JP2007508296A - 疎水性薬物投与のための医薬組成物及び剤形 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2000年11月17日に出願された米国特許出願第09/716,029号の一部継続出願、及び2001年6月8日に出願された米国特許出願第09/877,541号の一部継続出願(1999年6月30日に出願された米国特許出願第09/345,615号の一部継続出願)、及び2000年12月29日に出願された米国出願第09/751,968号の一部継続出願(1999年8月17日に出願された米国出願第09/375,636号の一部継続出願)であり、これらの開示は、引用することにより全体を本明細書中に組み入れる。
本発明は一般には、ステロイド類及びベンゾキノン類のような疎水性薬物の送達に関する。特には本発明は、疎水性有効成分の療法有効量がビタミンE物質及び界面活性剤と組み合わされて均質な分散物を形成する新規医薬組成物であって、該有効成分が容易に吸収可能な形で水性環境に可溶化される、該医薬組成物に関する。
そのような有効物質のバイオアベイラビリティーを改善する一つのアプローチは、粒子を微細化し、そして医薬的に許容されるマトリクスに該粒子を懸濁させることである。例えば、米国特許第4,196,188号、米国特許第4,963,540号、及び米国特許第5,140,021号は、トリグリセリドのビヒクル類中に結晶プロゲステロンの微細化粒子を含む、プロゲステロンの経口的送達のための組成物を開示する。そのような懸濁物は、製造が難しく、物理的安定性を欠くことがあり得、そして低い溶解性並びに低度及び/又は大幅変動の吸収性が依然として問題となり得る。同様に、FR第2,647,346号(親水性賦形剤中での準安定プロゲステロンII多型の固体分散物を開示する)におけるアプローチなどで固体分散物を使用した組成物は、恒常的に製造することが難しく、そして物理的安定性に問題を生じ得る。さらに、上記の方法でもなお、低い溶解性並びに低度及び/又は大幅変動の吸収性で難点が存在し得る。
本発明において、我々は、有効成分と可溶化剤の間での予期せぬ相乗作用を見いだした。我々は、ある治療有効成分において、前記有効成分が、水性溶媒中への希釈に際して前記可溶化剤の分散を改善する上で極めて重要な役割を果たし、水性環境への可溶化剤と有効成分の両方の更なる高レベル分散を促すことを見いだした。特に、そのような相乗作用は、有効成分、前記可溶化剤としてのビタミンE物質、及び分散助剤としての界面活性剤を含む組成物であって、該有効成分が存在することによって、該可溶化剤の分散が改善され、易吸収可能形で分散可能な有効成分の量を更に増加させる該組成物を例示することで具体化される。前記有効成分、ビタミンE物質、及び界面活性剤との間における、そのような予期せぬ相乗作用は、優れた分散とともに薬物の高負荷を可能とし、水性環境(胃腸管など)中での希釈に際して、前記薬物を吸収にとって至適な微細分散相として実質的に可溶化状態に保つ。
本発明の初めの実施態様において、有効成分の療法有効量、ビタミンE物質及び界面活性剤を含む医薬組成物であって、該組成物の希釈に際し、該有効成分が該ビタミンE物質の分散性を、該有効成分非含有組成物の分散と比べて少なくとも20%増加させる、前記の医薬組成物が提供される。
I 医薬組成物
本発明は、有効成分の療法有効量、可溶化剤及び任意の分散助剤を含む新規医薬組成物であって、水性溶媒との混合に際して、可溶化剤と有効成分の特定の組合せなしに得られるだろう組成物よりも容易に分散する該組成物を提供することによって、疎水性有効成分含有の製剤を製造するための従来のアプローチに関連した諸問題を克服するものである。
A.有効成分
本発明の有効成分は、該成分が前記可溶化剤により水性分散物中に可溶化されること、及び水性溶媒への希釈に際して該可溶化剤の分散度(その結果として該有効成分自体の分散度)の改善に相乗的役割を果たすことを特徴とする。前記の有効成分は、選定希釈率において、該有効成分非含有の同一組成物に対して前記可溶化剤の分散の程度を少なくとも約20%増大させるほどのレベルで存在する場合、該可溶化剤の分散度を「改善」すると言える。本発明の一実施態様において、有効成分の療法有効量、ビタミンE物質及び任意の分散助剤を含む医薬組成物であって、該組成物の希釈に際し、該有効成分非含有の同一組成物と比べ、該可溶化剤の分散を少なくとも20%増大させる量で該有効成分が存在する前記医薬組成物が提供される。
ステロイドのエステル類(アセテート、ベンゾエート、シピオネート、デカノエート、エナントエート、ヘミスクシネート、ヘキサヒドロベンゾエート、4-メチルバレレート、プロピオネート、ステアレート、バレレート、及びウンデカノエートといったエステル類)も本発明に適切といえよう。
ナスチン(epinastine)、エピネフリン、エピルビシン、エプレロノン(epleronone)、エポサルタン(eposartan)、エルゴカルシフェロール、メシル酸エルゴロイド類、エルゴタミン、エルタペナム(ertapenum)、エリスロマイシン、四硝酸エリトリチル、エサプラゾール(esaprazole)、エシタロプラム(escitalopram)、エスモロール、エソメプラゾール(esomeprazole)、エソナリモド(esonarimod)、エスタゾラム、安息香酸エストラジオール、エストラムスチン、コハク酸エストリオール、酢酸エストロン、硫酸エストロン、エタフェドリン、エタフェノン、エタクリン酸、エタミバン、エチナメート、エチニルエストラジオール3-アセテート、エチニルエストラジオールベンゾエート、エチニルエストラジオール、エチオナミド、エチステロン(17α-エチニルテストステロン)、エトプロパジン、エトトイン、エトキシフェナミン、エチルエストレノール、エチルモルヒネ、エチルノルエピネフリン、エチノジオールジアセテート、エトドラック、エトフィブレート(etofibrate)、エトポシド、エトリコシキブ、エトレチネート、エベロリムス(everolimus)、エキサラミド、エキサメスタン(examestane)、エキサモレリン(examorelin)、エゼミチベ(ezemitibe)、ファレカルシトリオール、ファムシクロビル、ファモチジン、ファントファロン(fantofarone)、ファラペナム(farapenum)、ファルグリタザル(farglitazar)、ファスジル、フェルバメート(felbamate)、フェロジピン、フェナラミド(fenalamide)、フェンブフェン、フェンブトラゼート(fenbutrazate)、フェンジリン(fendiline)、フェンフルラミン、フェノールドパム(fenoldopam)、フェンプロフェン、フェノテロール、フェノベリン(fenoverine)、フェノキサゾリン、フェノキセジル(fenoxedil)、フェンピプラン、フェンプロポレックス(fenproporex)、フェンスピリド(fenspiride)、フェンタニール、フェキソフェナジン、フラボキセート、フレカイニド、フロプロピオン、フロレジル(floredil)、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルシトシン、フルダラビン、フルジアゼパム、フルドロコルチゾン、フルフェナム酸、フルナニゾン、フルナリジン、フルニソリド、フルニトラゼパム、フルオコルトロン、フルオキセチン、デカン酸フルペンチキソール、デカン酸フルフェナジン、エナント酸フェナジン、フルフェナジン、フルプロクアゾン(fluproquazone)、フルラゼパム、フルルビプロフェン、酢酸フルロゲストン、プロピオン酸フルチカゾン、フルバスタチン、フルボキサミン、ホミノベン、フォルモテロール、ホスカルネット、ホシノプリル、ホスフェニトイン(fosphenytoin)、フロバトリプタン、フドステイン(fudosteine)、フマギリン、フラゾリドン、フルフリルメチルアンフェタミン、フロセミド、ガバペンチン、ガベキセート、ガボキサドール(gaboxadol)、ガランタミン、ガロパミル(gallopamil)、ガンマパリン、ガンシクロビル、ガングレフェン(ganglefene)、ゲファルネート(gefarnate)、ゲムシタビン(gemcitabine)、ゲムフィブロジル、ゲピロン、ゲスタデン(gestadene)、グレリン(ghrelin)、ガラティラメル(glatiramer)、グラウカルビン、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド(glipizide)、グルコン酸、グルタミン酸、グリブリド、三硝酸グリセリン、グリメピリド(glymepiride)、グラニセトロン(granisetron)、グレパフロキサシン、グリセオフルビン、グアイアズレン、グアナベンズ、グアンファシン、ハロファントリン、デカン酸ハロペリドール、ハロペリドール、ハロキサゾラム、ヘプロニカート、ヘプタノエート、ヘキソベンジン、ヘキソプレナリン、ヒドラミトラジン、ヒドラジド類、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシアンフェタミン、酢酸ヒドロキシメチルプロゲステロン、ヒドロキシメチルプロゲステロン、酢酸ヒドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、ヒメクロモン、ヒヨスチアミン、イボパミン(ibopamine)、イブジラスト、イブフェナック、イブプロフェン、イブチリド(ibutilide)、イドクスウリジン、イフェンプロジル、イグメシン(igmesine)、イロプロスト(iloprost)、イマチニブ、イミダプリル(imidapril)、イミダゾール類、イミペネム、イミプラミン、イモールアミン、インカドロン酸ペルゴリド、インダナゾリン(indanazoline)、インデノロール、インジナビル、インドメタシン、インドラミン(indramin)、イノシンプラノベックス、ニコチン酸イノシトール、ヨードキノール、イピドラシン(ipidracine)、イプロニアジド、イルベサルタン(irbesartan)、イリノテカン、イルソグラジン(irsogladine)、イソブチレート、イソカプリン酸エステル類、イソエタリン、イソメテプテン、イソプロテレノール、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、イソクスプリン、イスラジピン、イタセトロン(itasetron)、イトラコナゾール、イトラミントシレート、イベルメクチン、カリジン、カリクレイン、カナマイシン、ケタミン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラク、ケトチフェン、ラベタロール、ラフチジン、ラミフィバン(lamifiban)、ラミブジン、ラモトリジン、ラナトシド c、ランソプラゾール、ラソフォキシフェン(lasofoxifene)、レフルノミド(leflunomide)、レミノプラゾール(leminoprazole)、レルカナジピン(lercanadipine)、レソピトロン(lesopitron)、レトロゾール(letrozole)、ロイコボリン、レバルブテロール(levalbuterol)、レバロルファン、レベチルアセタム(levetiracetam)、レベトリアセタム(levetriacetam)、レボブノロール、レボドーパ、レボフロキサシン、レボファセトペラン、リドカイン、リドフラジン、リフィブロール(lifibrol)、リマプロスト(limaprost)、リネゾリド、リンチトリプト(lintitript)、リラナフテート(liranaftate)、リシノプリル、リスリド、ロベリン、ロブカビル(lobucavir)、ロドキサミド(lodoxamide)、ロメフロキサシン、ロメリジン、ロムスチン、ロペラミド、ロピナビル(lopinavir)、ロプラゾラム(loprazolam)、ロラカルベフ(loracarbef)、ロラタジン、ロラゼパム、ロレフロキサシン、ロルメタゼパム、ロサルタン、ロバスタチン、ロキサピンスクシネート、ロキサピン、1-トレオ-メチルフェニデート、ルミラコキシブ、アセチルサリチル酸リシン、リゾチーム、リスリド(lysuride)、マブテロール、マフェナイド、アセチルサリチル酸マグネシウム、マルグラモスチン(malgramostin)、六硝酸マンニトール、マプロチリン、マジンドール、メベンダゾル、メクリジン、メクロフェナム酸、メクロキサミンペンタピペリド、メダゼパム、メジバジン(medibazine)、メジゴキシン、メドロゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、メフェナム酸、メフェノレックス、メフロキン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メマチン(mematine)、臭化メペンゾラート、メペリジン、メフェノキサロン、メフェンテルミン、メピンドロール、メピキサノクス(mepixanox)、メプロバメート、メプタジノール(meptazinol)、メルカプトプリン、メロペナム(merropenum)、メサラミン、メサラジン、メソリダジンベシレート、メソリダシン、メタクロゼパム、メタムフェプラモン(metamfepramone)、メタムピシリン(metampicillin)、メタプロテレノール、メタラミノール、メタサイクリン、塩酸メタドン、メタドン、メタアンフェタミン、メタカロン、メトイン、メトトレキセート、メトキサミン、メトスクシミド、メチルヘキサンアミン、メチルフェニデート、d-トレオ-メチルフェニデート、メチルフェニデート、メチルフェノバルビトン、メチルプレドニゾロン、メチセルギド、メチアジン酸、メチゾリン、メトクロピラミド、メトラゾン、メトプロロール、メトキサロン、メトリプラノロール(metripranolol)、メトロニダゾール、メキシレチン、メキシリテン、メタキサロン、ミアンセリン、ミベフラジル(mibefradil)、ミコナゾール、ミダゾラム、ミドドリン、ミグリトール(miglitol)、ミルナシプラン、ミルリノン、ミノキシジル、ミルタザピン、ミソプロストール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ミゾラスチン、モダフィニル、モフェブタゾン、モフェチル、塩酸モリンドン、モリンドン、モルシドミン、モナテピル(monatepil)、モンテルカスト、モンテプラーゼ、モプロロル(moprolol)、モリシジン、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、モルヒネ、サリチル酸モルヒネ、モサプラミン、モキシフロキサシン、モキシシリート、モキソニジン、ミコフェノレート、ナブメトン、ナドロール、ナドキソロール(nadoxolol)、ナドロパリン(nadroparin)、ナファモスタット、ナフロニル、ナフトピジル、ナルブフィン、ナリジキシン酸、ナルメフェン(nalmefene)、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、安息香酸ナンドロロン、シクロヘキサンカルボン酸ナンドロロン、シクロヘキサン-プロピオン酸ナンドロロン、デカン酸ナンドロロン、フリルプロピオン酸ナンドロロン、ナファゾリン、ナプロキセン、ナラトリプタン、ナタマイシン、ナテグリニド、ネビバロール(nebivalol)、ネドクロミル、ネファゾドン、ネホパム、ネルフィナビル、ネモナプリド、ウンデシレン酸ネオマイシン、ネオマイシン、ネオトロフィン、ネシリチド、n−エチルアンフェタミン、ネビブロール(nevibulol)、ネビラピン、ネキソパミル、ニカメタート、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニコフィブラート(nicofibrate)、ニコフラノース、ニコモルヒネ、ニコランジル、ニコチニルアルコール、ニクマロン(nicoumalone)、ニフェジピン、ニフェナロール、ニケタミド、ニルタミド(nilutamide)、ニルバジピン、ニモジピン、ニモラゾール(nimorazole)、ニプラジロール、ニソルジピン、ニチゾノン(nitisonone)、ニトラゼパム、ニトロフラントイン、ニトロフラゾン、ニトログリセリン、ニザチジン、ノルアステミゾール、ノルエピネフリン、ノルエチノドレル、ノルフェネフリン、ノルフロキサシン、ノルゲスチメート(norgestimate)、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン、ノルメタドン、ノルメチステロン、ノルモルヒネ、ノルプソイドエフェドリン、ノルトリプチリン、ノバントロン、ナイリドリン、ナイスタチン、オクタミルアミン、オクトドリン、オクトパミン、オフロキサシン、オランザピン、オラパタジン(olapatadine)、オルメサルタン、オロパチジン(olopatidine)、オルサラジン(olsalazine)、オマパトリラート(omapatrilat)、オメプラゾール、オンダセトロン(ondasetron)、アヘン、オプレベルキン(oprevelkin)、オルリスタット、オルニダゾール(ornidazole)、オルノプラスチル、オセルタミビル、オキサリパチン、オキサムニキン、オキサンドロロン、オキサンテルエンボナート、オキサプロジン、オキサトミドペミロラスト、オキサトミド、オキサゼパム、オクスカルバゼピン(oxcarbazepine)、オクスフェンダゾール、オキシコナゾール、オキシラセタム、オキソリン酸、オクソプレノロール、オキシコドン、オキシフェドリン、オキシメタゾリン、オキシモルホン、オキシフェンブタゾン、オキシフェンサイクリミン、オキシプレノロール、オザグレル、パクリタキセル、パロノセトロン、パントプラゾール、パパベリン、パラカルシトール、パラメタジオン、パレコキシブ、パリプラゾール(pariprazole)、パロモマイシン、パロキセチン、パルサルミド(parsalmide)、パジナクローン(pazinaclone)、ペモリン、ペンブトロール、ペンシクロビル、ペニシリンGベンザチン、ペニシリンGプロカイン、ペニシリンV、ペニシリン系、四硝酸ペンタエリトリトール、四硝酸ペンタエリトリトール、ペンタピペリド、ペンタゾシン、ペンチフィリン、ペンチゲチド(pentigetide)、ペントバルビトン、ペントレクス(pentorex)、ペントキシフィリン、ペントリニトロール(pentrinitrol)、ペルブテロール、ペレンゼピン(perenzepine)、ペルゴリド、ペルヘキシリン、ペリンドプリルエルブミン(perind
opril erbumine)、ペロスピロン、ペルフェナジンピモジド、ペルフェナジン、ファンキノン(phanquinone)、フェナセミド、フェナセチン、フェナゾピリジン、フェンカルバミド、フェンジメトラジン、フェネルジン、フェニンジオン、フェンメトラジン、フェノバルビトン、フェノペリジン、フェノチアジン系、フェノキシベンザミン、フェンスクシミド、フェンテルミン、フェントラミン、サリチル酸フェニル、フェニルアセテート、フェニルブタゾン、塩酸フェニレフリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、フェニルプロピル-メチルアミン、フェニトイン、フロログルシノール、フォレドリン、サリチル酸フィゾスチグミン、フィゾスチグミン、フィトナジオール、フィトステロール類、ピアペナム(piapenum)、ピシロレクス(picilorex)、ピクラミラスト(piclamilast)、ピクロトキシン、ピクマスト(picumast)、ピファルニン(pifarnine)、ピルジカイニド、ピマゲジン(pimagedine)、ピメクロン(pimeclone)、ピメクロリムス(pimecrolimus)、ピメフィリン(pimefylline)、ピモジド、ピナベリウムブロミド(pinaverium bromide)、ピンドロール、ピオグリタゾン(pioglitazone)、ピペラシリン、ピペラジンエストロンスルフェート、ピペラジン誘導体、ピペリレート(piperilate)、ピラセタム、ピルブテロール、ピレンゼピン、ピリベジル、ピリフィブレート(pirifibrate)、ピロキシカム、ピタバスタチン(pitavastatin)、ピゾチリン(pizotyline)、プラウノトール、ポラプレジンク、ポリベンザルゾール(polybenzarsol)、リン酸ポリエストロール、プラクトロール、プラルナカサン(pralnacasan)、プラミペキソール、プランルカスト(pranlukast)、プラバスタチン、プラゼパム、プラジカンテル、プラゾシン、プレガバリン(pregabalin)、プレナルテロール(prenalterol)、プレニルアミン、プリジノール、臭化プリフィニウム、プリミドン、プリミプラミン(primipramine)、プロベネシド、プロブコール、プロカインアミド、プロカルバジン、プロカテロール、プロクロルペラジン、プログアニル、プロネタロール、プロパフェノン、プロパミジン、硝酸プロパチル、プロペントフィリン(propentoffyline)、プロピオネート、プロピラム(propiram)、プロポキシフェン、プロプラノロール、プロピルヘキセドリン、プロピルチオウラシル、プロトキロール、プロトリプチリン、プロキサゾール、プソイドエフェドリン、プリン類、ピランテルエンボネート、ピラゾール類、ピラゾロン類、ピリドフィリン、ピリメタミン、ピリミジン類、ピロリドン類、クアゼパム、クエチアピン、クエツアピン(quetuapine)、キナゴリド(quinagolide)、キナプリル、キネストロール、キンファミド(quinfamide)、キニジン、硫酸キニジン、キノロン類、キヌプリチン(quinupritin)、ラバルゾタン(rabalzotan)、ラベプラゾールナトリウム(rabeprazole sodium)、ラベプラゾール(rabeprazole)、ラセフィミン、ラマトロバン(ramatroban)、ラミプリル、ラニチジン、ラノラジン(ranolazine)、ランソプラゾール(ransoprazole)、ラサギリン(rasagiline)、レバミピド、レフルダン(refludan)、レパグリニド(repaglinide)、レピノタン(repinotan)、レピリナスト(repirinast)、レプロテロール(reproterol)、レセルピン、レチノイド類、リバビリン、リファブチン(rifabutine)、リファンピシン、リファペンチン、リルメニジン(rilmenidine)、リルゾール、リマンタジン、リミテロール、リオプロスチル(rioprostil)、リスペリドン、リタノビル(ritanovir)、リタペンチン(ritapentine)、リチペネム(ritipenem)、リトドリン、リトナビル、リバスティグミン、リザトリプタン、ロシベリン(rociverine)、ロフェコキシブ、ロヒプロノール、ロリプラム(rolipram)、ロモキシプリド(romoxipride)、ロニフィブラート(ronifibrate)、ロピニロール(ropinirole)、ロピバカイン(ropivacaine)、ロサプロストール、ロシグリタゾン(rosiglitazone)、ロスバスタチン(rosuvastatin)、ロチノロール(rotinolol)、ロトラキセート(rotraxate)、酢酸ロキサチジン、ロキシインドール(roxindole)、ルビテカン(rubitecan)、サラセタミド(salacetamide)、サリシン、サリチルアミド、サリチル酸誘導体、サルメテロール、サキナビル、スコポラミン、セクニダゾール(secnidazole)、セレギリン、セモチアジル(semotiadil)、セルトインドール(sertindole)、セルトラリン、シブトラミン、シルデナフィル、シムフィブレート、シムバスタチン、シラメシン(siramesine)、シロリムス、シタキスセンタン(sitaxsentan)、ソファルコン、ソモチアジル(somotiadil)、ソリブジン、ソタロール、ソテレノール、スパルフロキサシン、スパスモリトール(spasmolytol)、スペクチノマイシン、スピラマイシン、スピゾフロン(spizofurone)、スタブジン、ストレプトマイシン、スクシニルスルファチアゾール、スクラルフェート、スフェンタニル、硝酸スルコナゾール、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファロキシ酸(sulfaloxic acid)、スルファルシド、スルフマロール(sulfmalol)、スリンダク、スロクチジル(suloctidil)、スルファベンズアミド(sulphabenzamide)、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファドキシン、スルファフラゾール、スルファメルラジン、スルファメラジン、スルファメトキサゾール、スルファピリジン、スルファサラジン、スルフィンピラゾン、スルピリド、スルチアム、スルトプリド、スルトロポニウム(sultroponium)、スマニロール、スマトリプタン、スネピトロン(sunepitron)、スパーオキシドジスムターゼ、スプラタスト、スラミンナトリウム、シネフリン、タクリン、タクロリムス、タダラフィル(tadalafil)、タリノロール(talinolol)、タリペキソール(talipexole)、タモキシフェン、タムスロシン、タルグレチン(targretin)、タザノラスト、タザロテン(tazarotene)、タゾバクタム、テカスチメゾール(tecastimezole)、テクロザン(teclozan)、テジサミル(tedisamil)、テガセロド(tegaserod)、テレンゼピン(telenzepine)、テルミサルタン、テマゼパム、テニポシド、テプレノン、テラゾシン、テルベナフィン、テルビナフィン、テルブタリンサルフェート、テルブタリン、テルコナゾール、テルフェナジン、テロジリン、テロフェナメート(terofenamate)、タータトロール(tertatolol)、テストラクトン、4-ジヒドロテストステロン、四環系、テトラサイクリン、テトラヒドロカンナビノール、テトラヒドロゾリン、サリドマイド、テオフィブラート(theofibrate)、チアベンダゾール、チアジンカルボキサミド類、チオカルバメート類、チオカルバミジン、チオカルバゾン、チオリダジン、チオチキセン、チアガビン(tiagabine)、チアメニジン(tiamenidine)、チアネプチン(tianeptine)、チアプロフェン酸、チアラミド、チクロピジン、チグロイジン(tigloidine)、チリソロール(tilisolol)、チモロール、チニダゾール、チノフェドリン(tinofedrine)、チンザパリン(tinzaparin)、チオコナゾール、チプラナビル(tipranavir)、チラパザミン(tirapazamine)、チロフィバン(tirofiban)、チロプラミド(tiropramide)、チタニセン(titanicene)、チザナジン(tizanadine)、チザニジン(tizanidine)、チジナジン(tizinadine)、トカイニド、トラザミド、トラゾリン、トルブタミド、トルカポン(tolcapone)、トルシクラート、トルフェナム酸、トリプロロール(toliprolol)、トルテリジン(tolteridine)トルテロジン(tolterodine)、トナベルスタット(tonaberstat)、トピラメート(topiramate)、トポテカン、トラセミド(torasemide)、クエン酸トレミフェン、トレミフェン、トスフロキサシン、トラマドール、トラマゾリン、トランドラプリル(trandolapril)、トラニラスト、トラニルシプロミン、トラピジル、トラキサノクス(traxanox)、トラゾドン、トレトキノール(tretoquinol)、トリアセチン、トリアムシノロン、トリアンプテリン、トリアゾラム、トリアゾール類、トリクロミル(tricromyl)、三環系、塩酸トリフルオペラジン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン、トリフルリジン、塩酸トリヘキシフェニジル、トリヘキシフェニジル、トリマゾシン(trimazosin)、トリメブチン、トリメタジジン、トリメトプリム、トリムゲストン(trimgestone)、トリミプラミン、トリモプロスチル(trimoprostil)、トリチオジン、トログリタゾン(troglitazone)、リン酸トロルニトレート、トロメタミン、トロピカミド、トロバフロキサシン、トロキシピド、ツアミノヘプタン、ツロブテロール、チマゾリン、チラミン、ウンデカノエート、ウンデカン酸、ウリナスタチン、バラシクロビル、バルデコキシブ、バレレート、バルガンシクロビル、バルプロ酸、バルサルタン、バンコマイシン、バルデナフィル、ベンラファキシン、ベノレルビン(venorelbine)、ベラパミル、ビダラビン、ビガバトリン(vigabatrin)、ビンカミン(vincamine)、ビンポセチン、バイオマイシン、ビクイジル(viquidil)、ビスナジン、ビタミンA誘導体、ビタミンA、ビタミンB2、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンK、ボグリボース、ボリコナゾール(voriconazole)、キサリプロデン(xaliproden)、キサモテロール(xamoterol)、ニコチン酸キサンチノール、キセニトロピウムブロミド(xenytropium bromide)、キシベノロール(xibenolol)、キシメラガトラン(ximelagatran)、キシロメタゾリン、ヨヒンビン、ザコプリド(zacopride)、ザフィルルカスト(zafirlukast)、ザフィルルカット(zafirlukat)、ザルシタビン、ザレプロン、ザナミビル、ザテブラジン、ジコノチド(ziconotide)、ジドブジン、ジレウトン、ジメルジン(zimeldine)、プロピオン酸亜鉛、ジプラジドン(ziprasidone)、ゾリミジン(zolimidine)、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾニサミド(zonisamide)、ゾピクロンを含むが、これらに限定されない。
一実施態様において、有効成分の療法有効量、可溶化剤及び分散助剤を含む医薬組成物が提供される。前記可溶化剤は、該可溶化剤非含有かつ前記同一有効成分及び分散助剤含有の場合に得られる量より多くの該有効成分が水性溶媒中に分散する量で存在する。上述のように、前記有効成分及び前記可溶化剤は、相乗的に作用して、水性溶媒への希釈時に該可溶化剤自体及び該有効成分の分散度を改善し、従って易吸収可能形態で分散し得る有効成分量を大幅に増加させる。好ましくは、前記可溶化剤は、前記組成物の100倍希釈後に、前記有効成分及び/又は該可溶化剤が水相に少なくとも30%分散するように存在し、好ましくは少なくとも50%分散するように存在する。前記有効成分と同様に前記可溶化剤は、水性溶媒中に少なくとも30%微細分散することが好ましく、少なくとも50%の微細分散物が最も好ましい。
本発明における界面活性剤は、非極性疎水性(親油性)部分と共に極性又は荷電親水性部分を含有するいかなる化合物であってもよい(すなわち、界面活性化合物は両極性でなければならない)。本発明の明細書中において、前記親水性界面活性剤は、医薬組成物の用途に適するいかなる親水性界面活性剤であってもよい。そのような界面活性剤は、アニオン、カチオン、両性イオン(zwitterionic)又は非イオンであり得る。親水性界面活性剤の混合物もまた、本発明の範囲に入る。同様に、前記疎水性界面活性剤は、医薬組成物の用途に適するいかなる疎水性界面活性剤であってもよい。疎水性界面活性剤の混合物もまた本発明の範囲に入る。一般に、好適な親水性界面活性剤は約10を上回るHLB値を有し、そして、好適な疎水性界面活性剤は約10を下回るHLB値を有するだろう。ある疎水性界面活性剤及び親水性界面活性剤を選択する際、本組成物において使用される特定の疎水性治療薬及び該治療薬に適する極性の範囲を念頭に置くべきである。これらの一般原則を考慮すると、非常に広範な界面活性剤が本発明の用途として適している。
常に必要という訳ではないが、本発明の組成物はまた、1種類以上の更なる成分、すなわち添加物を含んでいてもよい。前記組成物中に存在し得る添加物のクラスは、以下の各種:溶媒、吸収剤、酸、アジュバント、アンチケーキング剤、流動促進剤、抗粘着剤、消泡剤、抗凝固剤、抗菌薬、酸化防止剤、抗炎症薬、収斂薬、殺菌剤、基剤、結合剤、キレート剤、金属イオン封鎖剤(sequestrants)、凝固剤、コーティング剤、着色剤、染料、色素、混和剤、錯化剤、軟化剤、結晶成長調整剤、変性剤、デシカント(dessicants)、乾燥剤、脱水剤、希釈剤、分散剤、皮膚軟化薬、乳化剤、カプセル化剤、酵素、充填剤、増量剤、風味マスキング剤、香味剤、香料、ゲル化剤、硬化剤、剛化剤、湿潤剤、潤滑剤、保湿剤、緩衝化剤、pH調整剤、可塑剤、無痛化剤、刺激緩和剤、遅延剤、展着剤、安定剤、懸濁化剤、甘味剤、錠剤分解物質、増粘剤、強壮化剤(tonicifiers)、界面活性剤、乳白剤、ポリマー、防腐剤、ゲル化防止剤、レオロジー調節剤、紫外線吸収剤、強壮剤、及び粘度モジュレータを含むが、これらに限定されない。1以上の異なるクラスの添加物と共に、いずれの特定クラスからの1種類以上の添加物が、前記組成物中に存在していてもよい。添加物の具体例は、当該分野では周知である。
本発明の医薬組成物は、当該分野で周知の方法に従って、前記有効成分、前記可溶化剤、前記界面活性剤、及び任意の添加物を混合することによって製造することができる。別法として、前記有効成分、前記可溶化剤及び前記界面活性剤は、別々の剤形中に製造すること、又は投与及び胃腸管の水性環境中で溶解に際してin situで分散物を生成するように一つの剤形中に分別することもできる。
疎水性薬物の治療的投与により効果を期待できる患者の治療において、前記の医薬組成物及び剤形は有用性を有する。そのような治療は、例えば、ステロイド療法又はホルモン療法を含む。本明細書中に開示された前記有効成分のいずれかによって有効に治療し得る、いずれかの病態、疾病又は疾患に苦しむ患者は、本明細書中に記載された医薬組成物の療法有効量及び剤形の投与から効果が望める。請求の範囲に記載された医薬組成物の利点は、有効成分の経口吸収及びバイオアベイラビリティーの改善であって、それによって前記患者の、処方された療法による受益が実際に保証されよう。前記有効成分のバイオアベイラビリティーの改善は、請求の範囲に記載された医薬組成物中の有効成分の分散が改善された結果である。
実験
本組成物中の薬物の溶解度は、従来の方法を用いて測定した。例えば、ある場合には溶解度は、前記組成物がさらに添加した薬物をもはや可溶化し得なくなるまで該薬物を段階的に添加することによる重量測定法で測定した。溶解度はまた、制御温度(25±0.5℃)で静かに混合しながら組成物と過剰な薬物とを平衡化し、得られた混合物の遠心し(15,000×gで15分間;Beckmann Microfuge Lite)、清澄な上清をアッセイすることによって測定することもできた。
ほとんどの場合において、ビタミンE物質含有量のアッセイは、UV分光測光法により行い、トコフェロールに対しては波長291nmで、並びにトコフェロールアセテート、トコフェロールスクシネート及びトコフェロールポリエチレングリコールスクシネートに対しては波長285nmで定量した。試料をメタノールで100倍に希釈し、Agilent 8453 UV/Vis 分光光度計を用いて石英キュベット中で走査した。検定は、既知濃度の関連ビタミンE物質の標準液を用いて、指定波長での吸光度の線形回帰によって行った。また、期待される濃度で組成物中に存在する薬物又は他の賦形剤の標準液をも走査し、選択性を確認した。
水性分散の粒径は、632.8nmでのHe-Neレーザー、固定角90度、インタラップター13.5°、及び最大計数率5MHzで、 Nicomp 380 ZLS レーザー散乱粒子分析器(Particle Sizing Systems)を用いて測定した。
実施例1
本実施例は、プレグナンステロイド(プロゲステロン)、ビタミンE物質(dl-α-トコフェロール、Spectrum Chemicals)及び界面活性剤(ポリオキシル35ヒマシ油 USP/NF、Cremophor EL、BASF)を含む組成物の溶解及び分散挙動を示す。以下の表に示される組成物は、成分を合わせ、そして室温で静かに混合することによって製造した。
本実施例は、ビタミンE物質(dl-α-トコフェロール、Spectrum Chemicals;又はd-α-トコフェロール、Archer Daniels Midland Company)、界面活性剤(ポリオキシル35ヒマシ油 USP/NF、Cremophor EL、BASF)、及び低分子量アルコール(無水アルコールUSP/NF、Quantum)からなる組成物における、プレグナンステロイド(プロゲステロン)の溶解及び分散度を示す。以下の表に示す組成物は、成分を合わせ、そして室温で静かに混合することによって製造した。
本実施例は、ビタミンE物質(dl-α-トコフェロール、Spectrum Chemicals;又はd-α-トコフェロール、Archer Daniels Midland Company)、界面活性剤(ポリオキシル35ヒマシ油 USP/NF、Cremophor EL、BASF)、及び低分子量アルコール(無水アルコール、 USP/NF、Quantum)からなる組成物における、アンドロスタンステロイド(DHEA、Sigma Chemicals)の溶解及び分散度を示す。以下の表に示す組成物は、成分を合わせ、そして室温で静かに混合することによって製造した。対応するプラセボ(薬物非含有)は、実施例2の組成物2-1及び2-3に記載される。
本実施例は、更なるモデルステロイド類(アンドロスタンステロイドのフィナステリド、及びコランステリドのウルソジオール)について、ビタミンE/界面活性剤組成物を用いた溶解及び分散を示す。以下の表に示す組成物は、成分を合わせ、そして室温で静かに混合することによって製造した。
実施例5
本実施例は、2の異なるトコフェロールエステル(d-α-トコフェロールアセテート及びd-α-トコフェロールスクシネート、Archer Daniels Midland Company)を含む組成物における、プロゲステロンの溶解及び分散を示す。以下の表に示す組成物は、各成分を組合せ、そして室温で静かに混合することによって製造した。
本実施例は、界面活性剤の種類及びそれらの濃度が様々な組成物における、プロゲステロンの溶解及び分散効果を示す。前記ビタミンE物質はd-α-トコフェロール又はd-α-トコフェロールアセテート(いずれも Archer Daniels Midlandから入手)であり、以下の、界面活性剤:ポリオキシル35ヒマシ油、Cremophor EL、BASF;カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド(Labrasol, Gattefosse);ポリソルベート80(Tween 80, ICI);中鎖モノグリセリド(Capmul MCM, Abitec)、及びトコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート(Vitamin E-TPGS, Eastman)を含む。以下の表に示す組成物は、成分を合わせ、そして室温で静かに混合することによって製造した。
本実施例は、トコフェロールエステル(d-α-トコフェロールアセテート、Archer Daniels Midland)、及び界面活性剤のポリソルベート80(Tween 80, ICI)及び中鎖のモノグリセリド(Capmul MCM, Abitec)の組成物中における、有効成分フェノフィブレートの分散挙動を評価する。以下の表に示す組成物は、成分を合わせ、そして室温で静かに混合することによって製造した。
本実施例は、ビタミンE物質(d-α-トコフェロール)、界面活性剤(ポリオキシル35ヒマシ油 USP/NF)並びに様々な親水性及び疎水性溶媒(エタノール、クエン酸トリエチル、三酢酸グリセロール(トリアセチン))からなる組成物における、プロゲステロンの溶解及び分散効果を示す。以下の表に示す組成物は、成分を合わせ、そして室温で静かに混合することによって製造した。
実施例9
本実施例は、ビタミンE物質(dl-α-トコフェロール、BASF)及び界面活性剤(Cremophor EL, BASF)からなる組成物における非水溶性ベンゾキノン(補酵素Q10)の溶解及び分散を示す。結果を表9-1に示す。対応する薬物非含有の組成物は、実施例1の組成物1-1である。
例示的な組成物
Claims (29)
- 以下の成分:
a)有効成分;
b)ビタミンE物質;及び
c)界面活性剤
を含む医薬組成物であって、該組成物の希釈に際し、該有効成分非含有組成物の分散と比べ、該有効成分が、該ビタミンE物質の分散を少なくとも20%増加させる、前記の医薬組成物。 - 前記有効成分が疎水性薬物である、請求項1の医薬組成物。
- 前記疎水性薬物がステロイドである、請求項2の医薬組成物。
- 前記疎水性薬物がベンゾキノンである、請求項2の医薬組成物。
- 前記ビタミンE物質が、α-トコフェロール、α-トコフェロールアセテート、α-トコフェロールスクシネート及びα-トコフェロールポリエチレングリコールスクシネートからなる群から選択される、請求項1の医薬組成物。
- 前記ビタミンE物質が、d-α-トコフェロール、dl-α-トコフェロール、d-α-トコフェロールアセテート、dl-α-トコフェロールアセテート、d-α-トコフェロールスクシネート及びdl-α-トコフェロールスクシネートからなる群から選択される、請求項5の医薬組成物。
- 前記界面活性剤が、ポリオキシル35ヒマシ油、PEG-40水添ヒマシ油、カプリロカプロイルマクロゴール-8グリセリド、ポリソルベート80、ラウロイルマクロゴール-32グリセリド、ステアロイルマクロゴール-32グリセリド、及びトコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネートからなる群から選択される、請求項1の医薬組成物。
- 以下の成分:
a)ステロイド;
b)ビタミンE物質;及び
c)界面活性剤
を含む医薬組成物であって、水性溶媒中での該組成物の100倍希釈後に、該疎水性薬物又は該ビタミンE物質の少なくとも30%が水相に分散する、前記の医薬組成物。 - 前記有効成分又は前記ビタミンE物質の少なくとも50%が水相に分散する、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記有効成分又は前記ビタミンE物質の少なくとも30%が水相に微細分散する、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記有効成分又は前記ビタミンE物質の少なくとも50%が水相に微細分散する、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記ステロイドが組成物の0.01重量%〜30重量%の範囲の量で存在し、前記ビタミンE物質が組成物の約1重量%〜95重量%の範囲の量で存在し、前記界面活性剤が組成物の約5重量%〜85重量%の範囲の量で存在する、請求項8の医薬組成物。
- 前記ステロイドがプロゲステロンである、請求項12の医薬組成物。
- 前記ステロイドがテストステロンである、請求項12の医薬組成物。
- 前記ステロイドがデヒドロエピアンドロステロンである、請求項12の医薬組成物。
- 前記ビタミンE物質が、α-トコフェロール、α-トコフェロールアセテート、α-トコフェロールスクシネート及びα-トコフェロールポリエチレングリコールスクシネートからなる群から選択される、請求項8の医薬組成物。
- 前記ビタミンE物質が、d-α-トコフェロール、dl-α-トコフェロール、d-α-トコフェロールアセテート、dl-α-トコフェロールアセテート、d-α-トコフェロールスクシネート及びdl-α-トコフェロールスクシネートからなる群から選択される、請求項16の医薬組成物。
- 前記界面活性剤が、ポリオキシル35ヒマシ油、PEG-40水添ヒマシ油、カプリロカプロイルマクロゴール-8グリセリド、ポリソルベート80、ラウロイルマクロゴール-32グリセリド、ステアロイルマクロゴール-32グリセリド及びトコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネートからなる群から選択される、請求項8の医薬組成物。
- 前記ステロイドがプロゲステロンであり、前記ビタミンE物質がα-トコフェロールであり、前記界面活性剤がポリオキシル35ヒマシ油である、請求項8の医薬組成物。
- 前記プロゲステロンが約0.1重量%〜30重量%の範囲の量で存在する、請求項19の医薬組成物。
- 前記プロゲステロンが約0.01重量%〜0.3重量%の範囲の量で存在する、請求項20の医薬組成物。
- 前記ステロイドがデヒドロエピアンドロステロンであり、前記ビタミンE物質がα-トコフェロールであり、前記界面活性剤がポリオキシル35ヒマシ油である、請求項8の医薬組成物。
- 前記デヒドロエピアンドロステロンが、少なくとも5重量%の量で存在する、請求項22の医薬組成物。
- 前記ステロイドがテストステロンであり、前記ビタミンE物質がα-トコフェロールスクシネートであり、前記界面活性剤がトコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネートである、請求項8の医薬組成物。
- 前記テストステロンが、少なくとも1重量%の量で存在する、請求項24の医薬組成物。
- 前記ステロイドがプロゲステロンであり、前記ビタミンE物質がα-トコフェロールスクシネートであり、前記界面活性剤がトコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネートである、請求項8の医薬組成物。
- 前記プロゲステロンが約1重量%〜30重量%の範囲の量で存在する、請求項26の医薬組成物。
- 患者に投与される疎水性薬物のバイオアベイラビリティーを改善する方法であって、請求項2の医薬組成物の療法有効量を適切な剤形で該患者に投与することを含む、前記の方法。
- 患者に投与されるステロイドのバイオアベイラビリティーを改善する方法であって、請求項8の医薬組成物の療法有効量を適切な剤形で該患者に投与することを含む、前記の方法。
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