CZ466799A3 - Proliposomové prášky stabilizované tokoferolem pro inhalační účely - Google Patents

Abstract

Je popsán proliposomový prášek, který obsahuje diskrétní částice, z nichž každá obsahuje vjediné fázi (1) biologicky účinnou komponentu, (2) stabilizující podíl tokoferolu a (3) lipid nebo směs lipidů o teplotě fázového přechodu nižší než 37°C. Je také popsán způsob přípravy a farmaceutické použití prášku.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká proliposomových prášků, zejména pro inhalační účely, způsobu výroby proliposomových prášků, prostředků obsahujících proliposomové prášky a způsobu jejich použití.

Dosavadní stav techniky

Liposomy jsou membránovité měchýřky, sestávající z řady koncentrických lipidových dvojvrstev, alternujících s hydrofilními oddíly. Mohou být vytvořeny z různých přírodních a syntetických lipidů, jako jsou přírodní nebo syntetické fosfoglycerolipidy, sfingolipidy a digalaktosylglycerolipidy. Jedním z hlavních použití pro liposomy bylo použití jako nosiče pro různé druhy farmaceuticky účinných komponent, aby se zlepšilo podávání léků a minimalizovaly se vedlejší účinky některých léčebných postupů. Farmaceuticky účinné komponenty mohou být inkorporovány do liposomů buď enkapsulací do hydrofilních oddílů liposomů (pokud je účinná komponenta rozpustná ve vodě) nebo enkapsulací do lipidových dvojvrstev, když je účinná komponenta lipofilní.

Jedním z hlavních problémů, spojených s farmaceutickými 1iposomálními prostředky, je dlouhodobá stabilita. Vodné liposomové disperze mají omezenou stabilitu v důsledku agregace, ztráty enkapsulované účinné komponenty do vnější fáze, chemické degradace účinné komponenty nebo lipidového materiálu, atd.

• · · · ········ • · · · · · ···· ··· ··· ···· ·· ··

Tyto problémy mohou být do značné míry překonány, použije-li se pevný prostředek. Takový pevný prostředek může obsahovat liposomový prášek, tj. vysušenou liposomovou disperzi nebo proliposomový prášek.

WO 96/19199 rozebírá různou literaturu o liposomech a proliposomech a popisuje proliposomový prášek. Tento prášek obsahuje v jediné fázi diskrétní částice, které obsahují biologicky účinnou komponentu a lipid nebo směs lipidů, které mají teplotu fázového přechodu (Tc) nižší než 37 °C.

Nyní bylo zjištěno, že stabilita proliposomového prášku podle WO 96/19199 může být do značné míry zvýšena.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je proliposomový prášek, který obsahuje diskrétní částice, z nichž každá je tvořena v jediné fázi (1) biologicky účinnou komponentou, (2) stabilizujícím podílem tokoferolu a (3) lipidem nebo směsí lipidů o teplotě přechodové fáze nižší než 37 °C.

Tokoferol je s výhodou alfa-tokoferol a výhodněji racemický alfa-tokoferol.

Prášek je zejména vhodný pro aplikaci inhalací.

Prášek o jediné fázi může být alternativně popsán tak, že obsahuje homogenní molekulární směs biologicky účinné komponenty, lipidu nebo směsi lipidů, které mají teplotu přechodové fáze nižší než 37 °C, a tokoferolu.

Z výrazů jediná fáze a homogenní molekulární směs je zřejmé, že v prášku podle vynálezu není žádná samostatná krystalická fáze účinné komponenty, lipidu nebo tokoferolu.

Prášek o jediné fázi může být přímo inhalován a vytvoří in sítu, například v horních nebo dolních dýchacích cestách, liposomy, ve kterých je účinná komponenta zcela inkorporována.

Obecně je možno podle vynálezu použít libovolný amfipatický lipid nebo směs lipidů, o nichž je známo, že se hodí pro přípravu liposomů známými metodami. Lipid nebo směs lipidů musí mít teplotu fázového přechodu nižší než je tělesná teplota (37 °C), aby produkt, jímž je proliposomový prášek, byl schopen hydratace za fyziologických podmínek (tj. aby byl schopen vytvořit liposomy v dýchacím ústrojí). Teploty fázového přechodu pro různé směsi lipidů se snadno zjistí použitím dobře známých metod, například metod diferenční skanovací kalorimetrie (DSC) - viz například J.Suurkuusk a spol., Biochemistry, svazek 15, č.7, str. 1393 (1976). Obecně je každý přírodní nebo syntetický lipid nebo směs lipidů s teplotou fázového přechodu nižší než 37 °C použitelný podle vynálezu.

Jako příklady potenciálně použitelných lipidů je možno jmenovat přírodní a syntetické fosfoglycerolipidy, sfingolipidy a digalaktosylglycerolipidy. Mezi přírodními lipidy je možno jmenovat sfingolipidy (SL) jako sfingomyelin (SM), ceramid a cerebrosid, galaktosylglycerolipidy jako digalaktosyldiacylglycerol (DGalDG), fosfoglycerolipidy jako fosfatidylcholin vaječného žloutku (e-PC) a fosfatidylcholin sojových bobů (s-PC), a lecithiny jako lecithin vaječného žloutku (e-lecithin) a lecithin sojových bobů (s-lecithin). Ze syntetických lipidů je možno jmenovat dimyristoylfosfatidylcholin (DMPC), dipalmitoylfosfatidylcholin (DPPC), distearoylfosfatidylcholin (DSPC), dilaurylfosfatidylcholin (DLPC), 1-myristoyl-2-palmitoylfosfatidylcholin (MPPC), 1-palmitoyl-2myristoylfosfatidylcholin (PMPC) a dioleoylfosfatidylcholin (DOPC). Ze směsí lipidů je možno uvést následující: SM/PC, SM/cholesterol, ePC/cholesterol, sPC/cholesterol, PC/PS/cholesterol, DMPC/DPPC, DMPC/DPPC/CH, DMPC/CH, DPPC/DOPC,

Φ φφφφ φφφ φφφ φ

φ φ φφφ φ

φ φ

DPPC/DOPC/CH, DLPC/DPPC, DLPC/DPPC/CH, DLPC/DMPC, DLC/DMPC/CH, DOPC/DSPC, DPSM/DMSM, e-lecithin/cholesterol a s-lecithin/cholesterol. Navíc ke každému ze shora uvedených může být přidán lipid iontového charakteru, jako například dimyristoylfosfatidylglycerol (DMPG), difospamitoylfosfatidylglycerol (DPPG), dímyristoylfosfatidová kyselina (DMPA), dipalmitoylfosfatidová kyselina (DPPA) nebo stearylamin (SA).

Zvláště zajímavé lipidy podle vynálezu jsou DPPC nebo/a DMPC. Přednost se dává směsi DPPC a DMPC obsahující nejméně 10 % hmotnostních DMPC, například 10 až 50 % DMPC. Zejména výhodná je směs DPPC a DMPC obsahující navíc nejméně jeden lipid iontového charakteru, jako je DMPG, DPPG, DMPA nebo SA, například v množství do 5 % hmotnostních. K jiným výhodným směsím patří DPSM a DMSM, obsahující popřípadě nejméně jeden lipid iontového charakteru, a směsi cholesterolu buď s e-lecithinem nebo s s-lecithinem, které popřípadě obsahují nejméně jeden lipid iontového charakteru a které mají Tc menší než 37 °C. Jiné směsi mohou být snadno vybrány odborníkem v oboru s odkazem například na publikaci Gregor Cevc, Phospholipids Handbook, Marcel Dekker, New York (1993), str. 427 až 435.

Tokoferol je s výhodou přítomen v množství 0,05 až 1,0 %, výhodněji 0,1 až 0,6 % hmotnostních celkové jediné fáze obsahující lipid (lipidy) a biologicky účinnou komponentu.

Účinná komponenta má s výhodou molekulární strukturu, která může být inkorporována do lipidových dvojvrstev, aby napomohla enkapsulaci do liposomů během hydratace. Jako příklad takové molekulární struktury je možno uvést ester mastné kyseliny, který má dlouhý uhlovodíkový řetězec dostačující k tomu, aby mohl působit jako hydrofobní zakotvení.

Vhodné účinné komponenty mohou být identifikovány odborníkem v oboru a mohou zahrnovat například protizánětlivá a bronchorelaxační léčiva, antihistaminika, inhibitory cyklooxygenasy, inhibitory syntézy leukotrienů, antagonisty leukotrienů, inhibitory fosfolipasy-A2 (PLA2), antagonisty faktoru agregace krevních destiček (PAF) a profylaktika astmatu. Antiarytmická iéčiva, trankvilizéry, kardiální glukosidy, hormony, antihypertenzivní léčiva, antidiabetická, antiparazitární a antikancerózní léky, sedativa, analgetika, antibiotika, antirevmatické léky, imunoterapeutika, antifungální léky, antihypotenzivní léky, vakciny, protivirové léky, proteiny, peptidy a vitaminy mohou být také zajímavé.

Užitečné podle vynálezu mohou být zejména glukokortikosteroidy jako budesonid, flutikasonpropionát, ciklesonid, rofleponid, např. jako jeho palmitát, momethason,např. jako jeho furoát, tipredan, RPR 106541, dexamethason, bethamethason, fluocinolon, flumethason, triamcinolonacetonid, flunisolid, beklomethason a 16,17-acetaly pregnanových derivátů a sloučeniny od nich odvozené, a β-2 agonisté jako terbutasalbutamol, formoterol, fenoterol, klenbutebitolterol, a broxaterol. Účinnou komponentou může také být směs farmaceuticky účinných látek, například směs glukokortikosteroidu s bronchodilatátorem jako je formoterol, salmeterol, terbutalin nebo salbutamol může být užitečná. Aby nebyly žádné pochybnosti o tom, na co se vztahuje výraz účinná komponenta, je třeba uvést, že tento pojem má zahrnovat též farmaceuticky přijatelné estery, soli a hydráty jmenovaných sloučenin.

lin, salmeterol rol, prokaterol

Když je účinná komponnenta steroid, je to s výhodou ester steroidu.

Účinná komponenta je výhodně steroid, s výhodou steroid , který je esterifikován v poloze 21 nasycenou nebo nenasycenou mastnou kyselinou obsahující nejméně 8, například nejméně 10 nebo nejméně 12 atomů uhlíku. Mastná kyselina může obsahovat například až 24 atomů uhlíku, například až 20 atomů uhlíku nebo až 18 atomů uhlíku. Výhodněj i je účinná komponenta steroid-21-palmitát, myristát, laurát, kaprát, kaprylát nebo stearát. Nejvýhodnější účinná komponenta podle vynálezu je sloučenina (22R)-16alfa,17alfa-butylidendioxy-6alfa,9allfa-difluor-1lbeta-hydroxy-21-palmitoyloxypregn-4-en-3,20-dion, tj. rofleponidpalmitát.

Pokud účinnou komponentou je ester, musí být hydrolyzovatelný na účinnou základní látku. Proliposomový prášek o jediné fázi podle vynálezu umožňuje neočekávaně nutnou hydrolýzu in šitu, zatímco estery v krystalickém stavu obvykle nebudou hydrolyzovány.

Pokud je žádoucí aplikace inhalací, mělo by co největší možné množství proliposomového prášku sestávat z částic o průměru menším nežli 10 mikrometrů, například 0,01 až 10 mikrometrů nebo 0,1 až 6 mikrometrů, například 0,1 až 5 mikrometrů, nebo z aglomerátů těchto částic. S výhodou nejméně 50 % prášku sestává z částic v požadovaném rozmezí velikosti. Například nejméně 60 %, s výhodou nejméně 70 %, výhodněji nejméně 80 % a nejvýhodněji nejméně 90 % prášku sestává buď z částic v požadovaném rozmezí velikosti nebo z aglomerátů uvedených částic.

Proliposomové prášky podle vynálezu nemusí obsahovat žádné jiné ingredience. Avšak farmaceutické prostředky obsahující prášky podle vynálezu mohou obsahovat také jiné farmaceuticky přijatelné přísady jako farmaceuticky přijatelné adjuvanty, ředidla a nosiče. Tyto mohou být přidány k proliposomovému prostředku po případném mikromletí nebo před případným mikromletím s výhradou, že bylo rozpouštědlo dokonale odstraněno. Nosič je s výhodou krystalická, hydrofilní látka. Výhodným nosičem je krystalický monohydrát laktosy. Jako jiné vhodné nosiče je možno jmenovat glukosu, fruktosu, galaktosu, trehalosu, sacharosu, maltosu, rafinosu, maltitol, melezitosu, stachyosu, laktitol, palatinit, škrob, xylitol, mannitol, ·* ·· * · ♦ • 9 9 · · » · 9

9 · · 9 · 999 999

9 9 9 9 9

9999 999 999 9999 99 99 myoinositol a podobně a jejich hydráty, a aminokyseliny, například alanin, glycin a betain.

Množství přísad přítomných v prostředku se může pohybovat ve velmi širokých mezích. V některých případech může být zapotřebí málo přísad nebo žádné přísady, zatímco je například často výhodné zředit prášek přísadou, aby se zlepšily vlastnosti prášku pro použití v inhalátoru. V tomto případě může prostředek obsahovat například nejméně 50 %, například nejméně 70 % nebo nejméně 80 % přísad, přičemž zbytek je proliposomový prášek. Procento přísad může též záviset na účinnosti biologicky účinné sloučeniny a na optimálním množství prášku k inhalaci.

V případě, že je přítomna přísada, například nosič, může celý prostředek tvořit částice o rozměru v rozmezí velikosti respirovatelných částic. Nebo může nosič obsahovat hrubší částice, například o středním průměru hmoty větším než 20 mikrometrů nebo může obsahovat aglomeráty menších částic, přičemž aglomeráty mají střední průměr hmoty například větší než 20 mikrometrů, takže v každém případě se vytvoří uspořádaná směs proliposomu a nosiče.

Dalším předmětem vynálezu je způsob výroby proliposomového prášku podle vynálezu, tj. způsob poskytující proliposomový prášek v jediné fázi.

Předmětem vynálezu je tedy též způsob přípravy proliposomového prášku pro inhalaci, který spočívá v tom, že se rozpustí lipid nebo směs lipidů, tokoferol a lipofilní biologicky účinná komponenta v rozpouštědle, přičemž uvedený lipid nebo směs lipidů má teplotu fázového přechodu nižší než 37 °C, čímž se získá krystalický rozpouštědlový základ a jediná lipidová fáze ve svém skelném stavu zmrazením roztoku, přičemž uvedené zmrazení se provede při teplotě nižší než je teplota fázového přechodu lipidové fáze, a zmrazené rozpouš8 > · · · ··· ··· tědlo se odpaří při teplotě nižší než je teplota fázového přechodu lipidové fáze.

Zmrazení roztoku a odpaření rozpouštědla je možno provést obvyklými metodami, například v obvyklém lyofi 1 izátoru. Je možno například nalít roztok lipidů a biologicky účinné komponenty na poličky lyofilizátoru a snížit teplotu, aby roztok zmrzl. Odpaření rozpouštědla se může pak provést například snížením tlaku v lyofilizační komoře. Výsledný prášek se může seškrabat z poliček v komoře a popřípadě přesít.

Lyofi 1izovaný prášek se může popřípadě podrobit dalšímu zpracování, aby se získaly částice v rozmezí velikosti respirovatelných částic. Například se lyofi 1 izovaný prášek může mikroumlet, například za použití tryskového mlýnu, aby se získaly respirovatelné částice.

Zmrazení roztoku biologicky účinné komponenty, tokoferolu a lipidů se provádí způsobem, který poskytuje jedinou lipidovou fázi ve zmrazeném rozpouštědlovém základu. Příprava jediné lipidové fáze je regulována finální teplotou a rychlostí mrznutí roztoku. Optimální rychlost mrznutí kteréhokoliv partikulárního roztoku bude někde mezi časem nutným pro krystalizaci příslušného rozpouštědla a časem potřebným pro krystalizaci lipidu(lipidů), tokoferolu a účinné komponenty a může být stanovena odborníkem v oboru jednoduše metodou pokusů a chyb. Optimální finální teplota by měla být 10 až 20 °C pod teplotou skelného přechodu lipidové fáze. K monitorování krystalinity může být použita například rentgenová metoda a k monitorování stupně inkorporace biologicky účinné komponenty do liposomů po hydrataci se může použít diferenčního skanovacího kalorimetru.

Rozpouštědlo musí mít schopnost rozpustit úplně lipidy, tokoferol a biologicky účinnou komponentu, protože je důležité, aby všechny komponenty byly v roztoku před zmrazováním, ·· ·· • ·

• ·· · ··· • · ·· ·· čímž se zabrání vysrážení nebo oddělení fází, což způsobuje vznik prášku s více než jednou fází. Kromě toho by rozpouštědlo mělo být toxikologicky přijatelné, mělo by mít odpovídající teplotu tuhnutí a s výhodou vysokou tenzi par. Rozpouštědlem může být například organické rozpouštědlo, například alkohol nebo směs vodných a organických rozpouštědel. Výhodným rozpouštědlem pro použití podle vynálezu je terciární butanol.

Prášek může být popřípadě aglomerován do malých kuliček, aby byla regulována soudržnost prášku. Kuličky by s výhodou neměly být větší než 1 mm v průměru. Kuličky větší než 1 mm v průměru by se měly odstranit prosetím. Všechny aglomeráty by měly být drobivé, aby se snadno deaglomerovaly například v práškovém inhalátoru.

Proliposomový prášek podle vynálezu je užitečný pro lokální nebo systémové léčení nemocí a může se aplikovat například cestou horního a dolního respiračního traktu včetně nasální cesty. Předmětem vynálezu je také uvedený proliposomový prášek pro použití v terapii, použití proliposomového prášku pro výrobu léčiva k léčbě chorob cestou respiračního traktu a způsob léčby pacienta, který potřebuje léčení, spočívající v tom, že se tomuto pacientovi aplikuje terapeuticky účinné množství proliposomového prášku podle vynálezu.

Proliposomový prášek podle vynálezu se může například použít pro léčbu zánětlivých onemocnění respiračního traktu, například astmatu, rýmy, alveolitidy, bronchiolitidy a bronchitidy.

Aplikace do respiračního traktu se může provést například použitím inhalátoru na suchý prášek nebo tlakového aerosolového inhalátoru.

«· ·· ·· ♦ · · · · · • · · · φ • ♦ φφφ ··· • φ φ • φφφφ φφ φφ

Vhodné práškové inhalátory jsou dávkovači inhalátory, například inhalátory na jedinou dávku známé pod ochrannou známkou Monohaler^R a inhalátory na více dávek, například vícedávkový, dechem ovládaný inhalátor na suchý prášek známý pod ochrannou známkou Turbuhaler^R.

I když je proliposomový prášek podle vynálezu zejména určen pro aplikaci inhalací, může být též obsažen v prostředcích určených pro jiné formy aplikace. Například mohou být připraveny orální, topické a injekční prostředky pro použití k léčbě zánětlivých onemocnění kloubů, například artritidy, nemocí kůže a nemocí střev.

Následující příklady mají za účel ilustrovat, ale nikoliv omezovat rozsah vynálezu. Uvedené díly jsou díly váhové.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Palmitát rofleponidu (10 dílů), DPPC (63 díly), DMPC (24 dílů), NaDPPG (3 díly) a racemický alfa-tokoferol (0,1 dílu) se rozpustily při 80 °C v terciárním butanolu (1300 dílů). Roztok se nalil na poličky lyofi 1izátoru ochlazeného na -35 °C. Roztok dosáhl asi za 30 minut tuto teplotu. V lyofilizátoru se snížil tlak, aby se vyvolala sublimace roztoku. Zatímco rychlost sublimace mohla být upravena snížením tlaku a zvýšením teploty, nenechala se teplota během procesu stoupnout tak, aby přesáhla -10 °C. V lyofilizací se pokračovalo tak dlouho, až bylo rozpouštědlo odstraněno. Výsledný prášek se seškrabal z poliček lyofilizátoru a prosil se.

Tento prášek se mikroumlel v tryskovém mlýnu na částice prášku o velikosti menší než 5 pm. Mikroumletý prášek se smísil s monohydrátem laktosy (20 dílů prášku : 80 dílů monohyd- 11 • · ·· ·· ·· ·· ·· ♦ · ♦ · · « • · · · · · · • · · · 9 ··· ··· • · · 9 9

999 999 9999 99 99 rátu laktosy) prosíváním a směs se pak dále homogenizovala při nízkém tlaku mikromletím v tryskovém mlýnu.

Prášková směs se aglomerovala na kuličky ne větší než 1 mm za použití standardních metod. Větší kuličky se odstranily prosetím. Aglomerovaný prášek se naplnil do inhalátoru na suchý prášek Turhuhaler^R.

V jednotlivých pokusech bylo množství alfa-tokoferolu ve shora uvedeném prostředku změněno na 0,06 dílu a 0,6 dílu.

Neočekávaně bylo zjištěno, že proliposomové prostředky podle příkladu 1 jsou stabilnější než ekvivalentní prostředky obsahující jiné antioxidanty.

Analýza prášku

Rentgenový difraktogram práškové směsi z příkladu 1 ukázal, že v prášku nebyl přítomen žádný krystalický stav.

Inkorporace účinné komponenty do liposomů

Proliposomové prášky z příkladu 1 se hydratovaly a stupeň inkorporace účinné komponenty byl změřen použitím metod diferenční skanovací kalorimetrie (DSC). DSC ukázala, že účinná komponenta je zcela inkorporována do liposomů.

Claims (21)

1. Proliposomový prášek, vyznačující se tím , že obsahuje diskrétní částice, z nichž každá obsahuje v jediné fázi 1) biologicky účinnou komponentu, (2) stabilizující podíl tokoferolu a (3) lipid nebo směs lipidů o teplotě fázového přechodu nižší než 37 °C.

2. Prášek podle nároku 1, vyznačující se tím , že tokoferol je alfa-tokoferol.

3. Prášek podle nároku 2, vyznačující se tím , že tokoferol je racemický alfa-tokoferol.

4. Prášek podle nároků laž 3, vyznačující tím , že tokoferol je přítomen v množství 0,05 až

1,0 % hmotnostních jediné fáze.

Prášek podle nároku 4 , vyznačující m , že tokoferol je přítomen v množství 0,1 až 0,6

5 .

se t í % hmotnostních.

6. Prášek podle nároků laž 5,vyznačující se tím , že obsahuje jeden nebo více lipidů zvolených ze skupiny sestávající z přírodních a syntetických fosfoglycerolipidů, sfingolipidů a digalaktosylglycerolipidů.

7. Prášek podle nároků laž 5,vyznačuj ící se tím , že obsahuje směs lipidů zvolených ze skupiny sestávající z SM/PC, SM/cholesterol, ePC/cholesterol, sPC/cholesterol, PC/PS/cholesterol, DMPC/DPPC, DMPC/DPPC/CH, DMPC/CH, DPPC/DOPC, DPPC/DOPC/CH, DLPC/DPPC, DLPC/DPPC/CH, DLPC/DMPC, DLPC/DMPC/CH, DOPC/DSPC, DPSM/DMSM, e-lecithin/cholesterol a s-lecithin/cholesterol.

• 4 4 • 4 44 • 4 • 4

4 4 * 4444 444

4 44 44 44

44 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4

4 4 4 444444

4 4 4 4

444 4444 44 44

8. Prášek podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím , že obsahuje DPPC, DMPC nebo směs DPPC a DMPC.

9. Proliposomový prášek podle nároku 8, vyznačující se tím , že směs obsahuje nejméně 10 % DMPC.

10 . Prášek podle nároků 1 až 9, vyznačuj í- c í se tím , že obsahuje navíc lipid iontového cha- rakteru. 11. Prášek podle nároku 10, vyznačuj ící

se tím , že lipid iontového charakteru je zvolen ze skupiny sestávající z dimyristoylfosfatidylglycerolu (DMPG), difosfpalmitoylfosfatidylglycerolu (DPPG), dimyristoylfosfatidové kyseliny (DPPA) a stearylaminu (SA).

c í roid

12.

s e

Prášek podle nároků 1 až 11, vyznačuj ít í m , že účinná komponenta je glukokortikoste13. Prášek podle nároku 12, vyznačuj ící se tím , že účinná komponenta je glukosteroid, který je esterifikován v poloze 21 mastnou kyselinou obsahující nejméně 8 atomů uhlíku.

14. Prášek podle nároku 13, vyznačuj ící se tím , že účinná komponenta je glukosteroid, který je esterifikován v poloze 21 mastnou kyselinou obsahující nejméně 10 atomů uhlíku.

15. Prášek podle nároku 14, vyznačuj ící se tím , že účinná komponenta je glukosteroid-21-palmitát.

• · · • 9

9999 999 • 99 ·· ·· • 9 · 9 9 9 9 « • 9 9 9 9 9

9 9 9 999999

9 9 9 9

999 9999 99 99

16 . Prášek podle nároku 15, vyznačuj ící s e t í m , že účinná komponenta je roflenidpalmitát. 17 . Prášek podle nároků laž 16,vyznaču 3 í s e t í m , že nejméně 50 % prášku sestává z částic o prů-

měru menším než 10 mikrometrů.

18. Prášek podle nároku 17, vyznačující se tím , že nejméně 50 % prášku sestává z částic, které mají průměr 0,01 až 10 mikrometrů.

19. Prášek podle nároku 18, vyznačuj ící se tím , že nejméně 50 % prášku sestává z částic, které mají průměr 0,1 až 6 mikrometrů.

20. Prášek podle nároků 17 až 19,vyznačují cí se tím , že obsahuje aglomerované částice.

21. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tím , že obsahuje prášek podle nároků 1 až 20 a farmaceuticky přijatelný nosič.

22. Farmaceutický prostředek podle nároku 21, vyznačující se tím , že nosič je krystalický monohydrát laktosy.

23. Farmaceutický prostředek podle nároků 21 nebo 22, vyznačující se tím , že nosič obsahuje částice o středním průměru hmoty menším než 10 mikrometrů nebo aglomeráty těchto částic.

24. Inhalační zařízení na suchý prášek, vyznačující se tím , že obsahuje proliposomový prášek podle nároků 1 až 23.

·*·· * ·· ·· ·· ·· · φ · · · φ • · · · · · • · · ΦΦΦ · ·· • · · · • •φ φφφφ φφ ··

25. Inhalační zařízení na suchý prášek podle nároku 24, vyznačující se tím , že inhalátorem je inhalátor na jedinou dávku.

26. Způsob léčby pacienta, který potřebuje být léčen danou biologicky účinnou sloučeninou, vyznačuj ící se tím , že se uvedenému pacientovi aplikuje terapeuticky účinné množství prášku podle nároků 1 až 20 nebo prostředek podle nároků 21 až 23.

27. Použití prášku podle nároků 1 až 20 při přípravě prostředku pro použití v terapii.