CN1260713A - 由生育酚稳定的用于吸入的前体脂质体粉 - Google Patents

由生育酚稳定的用于吸入的前体脂质体粉 Download PDF

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Abstract

描述了一种前体脂质体粉,上述粉含有分散的颗粒,每个颗粒呈单相地含有(1)一种生物活性成分,(2)促稳定化比例的生育酚,和(3)相变温度低于37℃的一种类脂或多种类脂的混合物。还描述了制备这种粉的方法和这种粉的药物应用。

Description

由生育酚稳定的用于吸入的前体脂质体粉
发明领域
本发明涉及前体脂质体粉(proliposome powder)，更具体的说，涉及用于吸入的前体脂质体粉，涉及生产前体脂质体粉的方法、含有前体脂质体粉的组合物和使用它们的方法。
技术背景
脂质体(liposome)是由一系列同心的(concentric)、并与亲水的腔室交替排列(alternating with hydrophylic compartments)的类脂双层(lipid bilayers)构成的象膜一样的囊(vesicles)。它们可以由多种天然的和合成的类脂，如磷酸甘油类脂(phosphoglycerolipids)、鞘类脂和二半乳糖甘油类脂(digalactosylglycerolipids)制成。脂质体的主要用途之一是作为不同种类药物活性成分的载体，以便改善药的递送并使某些治疗的副作用降到最低。药物活性成分既可以通过包囊于脂质体亲水腔室(当活性成分是水溶性的时候)，也可以通过包囊于脂双层中(当活性成分是亲脂性的时候)而加到脂质体中。
与药用脂质体制剂相关的主要问题之一是长时间稳定性。含水的脂质体分散体稳定性有限，这是由于聚集作用、被囊包裹的活性成分进入外相的损失、活性成分或类脂材料的化学分解等。
如果使用固体组合物，可以在很大程度上解决这些问题。这样的固体组合物可以含有脂质体粉，即一种干燥过的脂质体分散体或前体脂质体粉。
WO96/19199讨论了多种的脂质体和前体脂质体文献，并描述了一种前体脂质体粉。这种粉呈单相地含有含生物活性成分和相变温度(Tc)低于37℃的一种类脂或多种类脂的混合物的分散颗粒。
现在已经发现，WO96/19199描述的前体脂质体粉的稳定性可以增高到相当的程度。
发明的公开
本发明提供一种前体脂质体粉，所述的粉含有分散的颗粒，每个颗粒呈单相地含有(1)一种生物活性成分，(2)促稳定化比例的生育酚，和(3)相变温度低于37℃的一种类脂或多种类脂的混合物。
优选的生育酚是α-生育酚，更优选外消旋α-生育酚。
这种粉尤其适合通过吸入施药。
这种单相粉可以换用另一种方式描述为含有生物活性成分、相变温度低于37℃的一种类脂或多种类脂混合物和生育酚的均质分子混合物。
从术语“单相”和“均质分子混合物”可以看出，本发明的粉中没有活性成分、类脂或生育酚的单独的晶相。
这种单相粉可以直接吸入，并且也可就地形成，例如在上和/或下呼吸系统中形成加入了生物活性成分的脂质体。
一般说来，本发明可以使用已知的适合采用现有的方法制备脂质体的任何俩亲的类脂或类脂的混合物。为了使生成的前体脂质体粉能够在生理条件下进行水合作用(即为了能够在呼吸系统中形成脂质体)，这种类脂或类脂混合物必须有低于体温(37℃)的相变温度。不同的类脂混合物的相变温度使用公认的方法，例如DSC法-见例如J.Suurkuusk等人，生物化学(Biochemistry)，vol15，no.7，p.1393(1976)，可以容易地确定。一般说来，具有低于37℃相变温度的任何天然或合成类脂或类脂混合物在本发明中都是可用的。
作为可以使用的类脂的例子，可以指出天然或合成的类脂，如天然或合成磷酸甘油类脂、鞘类脂和二半乳糖甘油类脂。在天然类脂中可以指出鞘类脂(SL)，如鞘磷脂(SM)、神经酰胺和脑苷脂类；半乳糖甘油脂类，如二半乳糖二酰基甘油(IDGa1DG)；磷酸甘油类脂，如蛋黄磷脂酰胆碱(e-PC)和大豆磷脂酰胆碱(s-PC)；和卵磷脂类，如蛋黄卵磷脂(e-lecithin)和大豆卵磷脂(s-lecithin)。在合成类脂中可以指出二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二月桂酰磷脂酰胆碱(DLPC)、1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱(MPPC)、1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(PMPC)，和二油酰基磷脂酰胆碱(POPC)。在类脂混合物中可以指出有：SM/PC、SM/胆甾醇(Cholesterol)、ePC/胆甾醇、sPC/胆甾醇、PC/PS/胆甾醇、DMPC/DPPC、DMPC/DPPC/CH、DMPC/CH、DPPC/DOPC、DPPC/DOPC/CH、DLPC/DPPC、DLPC/DPPC/CH、DLPC/DMPC、DLPC/DMPC/CH、DOPC/DSPC、DPSM/DMSM、e-卵磷脂/胆甾醇和s-卵磷脂/胆甾醇。除了上述的之外，还可以包括带电荷的(charged)类脂，如二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油(DMPG)、二磷酰棕榈酰(diphospalmitoyl)磷脂酰甘油(DPPG)、二肉豆蔻酰磷脂酸(DMPA)、二棕榈酰基磷脂酸(DPPA)或硬脂酰胺(SA)。本发明特别感兴趣的类脂是DPPC和/或DMPC。优选含有至少10％(w/w)DMPC，例如10-50％DMPC的DPPC和DMPC混合物。特别优选含有另外至少一种带电的类脂如例如含量高达5％(w/w)的DMPG、DPPG、DMPA或SA的DPPC和DMPC混合物。其它优选的混合物包括，可任选地含有至少一种带电的类脂的DPSM和DMSM混合物，以及胆甾醇与e-卵磷脂或s-卵磷脂的混合物，该混合物可任选地含有至少一种带电的类脂并且具有低于37℃的Tc。本领域的技术人员参考例如Gregor Cevc，Phospholids Handbook，Marcel Dekker，New Yowk (1993)，pp427-435，可以容易地选择其它混合物。
优选的生育酚含量为0.05-1.0％，更优选0.1--0.6％，以含有一种或多种类脂以及生物活性成分的单相总重量计。
活性成分最好具有能够加到脂双层中的分子结构，以帮助在水合期间脂质体的囊化作用。这种分子结构的一个例子是具有足以作为疏水结合地(hydrophobicanchor)的长烃链的脂肪酸酯。
本领域的技术人员能够容易地确定适用的活性成分，它们可以包括例如抗炎药和支气管松弛药、抗组胺药类、环氧合酶抑制剂、白三烯合成抑制剂、白三烯拮抗剂、磷酯酶-A2(PLA2)抑制剂、血小板凝聚因子(PAF)拮抗剂和哮喘预防药。抗心律失常药、安定药、强心苷、激素、抗高血压药、抗糖尿病药、抗寄生虫药和抗癌药、镇静药、止疼药、抗生素、抗风湿药、免疫治疗剂、抗真菌药、抗低血压药、疫苗、抗病毒药、蛋白质、肽和维生素也是令人感兴趣的。
具体说，糖皮质类固醇类(glucocorticosteroid)，如布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德、rofleponide，例如以其棕榈酸酯(盐)，莫米松，如以其糠酸酯/盐，替泼尼旦，RPR 106541，地塞米松、倍他米松、氟轻松，氟米松，曲安奈德，氟尼缩松，倍氯米松以及孕烷衍生物的16，17-乙缩醛类和由它们衍生的化合物，及β-2激动剂如特布他林、沙美特罗，沙丁胺醇，福莫特罗，非诺特罗，克仑特罗，丙卡特罗，比托特罗，和溴沙特罗，在本发明中可以使用。活性成分也可以是药物活性物质的混合物；例如可以使用糖皮质类固醇与支气管扩张药如福莫特罗，沙美特罗，特布他林或沙丁胺醇的混合物。为了避免产生疑问，本文中所涉及的任何活性成分均包括其药物学可接受的酯、盐和水合物。
在活性成分是类固醇的情况下，优选的是类固醇酯。
活性成分优选是一种类固醇，最好是在21-位与饱和的或不饱和的至少8个碳原子(例如至少10个碳原子或至少12个碳原子)的脂肪酸酯化的类固醇。这种脂肪酸可以含有例如最高达24个碳原子，如最高达20个碳原子或最高达18个碳原子。更优选使活性成分是类固醇-21-棕榈酸酯、肉豆蔻酸酯、月桂酸酯、癸酸酯、辛酸酯或硬脂酸酯。最优选的本发明的活性成分是化合物(22R)-16α，17α-亚丁基二氧基-6α，9α-二氟-11β-羟基-21-棕榈酰氧孕-4-烯-3，20-二酮，即rofleponide棕榈酸酯。
在活性成分是一种酯的情况下，这种酯必须能够水解成活性成分。令人惊异的是，本发明单相前体脂质体粉便于必须的就地水解反应，而这些酯在呈结晶态时通常不会被水解。
在需要通过吸入施药的场合，本发明的前体脂质体粉应该尽可能由直径小于10微米的颗粒构成，例如0.01-10微米或0.1-6微米，如0.1-5微米或由上述顆粒的附聚物(agglomerate)构成。优选至少50％的粉由在所希望的尺寸范围内的颗粒构成。例如，这种粉的至少60％，优选至少70％，更优选至少80％而最优选至少90％由在所希望尺寸范围内的颗粒构成，或者由上述颗粒附聚物构成。
本发明前体脂质体粉不需要含有其它成分。但是含有本发明的粉的药用组合物也可以含有其它药物学可接受的添加剂，如药物学可接受的辅助剂、稀释剂或载体。只要溶剂已经完全除去，这些添加剂可以在微粒化之后，或者在微粒化之前，加到前体脂质体粉组合物中。优选的载体是结晶的亲水性物质。一种优选的载体是结晶乳糖一水合物。其它适用的载体包括：葡糖糖、果糖、半乳糖、海藻糖、蔗糖、麦芽糖、棉子糖、麦芽糖醇、松三糖、水苏糖，乳糖醇，palatinite，淀粉、木糖醇、甘露醇、肌醇等，和它们的水合物，以及氨基酸，如丙氨酸，以及甜菜碱(betaine)。
制剂中添加剂的含量可以在很宽的范围内变化。在一些情形中可能需要很少的添加剂或不需要添加剂，但经常是例如希望用添加剂来稀释粉料，以便改善在吸入器中使用的粉的特性。对于后一种情形，可以使例如至少50％，例如至少70％或至少80％的制剂由添加剂构成，其余的是前体脂质体粉。添加剂的百分比亦可以取决于生物活性化合物的效力和粉的吸入最佳量。
在存在添加剂(例如一种载体)的场合，全部组合物可以呈颗粒尺寸在可吸入颗粒尺寸范围内的状态。另一种可供选择的方式是，载体可以含有例如质均粒径(mass median diameter)大于20微米的较粗颗粒，或可以含有较小颗粒的附聚体，附聚体的质均粒径例如大于20微米，这样在二种情形中都形成前体脂质体和载体的有序的混合物。
本发明的另一个目的是提供本发明的前体脂质体粉的制备方法，即生产呈单相的前体脂质体粉的方法。
因此，本发明也提供吸入用的前体脂质体粉的制备方法，包括在一种溶剂里溶解一种类脂或几种类脂的混合物、生育酚和亲脂生物活性成分，上述类脂或类脂混合物具有低于37℃的相变温度；通过冷冻溶液制取结晶溶剂基质和呈玻璃态的单一类脂相，上述冷冻在低于类脂相的相变温度的温度下进行；并在低于类脂相的相变温度的温度下蒸发冷冻的溶剂。
溶液的冷冻和溶剂的蒸发可以采用传统的方法进行，例如在传统的冷冻-干燥器中进行。例如，一种或几种类脂、生育酚和生物活性成分的溶液可以倒到冷冻-干燥器的料盘中并将温度降低以冷冻溶液。然后例如通过降低冷冻-干燥室中的压力可以进行溶剂蒸发；生成的粉可以从干燥室的料盘上刮下来，并可任选地过筛。
冷冻-干燥过的粉如果必要的话可以再进一步处理以便获得在可吸入颗粒尺寸的范围内的颗粒；例如，冷冻干燥后的粉末可以，例如用气流喷射磨(air jet mill)进进微粉化，以获得可吸入颗粒。
生物活性成分、生育酚和一种类脂或几种类脂的溶液的冷冻以在冷冻溶液基质里生成单一类脂相的方式进行。单一类脂相的生产通过溶液的最终温度和冷冻速度来控制；任一具体溶液的最佳冷冻速度在该溶液结晶所需的时间与一种类脂或几种类脂、生育酚和活性成分结晶所需的时间之间，并且可以由本领域技术人员简单地通过逐次逼近法测定。最佳的最终温度应该低于类脂相的玻璃态转化温度10-20℃。例如，可以使用粉料X-射线法监视结晶度，可以使用差示扫描热量计监视水合反应后生物活性成分掺入脂质体的程度。
溶剂必须具有完全溶解一种类脂或几种类脂、生育酚和生物活性成分的能力，因为在冷冻之前，全部成分都存在溶液里是至关重要的，以避免引起粉料产生一个以上的相的沉淀作用和相分离。此外，这种溶剂应该是在毒理学上可接受的，具有合适的冰点，并最好有高的蒸汽压。这种溶剂可以是例如一种有机溶剂，如醇，或水与有机溶剂的混合物。用于本发明的优选的溶剂是叔丁醇。
这种粉可任选地附聚(agglomerate)成小球形，以便控制这种粉的粘聚性。这些球的直径优选不大于1mm，大于这一尺寸的球可以例如通过筛分除去。任何的附聚物都应该是易碎的，以便它们可以容易地例如在粉吸入器产生的空气流里被解附聚(deagglomerate)。
本发明的前体脂质体粉对于疾病的局部或系统治疗是有用的，并且可以例如经上或下呼吸道，包括经鼻途径施药。因此，本发明也提供用于治疗的上述前体脂质体粉；这种前体脂质体粉在用于经呼吸道治疗疾病的药物的制备中的应用；以及用于需要治疗的病人的治疗方法，包括给上述病人施用治疗有效量的本发明的前体脂质体粉。
例如，本发明的前体脂质体粉可以用于呼吸道炎症疾病的治疗，如哮喘、鼻炎、肺泡炎、毛细支气管炎和支气管炎。
对呼吸道的施药可以例如使用干粉吸入器或有压力的气雾剂吸入器。
适用的干粉吸入器包括剂量式吸入器，例如以Monohaler为注册商标的单一剂量吸入器，和多剂量吸入器，例如呼吸致动的干粉吸入器，如以Turbuhaler为注册商标的干粉吸入器。
虽然本发明的前体脂质体粉特别适合通过吸入施药，但也可以包含于适合其它方形式施药的制剂。例如也可以制成口服的、局部的和注射的制剂，用于例如发炎关节疾病如关节炎、皮肤病和肠炎症疾病的治疗。
以下的实施例旨在具体说明本发明，但不限定本发明的范围。份数以重量计。实施例1
将rofleponide棕榈酸酯(10份)，DPPC(63份)，DMPC(24份)，NaDPPG(3份)和外消旋α-生育酚(0.1份)溶于80℃的叔丁醇(1300份)中。将溶液倒到冷却至-35℃的冷冻-干燥器的料盘上。溶液在大约30分钟后达到这个温度；然后将冷冻-干燥器里的压力降低以便引起溶剂升华。尽管升华的速度可以通过降低压力和增加温度进行调节，但在整个过程中温度不允许超过-10℃。冷冻-干燥一直进行到溶剂已经去除完了时为止。将得到的粉从冷冻-干燥器的料盘上刮下来并过筛。
将这种粉末在气流喷射磨中微粒化至粉的粒径小于5微米。微粉化后的粉经筛分处理与乳糖一水合物混合(20份粉：80份乳糖一水合物)，混合物通过在喷射磨(jet mill)中低压微粒化进行进一步均化。
使用标准的技术，将粉的混合物附聚成不大于1毫米的球。通过筛分将较大的球除去。将附聚的粉装进Turbuhaler干粉吸入器里。
在另外的实验中，上述配方中α-生育酚的量分别改变为0.06份和0.6份。
令人惊异的是，实施例1的前体脂质体粉制剂比含有其它抗氧化剂的等效制剂更稳定。
粉的分析
对实施例1的这种粉混合物进行的X-射线衍射表明在粉中不存在结晶态。
将活性成分掺入到各种脂质体中
将实施例1的前体脂质体粉进行水合反应，并使用差示扫描热量法测量活性成分的掺入程度。DSC表明活性成分完全掺入到脂质体中。

Claims (27)

1、一种前体脂质体粉，所述粉含有分散颗粒，每个颗粒呈单相地含有(1)一种生物活性成分，(2)促稳定化比例的生育酚，和(3)相变温度低于37℃的一种类脂或多种类脂的混合物。
2、根据权利要求1的粉，其中生育酚是α-生育酚。
3、根据权利要求2的粉，其中生育酚是外消旋α-生育酚。
4、根据上述权利要求中任一项的粉，其中生育酚存在的比例为0.05-1.0％，以单相的重量计。
5、根据权利要求4的粉，其中生育酚存在的比例为0.1-0.6重量％。
6、根据上述权利要求中任一项的粉，含有一种和多种选自天然或合成磷酸甘油脂类、鞘类脂和二半乳糖甘油类脂。
7、根据上述权利要求中任一项的粉，含有选自下面的类脂混合物：SM/PC、SM/胆甾醇、ePC/胆甾醇、sPC/胆甾醇、PC/PS/胆甾醇、DMPC/DPPC、DMPC/DPPC/CH、DMPC/CH、DPPC/DOPC、DPPC/DOPC/CH、DLPC/DPPC、DLPC/DPPC/CH、DLPC/DMPC、DLPC/DMPC/CH、DOPC/DSPC、DPSM/DMSM、e-卵磷脂/胆甾醇和s-卵磷脂/胆甾醇。
8、根据上述权利要求中任一项的粉，含有DPPC或DMPC，或DPPC与DMPC的混合物。
9、根据权利要求中8的前体脂质体粉，其中的混合物含有至少10％DMPC。
10、根据上述权利要求中任一项的粉，另外含有带电的类脂。
11、根据权利要求中10的粉，其中带电的类脂选自二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二磷酰棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二肉豆蔻酰磷脂酸(DPPA)和硬脂酰胺(SA)。
12、根据上述权利要求中任一项的粉，其中活性成分包括糖皮质类固醇。
13、根据权利要求中12的粉，其中活性成分包括在21-位与至少8个碳原子的脂肪酸酯化的糖皮质类固醇。
14、根据权利要求中13的粉，其中活性成分包括在21-位与至少10个碳原子的脂肪酸酯化的糖皮质类固醇。
15、根据权利要求中14的粉，其中活性成分包括糖皮质类固醇-21-棕榈酸酯。
16、根据权利要求中15的粉，其中活性成分包括rofleponide palmitate。
17、根据上述权利要求中任一项的粉，其中这种粉的至少50％由直径小于10微米的颗粒构成。
18、根据权利要求中17的粉，其中这种粉的至少50％由直径0.01-10微米的颗粒构成。
19、根据权利要求中18的粉，其中这种粉的至少50％由直径0.1-6微米的颗粒构成。
20、根据权利要求17-19之一的粉，含有附聚的颗粒。
21、一种药物组合物，含有根据上述权利要求中任一项的粉和药物学可接受的载体。
22、根据权利要求中21的药物组合物，其中的载体是结晶乳糖一水合物。
23、根据权利要求中21或22的药物组合物，其中的载体含有质均粒径小于10微米的颗粒，或上述颗粒的附聚物。
24、一种干粉吸入器装置，含有根据上述权利要求中任一项的前体脂质体粉。
25、根据权利要求24的干粉吸入器装置，其中吸入器是单一剂量式的吸入器。
26、治疗需要用给定的生物活性化合物治疗的病人的方法，包括给所述病人施用有效治疗剂量的权利要求中1-20中任一项的粉或权利要求中21-23中任一项的组合物。
27、权利要求中1-20中任一项的粉在制备治疗用制剂中的应用。
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