KR20080002752A - 수난용성 약제를 함유한 약학 조성물 - Google Patents

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다카시 이마가와
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가부시키가이샤 오츠까 세이야꾸 고죠
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Abstract

본 발명은 수난용성 약제를 약학적으로 허용가능한 액체 매질 (예, 지방유제) 에 가용화 또는 분산시키는 약학 조성물을 제공한다. 상기 약학 조성물은 (i) 염기 (예, 폴리에틸렌 글리콜), (ii) 수난용성 약제, 및 (iii) 지방산 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 액체 매질과 혼합함으로써 주사액과 같은 투여용 약학 제제를 제조함에 있어, 상기 약학 조성물을 짧은 시간 내에 혼합할 수 있고 수난용성 약제를 액체 매질 내에 균질하게 가용화 또는 분산시킬 수 있다.

Description

수난용성 약제를 함유한 약학 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING HARDLY WATER SOLUBLE MEDICAMENT}
본 발명은 수난용성 약물을 지방유제, 리포솜 등의 액체 매질에 가용화 또는 분산시킴으로써 수난용성 약물을 함유하는 주사액을 생산할 수 있는 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 수난용성 약물의 가용화 또는 분산을 단축된 시간 동안에 완료할 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다.
수용액 중에서 화학적으로 불안정한 약물 또는 수난용성 약물을 주사용 약학 제제로 가공함에 있어서, 그러한 약물을 지방유제 또는 리포솜 등과 혼합하는 것을 포함하는 주사용 약학 제제의 제조 방법이 공지되어 있다. 그러나 위 방법은, 생성된 약학 제제가 지방유제에서도 불안정한 약물을 함유하거나 혹은 약물 또는 첨가제가 시간이 지남에 따라 분리 내지는 침전되는 경우 장기간 저장할 수 없다는 단점이 있다. 그러한 단점을 보완하는 수단으로서, 두 가지 별도로 준비된 지방유제 및 약물 조성물 성분을 사용시에 혼합함으로써 약물 조성물을 함유한 지방유제를 제조하는 것으로 이루어진 사용시 제조를 위해 고안된 키트가 공지되어 있다 (일본 특허 공보 2688235호 참조). 상기 약물 조성물은 액체 폴리알킬렌 글리콜, 액체 알킬에탄올아민, 액체 다가알코올 등의 용매 및 당 또는 아미노산 등의 부형제를 함유한다.
상술한 키트는 수난용성 약물을 함유한 지방유제를 장기간에 걸쳐 저장할 수 없다는 단점을, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 상기 액체 폴리알킬렌 글리콜을 포함하는 비수성 용매에 수난용성 약물을 용해시켜서 상기 수난용성 약물의 장기 안정성을 확보하고, 또한 인체 투여시에 수난용성 약물의 폴리알킬렌 글리콜 중 용액을 지방유제 (지방 분산액) 과 혼합함으로써 극복하고자 한다. 폴리에틸렌 글리콜과 같은 상기 액체 폴리알킬렌 글리콜 용매는 단독 사용시 낮은 계면활성을 나타내고, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 상기 액체 폴리알킬렌 글리콜에 용해된 그러한 약물을 지방유제에 단축된 시간 내에 가용화하거나 용해시킬 수 없다. 이로 인하여, 예컨대 약물을 액체 폴리알킬렌 글리콜 용매에 용해하기에 앞서 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등의 비이온성 계면활성제를 폴리에틸렌 글리콜과 같은 상기 액체 폴리알킬렌 글리콜로 이루어진 용매에 첨가하는 것을 고려할만하며, 수불용성이거나 비교적 수용해도가 낮은 하나 이상의 치료 약물, 하나 이상의 토콜스(tocols), 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐피롤리돈 중에서 선택되는 하나 이상의 보조 용매, 및 하나 이상의 계면활성제를 함유하는 유제 (특허 공보 JP 2003-500368 A 참조), 지방 유제를 비이온성 계면활성제의 존재 하에 주사액과 혼합하는 것을 포함하는 지방 유제의 안정화 방법 (특허 공보 JP Hei 8-127529 A 참조) 등이 공지되어 있다. 그러나, 상기 비이온성 계면활성제는 과민성 쇼크 발생 등의 부작용 또는 역반응의 원인 중 하나로 알려져 있어 안전성 면에서 문제가 있다.
어떠한 비이온성 계면활성제도 포함하지 않은 약학 제제로서, 예컨대 알코올 용액에 파클리탁셀을 용해한 후 동량의 오일을 첨가하여 투명 상태로 교반하고, 회전식 증발 또는 질소 기류 하의 증발을 통해 알코올을 제거함으로써 제조되는 유제가 공지되어 있다 (특허 공보 JP Hei 10-502921 A 참조). 그러나 파클리탁셀의 오일 중 용해도가 낮다는 사실 (Adam, J.D., 등, Journal of the National Cancer Institute Monographs, 1993, vol. 15, p.141-147 참조) 에 비추어 장기적 관점에서 상술한 유제가 결정화 또는 결정 침착 등 안정성 면에서 문제를 야기할 가능성이 크다고 염려된다.
따라서 수난용성 약물을 지방유제와 같은 액체 매질에 가용화 또는 분산시킬 수 있는 어떠한 약학 조성물도 적당한 효과를 발휘한다고 할 수 없다.
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명의 목적은 수난용성 약물이 액체 매질에 균질하게 가용화 또는 분산되어 있고 인간에게 안전한 약학 조성물로서, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 기제에 용해된 상기 수난용성 약물이 단축된 혼합 시간 동안에 지방유제 (지방 분산제) 와 같은 액체 매질에 희석될 수 있는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
과제 해결 수단
본 발명자들은 상술한 문제를 해결하고자 하는 구체적 목적을 갖고 집중적인 연구를 반복 수행한 결과, 용매에 용해된 수난용성 약물을 지방유제 (지방 분산제) 등과 같은 약학적으로 허용가능한 액체 매질로 희석하여 주사액과 같은 투여용 약학 제제를 제공함에 있어서, 수난용성 약물이 폴리에틸렌 글리콜 등의 기제 및 지방산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한 용매에 용해되어 있는 약학 조성물로 가공시에, 상기 수난용성 약물이 액체 매질에 빠르게 가용화 또는 분산되고, 그 결과 수난용성 약물을 함유한 약학 조성물을 단축된 혼합 시간 동안에 지방유제, 리포솜 등의 액체 매질과 혼합할 수 있고 또한 수난용성 약물을 액체 매질에 균질하게 가용화 및 분산시킬 수 있음을 발견하였다. 따라서 본 발명자들은 (a) 기제, (b) 수난용성 약물 및 (c) 지방산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학 조성물을 지방유제, 리포솜 등의 액체 매질과 혼합할 경우 놀랍게도 수난용성 약물이 극히 단축된 혼합 시간 동안 액체 매질에 가용화 또는 분산됨으로써, 주사액과 같은 탁월한 투여용 약학 제제액을 제조할 수 있다는 것을 발견하였고, 그 이후 더욱 연구한 끝에 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명은 다음과 같다:
(1) 수난용성 약물을 약학적으로 허용가능한 액체 매질에 가용화 또는 분산시킬 수 있는 약학 조성물로서, 상기 약학 조성물이 (a) 기제, (b) 수난용성 약물 및 (c) 지방산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유함을 특징으로 하는 약학 조성물;
(2) 상기 (1) 에 있어서, 상기 약학 조성물에 지방산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 0.01 내지 5% (w/v) 비율로 포함됨을 특징으로 하는 약학 조성물;
(3) 상기 (1) 또는 (2) 에 있어서, 상기 지방산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 올레산 또는 소듐 올리에이트임을 특징으로 하는 약학 조성물;
(4) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 있어서, 상기 기제가 실온에서 액체인 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 에탄올 중에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물임을 특징으로 하는 약학 조성물;
(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, 상기 수난용성 약물이 탁신(taxine)임을 특징으로 하는 약학 조성물;
(6) 상기 (5) 에 있어서, 상기 탁신이 파클리탁셀 또는 도세탁셀임을 특징으로 하는 약학 조성물;
(7) 상기 (6) 에 있어서, 상기 약학 조성물에 파클리탁셀 또는 도세탁셀이 1 내지 40% (w/v) 의 비율로 포함됨을 특징으로 하는 약학 조성물;
(8) 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 액체 매질이 0.5 내지 20% (w/v) 의 유화제 및 0.01 내지 30% (w/v) 의 오일 성분을 함유한 지방유제임을 특징으로 하는 약학 조성물;
(9) 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 액체 매질이 0.5 내지 20% (w/v) 의 유화제를 함유한 리포솜임을 특징으로 하는 약학 조성물;
(10) 상기 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 있어서, 상기 약학 조성물을 10 내지 1200 배 질량의 약학적으로 허용가능한 액체 매질과 혼합하여 사용함을 특징으로 하는 약학 조성물;
(11) 상기 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 있어서, 상기 약학 조성물을 20 내지 300 배 질량의 약학적으로 허용가능한 액체 매질과 혼합하여 사용함을 특징으로 하는 약학 조성물;
(12) 상기 (10) 또는 (11) 에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 액체 매질이 지방유제 또는 리포솜임을 특징으로 하는 약학 조성물;
(13) 하나 이상의 구획실 (compartment) 은 상기 (6) 또는 (7) 에 따른 약학 조성물을 수용하고 하나 이상의 다른 구획실은 0.5 내지 20% (w/v) 의 유화제 및 0.01 내지 30% (w/v) 의 오일 성분을 함유한 지방유제를 수용하는 것을 특징으로 하는, 소통가능한 분리 수단으로 나누어진 다수의 구획실을 갖는 용기; 및
(14) 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 따른 약학 조성물 및 0.5 내지 20% (w/v) 의 유화제 및 0.01 내지 30% (w/v) 의 오일 성분을 함유한 지방유제를 포함하는 수난용성 약물 함유 지방유제의 사용시 제조형 키트.
발명의 효과
본 발명에 따른 약학 조성물을 단축된 시간 동안에 지방유제, 리포솜 등의 액체 매질과 혼합할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물을 사용하여 극히 단축된 시간 동안에 수난용성 약물을 액체 매질에 균질하게 가용화 또는 분산시킬 수 있다.
본 발명에 사용할 수 있는 지방산 또는 약학적으로 허용가능한 염은 인간에 대한 안전성이 보장되므로, 수난용성 약물이 액체 매질에 균일하게 가용화 또는 분산되어 있는 수득 용액을 액상 투여 약제, 예컨대 수난용성 약물을 함유한 주사액으로 사용가능하다.
발명의 실시를 위한 최적의 형태
본 발명에 따른 약학 조성물은 (a) 기제, (b) 수난용성 약물 및 (c) 지방산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 공지 수단 (이는 특별히 한정되지 않으며, 예컨대 교반, 진탕 등을 포함함) 에 의해 혼합함으로써 제조할 수 있다. 상기 혼합은 실온에서 수행가능하며, 필요하다면 약 40 내지 70℃ 로 가열하에 수행할 수도 있다.
본원에서, "기제" 란 용어는 수난용성 약물을 용해할 수 있는 임의의 것을 말한다. 그러한 기제로는 실온 (약 1 ~ 30℃) 에서 액체 상태로 존재하는 알코올 화합물이 바람직하다. 상술한 알코올 화합물의 예로는 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜 등이 있으며, 여기서 상기 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량은 특별히 한정되지 않고 바람직하게는 약 100 내지 800 범위이다. 또한 생성된 혼합물이 실온에서 액상으로 유지될 수 있는 비율 범위 내에서 상기 폴리에틸렌 글리콜을 평균 분자량 약 1,000 내지 4,000 인 폴리에틸렌 글리콜과 적당히 배합할 수 있다. 상기 기제는 본 발명에 따른 약학 조성물에, 수난용성 약물 및 지방산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 후술할 각 농도로 포함될 수 있도록 하는 양만큼 사용될 수 있다.
상술한 폴리에틸렌 글리콜은 여러 가지 알코올 (예, 프로필렌 글리콜 또는 에탄올) 과 혼합하여 사용할 수 있고, 그 혼합 질량비는 특별히 한정되지 않는다.
본원에서 "수난용성 약물" 이란 용어는, 그 유효 용량에 대해 수용해도가 낮은, 약학 분야에 사용가능한 것으로 공지된 임의의 약물을 가리키며, 구체적으로 [Japanese Pharmacopeia 14th Revised Edition, General Rules] 에 기술된 용해도에 대한 표현 "약간 가용성", "매우 약간 가용성" 또는 "실질적으로 불용성 또는 불용성" 이 사용되는 임의의 약물을 나타낸다. 다시 말해 상기 용어는 약물 1g 또는 1mL 를 용매에 용해할 때 용매의 부피 (물의 부피) 가 100mL 이상 (농도 1% 이하), 바람직하게는 1,000mL 이상 (농도 0.1% 이하), 더욱 바람직하게는 10,000mL 이상 (농도 0.01% 이하) 필요한 임의의 약물을 가리킨다.
본 발명에 사용가능한 바람직한 수난용성 약물에는 탁신이 포함된다. 상기 탁신의 바람직한 예로는 파클리탁셀 및 도세탁셀이 있으며, 여러 가지 탁신 종류로는, 예를 들어 7-에피파클리탁셀, 10-데스아세틸-파클리탁셀, 10-데스아세틸-7-에피파클리탁셀, 박카틴(baccatin) III 등이 포함된다.
또한, 수난용성 약물은 상술한 탁산에 한정되지 않고, 예를 들어 사이클로스포린 A 등의 면역억제제, 암포테리신 B, 케토코나졸 등의 항진균제, 록시트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신 등의 항생제, 캄프토테신, 에토포시드 등의 항종양제, 돔페리돈 등의 구토방지제, 디피리다몰 등의 혈관확장제, 기톡신 등의 강심제, 술피리드 등의 소화성 궤양약 등을 포함한다.
상술한 수난용성 약물을 단독으로 또는 이들의 둘 이상의 약물 혼합물로 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물 중 수난용성 약물의 농도는 특별히 한정되지 않고 포화 이전까지 임의의 농도일 수 있으며, 이는 바람직하게는 약 1 내지 40%(w/v), 더욱 바람직하게는 약 2 내지 15% (w/v) 이다.
본 발명에 사용가능한 지방산은 약 8 내지 22 개 탄소 원자의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 지방산이다. 그러한 지방산으로는 옥탄산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 운데실렌산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 아라키돈산 등을 예로 들 수 있다
지방산의 약학적으로 허용가능한 염으로는, 예를 들어 알칼리 금속 (예, 포타슘, 소듐, 리튬 등) 과의 염이 포함되며 소듐 염이 바람직하다.
상술한 지방산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 다른 것 중에서 올레산 또는 소듐 올리에이트가 바람직하다.
상술한 지방산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로 혹은 그 중 2 종류 이상의 것을 동시에 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물 중 상술한 지방산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 0.01 내지 5% (w/v), 바람직하게는 약 0.1 내지 5% (w/v) 이다.
지방산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대한 수난용성 약물의 질량비는 지방산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 질량부에 대하여 약 2.5 내지 1,250 질량부, 바람직하게는 약 2.5 내지 125 질량부 범위이다.
본 발명에서 "약학적으로 허용가능한 액체 매질" 은 임의의 약학적으로 허용가능한 액체 매질인 한 구체적으로 특정되지는 않고, 유화제 및 오일 성분을 함유한 지방유제, 주사용 증류수, 생리식염수, 글루코스 용액 또는 리포솜 등을 예로 들 수 있으며 지방유제 또는 리포솜이 바람직하다.
상기 액체 매질이 유화제 및 오일 성분을 함유한 지방유제인 경우, 사용가능한 유화제로는 인지질을 예로 들 수 있다. 인지질로서 천연 및 합성 인지질 모두 사용가능하다. 천연 인지질로는, 예를 들어 레시틴, 예컨대 난황 레시틴, 정제 난황 포스파티딜콜린, 대두 레시틴, 정제 대두 포스파티딜콜린 등 및 부분적으로 혹은 전부 수소화된 난황 레시틴, 수소화 정제 난황 포스파티딜콜린, 수소화 대두 레시틴, 수소화 정제 대두 포스파티딜콜린 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 합성 인지질로는 (1) 아실기가 화학적으로 전환된 포스파티딜콜린 유도체, 예컨대 디라우로일포스파티딜콜린, 디미리스토일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디스테아로일포스파티딜콜린, 디올레오일포스파티딜콜린, 디리놀레오일포스파티딜콜린, 1-팔미토일-2-올레오일포스파티딜콜린 등; (2) 포스파티딜에탄올아민 및 폴리알킬렌 글리콜로 개질된 포스파티딜에탄올아민류, 예컨대 달걀의 L-a-포스파티딜에탄올아민, 대두의 L-a-포스파티딜에탄올아민, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌 글리콜 5000 등; (3) 포스파티딜글리세롤류, 예컨대 디올레오일포스파티딜글리세롤, 디라우로일포스파티딜글리세롤, 디팔미토일포스파티딜글리세롤, 디미리스토일포스파티딜글리세롤, 디스테아로일포스파티딜글리세롤, 1-팔미토일-2-올레오일-포스파티딜글리세롤 등; (4) 포스파티드산류, 예컨대 디팔미토일포스파티드산, 디미리스토일포스파티드산 등; (5) 포스파티딜이노시톨; 및 (6) 포스파티딜세린 등을 예로 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.
이들 인지질을 단독으로 혹은 이들 2 종류 이상의 혼합물로 사용할 수 있다. 다른 것 중에서 바람직한 인지질은 난황 레시틴, 대두 레시틴, 정제 난황 포스파티딜콜린 및 정제 대두 포스파티딜콜린이다.
상술한 지방유제에 사용할 수 있는 오일 성분으로는 약학 분야에서 사용가능한 것인 한 임의의 지방 및 오일이 가능하며, 식물성유 및 트리글리세라이드가 통상 바람직하다. 상기 식물성유로는 대두유, 면실유, 채종유, 참기름, 옥수수유, 땅콩유, 홍화유, 올리브유, 피마자유, 코코넛유, 들기름 등을 예로 들 수 있다. 트리글리세라이드로는 중쇄 지방산 트리글리세라이드 (예, Panacet (상품명; Nippon Oils and Fats Co. 제조), ODO (상품명; Nisshin Oil CO. 제조), Coconade MT (상품명; Kao Co. 제조)), 화학적으로 합성된 트리글리세라이드 (예, 2-리놀레오일-1,3-디옥타노일글리세롤, 2-리놀레오일-1,3-디데카노일글리세롤 등) 를 예로 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 상술한 식물성유 및 트리글리세라이드 중에서 선택되는 한 가지 또는 2 종 이상이 적절히 사용된다.
또한 상기 지방 및 오일은 상술한 식물성유 및 트리글리세라이드에 한정되지 않고, 한 가지 또는 2 종 이상의 지방, 예컨대 동물성유, 광유, 합성유, 정유 등을 사용할 수 있다. 또한 상기 동물성유 등을 상술한 식물성유 및/또는 트리글리세라이드와의 혼합물로 사용할 수 있다.
상술한 지방유제의 제조 방법은, 예를 들어 오일 성분을 수성 매질에 유화제로써 유화시킴으로써 수행할 수 있다. 상술한 유화 작업은 자체 공지된 방법, 예컨대 주사용수를 오일 및 지방과 인지질의 혼합물에 첨가하여 초벌 유화 (crude emulsification) 를 실시한 다음 적당한 고압 유화기를 이용하여 정밀 유화 (fine emulsification) (기본적, 본질적 유화) 를 실시하는 방법에 의해 수행할 수 있다.
상술한 초벌 유화는 예컨대 균질화기 등을 사용하여 실시가능하고 필요에 따라 질소 기류 및/또는 가온 하에 (예, 실온 내지 약 80℃) 수행할 수 있다.
정밀 유화는 예컨대 고압 균질화기 등을 사용하여 평균 입자 크기 약 10㎛ 이하, 바람직하게는 약 5㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 약 1㎛ 이하, 보다 더 바람직하게는 약 0.5㎛ 이하, 특히 바람직하게는 약 0.3㎛ 이하로 실시하는 것이 바람직하다. 정밀 유화는 실온 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 40 내지 80℃ 의 유화 온도 및 약 400 내지 800kg/cm2, 바람직하게는 약 500 내지 600kg/cm2 의 유화 압력에서 실시한다. 정밀 유화는 필요에 따라 질소 기류 하에 수행할 수 있다.
상술한 액체 매질을 이루는 오일 성분 및 유화제의 농도는 특별히 한정되지 않는다. 오일 성분은 약 0.01 내지 30% (w/v), 바람직하게는 약 0.1 내지 20% (w/v), 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 10% (w/v) 범위의 농도로 존재할 수 있고, 유화제는 약 0.5 내지 20% (w/v), 바람직하게는 약 0.5 내지 15% (w/v), 더욱 바람직하게는 약 2 내지 15% (w/v) 의 농도로 존재할 수 있다.
상술한 지방유제를 안정화제와 혼합할 수 있다. 안정화제로서, 상술한 인지질 중 (a) 폴리알킬렌-글리콜 개질 포스파티딜에탄올아민류의 인지질 유도체로서, 글리세롤의 잔여 히드록실 잔기가 10 내지 22 개 탄소 원자의 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 지방산, 바람직하게는 14 내지 18 개 탄소 원자의 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 지방산으로 에스테르화된 것, (b) 포스파티딜글리세롤, (c) 포스파티드산, (d) 포스파티딜이노시톨 및 (e) 포스파티딜세린을 사용할 수 있다. 상기 인지질을 상술한 액체 매질의 안정화제로 사용할 경우, 액체 매질 제조에 사용되는 인지질로서 그 안정화제 자체를 이용할 수 있다. 나아가 인지질로 사용하기 위해 다른 인지질을 선택할 수도 있다.
상술한 인지질 외에도 안정화제로 사용가능한 것은 10 내지 22 개 탄소 원자의 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 지방산, 바람직하게는 10 내지 20 개 탄소 원자의 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 지방산 (예, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산, a-리놀렌산 등) 또는 이의 염 (예, 소듐 염, 포타슘 염 등) 이다. 상기 안정화제를 단독으로 혹은 이의 2 이상의 혼합물로서 동시에 사용할 수 있다.
액체 매질이 리포솜인 경우, 유화제가 상술한 지방유제에 사용되는 것인 한 임의의 유화제를 리포솜에 유리하게 사용할 수 있다. 바람직한 유화제는 난황 레시틴, 대두 레시틴, 정제 난황 포스파티딜콜린 및 정제 대두 포스파티딜콜린이다. 상기 유화제를 약 0.5 내지 20% (w/v) 의 비율로 사용하는 것이 바람직하다. 마찬가지로 상기 리포솜에도 상술한 지방유제에 사용되는 안정화제를 혼합할 수 있다.
리포솜 막을 물리적 또는 화학적으로 안정화하고 막 유동성을 조절하기 위하여, 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르류 (예, 콜레스테롤 팔미테이트, 콜레스테롤 스테아레이트, 콜레스테롤 올리에이트 등), 폴리글리세롤 지방산 에스테르류 (예, 디글리세릴 모노스테아레이트, 디글리세릴 디올리에이트, 헥사글리세릴 모노미리스테이트 등) 등을 추가적으로 첨가할 수 있다. 상기 막 첨가제의 배합 양은 특별히 한정되지 않지만 바람직하게는 리포솜을 이루는 총 오일 및 지방에 대하여 약 0.1 내지 20 질량% 비율이다.
리포솜은 유화제를 수성 매질 (예, 주사용수, 정제수, 생리 식염수 등) 에 유화시켜서 제조할 수 있다. 유화 방법은 특별히 한정되지 않고 공지 방법을 이용할 수 있다. 예를 들어 주사용수를 인지질, 안정화제 등을 함유한 혼합물에 가한 후 초벌 유화 및 적당한 고압 유화 장치, 압출기 등을 이용한 정밀 유화 (최종 유화) 를 실시하는 방법을 채택할 수 있다.
지방유제, 리포솜 등의 상술한 액체 매질을 필요에 따라 각종 약학적으로 허용가능한 첨가제와 배합할 수 있다. 상기 첨가제로는, 예를 들어 공지된 항산화제, 항균제, pH 조절제, 등장화제 등이 포함되며, 이를 주사용으로 고안된 상술한 종류의 액체 매질과 배합할 수 있다. 항산화제로는 소듐 메타비설파이트 (이는 항균제로도 작용함), 소듐 설파이트, 소듐 비설파이트, 포타슘 메타비설파이트, 포타슘 설파이트, a-토코페롤 등을 예로 들 수 있다. 상기 항균제에는, 예를 들어 소듐 카프릴레이트, 메틸 벤조에이트, 소듐 메타비설파이트 (이는 항산화제로도 작용함), 소듐 에데테이트 등이 포함된다. pH 조절제로서 예컨대 수산화나트륨, 염산 등을 사용할 수 있으며, 등장화제로서는 예컨대 글리세롤; 글루코스, 프럭토스, 말토스 등의 당류; 소르비톨, 자일리톨 등의 당 알코올류 등을 사용할 수 있다. 이들 중 유용성(oil-soluble) 첨가제는 이를 상술한 액체 매질을 이루는 지방 및 오일과 미리 혼합함으로써 사용할 수 있는 반면, 수용성 첨가제는 이를 수용성 용매 (예, 주사용수, 정제수 등) 에 미리 용해시키거나 또는 수득한 유제의 수성상에 이를 혼합시킴으로써 사용할 수 있다. 상기 첨가제의 첨가 또는 배합비는 당업자에 자명하고 공지된 것과 다르지 않다. 또한 필요에 따라 사이클로덱스트린을 액체 매질에 첨가 및 배합할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물을 상술한 약학적으로 허용가능한 액체 매질과 혼합하여 수난용성 약물을 상기 액체 매질에 용이하게 가용화 또는 분산시킬 수 있다. 본원에서 "가용화" 란 용어는 수난용성 약물이 액체 매질에 용해됨을 의미하는 반면, "분산" 이란 용어는 수난용성 약물이 미세하고 균질하게 현탁 또는 유화됨을 의미한다. 분산 상태인 수난용성 약물의 미세 입자는 주사액으로 사용되는 경우에 있어서 입자 크기가 약 150 ㎛ 이하인 것이 바람직하고, 혈관내 주사를 통한 사용시에는 약 7 ㎛ 이하인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 대한 상기 액체 매질의 혼합양은, 약학 조성물에 함유된 수난용성 약물이 액체 매질에 가용화 또는 분산될 수만 있다면 특별히 한정되지 않고, 약학 조성물의 질량부 당 액체 매질 약 10 내지 1200 질량부, 바람직하게는 약 20 내지 300 질량부, 더욱 바람직하게는 약 25 내지 160 질량부 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물을 상술한 액체 매질과 혼합하는 수단은 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 통상의 용해 혼합 (예, 관주, 주입 등) 후 수작업 또는 볼텍스 쉐이커 등을 이용하여 완전히 진탕시키는 방법 등이 포함될 수 있다. 진탕 시간은 액체 부피에 따라 다른데 약 2 분 이내, 바람직하게는 약 10 초 내지 1 분 범위이다.
본 발명에 따른 약학 조성물이 소통가능한 분리 수단에 의해 나뉜 다수의 구획실을 갖춘 용기 안의 하나 이상의 구획실에 담기고 상술한 액체 매질이 하나 이상의 다른 구획실에 담긴 경우, 상기 분리 수단을 제거하여 분리된 구획실을 연결되게 함으로써 상기 약학 조성물을 쉽게 무균 혼합할 수 있다.
본 발명은 본 발명에 따른 약학 조성물 및 액체 매질을 그 안에 담고 있는 용기에 관한 것이다. 상기 용기는 소통가능한 분리 수단에 의해 나뉜 2 이상의 구획실을 갖춘 다수의 구획실로 되어 있는 것이 특징이다.
상기 다수의 구획실 중 하나 이상은 본 발명에 따른 약학 조성물을 수용한다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 바람직하게는 약 1 내지 40% (w/v) 의 파클리탁셀 또는 도세탁셀, 및 지방산 및 기제를 함유한다. 상기 지방산 및 기제로는 예컨대 상술한 것이 포함된다. 상기 다수의 구획실 중 하나 이상의 다른 구획실은 약 0.5 내지 20% (w/v) 의 유화제 및 약 0.01 내지 30% (w/v) 의 오일 성분을 함유한 지방유제를 수용하는데, 상기 유화제 및 오일 성분의 예로는 상술한 것들을 들 수 있다.
약학 조성물 및 액체 매질을 포함하는 용기로는 의학적 용도의 용기로 적용가능한 재질로 만들어진 것이라면 임의의 용기가 가능하고, 예를 들어 유리 용기, 플라스틱 용기 등을 사용할 수 있다. 상기 용기는 제작 또는 보관시에, 소통가능한 분리 수단으로 나뉜 다수의 구획실을 격리된 상태로 유지할 수 있다. 소통가능한 분리 수단의 예로 바람직하게는 벗겨낼 수 있는 약한 밀봉을 들 수 있고, 그러한 약한 밀봉 외에도, 다수의 구획실에 갖춰진 칸막이에 구멍이 있는 용기가 가능한데 이 구멍은 보관 동안에는 닫혀있다가 사용시에 마개가 깨지면서 열리도록 설계되어 다수의 구획실이 서로 소통하게 되어 있다. 본 발명의 바람직한 용기로는 예를 들어 특허 공보 JP No. 3079403, JP No. Hei 2-4671 A, JUM No. Hei 5-5138 A, JP Nos. Sho 63-309263 A 및 Sho 63-20550 A 등에 기재된 것 등이 포함된다.
본 발명에 따른 용기는 사용시에 칸막이 부분이 벗겨지거나 파괴되어 용기 내부가 하나의 구획실로 됨으로써 본 발명에 따른 약학 조성물 및 액체 매질이 혼합되도록 할 수 있다. 또한 구획실에 대한 각 칸막이 부분이 사용시에 단지 벗겨지거나 파괴되도록 설계된 본 발명에 따른 용기는 내부를 강력히 밀폐하여 본 발명에 따른 약학 조성물 및 액체 매질이 무균 혼합될 수 있게 한다.
또한 본 발명은, 액상 투여용 약학 제제의 사용시 제조형 키트로서 본 발명에 따른 약학 조성물 및 액체 매질을 포함하는 키트에 관한 것으로, 수난용성 약물 함유 지방유제의 사용시 제조형 키트로서 본 발명에 따른 약학 조성물 및 지방유제를 포함하는 키트가 그 예이다. 상기 키트에 사용되는 지방유제의 적절한 예로 약 0.5 내지 20% (w/v) 의 유화제 및 약 0.01 내지 30% (w/v) 의 오일 성분을 함유한 지방유제를 들 수 있다. 본 발명에 따른 수난용성 약물을 함유한 지방유제의 사용시 제조형 키트는 후술할 방법에 따라 사용가능하다.
예를 들어, 사용시에 지방유제를 담고 있는 용기로부터 지방유제가 본 발명에 따른 약학 조성물을 갖는 용기 안으로 주입되어 완전히 혼합되거나, 혹은 본 발명에 따른 약학 조성물을 담고 있는 용기로부터 약학 조성물이 지방유제를 담고 있는 용기 안으로 주입되어 완전히 혼합된다.
상술한 용기 또는 키트에서, 제조된 수난용성 약물 함유 지방유제를, 약학적 제조 시점으로부터 수난용성 약물이 지방유제 내에 안정하게 유지되는 기간 내에 사용하는 것이 바람직하다.
또한 지방유제 대신에 리포솜을 사용하여 상술한 키트가 수난용성 약물을 함유한 리포솜 키트가 될 수도 있다.
하기는 본 발명을 상세히 설명하기 위한 실시예로서 본 발명이 그에 한정되는 것으로 이해해서는 안된다. 실시예에서 사용되는 약어는 다음과 같다:
PTL: 파클리탁셀
PEG: 폴리에틸렌 글리콜 400
EtOH: 에탄올
PG: 프로필렌 글리콜
DSPG: 디스테아로일포스파티딜글리세롤
실시예에서 사용되는 약물 및 화합물은 다음과 같다:
파클리탁셀 (Wako Pure Chemicals Co. 제조)
폴리에틸렌 글리콜 400 (Wako Pure Chemicals Co. 제조)
에탄올 (Wako Pure Chemicals Co. 제조)
프로필렌 글리콜 (Wako Pure Chemicals Co. 제조)
올레산 (Aldrich Co. 제조)
대두유 (정제 대두유: Nisshin Oil Manufacturing Co. 제조)
난황 레시틴 (정제 난황 레시틴: QP Co. 제조)
DSPG (Nippon Oils and Fats Co. 제조)
실시예 1:
하기 표 1 에 나열된 성분들을 혼합하여 용해하고, 생성된 용액을 폴리에테르 설폰 막으로 만들어진 공극 크기 0.2㎛ 의 필터 (PALL CO. 제조) 를 통해 여과하고 5mL 분획을 5-mL 유리 바이알에 채워넣은 후 잘 밀봉하여 약학 조성물 1 을 제조하였다.
약학 조성물 1
성분 100mL 당 분량
PTL 12.5g
올레산 1g
PEG 적량
글리세롤을 제외하고 표 2 에 기재된 성분들을 혼합하고, 주사용수에 용해한 글리세롤을 상기 생성된 혼합물에 첨가하여 최종 농도를 2.21w/v% 로 한 후, 질소 기류 하에 가온시키면서 폴리트론 균질화기 (KINEMATICA. Co. 제조) 를 25000 rpm 으로 10분간 작동시켜 초벌 유화를 수행하였다.
그 후, 생성된 초벌 유제를 질소 기류 하에 유화 온도 60℃ 및 유화 압력 550kg/cm2 에서 고압 균질화기 (APV Co. 제조) 를 이용하여 평균 입자 크기 0.3㎛ 이하로 정밀 유화하였다. 생성된 유제를 수산화나트륨 또는 염산을 이용하여 정확히 결정된 pH 값으로 조정하고 15.5mL 분획을 20-mL 유리 바이알에 채워넣은 후 잘 밀폐하고 고압 스팀 (121℃ 에서 12 분간) 멸균하여 액체 매질 1 (지방유제) 을 제조하였다.
액체 매질 1
성분 100mL 당 분량
대두유 0.5g
난황 레시틴 3g
DSPG 0.5g
글리세롤 2.21g
주사용수 적량
실시예 2
하기 표 3 에 기재된 성분들을 약학 조성물 1 에 대해 실시예 1 에 기재한 것과 동일한 방법으로 혼합 용해하고, 생성된 용액을 여과하여 바이알에 채워넣고 잘 밀폐하여 약학 조성물 2 를 제조하였다. 실시예 1 에 기재한 것과 동일한 액체 매질 (액체 매질 1) 을 제조 및 사용하였다.
약학 조성물 2
성분 100mL 당 분량
PTL 12.5g
올레산 0.1g
PEG 적량
실시예 3
하기 표 4 에 기재된 성분들을 약학 조성물 1 에 대해 실시예 1 에 기재한 것과 동일한 방법으로 혼합 용해하고, 생성된 용액을 여과하여 바이알에 채워넣고 잘 밀폐하여 약학 조성물 3 을 제조하였다. 실시예 1 에 기재한 것과 동일한 액체 매질 (액체 매질 1) 을 제조 및 사용하였다.
약학 조성물 3
성분 100mL 당 분량
PTL 12.5g
소듐 올리에이트 0.1g
PEG 적량
실시예 4
하기 표 5 에 기재된 성분들을 약학 조성물 1 에 대해 실시예 1 에 기재한 것과 동일한 방법으로 혼합 용해하고, 생성된 용액을 여과하여 바이알에 채워넣고 잘 밀폐하여 약학 조성물 4 를 제조하였다. 실시예 1 에 기재한 것과 동일한 액체 매질 (액체 매질 1) 을 제조 및 사용하였다.
약학 조성물 4
성분 100mL 당 분량
PTL 12.5g
올레산 5g
PEG 적량
실시예 5
하기 표 6 에 기재된 성분들을 약학 조성물 1 에 대해 실시예 1 에 기재한 것과 동일한 방법으로 혼합 용해하고, 생성된 용액을 여과하여 바이알에 채워넣고 잘 밀폐하여 약학 조성물 5 를 제조하였다. 실시예 1 에 기재한 것과 동일한 액체 매질 (액체 매질 1) 을 제조 및 사용하였다.
약학 조성물 5
성분 100mL 당 분량
PTL 12.5g
올레산 5g
PEG 적량
실시예 6
하기 표 7 에 기재된 성분들을 약학 조성물 1 에 대해 실시예 1 에 기재한 것과 동일한 방법으로 혼합 용해하고, 생성된 용액을 여과하여 바이알에 채워넣고 잘 밀폐하여 약학 조성물 6 을 제조하였다. 실시예 1 에 기재한 것과 동일한 액체 매질 (액체 매질 1) 을 제조 및 사용하였다.
약학 조성물 6
성분 100mL 당 분량
PTL 3g
올레산 0.2g
EtOH 적량
실시예 7
하기 표 8 에 기재된 성분들을 약학 조성물 1 에 대해 실시예 1 에 기재한 것과 동일한 방법으로 혼합 용해하고, 생성된 용액을 여과하여 바이알에 채워넣고 잘 밀폐하여 약학 조성물 7 을 제조하였다. 실시예 1 에 기재한 것과 동일한 액체 매질 (액체 매질 1) 을 제조 및 사용하였다.
약학 조성물 7
성분 100mL 당 분량
PTL 10g
올레산 1g
PEG:PG=1:1 적량
실시예 8
약학 조성물 1 에 대해 실시예 1 에 기재한 것과 동일한 약학 조성물을 제조하는 한편, 액체 매질로서 하기 표 9 에 기재된 성분들을 액체 매질 1 에 대해 실시예 1 에 기재한 것과 동일한 방법을 처리하여 액체 매질 2 (리포솜) 를 제조하였다.
액체 매질 2
성분 100mL 당 분량
난황 레시틴 4g
글리세롤 2.21g
주사용수 적량
비교예 1
하기 표 10 에 기재된 성분들을 약학 조성물 1 에 대해 실시예 1 에 기재한 것과 동일한 방법으로 혼합 용해하고, 생성된 용액을 여과하여 바이알에 채워넣고 잘 밀폐하여 약학 조성물 8 을 제조하였다. 실시예 1 에 기재한 것과 동일한 액체 매질 (액체 매질 1) 을 제조 및 사용하였다.
약학 조성물 8
성분 100mL 당 분량
PTL 12.5g
PEG 적량
비교예 2
비교예 1 에 기재한 것과 동일한 약학 조성물 (약학 조성물 8) 을 제조하는 한편, 하기 표 11 에 기재된 성분들을 액체 매질 1 에 대해 실시예 1 에 기재한 것과 동일한 방법으로 처리하여 액체 매질 3 (지방유제) 을 제조하였다.
액체 매질 3
성분 100mL 당 분량
올레산 0.0064g
대두유 0.5g
난황 레시틴 3g
DSPG 0.5g
글리세롤 2.21g
주사용수 적량
비교예 3
하기 표 12 에 기재된 성분들을 약학 조성물 1 에 대해 실시예 1 에 기재한 것과 동일한 방법으로 혼합 용해하고, 생성된 용액을 여과하여 바이알에 채워넣고 잘 밀폐하여 약학 조성물 9 를 제조하였다. 실시예 1 에 기재한 것과 동일한 액체 매질 (액체 매질 1) 을 제조 및 사용하였다.
약학 조성물 9
성분 100mL 당 분량
PTL 3g
EtOH 적량
비교예 4
하기 표 13 에 기재된 성분들을 약학 조성물 1 에 대해 실시예 1 에 기재한 것과 동일한 방법으로 혼합 용해하고, 생성된 용액을 여과하여 바이알에 채워넣고 잘 밀폐하여 약학 조성물 10 을 제조하였다. 실시예 1 에 기재한 것과 동일한 액체 매질 (액체 매질 1) 을 제조 및 사용하였다.
약학 조성물 10
성분 100mL 당 분량
PTL 10g
PEG:PG=1:1 적량
비교예 5
비교예 1 및 실시예 8 에 기재한 것과 동일한 약학 조성물 (약학 조성물 8) 및 액체 매질 (액체 매질 2) 를 각각 제조하였다.
시험예
표 14, 15 및 16 에 각각 표시된 양의 파클리탁셀을 함유한 약학 조성물을 각각 실시예 1 ~ 8 및 비교예 1 ~ 5 에서 수득한 액체 매질 각 15.5mL 에 가한 후, 교반기로 교반하여 (600rpm) 혼합하고, 혼합물을 경시적 샘플링하여 불용물 여부에 대해 현미경 관찰을 실시하였다 (표 14, 15 및 16 에서 "+" 및 "-" 기호는 각각 불용물의 존부를 나타냄). 관찰 결과, 올레산과 혼합된 약학 조성물 (실시예 1) 은 약학 조성물과 액체 매질의 혼합물에서 불용물이 사라지게 하는데 필요한 혼합 시간이 올레산이 없는 약학 조성물 (비교예 1) 에 비하여 단축된 것으로 나타났다. 이러한 혼합 시간의 단축은 액체 매질과 올레산의 혼합 (비교예 2) 에서는 실현되지 못했다. 약학 조성물과 액체 매질의 혼합 과정에서의 상기 혼합 시간 단축 효과는 약학 조성물과 지방산의 혼합에서와 같이 소듐 올리에이트 (실시예 3) 에 대해서도 관찰되었다. 기제의 경우 폴리에틸렌 글리콜 400 대신 에탄올을 사용했을 때, 각 기제와 지방산이 혼합된 약학 조성물이 혼합 시간 단축 효과를 보이는 것으로 나타났다 (실시예 6).
Figure 112007063341176-PCT00001
Figure 112007063341176-PCT00002
Figure 112007063341176-PCT00003
실시예 9
소통가능한 칸막이가 있는 두 개 구획실 (구획실 A: 부피 5mL; 구획실 B: 부피 500mL) 을 갖춘 폴리에틸렌 소재의 비닐 봉투 (두께 약 260㎛) 용기에 실시예 1 의 약학 조성물 1 2mL 및 실시예 1 의 액체 매질 1 310mL 를 각각 구획실 A 및 B 에 채운 다음, 밀폐하고 열수(熱水) 샤워로 멸균하였다.
인간에 사용시에는 상술한 용기를 바깥에서 압박하여 두 구획실 사이의 칸막이를 치우고 두 구획실을 합쳐지게 함으로써 두 구획실의 용액을 쉽게 혼합할 수 있다.
본 발명에 따르면, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 기제에 용해된 수난용성 약물을 지방유제 (지방 분산제) 로 희석하여 주사액 등의 투여용 약학 제제를 제조함에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 기제에 지방산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 첨가함으로써 수난용성 약물이 약학적으로 허용가능한 액체 매질에 쉽게 가용화 내지는 분산될 수 있고, 그러한 유리한 작용은 수난용성 약물이 액체 매질에 용해되는데 필요한 시간을 단축할 수 있다. 또한 상기 지방산 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 확실한 안전성을 나타내고 실제로 사용가능하다.

Claims (14)

  1. 수난용성 약물을 약학적으로 허용가능한 액체 매질에 가용화 또는 분산시킬 수 있는 약학 조성물로서, (a) 기제, (b) 수난용성 약물 및 (c) 지방산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유함을 특징으로 하는 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 약학 조성물에 지방산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 0.01 내지 5% (w/v) 비율로 포함되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 지방산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 올레산 또는 소듐 올리에이트임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기제가 실온에서 액체인 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 에탄올 중에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수난용성 약물이 탁신임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 탁신이 파클리탁셀 또는 도세탁셀임을 특징으로 하 는 약학 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 약학 조성물에 파클리탁셀 또는 도세탁셀이 1 내지 40% (w/v) 의 비율로 혼합되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 액체 매질이 0.5 내지 20% (w/v) 의 유화제 및 0.01 내지 30% (w/v) 의 오일 성분을 함유한 지방유제임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 액체 매질이 0.5 내지 20% (w/v) 의 유화제를 함유한 리포솜임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물을 10 내지 1200 배 질량의 약학적으로 허용가능한 액체 매질과 혼합하여 사용함을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물을 20 내지 300 배 질량의 약학적으로 허용가능한 액체 매질과 혼합하여 사용함을 특징으로 하는 약학 조성물.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 액체 매질이 지방유제 또는 리포솜임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  13. 하나 이상의 구획실은 제 6 항 또는 제 7 항에 따른 약학 조성물을 수용하고 하나 이상의 다른 구획실은 0.5 내지 20% (w/v) 의 유화제 및 0.01 내지 30% (w/v) 의 오일 성분을 함유한 지방유제를 수용하는 것을 특징으로 하는, 소통가능한 분리 수단으로 나누어진 다수의 구획실을 갖는 용기.
  14. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물 및 0.5 내지 20% (w/v) 의 유화제 및 0.01 내지 30% (w/v) 의 오일 성분을 함유한 지방유제를 포함하는 수난용성 약물 함유 지방유제의 사용시 제조형 키트.
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