JP2002510311A - トコフェロールにより安定化された吸引用プロリポソーム粉末 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 プロリポソーム粉末についての記載であり、当該粉末は(１)生物学的活性成分、(２)安定化し得る比率のトコフェロール、および(３)３７℃未満の相転移温度を有する脂質または脂質混合物を、単相中にそれぞれ含む分散粒子を含む。粉末の調製方法および粉末の医薬的使用も記載する。

Description

【発明の詳細な説明】 トコフェロールにより安定化された吸引用プロリポソーム粉末本発明の分野 本発明は、プロリポソーム粉末、特に吸引用プロリポソーム粉末、プロリポソ ーム粉末の製造方法、プロリポソーム粉末を含む組成物およびそれらの使用方法 に関係する。背景技術 リポソームは、親水性区画を交互に有する一連の同心円状脂質二重層からなる 膜状小胞である。それらは、天然および合成のホスホグリセロ脂質、スフィンゴ 脂質およびジガラクトシルグリセロ脂質のような、種々天然および合成の脂質か らつくることができる。リポソームの主な使用は、ドラッグデリバリーを改善し 、処置による副作用を最小限とする、種々の医薬活性成分の担体である。リポソ ームの親水性区画内への封入(活性成分が水溶性のとき)または脂質二重層内への 封入(活性成分が脂肪親和性のとき)、何れかによって医薬活性成分をリポソーム 内へ入れることができる。 医薬的リポソーム製剤に付随する主な問題に長期安定性がある。水性リポソー ム懸濁液は、凝集、表面相への封入活性成分の漏出、活性成分または脂質物質な どの化学的分解のために安定性が制限される。 もし固体組成物を使用するならば、これらの問題は概ね克服できる。その固体 組成物はリポソーム粉末、即ち乾燥リポソーム懸濁液またはプロリポソーム粉末 を含むことができる。 ＷＯ９６／１９１９９は種々のリポソームおよびプロリポソームの文献につい て論述しており、プロリポソーム粉末について記載している。粉末は、単相中に 、生物学的活性成分ならびに脂質もしくは３７℃未満の相転移温度(Ｔｃ)を有す る脂質混合物を含む分散の粒子を含む。 今度、ＷＯ９６／１９１９９のプロソーム粉末の安定性が相当程度増加するこ とが判明した。本発明の開示 本発明は、プロリポソーム粉末、特に(１)生物学的活性成分、(２)安定化し得 る比率のトコフェロール、および(３)３７℃未満の相転移温度を有する脂質また は脂質混合物を、単相中にそれぞれ含む分散粒子を含む当該粉末を提供する。 好ましくは、トコフェロールはα-トコフェロール、さらに好ましくはラセミ 体α-トコフェロールである。 粉末は、特に吸入投与に適当である。 単相粉末は、また、生物学的活性成分、３７℃未満の相転移温度を有する脂質 または脂質混合物、ならびにトコフェロールの均一分子混合物を含むと説明され てもよい。 “単相”および“均一分子混合物”という語から本発明の粉末中に活性成分、 脂質またはトコフェロールの分離結晶相は存在しないと理解される。 単相粉末は、直接吸引することができ、目的部位、例えば上部または下部呼吸 器系で生物学的活性成分が組込まれているリポソームを形成する。 通常、既知方法によるリポソーム調製に適当であることが知られる両親媒性脂 質または脂質混合物が本発明において使用可能である。生理学的条件下、製品プ ロリポソーム粉末が水和となるように(即ち、呼吸器系でリポソームを形成でき るように)、脂質または脂質混合物は体温(３７℃)未満の相転移温度を有してい なければならない。種々の脂質混合物の相転移温度は確立された方法、例えばＤ ＳＣ法(例えばJ．Suurkuusk et al.，Biochemistry，vol 15，no．7，p.1393(19 76)参照)を用い、簡単に算出され得る。通常、３７℃未満の相転移温度を有する 天然または合成の脂質または脂質混合物が本発明に利用される。 利用可能な脂質の例として、天然および合成のホスホグリセロ脂質、スフィン ゴ脂質およびジガラクトシルグリセロ脂質のような天然および合成の脂質が挙げ られ得る。天然脂質の中では、スフィンゴミエリン(ＳＭ)、セラミドおよびセレ ブロシドのようなスフィンゴ脂質(ＳＬ)；ジガラクトシルジアシルグリセロール (ＤＧａｌＤＧ)のようなガラクトシルグリセロ脂質；卵黄ホスファチジルコリン (ｅ-ＰＣ)およびダイズホスファチジルコリン(ｓ-ＰＣ)のようなホスポグリセロ 脂質；ならびに卵黄レシチン(ｅ-レシチン)およびダイズレシチン(ｓ-レシチン) のようなレシチンが挙げられ得る。合成脂質の中では、ジミリストイルホスファ チジルクロリン(ＤＭＰＣ)、ジパルミトイルホスファチジルクロリン(ＤＰＰＣ) 、ジステアロイルホスファチジルクロリン(ＤＳＰＣ)、ジラウリルホスファチジ ルクロリン(ＤＬＰＣ)、１-ミリストイル-２-パルミトイルホスファチジルクロ リン(ＭＰＰＣ)、１-パルミトイル-２-ミリストイルホスファチジルクロリン(Ｐ ＭＰＣ)およびジオレオイルホスファチジルクロリン(ＤＯＰＣ)が挙げられ得る 。脂質混合物の中では以下のものが挙げられ得る：ＳＭ／ＰＣ、ＳＭ／コレステ ロール、ｅＰＣ／コレステロール、ｓＰＣ／コレステロール、ＰＣ／ＰＳ／コレ ステロール、ＤＭＰＣ／ＤＰＰＣ、ＤＭＰＣ／ＤＰＰＣ／ＣＨ、ＤＭＰＣ／ＣＨ 、ＤＰＰＣ／ＤＯＰＣ、ＤＰＰＣ／ＤＯＰＣ／ＣＨ、ＤＬＰＣ／ＤＰＰＣ、ＤＬ ＰＣ／ＤＰＰＣ／ＣＨ、ＤＬＰＣ／ＤＭＰＣ、ＤＬＰＣ／ＤＭＰＣ／ＣＨ、ＤＯ ＰＣ／ＤＳＰＣ、ＤＰＳＭ／ＤＭＳＭ、ｅ-レシチン／コレステロールおよびｓ- レシチン／コレステロール。上記の何れかに加えて、ジミリストイルホスファチ ジルグリセロール(ＤＭＰＧ)、ジホスパルミトイルホスファチジルグリセロール (ＤＰＰＧ)、ジミリストイルホスファチジン酸(ＤＭＰＡ)、ジバルミトイルホス ファチジン酸(ＤＰＰＡ)またはステアリルアミン(ＳＡ)のような荷電脂質を含み 得る。 特に本発明の重要脂質はＤＰＰＣおよび／またはＤＭＰＣである。少なくとも １０％(ｗ／ｗ)ＤＭＰＣを含むＤＰＰＣおよびＤＭＰＣ混合物が好ましく、例え ば１０-５０％ＤＭＰＣが好ましい。特に好ましいのは、ＤＭＰＧ、ＤＰＰＧ、 ＤＭＰＡまたはＳＡのような少なくとも１つの荷電脂質を更に含む(例えば５％( ｗ／ｗ)量まで)ＤＰＰＣおよびＤＭＰＣ混合物である。他に好ましい混合物は、 少なくとも１つの荷電脂質を含んでいてもよいＤＰＳＭおよびＤＭＳＭ含み、少 なくとも１つの荷電脂質を含んでいてもよく３７℃未満のＴｃであるｅ-レシチ ンまたはｓ-レシチンの何れかとコレステロールの混合物を含む。例えばGregor Cevc，Phospholipids Handbook，Marcel Dekker，New York（1993）pp427-435を 参考にすれば、当分野の当業者は他の混合物を簡単に選択することができる。 トコフェロールは、脂質および生物学的活性成分を含む総単相に対し好ましく は０．０５から１．０重量％、より好ましくは０．１から０．６重量％存在する 。 活性成分は、水和の間にリポソーム中に封入ずる目的で脂質二重層に組込める 分子構造を好ましくは有する。その分子構造の例は、疎水性アンカーとして作用 するのに十分な長鎖炭化水素鎖を有する脂肪酸エステルである。 適当な活性成分は当業者により容易に特定でき、例えば抗炎症性および気管支 弛緩剤、抗ヒスタミン薬、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン合成阻 害剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、ホスホリパーゼ-Ａ２(ＰＬＡ２)阻害剤 、血小板凝集化因子(ＰＡＦ)アンタゴニストおよび喘息の予防薬を含み得る。抗 不整脈薬、精神安定薬、強心配糖体、ホルモン、抗血圧薬、抗糖尿病薬、駆虫薬 (antlparisitic)および抗癌薬、鎮静剤、鎮痛薬、抗生物質、抗リュウマチ薬、 免疫治療、抗真菌薬、血圧降下薬、ワクチン、抗ウイルス薬、タンパク質、ペプ チドおよびビタミンも対象(interest)となる。 特に、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、ロフレポニド (例えばそのパルミテートとして)、モメタゾン(例えばそのフロエートとして)、 ティプレダン、ＲＰＲ１０６５４１、デキサメタゾン、ベタメタゾン、フルオシ ノロン、フルメタゾン、トリアムシノロンアヤセトニド、フルニソリド、ベクロ メタゾンならびにプレグナン誘導体の１６,１７-アセタールおよびそれらの誘導 化合物、ならびにテルブタリン、サルメテロール、サルブタモール、ホルモテロ ール、フェノテロール、クレンブテロール、プロカテロール、ビトルテロールお よびブロキサテロールのようなβ-２アゴニストのような、グルココルチコイド ステロイドが本発明に有用となり得る。活性成分はまた医薬的活性物質の混合物 となり得、例えばフォルモテロール、サルメテロール、テルブタリンまたはサル ブタモールのような気管支拡張薬とグルココルチコイドステロイドの混合物が有 用となり得る。不明確さを避けるため、この明細書中で何れかの活性成分を言及 する場合、当該言及はそれらの医薬的に許容されるエステル、塩および水和物へ の言及が含まれていると解釈する。 活性成分がステロイドの場合、好ましくはステロイドエステルである。 活性成分は、好ましくはステロイド、好ましくは少なくとも８、例えば少なく とも１０または少なくとも１２炭素原子の飽和または不飽和脂肪酸と２１位でエ ステル化しているステロイドである。脂肪酸は、例えば２４炭素原子以下、例え ば２０炭素原子以下または１８炭素原子以下である。更に好ましくは、活性成分 はステロイド-２１-パルミテート、ミリステート、ラウレート、カプレート、カ プリレートまたはステアレートである。最も好ましい本発明の活性成分は化合物 、(２２Ｒ)-１６α,１７α-ブチリデンジオキシ-６α,９α-ジフルオロ-１１β- ヒドロキシ-２１-パルミトイルオキシプレグ-４-エン-３,２０-ジオン、即ちロ フレポニドパルミテートである。 活性成分がエステルの場合、それは活性本体(principal)に加水分解できなけ ればならない。驚くべきことに、本発明の単一相プロリポソーム粉末は必要なそ の場での加水分解を促進し、その一方結晶状態のそのエステルは一般に加水分解 されない。 吸入による送達が望ましい場合、可能な限り多くの本発明プロリポソーム粉末 が１０ミクロン未満、例えば０．０１-１０ミクロンまたは０．１-６ミクロン、 例えば０．１-５ミクロンの直径の粒子からなり、または当該粒子の塊状体(aggl omerate)であるべきである。好ましくは少なくとも５０％の粉末が望ましい大き さの範囲内の粒子からなる。例えば、少なくとも６０％、好ましくは少なくとも ７０％、さらに好ましくは少なくとも８０％、そして最も好ましくは少なくとも ９０％の粉末が、望ましい大きさの範囲内の粒子であるかまたは当該粒子の塊状 体であるか何れかからなる。 本発明のプロリポソーム粉末は他の成分を含むことを必要としない。しかし、 本発明の粉末を含む医薬組成物は、医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤ま たは担体のような他の医薬的に許容される添加物も含み得る。これらは、何れか の微粉化後または何れかの微粉化前のプロリポソーム組成物に添加し得る。但し 、溶媒は完全に除去される。何れかの担体は、好ましくは結晶性、親水性物質で ある。好ましい担体は結晶性ラクトースモノヒドレートである。他の適当な担体 は、グルコース、フルクトース、ガラクトース、トレハロース、シュクロース、 マルトース、ラフィノース、マルチトール、メレチトース、スタキオース、ラク チトール、パラチニット(palatinite)、デンプン、キシリトール、マンニトール 、ミ オイノシトール等およびそれらの水和物、およびアミノ酸、例えばアラニン、お よびベタインを含む。 製剤中に存在する添加物量は非常に広い範囲に渡って変化し得る。ある状況で は、少量の添加物が必要とされるかまたは全く必要ではなく、その一方、例えば 吸入器で使用する粉末の性質を改善するためにしばしば添加物で粉末を希釈する ことが好ましい。後者の場合、例えば、製剤の少なくとも５０％、例えば７０％ または少なくとも８０％が添加物で製造され、残りはプロリポソーム粉末である 。添加物の割合は、生物学的活性化合物の有効性および吸入用粉末の最適量にも 依存し得る。 添加物、例えば担体が存在する場合、全組成物は呼吸に適当な粒子サイズの範 囲内の大きさの粒子形となり得る。更に、担体は、例えば２０ミクロンよりも大 きい質量中央径の粗粒子を含むか、より小さい粒子の塊状体を含み得、その塊状 体は例えば２０ミクロンより大きい質量中央径を有し、そのため何れの場合もプ ロリポソームと担体の所定の混合物が形成される。 更に本発明の目的は、本発明のプロリポソーム粉末の調製方法、即ち単一相内 にプロリポソーム粉末を生ずる方法の提供である。 それゆえ、本発明は吸入用プロリポソーム粉末の調製方法も提供し、それには 、脂質または脂質混合物、トコフェロールおよび脂肪親和性生物学的活性成分( 当該脂質または脂質混合物は３７℃未満の相転移温度を有する)の溶媒中への溶 解；結晶性溶媒マトリクス、および溶液の凍結(当該凍結は脂質相の相転移温度 未満の温度で行う)によるガラス状単一脂質相の取得；および脂質相の相転移温 度未満の温度で凍結した溶媒の蒸発を含む。 溶液凍結および溶媒蒸発は通常の方法、例えば通常の凍結乾燥機により実施し 得る。例えば脂質、トコフェロールおよび生物学的活性成分の溶液を凍結乾燥機 の棚に注ぎ、温度を下げ、溶液を凍結し得る。次いで溶媒蒸発は、凍結乾燥チャ ンバー内の圧力を下げることにより行い得、生じた粉末をチャンバーの棚から削 ぎ落とし得、篩に通してもよい。 吸入に適した粒子サイズの範囲内の粒子を得るために、必要ならば凍結乾燥粉 末を更に加工し得、例えば凍結乾燥粉末を例えばエアー・ジェット・ミルを用い 微粉化すると吸入に適した粒子が得られる。 生物学的活性成分、トコフェロールおよび脂質の溶液の凍結は、凍結溶媒マト リクス中で単一脂質相をつくる方法で行う。単一脂質相の製造は最終温度および 溶液の凍結速度により制御され、何れか特定溶液の最適凍結速度は恐らく当該溶 媒の結晶化に必要な時間から脂質、トコフェロールおよび活性成分の結晶化に必 要な時間の間であり、当業者により、単にトライ・アンド・エラーにより決定さ れ得る。最適最終温度は脂質相のガラス転移温度未満の１０-２０℃とすべきで ある。例えば粉末Ｘ線法は結晶性のモニターに使用し得、走査型示差カロリメー タは水和後リポソームへの生物学的活性成分の組込み程度のモニターに使用し得 る。 多相の粉末を生じる原因となる沈殿または相分離を避けるためには凍結前の溶 液中に全成分が溶解していることが重要であるので、溶媒は脂質、トコフェロー ルおよび生物学的活性成分を完全に溶解する能力を有していなければならない。 加えて、溶媒は毒物学的に許容されるべきであり、適当な凝固点および好ましい 高蒸気圧を有するべきである。例えば溶媒は有機溶媒、例えばアルコールまたは 水性および有機性溶媒の混合物でもよい。本発明の使用に好ましい溶媒は三級ブ タノールである。 粉末の付着性を制御するために粉末を塊状体とし、小さな球体に塊状化させて もよい。球体は、好ましくは直径１ｍｍより大きくすべきではなく、これよりも 大きい球形は、例えば篩により除去し得る。何れの塊状体も砕けやすくするべき であり、そのため例えば粉末吸入器で生じる気流で容易に脱塊状化(deagglomera te)し得る。 本発明のプロリポソーム粉末は疾患の局所性または全身性処理に有用であり、 例えば上部または下部呼吸器系を通して、鼻腔を含む経路により投与し得る。本 発明自体は、治療に使用の当該プロリポソーム；呼吸器系を通じた疾患処理の薬 物製造におけるプロリポソーム粉末の使用；および本発明のプロリポソーム粉末 の治療学的有効量を治療が必要な患者に投与することを含む当該患者の処置方法 をも提供する。 例えば本発明のプロリポソームは、呼吸器系の炎症性疾患、例えば喘息、鼻炎 、 肺胞炎、細気管支炎および気管支炎の処置に使用され得る。 呼吸器系への投与は、例えば乾燥粉末吸入器または圧エーロゾル吸入器を用い 実施し得る。 適当な乾燥粉末吸入器は、用量吸入器、例えばＭｏｎｏｈａｌｅｒ(商標登録) で知られる単回投与吸入器および複数回投与吸入器、例えばＴｕｒｂｕｈａｌｅ r(商標登録)で知られる吸入器のような複数回投与、呼吸作動性乾燥粉末吸入器 を含む。 本発明のプロリポソーム粉末を吸入による投与に特に適用すると同時に、他の 送達形に適用した製剤も含み得る。例えば，経口、局所および注射製剤が調製さ れ、例えば炎症性関節疾患、例えば関節炎、皮膚疾患および腸管疾患(intestina l bowel disease)の処置に使用され得る。 以下の実施例で本発明の範囲を説明するがこれらに限定するものではない。部 は重量によるものである。実施例１ ロフレポニドパルミテート(１０部)、ＤＰＰＣ(６３部)、ＤＭＰＣ(２４部)、 ＮａＤＰＰＧ(３部)およびラセミ体α-トコフェロール(０．１部)を８０℃で３ 級ブタノール(１３００部)に溶解した。溶液を-３５℃に冷却した凍結乾燥機の 棚に注いだ。溶液は３０分後この温度に到達した；次いで溶媒の昇華を誘導する ために凍結乾燥機内の気圧を下げた。圧力を下げ、温度を上げることにより昇華 速度を調節するとともに、工程全体の温度が-１０℃を超えないようにした。凍 結乾燥は全溶媒を除去するまで続けた。生じた粉末を凍結乾燥機の棚から削ぎ落 とし、篩にかけた。 この粉末をエアー・ジェット・ミルで微粉化し、粉末粒子サイズを５μｍ未満 とした。微粉化粉末を篩工程によりラクトースモノヒドレートと混合(２０部粉 末：８０部ラクトースモノヒドレート)し、ジェット・ミルにおいて低圧で微粉 化することにより混合物を更に均一にした。 粉末混合物を標準的な技術を用い１ｍｍ以下の球体に塊状化した。大きな球体 を篩により除去した。塊状体にした粉末をＴｕｒｂｕｈａｌｅｒ(商標登録)乾燥 粉末吸入器に充填した。 別の実験では、上記製剤中のα-トコフェロール量をそれぞれ０．０６部およ び０．６部に変更した。 驚くべきことに、実施例１のプロリポソーム製剤は他の酸化防止剤を含む類似 製剤よりも安定であることが分かった。粉末分析 実施例１粉末混合物に行ったＸ線粉末回折から、結晶状態は粉末中には生じな いことが分かった。リポソームへの活性成分の組込み 実施例１のプロリポソーム粉末を水和し、走査型示差カロリメータ法を用い活 性成分の組込み程度を測定した。ＤＳＣから、活性成分が十分にリポソームに組 込まれていることが判明した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．(１)生物学的活性成分、(２)安定化し得る比率のトコフェロール、および( ３)３７℃未満の相転移温度を有する脂質または脂質混合物を、単相中にそれぞ れ含む分散粒子を含むプロリポソーム粉末。 ２．トコフェロールがα-トコフェロールである請求項１に記載の粉末。 ３．トコフェロールがラセミ体α-トコフェロールである請求項２に記載の粉末 。 ４．トコフェロールが単相に対し０．０５から１．０重量％の割合で存在する請 求項１から３の何れかに記載の粉末。 ５．トコフェロールが０．１から０．６重量％の割合で存在する請求項４に記載 の粉末。 ６．天然および合成のホスホグリセロ脂質、スフィンゴ脂質およびジガラクトシ ルグリセロ脂質からなるグループから選択した１以上の脂質を含む、請求項１か ら５の何れかに記載の粉末。 ７．ＳＭ／ＰＣ、ＳＭ／コレステロール、ｅＰＣ／コレステロール、ｓＰＣ／コ レステロール、ＰＣ／ＰＳ／コレステロール、ＤＭＰＣ／ＤＰＰＣ、ＤＭＰＣ／ ＤＰＰＣ／ＣＨ、ＤＭＰＣ／ＣＨ、ＤＰＰＣ／ＤＯＰＣ、ＤＰＰＣ／ＤＯＰＣ／ ＣＨ、ＤＬＰＣ／ＤＰＰＣ、ＤＬＰＣ／ＤＰＰＣ／ＣＨ、ＤＬＰＣ／ＤＭＰＣ、 ＤＬＰＣ／ＤＭＰＣ／ＣＨ、ＤＯＰＣ／ＤＳＰＣ、ＤＰＳＭ／ＤＭＳＭ、ｅ-レ シチン／コレステロールおよびｓ-レシチン／コレステロールからなるグループ から選択した脂質混合物を含む、請求項１から６の何れかに記載の粉末。 ８．ＤＰＰＣもしくはＤＭＰＣ、またはＤＰＰＣおよびＤＭＰＣの混合物を含む 請求項１から７の何れかに記載の粉末。 ９．混合物が少なくとも１０％のＤＭＰＣを含む請求項８に記載のプロリポソー ム粉末。 １０．請求項１から９の何れかに記載の粉末であって、更に荷電脂質を含む粉末 。 １１．荷電脂質がジミリストイルホスファチジルグリセロール(ＤＭＰＧ)、ジホ スパルミトイルホスファチジルグリセロール(ＤＰＰＧ)、ジミリストイルホスフ ァチジン酸(ＤＰＰＡ)およびステアリルアミン(ＳＡ)からなるグループから選択 される請求項１０に記載の粉末。 １２．活性成分がグルココルチコイドステロイドを含む請求項１から１１の何れ かに記載の粉末。 １３．活性成分が少なくとも８炭素原子の脂肪酸と２１位でエステル化している グルココルチコイドステロイドを含む請求項１２に記載の粉末。 １４．活性成分が少なくとも１０炭素原子の脂肪酸と２１位でエステル化してい るグルココルチコイドステロイドを含む請求項１３に記載の粉末。 １５．活性成分がグルココルチコイド-２１-パルミテートを含む請求項１４に記 載の粉末。 １６．活性成分がロフレポニドパルミテートを含む請求項１５に記載の粉末。 １７．少なくとも５０％の粉末が直径１０ミクロン未満の粒子からなる請求項１ から１６の何れかに記載の粉末。 １８．少なくとも５０％の粉末が直径０．０１-１０ミクロンの粒子からなる請 求項１７に記載の粉末。 １９．少なくとも５０％の粉末が直径０．１-６ミクロンの粒子からなる請求項 １８に記載の粉末。 ２０．塊状化した粒子を含む請求項１７-１９の何れかに記載の粉末。 ２１．請求項１から２０の何れかに記載の粉末および医薬的に許容される担体を 含む医薬組成物。 ２２．担体が結晶性ラクトースモノヒドレートである請求項２１に記載の医薬組 成物。 ２３．担体が質量中央径１０ミクロン未満の粒子を含むか、または当該粒子を塊 状化する請求項２１または２２の何れかに記載の医薬組成物。 ２４．請求項１から２３の何れかに記載のプロリポソーム粉末を含む乾燥粉末吸 入装置。 ２５．吸入器が単回投与吸入器である請求項２４に記載の乾燥粉末吸入装置。 ２６．治療の必要のある患者を所定の生物学的活性化合物で処置する方法であっ て、請求項１から２０の何れかに記載の粉末または請求項２１から２３の何れか に記載の組成物の治療学的有効量を当該患者に投与することを含む方法。 ２７．治療に使用の製剤の調製における請求項１-２０の何れかに記載の粉末の 使用。