、セフメタゾール、セフピラミドナトリウ
ム、セフォチアム、セファゾリンナトリウム、ラタモキ
セフナトリウム、セフメノキシム、スルバクタムナトリ
ウム、セフォペラゾンナトリウム、セフピラミドナトリ
ウム、アモキシシリン、バカンピシリン、タランピシリ
ン等の抗菌剤、アンホテリシンＢのような抗カビ剤、ビ
タミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ（トコフェロー
ル）、ビタミンＫ、チアミン、リボフラビン、ビオチ
ン、コリン、ビタミンＢ12、ビタミンＣ、ユビキノン、
カルニチン等のビタミン類およびビタミン様作用因子、
アンチモン酸メグルミン等の抗原虫薬、ヘパリン等の抗
血液凝固剤、オキサトミド、アモキサノクス等の抗アレ
ルギー剤、ムラミルジペプチド、ムラミルペプチド、レ
バミゾール等の免疫賦活剤、リドカイン、クロルプロマ
ジン、ジブカイン、プロプラノロール、チモロール、キ
ニジン、ピロカルピン、ドパミン、セロトニン、イミプ
ラミン、ジフェンヒダントイン、キニン、クロロキニン
等が用いられる。
【００１４】以下に本発明の非イオン性界面活性剤含有
リポソームの調製法を説明するが、本発明リポソームの
調製法は特に制限はなく、一般的なリポソームの調製法
を用いることができる。
リポソームの調製法を説明するが、本発明リポソームの
調製法は特に制限はなく、一般的なリポソームの調製法
を用いることができる。
【００１５】調製法 リン脂質および非イオン性界面活性剤を、必要により抗
酸化剤を添加しアルコール、クロロホルム等の有機溶媒
に溶解し、減圧下有機溶媒を除去後、水溶性薬物の入っ
た食塩水を添加した後、振とうすることによりマルチラ
メラベシクル状のリポソームを得ることができる。
酸化剤を添加しアルコール、クロロホルム等の有機溶媒
に溶解し、減圧下有機溶媒を除去後、水溶性薬物の入っ
た食塩水を添加した後、振とうすることによりマルチラ
メラベシクル状のリポソームを得ることができる。
【００１６】必要に応じて、リポソーム内に内包されな
かった薬物を遠心分離等の手段で除去しても良い。また
孔径１００ｎｍのポリカーボネート膜を用いてエクスト
ルーダー〔ライペックス バイオメンブランス（Lipex
Biomembranes) 社製〕によりサイジングを行ってもよ
い。得られたリポソームはそのままでも使用できるが、
必要によりマンニトール、ラクトース、グリシン等の賦
形剤を加え凍結乾燥もできる。
かった薬物を遠心分離等の手段で除去しても良い。また
孔径１００ｎｍのポリカーボネート膜を用いてエクスト
ルーダー〔ライペックス バイオメンブランス（Lipex
Biomembranes) 社製〕によりサイジングを行ってもよ
い。得られたリポソームはそのままでも使用できるが、
必要によりマンニトール、ラクトース、グリシン等の賦
形剤を加え凍結乾燥もできる。
【００１７】リポソームは注射剤として用いるのが一般
的であるが、経口剤、点鼻剤、点眼剤、経皮剤、坐剤、
吸入剤として加工して使用することもできる。
的であるが、経口剤、点鼻剤、点眼剤、経皮剤、坐剤、
吸入剤として加工して使用することもできる。
【００１８】以下に実施例および参考例を示す。
【００１９】
【００２０】実施例１ 大豆ホスファチジルコリン１ｇ、リポソーム中の薬物と
してのα−トコフェロール４０ｍｇ、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油〔ＨＣＯ−６０＊（＊以下商品名を示
す）〕１０ｍｇを１０ｍｌのメタノールに溶解後、約４
０℃の恒温槽で加温しながら、ロータリーエバポレータ
ーでメタノールを減圧下除去した。得られた脂質膜に最
終液量が１０ｍｌとなるように注射用蒸留水を加えて、
ボルテックスミキサーを用いて激しく振とう攪はんし、
マルチラメラベシクル状のリポソーム（組成物１）を得
た。この溶液を孔径１００μｍのポリカーボネート膜を
装着したエクストルーダーで１０回サイジングした。得
られたリポソームは動的光散乱法により粒子径がほぼ１
００ｎｍであることを確認した。
してのα−トコフェロール４０ｍｇ、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油〔ＨＣＯ−６０＊（＊以下商品名を示
す）〕１０ｍｇを１０ｍｌのメタノールに溶解後、約４
０℃の恒温槽で加温しながら、ロータリーエバポレータ
ーでメタノールを減圧下除去した。得られた脂質膜に最
終液量が１０ｍｌとなるように注射用蒸留水を加えて、
ボルテックスミキサーを用いて激しく振とう攪はんし、
マルチラメラベシクル状のリポソーム（組成物１）を得
た。この溶液を孔径１００μｍのポリカーボネート膜を
装着したエクストルーダーで１０回サイジングした。得
られたリポソームは動的光散乱法により粒子径がほぼ１
００ｎｍであることを確認した。
【００２１】実施例２ 大豆ホスファチジルコリン１ｇ、α−トコフェロール４
０ｍｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−６
０）３０ｍｇの分量で実施例１と同様に操作し、粒子径
約１００ｎｍのリポソーム（組成物２）を調製した。
０ｍｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−６
０）３０ｍｇの分量で実施例１と同様に操作し、粒子径
約１００ｎｍのリポソーム（組成物２）を調製した。
【００２２】実施例３ 大豆ホスファチジルコリン１ｇ、α−トコフェロール４
０ｍｇ、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート
（Ｔｗｅｅｎ ８０＊）１０ｍｇを１０ｍｌのイソプロ
ピルアルコールに溶解し、以後実施例１と同様に操作
し、粒子径約１００ｎｍのリポソーム（組成物３）を調
製した。
０ｍｇ、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート
（Ｔｗｅｅｎ ８０＊）１０ｍｇを１０ｍｌのイソプロ
ピルアルコールに溶解し、以後実施例１と同様に操作
し、粒子径約１００ｎｍのリポソーム（組成物３）を調
製した。
【００２３】実施例４ 大豆ホスファチジルコリン１ｇ、α−トコフェロール４
０ｍｇ、Ｔｗｅｅｎ８０（３０ｍｇ）を１０ｍｌのイソ
プロピルアルコールに溶解し、以後実施例１と同様に操
作し、粒子径約１００ｎｍのリポソーム（組成物４）を
調製した。
０ｍｇ、Ｔｗｅｅｎ８０（３０ｍｇ）を１０ｍｌのイソ
プロピルアルコールに溶解し、以後実施例１と同様に操
作し、粒子径約１００ｎｍのリポソーム（組成物４）を
調製した。
【００２４】実施例５ 大豆ホスファチジルコリン１ｇ、α−トコフェロール４
０ｍｇ、ポリオキシエチレンセチルアルコールエーテル
（Ｂｒｉｊ ５８＊）１０ｍｇを１０ｍｌのイソプロピ
ルアルコールに溶解し、以後実施例１と同様に操作し粒
子径約１００ｎｍのリポソーム（組成物５）を調製し
た。
０ｍｇ、ポリオキシエチレンセチルアルコールエーテル
（Ｂｒｉｊ ５８＊）１０ｍｇを１０ｍｌのイソプロピ
ルアルコールに溶解し、以後実施例１と同様に操作し粒
子径約１００ｎｍのリポソーム（組成物５）を調製し
た。
【００２５】参考例１ 大豆ホスファチジルコリン１ｇ、α−トコフェロール４
０ｍｇを１０ｍｌのイソプロピルアルコールに溶解し、
以後実施例１と同様に操作し、粒子径約１００ｎｍのリ
ポソーム（組成物ａ）を調製した。
０ｍｇを１０ｍｌのイソプロピルアルコールに溶解し、
以後実施例１と同様に操作し、粒子径約１００ｎｍのリ
ポソーム（組成物ａ）を調製した。
【００２６】参考例２ 大豆ホスファチジルコリン１ｇ、α−トコフェロール４
０ｍｇを１０ｍｌのイソプロピルアルコールに溶解し、
これにホスファチジルイノシトール５５ｍｇを溶解させ
たクロロホルム５ｍｌを混合させた。約４０°Ｃの恒温
槽で加温しながら、ロータリーエバポレーターで溶媒を
減圧下除去した。得られた脂質膜に最終液量が２０ｍｌ
となるように注射用蒸留水を加え、以後実施例１と同様
に操作し、粒子径約１００ｎｍのリポソーム（組成物
ｂ）を調製した。
０ｍｇを１０ｍｌのイソプロピルアルコールに溶解し、
これにホスファチジルイノシトール５５ｍｇを溶解させ
たクロロホルム５ｍｌを混合させた。約４０°Ｃの恒温
槽で加温しながら、ロータリーエバポレーターで溶媒を
減圧下除去した。得られた脂質膜に最終液量が２０ｍｌ
となるように注射用蒸留水を加え、以後実施例１と同様
に操作し、粒子径約１００ｎｍのリポソーム（組成物
ｂ）を調製した。
【００２７】参考例３ 大豆ホスファチジルコリン１ｇ、α−トコフェロール４
０ｍｇを１０ｍｌのイソプロピルアルコールに溶解し、
これにグルクロン酸パルミテ−ト２６．８ｍｇを溶解さ
せたクロロホルム５ｍｌを混合させた。以後実施例１と
同様に操作し、粒子径約１００ｎｍのリポソーム（組成
物ｃ）を調製した。
０ｍｇを１０ｍｌのイソプロピルアルコールに溶解し、
これにグルクロン酸パルミテ−ト２６．８ｍｇを溶解さ
せたクロロホルム５ｍｌを混合させた。以後実施例１と
同様に操作し、粒子径約１００ｎｍのリポソーム（組成
物ｃ）を調製した。
【００２８】参考例４ 大豆ホスファチジルコリン９００ｍｇ、α−トコフェロ
ール４０ｍｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣ
Ｏ−６０）１００ｍｇの分量で実施例１と同様に操作
し、粒子径約１００ｎｍのリポソーム（組成物ｄ）を調
製した。
ール４０ｍｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣ
Ｏ−６０）１００ｍｇの分量で実施例１と同様に操作
し、粒子径約１００ｎｍのリポソーム（組成物ｄ）を調
製した。
【００２９】次に、本発明リポソームの血液中持続効果
を試験例で示す。
を試験例で示す。
【００３０】試験例１ ウレタン麻酔下、雄性ウイスター系ラットの大腿部静脈
および頸動脈にカニューレを挿入した。大腿部静脈より
組成物１〜５および対照として非イオン性界面活性剤を
含まない組成物ａを１ｍｌ／ｋｇ投与した。投与後２時
間まで経時的に頸動脈より採血し、ヘパリン処理の後、
遠心分離を行い血しょうを得た。得られた血しょう中の
α−トコフェロール濃度を高速液体クロマトグラフィー
法により定量し、その結果を第１図に示した。
および頸動脈にカニューレを挿入した。大腿部静脈より
組成物１〜５および対照として非イオン性界面活性剤を
含まない組成物ａを１ｍｌ／ｋｇ投与した。投与後２時
間まで経時的に頸動脈より採血し、ヘパリン処理の後、
遠心分離を行い血しょうを得た。得られた血しょう中の
α−トコフェロール濃度を高速液体クロマトグラフィー
法により定量し、その結果を第１図に示した。
【００３１】第１図によれば、組成物１〜５が、対照組
成物ａよりも高い血しょう中のα−トコフェロール濃度
を示し、リポソームの血液中での持続性の増加が認めら
れた。
成物ａよりも高い血しょう中のα−トコフェロール濃度
を示し、リポソームの血液中での持続性の増加が認めら
れた。
【００３２】試験例２ 組成物２、組成物ａ並びに比較例としての組成物ｂおよ
びｃを試験例１と同様の方法により投与し、投与後の血
しょう中のα−トコフェロール濃度を測定した。結果を
第２図に示した。
びｃを試験例１と同様の方法により投与し、投与後の血
しょう中のα−トコフェロール濃度を測定した。結果を
第２図に示した。
【００３３】第２図によれば、組成物２が、組成物ｂお
よびｃよりも高い血しょう中のα−トコフェロール濃度
を示し、リポソームの血液中での持続性の増加が認めら
れた。
よびｃよりも高い血しょう中のα−トコフェロール濃度
を示し、リポソームの血液中での持続性の増加が認めら
れた。
【００３４】試験例３ ウレタン麻酔下、雄性ウイスター系ラットの大腿部静脈
および頸動脈にカニューレを挿入した。大腿部静脈より
組成物１〜５および対照として組成物ａおよび比較例と
して非イオン界面活性剤１０％を含んだ組成物ｄを１ｍ
ｌ／ｋｇ投与した。投与後２時間めにラットを断頭し、
肝臓、脾臓および肺臓を摘出し各臓器中のα−トコフェ
ロール量を高速液体クロマトグラフィー法により定量し
た。α−トコフェロール量の投与量に対する各臓器およ
び肝臓、脾臓および肺臓をＲＥＳとした場合の臓器分布
（％）を算出し、その結果を第１表に示した。
および頸動脈にカニューレを挿入した。大腿部静脈より
組成物１〜５および対照として組成物ａおよび比較例と
して非イオン界面活性剤１０％を含んだ組成物ｄを１ｍ
ｌ／ｋｇ投与した。投与後２時間めにラットを断頭し、
肝臓、脾臓および肺臓を摘出し各臓器中のα−トコフェ
ロール量を高速液体クロマトグラフィー法により定量し
た。α−トコフェロール量の投与量に対する各臓器およ
び肝臓、脾臓および肺臓をＲＥＳとした場合の臓器分布
（％）を算出し、その結果を第１表に示した。
【００３５】第１表によれば、組成物１〜５は、対照組
成物ａおよび組成物ｄよりもＲＥＳを構成する肝臓、脾
臓、肺臓への総合分布率が低いことが認められた。
成物ａおよび組成物ｄよりもＲＥＳを構成する肝臓、脾
臓、肺臓への総合分布率が低いことが認められた。
【００３６】
【表１】
【００３７】
【発明の効果】本発明により、ＲＥＳに補捉されずに血
液中での持続性が長い、非イオン性界面活性剤を添加し
たリポソームが提供される。
液中での持続性が長い、非イオン性界面活性剤を添加し
たリポソームが提供される。
【図１】非イオン性界面活性剤添加リポソームの血液中
持続効果
持続効果
−−−Ｘ−−− 組成物ａ ───○─── 組成物１ ───●─── 組成物２ ───□─── 組成物３ ───■─── 組成物４ ───◎─── 組成物５
【図２】非イオン性界面活性剤添加リポソームと公知の
リポソームとの血液中持続効果の比較
リポソームとの血液中持続効果の比較
−−−Ｘ−−− 組成物ａ ───●─── 組成物２ −−−★−−− 組成物ｂ −−−☆−−− 組成物ｃ
Claims (16)
- 【請求項１】 ビタミン類またはビタミン様作用因子、
リン脂質、およびリン脂質１重量部に対して０重量部を
越えて０．０３重量部以下の非イオン性界面活性剤を含
有するリポソーム製剤。 - 【請求項２】 非イオン性界面活性剤がポリオキシエチ
レン基を含有する非イオン性界面活性剤である請求項１
記載のリポソーム製剤。 - 【請求項３】 ビタミン類またはビタミン様作用因子、
リン脂質、およびリン脂質１重量部に対して０重量部を
越えて０．０３重量部以下の非イオン性界面活性剤を配
合することを特徴とするリポソーム製剤の調剤方法。 - 【請求項４】 非イオン性界面活性剤がポリオキシエチ
レン基を含有する非イオン性界面活性剤である請求項３
記載のリポソーム製剤の調剤方法。 - 【請求項５】 リン脂質とリン脂質１重量部に対して０
重量部を越えて０．０３重量部以下の非イオン性界面活
性剤とを配合することを特徴とするリポソーム製剤への
網内系低分布性の付与方法。 - 【請求項６】 非イオン性界面活性剤がポリオキシエチ
レン基を含有する非イオン性界面活性剤である請求項５
記載のリポソーム製剤への網内系低分布性の付与方法。 - 【請求項７】 リポソーム製剤が、制癌剤および制癌剤
との併用剤、生理活性ペプチド、蛋白質または酵素類、
抗菌剤、抗カビ剤、ビタミン類またはビタミン様作用因
子、抗原虫薬、抗血液凝固剤、抗アレルギー剤、免疫賦
活剤、リドカイン、クロルプロマジン、ジブカイン、プ
ロプラノロール、チモロール、キニジン、ピロカルピ
ン、ドパミン、セロトニン、イミプラミン、ジフェンヒ
ダントイン、キニン、クロロキニンからなる群から選ば
れる薬物を含有するリポソーム製剤である請求項５また
は６記載のリポソーム製剤への網内系低分布性の付与方
法。 - 【請求項８】 リン脂質とリン脂質１重量部に対して０
重量部を越えて０．０３重量部以下の非イオン性界面活
性剤とを配合することを特徴とするリポソーム製剤の網
内系分布率の低減方法。 - 【請求項９】 非イオン性界面活性剤がポリオキシエチ
レン基を含有する非イオン性界面活性剤である請求項８
記載のリポソーム製剤の網内系分布率の低減方法。 - 【請求項１０】 リポソーム製剤が、制癌剤および制癌
剤との併用剤、生理活性ペプチド、蛋白質または酵素
類、抗菌剤、抗カビ剤、ビタミン類またはビタミン様作
用因子、抗原虫薬、抗血液凝固剤、抗アレルギー剤、免
疫賦活剤、リドカイン、クロルプロマジン、ジブカイ
ン、プロプラノロール、チモロール、キニジン、ピロカ
ルピン、ドパミン、セロトニン、イミプラミン、ジフェ
ンヒダントイン、キニン、クロロキニンからなる群から
選ばれる薬物を含有するリポソーム製剤である請求項８
または９記載のリポソーム製剤の網内系分布率の低減方
法。 - 【請求項１１】 リン脂質とリン脂質１重量部に対して
０重量部を越えて０．０３重量部以下の非イオン性界面
活性剤とを配合することを特徴とするリポソーム製剤へ
の血中持続性の付与方法。 - 【請求項１２】 非イオン性界面活性剤がポリオキシエ
チレン基を含有する非イオン性界面活性剤である請求項
１１記載のリポソーム製剤への血中持続性の付与方法。 - 【請求項１３】 リポソーム製剤が、制癌剤および制癌
剤との併用剤、生理活性ペプチド、蛋白質または酵素
類、抗菌剤、抗カビ剤、ビタミン類またはビタミン様作
用因子、抗原虫薬、抗血液凝固剤、抗アレルギー剤、免
疫賦活剤、リドカイン、クロルプロマジン、ジブカイ
ン、プロプラノロール、チモロール、キニジン、ピロカ
ルピン、ドパミン、セロトニン、イミプラミン、ジフェ
ンヒダントイン、キニン、クロロキニンからなる群から
選ばれる薬物を含有するリポソーム製剤である請求項１
１または１２記載のリポソーム製剤への血中持続性の付
与方法。 - 【請求項１４】 リン脂質とリン脂質１重量部に対して
０重量部を越えて０．０３重量部以下の非イオン性界面
活性剤とを配合することを特徴とするリポソーム製剤の
血中持続性増強方法。 - 【請求項１５】 非イオン性界面活性剤がポリオキシエ
チレン基を含有する非イオン性界面活性剤である請求項
１４記載のリポソーム製剤の血中持続性増強方法。 - 【請求項１６】 リポソーム製剤が、制癌剤および制癌
剤との併用剤、生理活性ペプチド、蛋白質または酵素
類、抗菌剤、抗カビ剤、ビタミン類またはビタミン様作
用因子、抗原虫薬、抗血液凝固剤、抗アレルギー剤、免
疫賦活剤、リドカイン、クロルプロマジン、ジブカイ
ン、プロプラノロール、チモロール、キニジン、ピロカ
ルピン、ドパミン、セロトニン、イミプラミン、ジフェ
ンヒダントイン、キニン、クロロキニンからなる群から
選ばれる薬物を含有するリポソーム製剤である請求項１
４または１５記載のリポソーム製剤の血中持続性増強方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1115591A JP3272736B2 (ja) | 1991-01-31 | 1991-01-31 | リポソーム製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1115591A JP3272736B2 (ja) | 1991-01-31 | 1991-01-31 | リポソーム製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04244017A JPH04244017A (ja) | 1992-09-01 |
| JP3272736B2 true JP3272736B2 (ja) | 2002-04-08 |
Family
ID=11770134
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1115591A Expired - Fee Related JP3272736B2 (ja) | 1991-01-31 | 1991-01-31 | リポソーム製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3272736B2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US5464696A (en) * | 1992-08-13 | 1995-11-07 | Bracco International B.V. | Particles for NMR imaging |
| EP1323415B1 (en) | 2000-10-04 | 2010-01-13 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Method of coating fine particle with lipid film |
| JPWO2005021012A1 (ja) * | 2003-08-29 | 2006-10-26 | テルモ株式会社 | ゲムシタビン封入薬剤担体 |
| WO2006060120A2 (en) * | 2004-11-07 | 2006-06-08 | Guilford F Timothy | Liposomal formulation for oral administration of glutathione (reduced) |
| EP1813288B1 (en) * | 2004-11-18 | 2018-07-18 | Terumo Kabushiki Kaisha | Medicinal composition, medicinal preparation, and combination preparation |
-
1991
- 1991-01-31 JP JP1115591A patent/JP3272736B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04244017A (ja) | 1992-09-01 |
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