KR20160101167A - 라세카도트릴 조성물 - Google Patents

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Abstract

라세카도트릴, 적어도 하나의 계면활성제 및 지질을 포함하는 지질 조성물.

Description

라세카도트릴 조성물{RACECADOTRIL COMPOSITIONS}
본 발명은 지질 기재의 미세 에멀젼(microemulsion) 조성물에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 약학적 활성 성분을 함유하는 지질 기재의 미세 에멀젼 조성물 및 상기 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
설사는 묽은 배변(watery bowel movement)의 빈도의 증가를 특징으로 하는 장질환이다. 이것은 세균성 또는 바이러스성 설사를 비롯하여 다양한 원인에서 생길 수 있다. 지방질 음식 또는 매운 음식과 같은 음식의 소비 또는 알러지에 의해 야기되는 식품 불내성은 설사로 이어질 수 있다. 식중독이 또한 설사에 이르게 될 수 있다. 일부 예에서, 설사는 다른 병태 및 질환의 증상일 수 있다.
설사는 장기능 장애 또는 다른 신체 기능 장애의 증상이다. 다양한 처방 및 비처방 제품이 경감을 위하여 취해질 수 있다. 그러나, 이들 제품 중 다수는 약간의 부작용을 가지고서 경감을 제공한다.
라세카도트릴이 설사의 치료에 또한 사용된다. 이것은 (i) 수분 및 전해질의 장 내강 내로의 분비 과다, (ii) 급성 설사의 발생률 및 지속 시간 및 (iii) 설사-관련된 증상을 감소시킨다.
추가로, 라세카도트릴은 불량한 용해성 및 불량한 경구 생체 이용성(oral bioavailability)을 나타내는 약학적 활성 성분이다. 현재, 라세카도트릴은 고체 경구 투여 형태(solid oral dosage form)로 입수가능하다.
본 발명은 라세카도트릴, 적어도 하나의 계면활성제 및 지질을 포함하는 미세 에멀젼 조성물에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 미세 에멀젼 조성물은 약 0.01 중량% 내지 약 24.0 중량%의 라세카도트릴, 총 약 1 중량% 내지 약 95 중량%의 계면활성제, 및 약 0.01 중량% 내지 약 60 중량%의 지질을 포함하며, 여기서 각각의 중량%는 조성물 100 ml를 기준으로 한다.
또한 본 발명은 설사를 경험 중인 대상을 치료하는 방법을 포함하며, 이는 라세카도트릴, 적어도 하나의 계면활성제 및 지질을 포함하는 조성물을 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "미세 에멀젼"은 지질, 물 및 적어도 하나의 계면활성제의 액체 혼합물을 말한다. 미세 에멀젼은 그의 투명하고, 열역학적으로 안정하고, 등방성인 외관을 특징으로 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "안정한"은 육안으로 투명하고 라세카도트릴의 화학적 열화, 상당한 변색, 탁도 또는 유성 소구체가 실질적으로 부재하는 조성물을 말한다. 40℃에서 약 3개월 이상 동안 수성 및/또는 비수성 성분 중 어느 하나에서 상 분리가 관찰되지 않아야 한다. 더 바람직하게는, 40℃에서 약 6개월 이상 동안 수성 및/또는 비수성 성분 중 어느 하나에서 상 분리가 관찰되지 않아야 한다. 일 실시 형태에서, 3개월 및 40℃로 보관된 때, 라세카도트릴의 전체 화학 분해 생성물은 라세카도트릴의 총 중량%를 기준으로 0.5 중량% 미만, 예를 들어 0.2 중량% 미만이어야 한다. 다른 실시 형태에서, 6개월 및 40℃로 보관된 때, 라세카도트릴의 전체 화학 분해 생성물은 라세카도트릴의 총 중량퍼센트(중량%)를 기준으로 0.5 중량% 미만, 예를 들어, 0.2 중량% 미만이어야 한다. 분해 생성물 퍼센트는 HPLC 크로마토그램(chromatogram)에서의 라세카도트릴 피크의 피크 면적에 대한 분해 생성물 피크 면적의 피크 면적 %를 계산함으로써 결정된다. 일 실시 형태에서, 3개월 및 40℃로 보관된 때, 라세카도트릴의 전체 화학 분해 생성물은 라세카도트릴의 전체 %를 기준으로 라세카도트릴의 0.5% 미만, 예를 들어 0.2% 미만이어야 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "자가-미세유화 약물 전달 시스템(self-microemulsifying drug delivery system)"(SMEDDS)은 오일, 계면활성제, 및 때때로 공용매의 혼합물이다. SMEDDS는 고도로 친유성인 화합물의 경구 흡수를 향상시키기 위한 시스템의 제형화에 사용될 수 있다. SMEDDS는, 수성 상 내로 도입된 때 미세 수중유 에멀젼을 생성하도록 약한 교반을 이용하여 자발적으로 유화된다. SMEDDS 중 약물은 작은 소적 크기로 보이며, 증가된 용해 및 투과성을 나타낸다. SMEDDS는 액체 또는 고체 사용용으로 제형화될 수 있다. 고체 사용용에 있어서, 고체는 캡슐 또는 정제로 패키징된다(packaged). 액체 충전된 또는 반고체 충전된 캡슐은, 속도의 지각, 약물 조성물의 시각적 외관 및 연하의 용이성으로 인하여, 소정의 소비자에 의하면 바람직한 투여 형태이다.
본 발명은 라세카도트릴, 적어도 하나의 계면활성제 및 지질을 포함하는 미세 에멀젼 조성물이다.
다양한 연구에 의하면 라세카도트릴은 설사의 증상의 감소에 있어서 효능이 있는 것으로 밝혀졌다. 다른 치료제에 비하여 라세카도트릴을 사용하는 것의 하나의 효과는, 라세카도트릴이 치료 후 변비와 같은 부작용이 더 적은 것으로 밝혀졌다는 것이다.
라세카도트릴은 실온 조건에서 약 10 마이크로그램/ml의 낮은 수용해도를 갖는다. 본 발명의 조성물에서, 라세카도트릴은 미세 에멀젼 중에 가용화될 수 있다.
라세카도트릴은 미세 에멀젼 조성물 중에 상기 에멀젼 조성물 100 ml당 약 0.01 중량% 내지 약 24.0 중량%의 양으로 포함된다. 바람직하게는, 라세카도트릴은 상기 에멀젼 조성물 100 ml당 약 0.01 중량% 내지 약 18.0 중량%, 그리고 더 바람직하게는 약 0.01 중량% 내지 약 12.0 중량%, 그리고 더욱 더 바람직하게는 상기 에멀젼 조성물 100 ml당 약 0.01 중량% 내지 약 10.0 중량%이다. 일 실시 형태에서, 라세카도트릴은 상기 에멀젼 조성물 100 ml당 약 4.0 중량% 내지 약 24.0 중량%이다. 다른 실시 형태에서, 라세카도트릴은 상기 에멀젼 조성물 100 ml당 약 4.0 중량% 내지 약 18.0 중량%이다. 또 다른 실시 형태에서, 라세카도트릴은 상기 에멀젼 조성물 100 ml당 약 4.0 중량% 내지 약 12.0 중량%이다. 또 다른 실시 형태에서, 라세카도트릴은 상기 에멀젼 조성물 100 ml당 약 4.0 중량% 내지 약 10.0 중량%이다.
본 발명의 미세 에멀젼 조성물은 적어도 하나의 계면활성제를 포함한다. 계면활성제는 예를 들어 비이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
적합한 계면활성제는 예를 들어 친수성-친유성 균형(hydrophilic―lipophilic balance; HLB) 값이 12 미만인 수불용성 계면활성제 및 HLB 값이 12 초과인 수용성 계면활성제를 포함한다. 높은 HLB 및 친수성을 갖는 계면활성제는 오일-물 소적의 형성을 돕는다. 계면활성제는 사실상 양친매성이며, 상대적으로 많은 양의 소수성 약물 화합물을 용해시키거나 가용화시키는 것이 가능하다.
비제한적 예에는 트윈(Tween), 다이메틸아세트아미드 (DMA), 다이메틸 설폭사이드 (DMSO), 에탄올, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), PEG 300, PEG 400, 폴록사머 407, 프로필렌 글리콜, 인지질, 수소화 대두 포스파티딜콜린 (HSPC), 다이스테아로일포스파티딜글리세롤 (DSPG), L-α-다이미리스토일포스파티딜콜린 (DMPC), L-α-다이미리스토일포스파티딜글리세롤 (DMPG), 폴리옥실 35 피마자유 (크레모포어(CREMOPHOR) EL, 크레모포어 ELP), 폴리옥실 40 수소화 피마자유 (크레모포어 RH 40), 폴리옥실 60 수소화 피마자유 (크레모포어 RH 60), 폴리소르베이트 20 (트윈 20), 폴리소르베이트 80 (트윈 80), d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트 (TPGS), 솔루톨 HS-15, 소르비탄 모노올레에이트 (스판(SPAN) 20), PEG 300 카프릴릭/카프릭 글리세라이드 (소프티겐(SOFTIGEN) 767), PEG 400 카프릴릭/카프릭 글리세라이드 (라브라졸(LABRASOL)), PEG 300 올레익 글리세라이드 (라브라필(LABRAFIL) M-1944CS), 폴리옥실 35 피마자유 (에토카스(ETOCAS) 35), 글리세릴 카프릴레이트 (모노- 및 다이글리세라이드) (임위토르(IMWITOR)), PEG 300 리놀레익 글리세라이드 (라브라필 M-2125CS), 폴리옥실 8 스테아레이트 (PEG 400 모노스테레이트), 폴리옥실 40 스테아레이트 (PEG 1750 모노스테레이트), 페퍼민트유, 및 이들의 배합물이 포함된다.
추가로, 적합한 계면활성제에는 예를 들어 소르비탄 모노라우레이트의 폴리옥시에틸렌 유도체, 예를 들어 폴리소르베이트, 카프릴카프로일 마크로골 글리세라이드, 폴리글리콜화(polyglycolyzed) 글리세라이드 등이 포함된다.
일 실시 형태에서, 계면활성제는 폴리옥실 35 피마자유와 글리세릴 카프릴레이트 (모노- 및 다이글리세라이드) NF의 배합물이다.
본 발명의 조성물에서, 계면활성제(들)의 총 중량%는 미세 에멀젼 조성물 100 ml당 약 1 중량% 내지 약 95 중량%이다. 바람직하게는, 계면활성제는 미세 에멀젼 조성물 100 ml당 약 25 중량% 내지 약 95 중량%, 그리고 더 바람직하게는 약 30 중량% 내지 약 90 중량%이다. 일 실시 형태에서, 계면활성제는 미세 에멀젼 조성물 100 ml당 약 45 중량% 내지 약 95 중량%이다.
지질은 본 발명의 조성물의 다른 필수 성분이다. 지질은 라세카도트릴의 가용화를 도우며, 또한 자가-유화 과정을 용이하게 한다. 적합한 지질은, 예를 들어 식물유 (개질되고/되거나 가수분해됨), 포화도가 상이한 장쇄 트라이글리세라이드 및 중쇄 트라이글리세라이드를 포함하며, 이들의 배합물이 사용될 수 있다.
게다가, 친유성이고 물 중 불용성인 모노글리세라이드, 다이글리세라이드, 및/또는 트라이글리세라이드 유화제 (유지류) (아비텍 코포레이션(Abitec Corporation)으로부터 입수가능함, 상표명 캅물(CAPMUL)(등록상표)로 판매됨)가 지질로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 밀랍, 올레산, 대두 지방산, d-α-토코페롤 (비타민 E), 옥수수유 모노-다이-트라이다이글리세라이드, 중쇄 (C8/C10) 모노- 및 다이글리세라이드, 장쇄 트라이글리세라이드, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 땅콩유, 페퍼민트유, 홍화유, 참깨유, 대두유, 수소화 대두유, 수소화 식물유, 중쇄 트라이글리세라이드, 코코넛유로부터 유래된 카프릴릭/카프릭 트라이글리세라이드, 야자 종자유 및 이들의 배합물.
지질은 조성물 중에 상기 에멀젼 조성물 100 ml당 약 0.01 중량% 내지 약 60 중량%의 양으로 포함된다. 바람직하게는, 지질은 약 0.01 중량% 내지 약 50 중량%이다. 다른 실시 형태에서, 지질은 상기 에멀젼 조성물 100 ml당 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 더 바람직하게는 상기 에멀젼 조성물 100 ml당 약 1 중량% 내지 약 15 중량%, 그리고 더욱 더 바람직하게는 상기 에멀젼 조성물 100 ml당 약 1 중량% 내지 약 10 중량%이다. 특정한 일 실시 형태에서, 지질은 상기 에멀젼 조성물 100 ml당 약 1 중량% 내지 약 2 중량%이다.
조성물 중 물의 양을 최소화하는 것이 바람직하다. 조성물 중 물의 양은 대체로 조성물 중에 포함되는 각각의 성분의 수분 함량에 의해 결정될 것이다. 일 실시 형태에서, 조성물의 수분 함량은 조성물의 총 중량%를 기준으로 약 3.5 중량% 미만이다. 다른 실시 형태에서, 조성물의 수분 함량은 조성물의 총 중량%를 기준으로 약 2.5 중량% 미만이다. 또 다른 실시 형태에서, 조성물의 수분 함량은 조성물의 총 중량%를 기준으로 약 0.5 중량% 미만이다. 또 다른 실시 형태에서, 조성물의 수분 함량은 조성물의 총 중량%를 기준으로 약 0.2 중량% 미만이다.
선택적으로, 다양한 성분이 본 발명의 에멀젼 조성물 중에 포함될 수 있다.
식품 또는 의약품 제품에서 사용하기에 적합한 임의의 착색제가 본 발명에서 사용될 수 있다. 전형적인 착색제에는, 예를 들어 아조 염료, 퀴노프탈론 염료, 트라이페닐메탄 염료, 잔텐 염료, 인디고이드 염료, 산화철, 수산화철, 이산화티타늄, 천연 염료, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 더욱 구체적으로, 적합한 착색제에는 페이턴트 블루(patent blue) V, 애시드 브릴리언트 그린(acid brilliant green) BS, 레드 2G, 아조루빈(azorubine), 폰소우(ponceau) 4R, 아마란스(amaranth), D&C 레드 33, D&C 레드 22, D&C 레드 26, D&C 레드 28, D&C 옐로우 10, FD&C 옐로우 5, FD&C 옐로우 6, FD&C 레드 3, FD&C 레드 40, FD&C 블루 1, FD&C 블루 2, FD&C 그린 3, 브릴리언트 블랙 BN, 카본 블랙, 산화철 블랙, 산화철 레드, 산화철 옐로우, 이산화티타늄, 리보플라빈, 카로틴, 안토시아닌, 강황(turmeric), 코치닐(cochineal) 추출물, 클로로필린(clorophyllin), 칸타잔틴(canthaxanthin), 카라멜, 베타닌(betanin), 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
이와 유사하게, 착향제가 에멀젼 조성물 중에 포함될 수 있다. 조성물에 첨가되는 착향제의 양은 원하는 맛 특성에 따라 달라진다.
조성물은 다른 성분 또는 구성성분, 예를 들어 아로마(aroma); 감미제, 예를 들어 수크랄로스, 소르비톨, 고 프룩토스 옥수수 시럽, 당 등; 점도 조정제, 예를 들어 잔탄 검; 방부제, 예를 들어 벤조산나트륨 NF, 완충제, 예를 들어 시트르산 및/또는 염화나트륨; 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
본 발명의 에멀젼 조성물은, 이것이 원하는 조성물로 이어지기만 한다면, 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
적합한 방법에는 예를 들어 각각의 성분을 혼합 케틀(kettle)에서 배합하는 단계가 포함되며, 여기서 성분들은, 의도된 결과가 성취되기만 한다면, 순차적으로 또는 임의의 방식으로 첨가될 수 있다. 게다가, 혼합 활동은 각각의 성분을 조성물 내에 혼입시키기에 충분하여야 한다.
에멀젼의 안정성을 평가하는 일차적인 수단은 분석적 열화 분석을 기반으로 한다. 자가-유화의 효율은 유화 속도, 소적-크기 분포 및 탁도 측정치의 결정에 의해 추정될 수 있다.
게다가, 안정성은 에멀젼의 탁도의 측정에 의해 평가될 수 있다. 이러한 평가는 에멀젼이 평형에 빠르게 그리고 재현가능한 시간 내에 도달하는지를 결정하는 것을 돕는다.
또한 안정성은 과포화 (침전)에 대하여 점검함으로써 평가된다. 상기 시험은 250 ml의 0.1 N HCL을 포함하는 비커 내에 1 ml의 제형을 넣음으로써 실시된다. 침전물이 형성되면, 그 시스템은 과포화된 것이다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 미세 에멀젼 조성물은 직접적인 경구적 소비를 위한 패키징된 에멀젼으로서 투여된다. 다른 실시 형태에서, 미세 에멀젼 조성물은 미세 에멀젼 조성물을 함유하는 경구용 연질 젤라틴 캡슐 형태로 투여된다. 또 다른 실시 형태에서, 미세 에멀젼 조성물은 미세 에멀젼 조성물을 함유하는 다수의 마이크로겔(microgel) 비드의 형태로 투여된다. 또 다른 실시 형태에서, 미세 에멀젼 조성물은 미세 에멀젼 조성물을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐의 형태로 투여된다. 미세 에멀젼 조성물이 경질 젤라틴 캡슐 중에 함유될 경우, 경질 젤라틴 캡슐은 밴딩될(banded) 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 미세 에멀젼 조성물은 미세 에멀젼 조성물을 함유하는 좌제 또는 관장제 형태로 투여된다.
선택적으로, 본 발명의 미세 에멀젼 조성물은 제2 활성 성분을 포함한다. 일 실시 형태에서, 제2 활성 성분은 소화기 건강용 활성 성분이다. 비제한적 예에는 예를 들어 완하제, 제산제, 양성자 펌프 저해제, 항가스제, 제토제, H2 차단제 또는 제2 지사제가 포함된다.
일 실시 형태에서, 제2 활성 성분은 미세 에멀젼 매트릭스 내에 혼입된다. 다른 실시 형태에서, 제2 활성 성분은 미세 에멀젼 조성물과는 별개인, 투여 형태 조성물의 다른 부분에 존재한다. 또 다른 실시 형태에서, 제2 활성 성분은 마이크로캡슐화된다.
적합한 항가스제에는 시메티콘이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
적합한 추가의 지사제에는 로페라미드가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 미세 에멀젼 조성물은 약 8.0 중량% 내지 약 10.0 중량%의 라세카도트릴, 총 약 88 중량% 내지 약 91 중량%의 계면활성제, 약 1 중량% 내지 약 2 중량%의 지질을 포함하며, 여기서 각각의 중량%는 조성물 100 ml를 기준으로 한다.
다른 실시 형태에서, 본 발명의 미세 에멀젼 조성물은 약 0.01 중량% 내지 약 24.0 중량%의 라세카도트릴, 총 약 1 중량% 내지 약 95 중량%의 계면활성제, 약 0.01 중량% 내지 약 60 중량%의 지질을 포함하며, 여기서 각각의 중량%는 조성물 100 ml를 기준으로 한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 미세 에멀젼 조성물은 약 3.0 중량% 내지 약 7.0 중량%의 라세카도트릴, 총 약 40 중량% 내지 약 53 중량%의 계면활성제, 약 40 중량% 내지 약 53 중량%의 지질을 포함하며, 여기서 각각의 중량%는 조성물 100 ml를 기준으로 한다.
본 발명의 미세 에멀젼 조성물은 임의의 적합한 전달 시스템으로 전달될 수 있다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, 미세 에멀젼 조성물은 경구 전달된다. 다른 실시 형태에서, 미세 에멀젼 조성물은 연질 쉘(shell) 투여 형태로 전달된다. 또 다른 실시 형태에서, 미세 에멀젼 조성물은 경질 쉘 투여 형태로 전달된다. 또 다른 실시 형태에서, 정제 투여 형태가 미세 에멀젼 조성물의 전달에 사용된다.
더욱이, 본 발명의 조성물의 소적 크기는 호리바(Horiba) SZ-100 나노입자 크기 분석기를 이용하여 90도의 산란각에서 동적 광 산란(DLS)에 의해 측정하였다. 샘플은 측정 동안 온도 제어 챔버 내에서 25℃로 유지하였다. 측정 직전에 10 mM NaCl 중 공칭 100 nm 폴리스티렌 라텍스(PSL) 크기 표준물로 장비 성능을 확인하였다. 이러한 측정에 대해 카운트 속도(count rate)는 초당 백만 내지 3백만 카운트의 범위였다. 측정은 하나씩 1분 동안 수행하였다. 데이터는 누적 기법을 이용하여 분석하였다.
소적 크기는 또한 파티클 사이징 시스템즈(Particle Sizing Systems)(PSS)에서 니콤프(Nicomp) 380 나노입자 크기 분석기로 산란각이 90도인 동적 광 산란(DLS)에 의해 측정하였다. 모든 측정은 23℃에서 수행하였다. 워밍 업(warming up) 후에, 장비는 정밀도를 확인하기 위하여 NIST 추적가능 표준물(즉, 폴리스티렌 라텍스)로 시험하였다. 15분 동안 지속된 샘플 측정 동안 150 내지 500 ㎑의 산란 강도를 목표로 하였다. 데이터는 누적 기법을 이용하여 분석하였다.
또한 본 발명은 설사를 경험 중인 대상을 치료하는 방법을 포함하며, 이는 라세카도트릴, 적어도 하나의 계면활성제 및 지질을 포함하는 조성물을 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함한다.
하기 실시예는 본 발명의 조성물과 방법을 추가로 예시하기 위하여 제공된다. 본 발명은 기재된 실시예에 한정되지 않음이 이해되어야 한다.
실시예 1
진한 라세카도트릴 지질 조성물: 액체 충전된 젤라틴 캡슐에서의 사용을 위한 것임
[표 1]
Figure pct00001
[표 2]
Figure pct00002
표 1 및 표 2의 재료를 이용하여, 하기 혼합 단계를 취하여 미세 에멀젼을 형성하였다. 3개의 비를 포함하는 총 6가지의 혼합물을 제조하였으며, 이때 각각을 미글리올 810N (표 1) 및 미글리올 812N (표 2)을 이용하여 제조하였다.
단계 1: 적합한 용기에서, 폴리옥실 35 피마자유 (에토카스(등록상표) 35), 글리세릴 카프릴레이트 (임위토르(등록상표) 988) 및 중쇄 트라이글리세라이드 (미글리올(등록상표) 810N 및 812N)를 하기의 중량비로 3가지의 별개의 혼합물로 제조하였다: 88:10:2 (비 1), 58:40:2 (비 2), 및 30:68:2 (비 3).
단계 2: 단계 1로부터의 혼합물(들)을 와동 혼합기를 이용하여 혼합하였다.
단계 3: 라세카도트릴을 와동 혼합기를 이용하여 단계 2로부터의 혼합물(들)에 서서히 첨가하고, 5분 동안 혼합하였다.
단계 4: 단계 3으로부터의 혼합물을 실험실용 진탕기 내에 넣고, 투명 용액이 형성될 때까지 36시간 동안 혼합하였다.
라세카도트릴 지질 제형의 안정성
실시예 1에서 제조한 제형들의 화학적 안정성은 밀봉된 병 내에서 40℃에서 40.1주 동안 보관할 경우 라세카도트릴 열화에 대하여 조사하였으며, 이를 표 3에 나타낸다.
[표 3]
Figure pct00003
제형:
1. 88%의 초 정제(Super Refined) 에토카스 35, 10%의 임위토르 988, 2%의 미글리올 810N (비 1)
2. 88%의 초 정제 에토카스 35, 10%의 임위토르 988, 2%의 미글리올 812N (비 1)
3. 58%의 초 정제 에토카스 35, 40%의 임위토르 988, 2%의 미글리올 810N (비 2)
4. 58%의 초 정제 에토카스 35, 40%의 임위토르 988, 2%의 미글리올 812N (비 2)
5. 30%의 초 정제 에토카스 35, 68%의 임위토르 988, 2%의 미글리올 810N (비 3)
6. 30%의 초 정제 에토카스 35, 68%의 임위토르 988, 2%의 미글리올 812N (비 3)
ND ― 검출가능하지 않음
성분:
A. 초 정제 에토카스 35 (NF, EP, JP):
크로다 헬스케어에 의해 제조됨
폴리옥실 35 피마자유
14의 HLB 값
B. 임위토르 988: 중쇄 부분 글리세라이드
크레머에 의해 제조됨
글리세릴 카프릴레이트 (모노- 및 다이글리세라이드)
융점: 대략 25℃
4의 HLB 값
C. 임위토르 742: 중쇄 부분 글리세라이드
크레머에 의해 제조됨
카프릴릭/카프릭 글리세라이드
융점: 대략 25℃
3 내지 4의 HLB 값
D. 미글리올: 중쇄 트라이글리세라이드 (MCT 오일, 분별 코코넛유)
크레머에 의해 제조됨
카프릴릭 (C8)/카프릭 (C10) 트라이글리세라이드
810N - 70:30 C8/C10 블렌드
812N - 60:40 C8/C10 블렌드
각각의 제형의 밀도를 기반으로 한 환산:
제형 1/제형 2: 1.042 g/ml
제형 3/제형 4: 1.028 g/ml
제형 5/제형 6: 1.016 g/ml
수분 함량 (% (w/w)):
Figure pct00004
Figure pct00005
실시예 2
진한 라세카도트릴 지질 조성물: 액체 충전된 젤라틴 캡슐에서의 사용을 위한 것임
[표 4]
Figure pct00006
[표 5]
Figure pct00007
시험 방법:
샘플 제조: (아세토니트릴 중)
1. 1 mL의 라세카도트릴 지질 용액을 피펫팅하여 100 mL의 용량 플라스크(volumetric flask; V.F.) 내에 넣는다.
2. 아세토니트릴로 소정 부피로 희석시킨다. 필요할 경우 약 20 mL의 다이메틸아세트아미드를 첨가한다.
3. 필요할 경우, 샘플 용액을 아세토니트릴로 약 0.1 mg/mL로 추가로 희석시킨다.
샘플 분석
기준 표준물 (0.1 mg/mL의 아세토니트릴 중 라세카도트릴) 및 샘플을 하기에 제안된 것과 유사한 조건 하에서 적합한 HPLC 시스템에 주입한다. 파라미터를 변경하여 크로마토그래피를 최적화할 수 있다.
표준 용액의 라세카도트릴 피크 면적과 비교하여 시험 하의 샘플 용액의 라세카도트릴 피크 면적을 이용하여 라세카도트릴의 분석을 결정한다. 분해 생성물 수준을 라세카도트릴 피크에 대한 피크 면적 (%)으로 결정한다.
크로마토그래피 조건(유럽 약전(European Pharmacopoeia)의 라세카도트릴에 대한 방법):
Figure pct00008
구배에 대한 표:
Figure pct00009
이동상 A: 인산염 완충액, pH 2.5 (완충제 제조: 1 g의 인산이수소칼륨을 물에 용해시키고, 인산을 이용하여 pH 2.5로 조정하고, 물을 이용하여 1000 mL로 희석시킴)
이동상 B: 100% 아세토니트릴
실시예 3
라세카도트릴 지질 조성물 소적 크기
절차
소적 크기는 호리바 SZ-100 나노입자 크기 분석기를 이용하여 90도의 산란각에서 동적 광 산란(DLS)에 의해 측정하였다. 측정 동안, 샘플은 온도 제어 챔버 내에서 25℃로 유지하였다. 측정 직전에 10 mM NaCl 중 공칭 100 nm 폴리스티렌 라텍스(PSL) 크기 표준물로 장비 성능을 확인하였다. 이러한 측정에 대해 카운트 속도는 초당 백만 내지 3백만 카운트의 범위였다. 측정은 하나씩 1분 동안 수행하였다. 데이터는 누적 기법을 이용하여 분석하였다.
지질 기재의 제형에 대한 용해도 및 소적 크기
Figure pct00010
**제형에 대한 실시예 1 참조
소적 크기는 또한 파티클 사이징 시스템즈(PSS)에서 니콤프 380 나노입자 크기 분석기로 산란각이 90도인 동적 광 산란(DLS)에 의해 측정하였다. 모든 측정은 23℃에서 수행하였다. 워밍 업 후에, 장비는 정밀도를 확인하기 위하여 NIST 추적가능 표준물(즉, 폴리스티렌 라텍스)로 시험하였다. 15분 동안 지속된 샘플 측정 동안 150 내지 500 ㎑의 산란 강도를 목표로 하였다. 데이터는 누적 기법을 이용하여 분석하였다.
Figure pct00011
**제형에 대한 실시예 1 참조
본 발명을 이의 특정 실시 형태를 참고하여 상기에 설명하였지만, 본 명세서에 개시된 본 발명의 개념으로부터 벗어나지 않고서 많은 변화, 변경 및 변동이 이루어질 수 있음이 명백하다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구범위의 사상 및 넓은 범주 내에 있는 모든 이러한 변화, 변경 및 변동을 포함하는 것으로 의도된다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 출원, 특허 및 기타 간행물은 전체적으로 참고로 포함된다.

Claims (16)

  1. 조성물로서,
    라세카도트릴, 적어도 하나의 계면활성제, 및 지질을 포함하고, 상기 계면활성제는 폴리옥실 35 피마자유, 글리세릴 카프릴레이트 (모노- 및 다이글리세라이드), 및 이들의 배합물로부터 선택되고, 상기 지질은 중쇄 트라이글리세라이드인, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 자가-유화 시스템인, 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 40℃에서 약 40주 동안 안정한, 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 계면활성제는 상기 에멀젼 조성물 100 ml당 총 약 1 중량% 내지 약 95 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 지질은 상기 에멀젼 조성물 100 ml당 약 0.01 중량% 내지 약 60 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 방부제, 감미제, 점도 조정제, 착색제(color), 아로마(aroma), 착향제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 선택 성분을 추가로 포함하는, 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 시트르산, 벤조산나트륨, 수크랄로스, 착향제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 선택 성분을 추가로 포함하는, 조성물.
  8. 제1항의 조성물을 포함하는 투여 형태(dosage form)로서, 상기 투여 형태는 연질 쉘(shell) 투여 형태, 경질 쉘 투여 형태 또는 정제 투여 형태인, 투여 형태.
  9. 제1항에 있어서, 상기 조성물의 총 수분 함량은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 3.5 중량% 미만인, 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 소화기 건강용 활성 성분인 제2 활성 성분을 추가로 포함하는, 조성물.
  11. 조성물로서,
    약 0.01 중량% 내지 약 24.0 중량%의 라세카도트릴;
    총 약 1 중량% 내지 약 95 중량%의 계면활성제; 및
    약 0.01 중량% 내지 약 60 중량%의 지질을 포함하며,
    각각의 중량%는 상기 조성물 100 ml를 기준으로 하는, 조성물.
  12. 제15항의 조성물을 포함하는 투여 형태로서, 상기 투여 형태는 연질 쉘 투여 형태, 경질 쉘 투여 형태 또는 정제 투여 형태인, 투여 형태.
  13. 제15항에 있어서, 상기 조성물은 40℃에서 약 40주 동안 안정한, 조성물.
  14. 조성물로서,
    약 3.0 중량% 내지 약 7.0 중량%의 라세카도트릴;
    총 약 40 중량% 내지 약 53 중량%의 계면활성제; 및
    약 40 중량% 내지 약 53 중량%의 지질을 포함하며,
    각각의 중량%는 상기 조성물 100 ml를 기준으로 하는, 조성물.
  15. 제18항의 조성물을 포함하는 투여 형태로서, 상기 투여 형태는 연질 쉘 투여 형태, 경질 쉘 투여 형태 또는 정제 투여 형태인, 투여 형태.
  16. 설사를 경험 중인 대상을 치료하는 방법으로서, 제1항의 조성물을 상기 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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