JPH1149664A - マイクロエマルション - Google Patents
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Abstract
性の高いマイクロエマルションを得ることは困難であっ
た。 【解決手段】 (A)高極性脂溶性薬物、高極性油およ
び低極性油、(B)ポリグリセリンモノ脂肪酸エステ
ル、ならびに(C)水溶性多価アルコールを含み、
(A)1重量部に対する(B)の配合量が0.3〜3重
量部であり、かつ、(A)および(B)の合計量1重量
部に対する(C)の配合量が0.1〜3重量部であるこ
とを特徴とするマイクロエマルション。
Description
を含有したマイクロエマルションに関し、さらに詳しく
は微細な粒子径を有し、かつ、水溶液中での薬物の安定
性が向上したマイクロエマルションに関する。
は、アルコールや界面活性剤などの溶解補助剤により可
溶化し、水溶液とする方法が採用されてきた。特に界面
活性剤としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類やポリ
オキシエチレングリコール脂肪酸エステル類を用いて、
脂溶性薬物を可溶化する方法が一般的である。しかし、
それらの方法により溶解できる脂溶性薬物の量は十分で
はなく、また、内服液剤としたときの風味の点でも好ま
しいものではなかった。
めに、脂溶性薬物を油類に溶解し、乳化剤と共に撹拌す
ることによりエマルションとして、水相と油相を完全に
隔離してしまう方法も汎用されている。
ョン粒子の粒子径が小さいほど向上することが知られて
いる。微粒子のエマルション(マイクロエマルション)
を得るための技術として、特公昭63−61050号公
報、特公平6−57316号公報などが開示されてい
る。しかしながら、極性が高い脂溶性薬物についてそれ
らの技術を適用すると、エマルションの粒子径が大きく
なってしまい、熱、酸、イオン性物質などによりエマル
ションが不安定になるという欠点があった。
に難溶の薬物を含有するマイクロエマルション製剤が開
示されているが、同公報記載のマイクロエマルションは
製造時に強い撹拌力が必要であり、また、高極性の脂溶
性薬物については、適用が困難であった。
性の脂溶性薬物を含有した安定なマイクロエマルション
を提供することにある。
た結果、高極性脂溶性薬物を溶解する油類として、高極
性油および低極性油の混合油を用い、その油類と一定の
割合の量のポリグリセリンモノ脂肪酸エステルを乳化剤
とし、撹拌下、一定割合の水溶性多価アルコールを配合
することによりゲル状物が得られ、そのゲル状物を水で
希釈すると、微粒子のO/W型エマルションが得られる
ことを見出し本発明を完成した。
物、高極性油および低極性油、(B)ポリグリセリンモ
ノ脂肪酸エステル、ならびに(C)水溶性多価アルコー
ルを含み、(A)1重量部に対する(B)の配合量が
0.3〜3重量部であり、かつ、(A)および(B)の
合計量1重量部に対する(C)の配合量が0.1〜3重
量部であることを特徴とするマイクロエマルションであ
る。
は、無機性の値が115〜500の範囲であり、かつ、
炭素原子数が9〜19の範囲である油性物質のことであ
る。そのような条件を満たす高極性油の好ましいものと
して、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ピペロニル
ブトキシド、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フ
タル酸ジブチル、フタル酸ジオクチルなどがあげられ
る。
量部に対して1〜50重量部であり、好ましくは1〜2
0重量部である。1重量部未満であると高極性脂溶性薬
物が溶解しにくくなり、50重量部を越えて配合すると
微粒子のエマルションが得にくいからである。
する必要がある。そのときに用いられる低極性油は、無
機性の値が200以下で、かつ、炭素数が20以上の油
性物質である。好ましい低極性油としては、流動パラフ
ィン、スクワラン、スクワレン、トコフェロール、酢酸
トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、アボガド
油、ツバキ油、タートル油、マカデミアナッツ油、トウ
モロコシ油、ミンク油、オリーブ油、ナタネ油、卵黄
油、ゴマ油、小麦胚芽油、サザンカ油、ヒマシ油、サフ
ラワー油、綿実油、大豆油、落花生油、トリカプリリ
ン、トリカプリル酸グリセリドなどの中鎖脂肪酸トリグ
リセリドなどがあげられる。低極性油の配合量は、高極
性脂溶性薬物1重量部に対して1〜200重量部であ
り、好ましくは10〜50重量部である。1重量部未満
であると乳化しにくくなり、200重量部を越えて配合
すると高極性脂溶性薬物の溶解性が悪くなるからであ
る。
11巻、第10号、719〜725頁(1957年)に
示されている藤田による方法により算出した数値であ
る。
モノ脂肪酸エステルを使用する必要がある。他の乳化剤
では微粒子のエマルションが得られないからである。
は、グリセリン重合度が5以上、脂肪酸炭素数が10〜
22の範囲で、かつ、HLBが12以上のポリグリセリ
ンモノ脂肪酸エステルが好ましい。そのようなポリグリ
セリンモノ脂肪酸エステルの中で、デカグリセリンモノ
ステアリン酸エステル、デカグリセリンモノオレイン酸
エステル、デカグリセリンモノパルミチン酸エステル、
デカグリセリンモノミリスチン酸エステル、デカグリセ
リンモノラウリン酸エステル、ヘキサグリセリンモノミ
リスチン酸エステルおよびヘキサグリセリンモノラウリ
ン酸エステルが特に好ましい。
量は、油相(高極性脂溶性薬物、高極性油および低極性
油)の合計量1重量部に対して0.3〜3重量部、好ま
しくは0.4〜2重量部の範囲である。0.3重量部未
満であると粒子径が大きくなってしまい、3重量部を越
えて配合すると内服剤としたときの風味が悪くなるから
である。
めに水溶性多価アルコールの配合が必須である。
ては、エチレングリコール、プロピレングリコール、
1,3−ブチレングリコール、1,4−ブチレングリコ
ール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコ
ール、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、ポ
リエチレングリコール、エリスリトール、キシリトー
ル、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール、マン
ニトール、トレハロース、澱粉分解糖還元アルコールな
どがあげられる。これらの水溶性多価アルコールの中
で、特にグリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリンお
よびソルビトールが好ましい。これらの水溶性多価アル
コールは通常含水物として用いられ、その場合の水溶性
多価アルコールと水の重量比は、95:5〜50:50
が好ましく、90:10〜55:45の範囲が特に好ま
しい。
合量は、油相およびポリグリセリンモノ脂肪酸エステル
の合計量1重量部に対して0.1〜3重量部となる量で
あり、0.2〜2重量部となる量が好ましい。
酸エステルおよび水溶性多価アルコールの配合比が重要
であり、配合比が本発明の領域から外れると、同じ成分
であってもマイクロエマルションが得られない。
物の無機性を化合物分子中に含まれる炭素原子数で除し
た数値が11以上の薬剤のことである。これは、薬物の
極性は無機性の値だけでは特定できないが、炭素数で割
り算することにより極性値が一般性を持つことによる。
ボフラビン(無機性/炭素原子数=58.8)、酪酸リ
ボフラビン(28.5)、ビスイブチアミン(O-O'-dii
sobutyrylthiamine disulfide)(25.0)などの脂
溶性ビタミン類、アルジオキサ(276.3)、プログ
ルミド(31.4)、スルピリド(36.3)、シメチ
ジン(44.2)、ベルゲニン(50.4)、ソファル
コン(11.5)、酢酸ビソキサチン(16.0)、フ
ルフェナム酸アルミニウム(28.5)、サリチロサリ
チル酸(サザピリン)(24.3)、ケトフェニルブタ
ゾン(26.1)、グラフェン(25.5)、ブコロー
ム(34.6)、フェプラゾン(22.1)、トルフェ
ナム酸(18.6)、アセメタシン(24.5)、ジフ
ルニサル(22.3)、チミペロン(17.0)、エチ
ゾラム(20.9)、オキサプロジン(15.8)、ジ
メンヒドリナート(28.3)、チエチルペラジン(1
6.2)、クロルゾキサゾン(36.4)、フェンプロ
バメート(23.5)、カリソプロドール(36.
7)、カルバミン酸クロルフェネシン(36.5)、ク
ロルメザノン(36.8)、メキタジン(14.3)、
ナパジシル酸メブヒドロリン(22.5)、塩酸クレミ
ゾール(16.1)、フマル酸クレマスチン(21.
0)、ジイソブチルアミノベンゾイルオキシプロピルテ
オフィリン(29.8)、ヒドロクロロチアジド(8
3.6)、ベンドロフルメチアジド(40.0)、ヒド
ロフルメチアジド(73.8)、ポリチアジド(56.
4)、メチクロチアジド(66.1)、トリクロルメチ
アジド(75.6)、チクロペンチアジド(45.
8)、チクロチアジド(43.2)、ベンツチアジド
(41.3)、ベンジルヒドロクロチアジド(42.
9)、エチアジド(65.0)、ペンフルチアジド(4
5.4)、スピロノラクトン(15.9)、トリアムテ
レン(47.1)、エタクリン酸(20.9)、クロル
タリドン(42.1)、メフルシド(41.2)、クロ
レキソロン(34.6)、トリパミド(31.6)、メ
トラゾン(35.0)、レシナミン(14.3)、メト
セルピジン(15.2)、シロシンゴピン(16.
0)、メブタメート(44.0)、メチクラン(43.
5)、塩酸プラゾシン(29.5)、ニフェジピン(1
7.1)、塩酸エタフェノン(24.5)、エフロキサ
ート(12.6)、ヘプロニカート(15.5)、シン
フィブラート(11.3)、ニコモール(17.9)、
ピリジノールカルバメート(47.7)、アルプロスタ
ジル(19.0)、ルチン(51.9)、塩酸ニカルジ
ピン(14.4)、ノスカピン(12.7)、硫酸ヘキ
ソプレナリン(35.0)、メシル酸ヒドルテロール
(12.0)などをあげることができる。本発明はそれ
らの中でも、リボフラビンおよび酪酸リボフラビンに適
用すると、薬物の安定性の点から特に有効である。
うな方法によって得ることができる。すなわち、高極性
脂溶性薬物を高極性油性物質に溶解した後、低極性油性
物質中に均一に混合溶解して油相を調製する。油相とポ
リグリセリンモノ脂肪酸エステルを常温または加熱して
混合したものを均一に溶解させ、室温に戻したものに、
水溶性多価アルコールを撹拌下少量づつ加えることによ
って、ゲル状物を得ることができる。得られたゲル状物
を水で希釈すると、微粒子のO/W型の高極性脂溶性薬
物含有マイクロエマルションを得ることができる。
エマルションは、高極性の脂溶性薬物を配合していても
平均粒子径が50〜300nmと小さく、通常の乳化系で
は安定性が悪いpH2.5〜5あるいはイオン性物質濃
度が0.1〜5重量%という条件の水溶液中であっても
極めて長期間安定である。ここでいうイオン性物質と
は、水溶液中でイオンを形成する物質であり、無機塩
類、有機酸のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属と
の塩などである。
小さいと、エマルション粒子が水相と接触する面積が大
きくなるため、エマルション内部の薬物の安定性に影響
を及ぼすことが知られているが、本発明のマイクロエマ
ルションにおいては粒子径が小さいにも拘わらずエマル
ション内部の薬物の安定性は確保されている。
物、甘味剤、pH調整剤、保存剤、香料、着色剤、増粘
剤、キレート剤、エタノールなどの液剤に通常配合する
成分を必要に応じて添加して液剤とすることができる。
合しても、酸性領域またはイオン性物質濃度が高い水溶
液中で極めて安定なマイクロエマルションを得ることが
可能になった。このことから本発明のマイクロエマルシ
ョンは、医薬品、食品、化粧品の分野などの水性製剤へ
の利用が可能である。
を詳細に説明する。なお、記載した粒子径は全て動的光
散乱法により測定された平均粒子径であり、具体的に
は、NICOMP Model 370(HIAC/ROYCO社製)によって測定
したものである。
25gに溶解させた後、酢酸トコフェロール50gを加
え均一に混合した。この混合物にデカグリセリンモノミ
リスチン酸エステル(HLB14)20gとデカグリセ
リンモノステアリン酸エステル(HLB15)20gを
添加し、全体を60〜70℃で混合溶解した。室温に戻
し、撹拌しながら85%グリセリン水溶液20mlを加
え、ゲル状物を得た。ここに、精製水を加え全量を50
0mlとし、粒子径が100nmの均一なマイクロエマルシ
ョン溶液を得た。
ウリン1g、塩酸ピリドキシン0.01g、ニコチン酸
アミド0.02g、パンテノール0.01g、クエン酸
0.1g、リンゴ酸0.1g、白糖6g、安息香酸ナト
リウム0.03g及び微量の香料を加え、10%水酸化
ナトリウム溶液でpH4.5に調整後、精製水を加えて
全量を50mlとし液剤を得た。
解させた後、酢酸トコフェロール50gを加え均一に混
合した。この混合物にデカグリセリンモノパルミチン酸
エステル(HLB14)15gとデカグリセリンモノス
テアリン酸エステル(HLB15)20gを添加し、全
体を60〜70℃で混合溶解した。室温に戻した後に撹
拌しながら、85%グリセリン水溶液30mlを加え、ゲ
ル状物を得た。ここに、精製水を加え全量を500mlと
し、粒子径が120nmの均一なマイクロエマルション溶
液を得た。
ウリン1g、塩酸ピリドキシン0.01g、ニコチン酸
アミド0.02g、イノシトール0.1g、無水カフェ
イン0.05g、クエン酸0.2g、白糖6.5g、安
息香酸ナトリウム0.03gおよび微量の香料を加え、
10%水酸化ナトリウム溶液でpH4.0に調整後、精
製水を加えて全量を50mlとし液剤を得た。
とフタル酸ジブチル5gに溶解させた後、酢酸トコフェ
ロール25gと大豆油20gを加え均一に混合した。こ
の混合物にデカグリセリンモノミリスチン酸エステル
(HLB14)20gとデカグリセリンモノステアリン
酸エステル(HLB15)25gを添加し、全体を60
〜70℃で混合溶解し、室温に戻した後に撹拌しなが
ら、85%グリセリン水溶液25mlを加え、ゲル状物を
得た。ここに、精製水を加え全量を500mlとし、粒子
径が150nmの均一なマイクロエマルション溶液を得
た。
ウリン1g、塩酸ピリドキシン0.01g、ニコチン酸
アミド0.02g、イノシトール0.1g、無水カフェ
イン0.05g、クエン酸0.3g、白糖6.5g、安
息香酸ナトリウム0.03g及び微量の香料を加え、1
0%水酸化ナトリウム溶液でpH3.5に調整後、精製
水を加えて全量を50mlとし液剤を得た。
5gに溶解させた後、トコフェロール1gと酢酸トコフ
ェロール50gを加え均一に混合した。この混合物にデ
カグリセリンモノラウリン酸エステル(HLB15.
5)5g、デカグリセリンモノミリスチン酸エステル
(HLB14)20gとデカグリセリンモノステアリン
酸エステル(HLB15)20gを添加し、全体を60
〜70℃で混合溶解した。室温に戻した後に撹拌しなが
ら、85%グリセリン水溶液25mlを加え、ゲル状物を
得た。ここに、精製水を加え全量を500mlとし、粒子
径が130nmの均一なマイクロエマルションを得た。
ン1.5g、硝酸チアミン0.005g、塩酸ピリドキ
シン0.005g、ニコチン酸アミド0.02g、イノ
シトール0.1g、無水カフェイン0.05g、ニンジ
ンエキス0.05g、ローヤルゼリー0.2g、ロクジ
ョウチンキ0.05ml、クエン酸0.4g、白糖7.5
g、安息香酸ナトリウム0.03gおよび微量の香料を
混合し、10%水酸化ナトリウム溶液でpH3.0に調
整後、精製水を加えて全量を50mlとし液剤を得た。
溶解させた後、酢酸トコフェロール50gを加え均一に
混合した。この混合物にデカグリセリンモノミリスチン
酸エステル(HLB14)20gとデカグリセリンモノ
ステアリン酸エステル(HLB15)20gを添加し、
全体を60〜70℃で混合溶解した。室温に戻した後に
撹拌しながら、85%グリセリン水溶液20mlを加え、
ゲル状物を得た。ここに、精製水を加え全量を500m
lとし、粒子径が150nmの均一なマイクロエマルショ
ン溶液を得た。
ウリン1.5g、塩酸ピリドキシン0.005g、ニコ
チン酸アミド0.02g、イノシトール0.1g、無水
カフェイン0.05g、ニンジンエキス0.05g、ロ
ーヤルゼリー0.2g、ロクジョウチンキ0.05ml、
クエン酸0.4g、白糖7.5g、安息香酸ナトリウム
0.03gおよび微量の香料を加え、10%水酸化ナト
リウム溶液でpH3.0に調整後、精製水を加えて全量
を50mlとし液剤を得た。
トリエチルを10gに増量した処方で実施例1と同様に
して、粒子径が950nmのエマルションを得た。
して比較用液剤とした。
し、トリカプリリン60gおよび大豆油50gを加え均
一に混合した。この混合物にデカグリセリンモノミリス
チン酸エステル(HLB14)10gとデカグリセリン
モノステアリン酸エステル(HLB15)10gを添加
し、全体を60〜70℃で混合溶解した。室温に戻した
後に撹拌しながら、85%グリセリン水溶液45mlを加
えて乳化物を得た。ここに、精製水を加え全量を500
mlとし、粒子径が1100nmのエマルションを得た。
1と同様にして比較用液剤とした。
化ヒマシ油(HCO−60)2.0gを約80℃の水浴
上で撹拌溶解し、これに約80℃の精製水を加え溶解確
認後冷却し酪酸リボフラビンの溶液を得た。これにタウ
リン1g、塩酸ピリドキシン0.01g、ニコチン酸ア
ミド0.02g、パンテノール0.01g、クエン酸
0.1g、リンゴ酸0.1g、白糖6g、安息香酸ナト
リウム0.03g及び微量の香料を加え、10%水酸化
ナトリウム溶液でpH4.5に調整後、精製水を加えて
全量を50mlとし比較用液剤とした。
着色ガラス瓶に充填し、施栓後加熱滅菌した。性状を肉
眼観察したところ、製造例1〜5および比較例3につい
ては変化が認められなかったが、比較例1および2につ
いては加熱滅菌により油水分離した。
後の乳化物の性状を肉眼で観察したが、いずれの液剤も
製造直後のものと変化が認められなかった。
存した後、製剤中に残存する酪酸リボフラビンを高速液
体クロマトグラフィーにより定量した。その結果、実施
例1の酪酸リボフラビンの残存率は95.7%であった
が、比較例3の酪酸リボフラミンの残存率は75.6%
であった。
Claims (12)
- 【請求項1】 (A)高極性脂溶性薬物、高極性油およ
び低極性油、(B)ポリグリセリンモノ脂肪酸エステ
ル、ならびに(C)水溶性多価アルコールを含み、
(A)1重量部に対する(B)の配合量が0.3〜3重
量部であり、かつ、(A)および(B)の合計量1重量
部に対する(C)の配合量が0.1〜3重量部であるこ
とを特徴とするマイクロエマルション。 - 【請求項2】 高極性油が、無機性の値が115〜50
0の範囲で、かつ、炭素原子数が9〜19の範囲の油性
物質である請求項1に記載のマイクロエマルション。 - 【請求項3】 高極性油がクエン酸トリエチル、トリア
セチン、ピペロニルブトキシド、フタル酸ジメチル、フ
タル酸ジエチル、フタル酸ジブチルおよびフタル酸ジオ
クチルから選ばれる1種または2種以上である請求項1
に記載のマイクロエマルション。 - 【請求項4】 ポリグリセリンモノ脂肪酸エステルが、
グリセリン重合度が5以上のポリグリセリンと炭素原子
数が10〜22の脂肪酸とのエステルであり、かつ、H
LBが12以上のものである請求項1〜3のいずれかに
記載のマイクロエマルション。 - 【請求項5】 ポリグリセリンモノ脂肪酸エステルが、
デカグリセリンモノステアリン酸エステル、デカグリセ
リンモノオレイン酸エステル、デカグリセリンモノパル
ミチン酸エステル、デカグリセリンモノミリスチン酸エ
ステル、デカグリセリンモノラウリン酸エステル、ヘキ
サグリセリンモノミリスチン酸エステルおよびヘキサグ
リセリンモノラウリン酸エステルから選ばれる1種また
は2種以上である請求項1〜3のいずれかに記載のマイ
クロエマルション。 - 【請求項6】 水溶性多価アルコールがグリセリン、ジ
グリセリン、ポリグリセリンおよびソルビトールから選
ばれる1種または2種以上である請求項1〜5のいずれ
かに記載のマイクロエマルション。 - 【請求項7】 低極性油が、無機性の値が200以下で
あり、かつ、炭素原子数が20以上の油性物質である請
求項1〜6のいずれかに記載のマイクロエマルション。 - 【請求項8】 低極性油が流動パラフィン、スクワラ
ン、スクワレン、トコフェロール、酢酸トコフェロー
ル、ニコチン酸トコフェロール、アボガド油、ツバキ
油、タートル油、マカデミアナッツ油、トウモロコシ
油、ミンク油、オリーブ油、ナタネ油、卵黄油、ゴマ
油、小麦胚芽油、サザンカ油、ヒマシ油、サフラワー
油、綿実油、大豆油、落花生油およびトリカプリリンか
ら選ばれる1種または2種以上である請求項1〜6のい
ずれかに記載のマイクロエマルション。 - 【請求項9】 高極性脂溶性薬物が、化合物の無機性を
炭素数で除した数値が11以上の薬物である請求項1〜
8のいずれかに記載のマイクロエマルション。 - 【請求項10】 高極性脂溶性薬物が酪酸リボフラビン
である請求項1〜9のいずれかに記載のマイクロエマル
ション。 - 【請求項11】 高極性脂溶性薬物1重量部に対し、高
極性油が1〜50重量部の配合量である請求項1〜9の
いずれかに記載のマイクロエマルション。 - 【請求項12】 エマルションの平均粒子径が50〜3
00nmである請求項1〜11のいずれかに記載のマイク
ロエマルション。
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