PL245030B1 - Samoemulgująca się kompozycja zawierająca kannabinoidy, jej zastosowanie, stabilny układ monodyspersyjny oraz sposób jego wytwarzania - Google Patents

Samoemulgująca się kompozycja zawierająca kannabinoidy, jej zastosowanie, stabilny układ monodyspersyjny oraz sposób jego wytwarzania Download PDF

Info

Publication number
PL245030B1
PL245030B1 PL434153A PL43415320A PL245030B1 PL 245030 B1 PL245030 B1 PL 245030B1 PL 434153 A PL434153 A PL 434153A PL 43415320 A PL43415320 A PL 43415320A PL 245030 B1 PL245030 B1 PL 245030B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
composition
cannabinoid
cbd
surfactant
water
Prior art date
Application number
PL434153A
Other languages
English (en)
Other versions
PL434153A1 (pl
Inventor
Grzegorz Andrzej KIEŁBOWICZ
Grzegorz Andrzej Kiełbowicz
Paweł Mituła
Tomasz Tronina
Original Assignee
Healthcann Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Healthcann Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia filed Critical Healthcann Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia
Priority to PL434153A priority Critical patent/PL245030B1/pl
Priority to EP21754853.6A priority patent/EP4157258A1/en
Priority to PCT/PL2021/050035 priority patent/WO2021246884A1/en
Priority to US17/928,952 priority patent/US20230218645A1/en
Priority to CA3180908A priority patent/CA3180908A1/en
Publication of PL434153A1 publication Critical patent/PL434153A1/pl
Publication of PL245030B1 publication Critical patent/PL245030B1/pl

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/658Medicinal preparations containing organic active ingredients o-phenolic cannabinoids, e.g. cannabidiol, cannabigerolic acid, cannabichromene or tetrahydrocannabinol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A23FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23LFOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/105Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A23FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23LFOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/115Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05Phenols
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/335Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185Magnoliopsida (dicotyledons)
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia są samoemulgujące kompozycje tworzące stabilne monodyspersje w roztworach wodnych zawierające względnie wysokie stężenia kannabinoidów. Mogą być one łatwo rozcieńczane w roztworach wodnych. Dzięki temu nadają się do wytwarzania produktów doustnych na bazie wody, zwłaszcza kompozycji farmaceutycznych, wyrobów medycznych lub produktów spożywczych.

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest samoemulgująca się, stabilna kompozycja zawierająca kannabinoidy, tworząca wodne dyspersje tych organicznych związków nierozpuszczalnych w roztworach wodnych oraz zastosowania takiej kompozycji, stabilny układ monodyspersyjny oraz sposób jego wytwarzania. Proponowane kompozycje mogą być łatwo rozcieńczane w roztworach wodnych. Dzięki temu nadaje się do wytwarzania produktów doustnych na bazie roztworów wodnych, zwłaszcza kompozycji farmaceutycznych lub produktów spożywczych.
Kannabinoidy są naturalnymi substancjami chemicznymi występującymi w konopiach (Cannabis sativa L.) - zarówno dzikich (Cannabis sativa ruderalis J.) lub siewnych (Cannabis sativa sativa L), jak i indyjskich (Cannabis sativa indica). Konopie zawierają około 480 różnych substancji, z czego 80 określa się jako kannabinoidy. Przeważająca większość nich jest pozbawiona właściwości psychoaktywnych, natomiast wiele z nich wykazuje właściwości prozdrowotne. Obecnie największe zainteresowanie wzbudzają związki takie jak tetrahydrokannabinol (THC), a szczególnie A9-THC oraz kannabidiol (CBD). Kannabinoidy jak i ekstrakty kannabinoidów są związkami nierozpuszczalnymi w wodzie. Umieszczenie ich w wodzie lub produktach wodnych w niemodyfikowanej postaci powoduje, że wytrącają się w postaci opadających na dno produktu kryształów bądź tworzą heterogeniczną mieszaninę, przez co nie są równomiernie rozprowadzone w całej objętości roztworu wodnego. W takiej postaci ich biodostępność po podaniu doustnym jest niewielka (zazwyczaj poniżej 6%). Dodatkowo dostarczane dawki kannabinoidów nie są jednakowe, co ma znaczenie dla produktów spożywczych, gdzie bardzo ważne jest, aby efekt był odczuwalny jak najszybciej po spożyciu. Wpływa to negatywnie na jednolitość produktu, jego aspekty wizualne jak i nierównomierne dawkowanie kannabinoidów przy podaży doustnej. Oprócz napojów wiele produktów spożywczych opartych jest na wodzie lub ich wytwarzanie wymaga obecności wody. Dlatego, aby móc zastosować kannabinoidy w tego typu wyrobach i uzyskać równomierne dawkowanie, wymagane jest ich rozpuszczenie. Zastosowanie kannabinoidów w produktach ciekłych - roztworach wodnych wymaga ich modyfikacji chemicznej, bądź opracowania odpowiedniej kompozycji, której zadaniem jest wytworzenie stabilnej zawiesiny po ich dodaniu do układów wodnych.
W stanie techniki znane są kompozycje kannabinoidów, które poprawiają rozpuszczalność kannabinoidów w roztworach wodnych. Znajdują one zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym, jak również w przemyśle spożywczym jako dodatki do produktów spożywczych.
Dokument US2020/022386A1 opisuje kompozycję zawierającą MCT (TAG, triacylogliceryd, Lipid 1 w znaczeniu obecnego zgłoszenia), polisorbat, monooleinian sorbitanu (Lipid 2 w znaczeniu obecnego zgłoszenia) i kannabidiol CBD. W przykładzie 3 występuje olej MCT (lipid 1), D-alfa-tokoferol (lipid 2), kannabidiol CBD, polisorbat 80 (środek powierzchniowo czynny).
Dokument WO2019135224A1 ujawnia submikronową doustną emulsję zawierającą kannabinoid lub ekstrakt kannabinoidowy, dwa rodzaje surfaktanta, polepszacz smaku i wodę. Przykłady wykonania kompozycji zawierają dwie frakcje lipidowe, np. w przykładzie 1 (tabela 2) oprócz średniołańcuchowych triglicerydów kompozycja zawiera także olejek lawendowy i walerianowy. Dalsze przykłady realizacji doustnych emulsji również zawierają oprócz kannabinoidu lub ekstraktu kannabinoidowego, dwóch rodzajów surfaktanta i średniołańcuchowych triglicerydów olejki roślinne o działaniu orzeźwiającym lub uspakajającym. W przykładzie 6 jest to olejek rozmarynowy. Kompozycje zawierają także dodatki konserwujące czy słodzące.
Dokument US2010/136105A1 ujawnia kompozycję farmaceutyczną zawierającą: a) nośnik zawierający: i) trigliceryd; ii) co najmniej dwa środki powierzchniowo czynne, przy czym co najmniej jeden ze środków powierzchniowo czynnych jest hydrofilowym środkiem powierzchniowo czynnym; oraz b) terapeutycznie skuteczną ilość hormonu płciowego. Przykład 4 bada wpływ kombinacji środków powierzchniowo czynnych, takich jak Captex i Imwitor. Tetrahydrokannabinol jest jednym z wymienionych hormonów płciowych.
Dokument US2019/060300A1 dotyczy kompozycji zawierającej olej MCT (MCT - Medium Chain Triglicerydes) wraz z Labrafilem (środek powierzchniowo czynny), a także polisorbat jako (kolejny) środek powierzchniowo czynny), a kanabinol jest korzystnym składnikiem aktywnym.
Z opisu patentowego US20200037638 znane są formulacje, które dotyczą emulsji z wykorzystaniem kannabinoidów jako związku hydrofobowego. W opisie ujawniono kompozycje, które zwiększają rozpuszczalność kannabinoidów w roztworach wodnych podawanych drogą doustną. Kompozycja przedstawiona w zgłoszeniu patentowym zawiera mieszaninę trójglicerydów o średniej długości łańcucha i/lub trójglicerydów zawierających długie łańcuchy, surfaktant oraz kannabinoidy. Znane formulacje nie są pozbawione wad: ich czas dyspersji przekracza 60 s, a uzyskiwane dyspersje nie są dostatecznie klarowne (transmitancja poniżej 85%), często cechują się wysoką niejednorodnością lub zbyt wysoką polidyspersyjnością.
Zasadniczym problemem technicznym jest słaba rozpuszczalność kannabinoidów w roztworach wodnych. Kolejnym problemem obecnie stosowanych systemów emulgujących mimo tworzenia jednorodnej zawiesiny jest zmiana właściwości wizualnych produktów, czyli tworzenie się tzw. „mlecznych” zawiesin nieakceptowanych w wielu produktach spożywczych takich jak wody mineralne, bezbarwne i klarowne napoje. Brak rozpuszczalności kannabinoidów prowadzi do rozwarstwiania się i tym samym niskiej stabilności emulsji w czasie. W celu wytworzenia układu zdyspergowanego niejednokrotnie niezbędne jest intensywne mieszanie i zastosowanie urządzeń typu sonifikatory lub homogenizatory. Jednym z głównym problemów jest również otrzymanie roztworu wodnego kannabinoidu, który charakteryzowałby się niewielkim rozmiarem cząsteczek oraz monodyspersyjnością w układzie wodnym. Dodatkowym problemem jest zmniejszona szybkość działania kannabinoidów po przyjęciu doustnym, która jest związana bezpośrednio z rozwarstwianiem się emulsji.
Kolejnym problemem jest dostarczenie łatwej do uzyskania, stabilnej zawiesiny wodnej kannabinoidów, która mogłaby być stosowana jako koncentrat nadający się do wytwarzania napojów będących roztworami wodnymi zawierającymi ściśle określoną, docelowo znacznie rozcieńczoną, zawartość kannabinoidów. Znaną wadą obecnych rozwiązań są: brak odporności skoncentrowanego układu kannabinoidów na rozcieńczenia, brak stabilności produktów poddawanych konserwacji takich jak pasteryzacja, czy brak stabilności przy niskim pH (poniżej 3), co znacznie utrudnia proces wytwarzania i przetwarzania takich koncentratów.
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie ulepszonej kompozycji, dzięki której uzyskuje się stabilną nanoemulsję nierozpuszczalnych w wodzie kannabinoidów, która charakteryzuje się jednocześnie wysoką przejrzystością, krótkim czasem uzyskania jednorodnej dyspersji kannabinoidów, brakiem konieczności intensywnego mieszania w celu wytworzenia dyspersji, uzyskaniem nanocząsteczek o niewielkiej średnicy hydrodynamicznej, monodyspersyjnością nanoukładu, wysoką odpornością na rozcieńczanie w roztworach wodnych, szeroki zakres pH od pH = 8 do wartości pH <3 , oraz procesy konserwacji produktu końcowego (np. pasteryzacji, filtrowania na zimno, promieniowania UV).
Dla celów niniejszego zgłoszenia wysoka przejrzystość nanoemulsji po dodaniu do roztworu wodnego oznacza przejrzystość powyżej 85%, najlepiej powyżej 90%. W kontekście wynalazku przejrzystość należy utożsamiać z transmitancją optyczną. Transmitancja uzyskanej zgodnie z wynalazkiem nanoemulsji może być mierzona w procentach (%T) przy długości fali λ = 600 nm za pomocą dowolnego spektrometru w tym zakresie. W opisanych badaniach pomiary dokonano za pomocą spetrometru firmy Merck® model Pharo 300.
Dla celów niniejszego zgłoszenia krótki czas uzyskania jednorodnej dyspersji kannabinoidów oznacza czas poniżej 60 s od momentu dodania ostatniej kropli mieszaniny składników kompozycji do wody, do całkowitego rozpuszczenia. Pomiar czasu dyspersji może być wykonany metodą spektrometryczną za pomocą dowolnego spektrometru w zakresie 550-650 nm, gdzie czas dyspersji oznacza osiągnięcie stałej wartości transmitancji bądź absorbancji, która nie zmienia się przy dłuższym mieszaniu dyspersji w stałych warunkach mieszania. Pomiaru czasu dyspersji można również dokonać za pomocą automatycznych analizatorów stabilności oraz starzenia się emulsji, dyspersji i zawiesin np. aparaty typu Turbiscan.
Dla celów niniejszego zgłoszenia brak konieczności intensywnego mieszania w celu wytworzenia dyspersji oznacza brak konieczności stosowania mieszania wysokoobrotowego powyżej 2500 RPM, homogenizatorów, homogenizacji wysokociśnieniowej i metod sonikacji. W zgłoszeniu wykazano, że mieszanie poniżej 150 RPM zapewnia odpowiednie parametry produktu dla zgłaszanych kompozycji. Szybsza wartość mieszania (testowano zakres do 2500 RPM), przyśpiesza czas i zwiększa jakość dyspersji tworzonych dla zgłaszanych kompozycji zawierających kannabinoidy. Szybkość mieszania w tym wypadku jest pojęciem względnym, bowiem na jakość mieszania ma wpływ m.in. rodzaj i konstrukcja mieszadła mechanicznego (np. łopatkowe, kielichowe, kotwicowe, ramowe, spiralne, śmigłowe, turbinowe, wstęgowe i inne specjalistyczne jak Visco-Jet, czy nawet mieszadła mechaniczne wysokoobrotowe), budowa mieszalnika, reaktora (np. zastosowanie sk robaków, przegród, łamaczy fal) czy mikserów zbiornikowych.
Dla celów niniejszego zgłoszenia nanocząsteczki o niewielkiej średnicy hydrodynamicznej oznacza nanocząsteczki o średnicy hydrodynamicznej poniżej 180 nm. Wartość średnicy hydrodynamicznej określa się w nanometrach (Dh, nm), a jej pomiar może być wykonany za pomocą analizatorów badających rozkład wielkości cząstek z zastosowaniem dynamicznego rozpraszania światła np. Zetasizer Nano-ZS firmy Malvern.
Dla celów niniejszego zgłoszenia monodyspersyjność nanoukładu oznacza wartość polidyspersyjności cząstek po dyspersji w wodzie wynoszącą poniżej 0,250. Pomiar polidyspersyjności cząstek po dyspersji w wodzie (ang. Polydispersity Index) wyrażanej jako wartość Pdl może być wykonany za pomocą urządzenia Zetasizer Nano-ZS firmy Malvern.
Dla celów niniejszego zgłoszenia wysoką odpornością na rozcieńczanie w roztworach wodnych należy utożsamiać z wysoką stabilnością nanoemulsji przy bardzo dużych rozcieńczeniach tj. rozcieńczaniach do 10 000x. Pomiar stabilności nanoemulsji w rozcieńczeniu 10 000x może być wykonany metodą spektrometryczną za pomocą dowolnego spektrometru w zakresie 550-650 nm, gdzie stała wartość transmitancji i/lub absorbancji opisuje stabilność w trakcie przechowywania. Stabilność emulsji można również badać stosując analizatory stabilności oraz starzenia się emulsji, typu Turbiscan. Ponadto stała wartość średnicy hydrodynamicznej i polidyspersyjności nanocząstek w układzie świadczy, że emulsja jest stabilna i nie zachodzą procesy agregacji, sendymentacji czy flokulacji. Badanie średnicy hydrodynamicznej i polidyspersyjności nanocząstek może być wykonany za pomocą analizatorów badających rozkład wielkości cząstek z zastosowaniem dynamicznego rozpraszania światła np. Zetasizer Nano-ZS firmy Malvern.
Nieoczekiwanie, określony powyżej złożony cel techniczny został osiągnięty w prezentowanym wynalazku.
Przedmiotem wynalazku jest samoemulgująca się kompozycja zawierajaca kannabinoidy charakteryzująca się tym, że składa się z: kannabinoidu lub ekstraktu kannabinoidowego, surfaktanta i dwóch odmiennych frakcji lipidowych, oraz ewentualnie substancji wybranej z grupy obejmującej: wodę oraz nadające się do stosowania w produktach farmaceutycznych lub spożywczych dodatki konserwujące, słodzące, barwiące lub stabilizujące pH, przy czym surfaktant stanowi polisorbat 80, pierwszą frakcję lipidową stanowi triacylogliceryd o średniej długości łańcucha C8 + C12, a drugą frakcję lipidową stanowi mono-diacylogliceryd o średniej długości łańcucha C8 + C12.
W korzystnym przykładzie wykonania kompozycja charakteryzuje się tym, że kannabinoid lub ekstrakt kannabinoidowy stanowi nie więcej niż 20% wagowych kompozycji, surfaktant stanowi 30-50% wagowych kompozycji, pierwsza frakcja lipofilowa stanowi 20-35% wagowych kompozycji, druga frakcja lipofilowa stanowi 15-30% wagowych kompozycji.
Korzystnie, kannabinoid jest związkiem wybranym z grupy obejmującej: A9-tetrahydrokannabinol (A9-THC), kannabidiol (CBD), kwas tetrahydrokannabinolowy (THC-A), kwas kannabidiolowy (CBDA), kannabinol (CBN), kannabigerol (CBG), kwas kannabigerolowy (CBG-A), kannabichromen (CBC), tetrahydrokannabiwarin (THC-V), A8-tetrahydrokannabinol (A8-THC), kannabidiwaryn (CBDV) lub kannabicyklol (CBL) lub ich mieszaniny.
Korzystnie, ekstrakt kannabinoidowy stanowi ekstrakt z Cannabis sativa, Cannabis indica, Cannabis hybrid lub innego gatunku z rodzaju Cannabis lub ich mieszaniny.
Korzystnie, kompozycja według wynalazku dodatkowo zawiera substancję wybraną z grupy obejmującej: wodę oraz nadające się do stosowania w produktach farmaceutycznych lub spożywczych dodatki konserwujące, słodzące, barwiące lub stabilizujące pH. Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji według wynalazku określonej powyżej do wytwarzania produktów doustnych na bazie wody. Korzystnie produktem doustnym jest kompozycja farmaceutyczna lub produkt spożywczy.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania stabilnego układu monodyspersyjnego charakteryzujący się tym, że wodę lub roztwór wodny miesza się z samoemulgującą kompozycją zawierającą kannabinoidy według wynalazku określoną powyżej.
Korzystnie, mieszanie prowadzi się w czasie krótszym niż 120 sekund, korzystnie w czasie krótszym niż 60 sekund, przy intensywności mieszania nie przekraczającej 2500 RPM, korzystnie przy intensywności mieszania nie przekraczającej 150 RPM.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest układ monodyspersyjny charakteryzujący się tym, że składa się z ośrodka dyspersyjnego będącego wodą lub roztworem wodnym oraz fazy rozproszonej tworzonej przez cząsteczki uzyskane z z samoemulgującej kompozycji zawierającej kannabinoidy według wynalazku określonej powyżej, przy czym cząsteczki według wynalazku posiadają warstwę zewnętrzną zawierającą surfaktant, oraz warstwą wewnętrzną, którą stanowi mieszanina lipidów, w której rozpuszczony jest kannabinoid lub ekstrakt kannabinoidowy.
Składniki kompozycji według wynalazku po wymieszaniu w środowisku wodnym tworzą spontanicznie zasadniczo kuliste nanocząsteczki, których warstwę zewnętrzną stanowi surfaktant, a środek (warstwą wewnętrzną) stanowi mieszanina lipidów, w której rozpuszczony jest kannabinoid lub ekstrakt kannabinoidowy. Surfaktant tworzący warstwę zewnętrzną zakotwiczony jest w wewnętrznej, rdzeniowej warstwie lipidowej swoją częścią lipofilową (fragment cząsteczki surfaktanta stanowiący resztę kwasu tłuszczowego). Jednocześnie lipid 2, pełniący kluczową rolę w strukturze nanocząsteczki według wynalazku, uczestniczy w oddziaływaniach pomiędzy jej hydrofilową warstwą zewnętrzną i wewnętrznym rdzeniem hydrofobowym, pozwalając na uzyskanie korzystnych właściwości nanocząsteczek opisanych w zgłoszeniu. Składniki kompozycji po zmieszaniu w środowisku wodnym tworzą spontanicznie nanocząsteczki według wynalazku, których przybliżony skład wraz ze zbliżaniem się do środka nanocząsteczki zmienia się następująco: otoczenie, które stanowi r-r wodny, dalej surfaktant, który dominuje w warstwie zewnętrznej nanocząsteczki, dalej mieszanina lipidów z substancją aktywną (Lipid 1 + Lipid 2 + Kannabinoidy), które stanowią rdzeń nanocząsteczki, gdzie składnik Lipid 2 z dużym prawdopodobieństwem dominuje w zewnętrznej warstwie rdzenia wspomagając surfaktant.
Korzystnie, fazę rozproszoną układu monodyspersyjnego według wynalazku tworzą cząsteczki mniejsze niż 180 nm.
Korzystnie, układ monodyspersyjny według wynalazku posiada: przejrzystość powyżej 85%, korzystnie powyżej 90%, monodyspersyjność poniżej 0,250, zachowuje stabilność nanoemulsji przy rozcieńczaniu do 10 000x wodą lub roztworem wodnym i/lub zachowuje stabilność nanoemulsji przy pH sięgającym w zakresie od pH = 8 do poniżej pH <3.
Głównym efektem technicznym opracowanej kompozycji umożliwiającej rozpuszczenie kannabinoidów w roztworze wodnym jest:
• wysoka przejrzystość nanoemulsji po dodaniu do roztworu wodnego, powyżej 85% • bardzo krótki czas uzyskania jednorodnej dyspersji po dodaniu do roztworu wodnego, poniżej 60 s • brak konieczności intensywnego mieszania, mieszanie poniżej 2500 RPM, a nawet poniżej 150 RPM • uzyskanie nanocząsteczek o niewielkich rozmiarach, rozmiar poniżej 180 nm średnicy hydrodynamicznej • uzyskanie monodyspersyjnego nanoukładu, monodyspersyjność poniżej 0,250 • wysoka stabilność nanoemulsji przy bardzo dużych rozcieńczeniach, rozcieńczanie do 10 000x.
• wysoka odporność na szeroki zakres pH od pH = 8 do wartości pH <3 oraz procesy konserwacji produktu końcowego (np. pasteryzacji, filtrowania na zimno, promieniowania UV).
W niniejszym opisie wykorzystano następujące oznaczenia:
• T80 - mieszanina polioksyetylenowych pochodnych sorbitanu i kwasu oleinowego, polisorbat 80, surfaktant Tween® 80, • MCT - triacylogliceryd średniołańcuchowy (ang. medium chain triglicerides, C8 + C12) • MCM - mono-diglicerydy średniołańcuchowe, głównie kwasu kaprylowego (C8) i kaprynowego (dekanowego, C10) (ang. mono-diglyceride of medium chain fatty acids), • CBD - kannabidiol, izolat o czystości >95%.
Badanie kompozycji znanych ze stanu techniki
Badanie znanych kompozycji przeprowadzono w oparciu o opis patentowy US 20200037638i Skład formulacji określono w opisie patentowym w skrócie jako mieszaninę MCT i/lub LCT (triacyloglicerydy długołańcuchowe) oraz surfaktant i ekstrakt kannabinoidowy. W dokumencie zostały wykonane nanoemulsje w czasie 2 h, natomiast nie podano prędkości mieszania. Jest to istotne, gdyż wraz ze zwiększeniem intensywności mieszania zwiększa się jakość nanoemulsji, lecz powoduje to wydłużenie czasu procesu wytwarzania w skali przemysłowej. Dodatkowo rezultaty opisują jedynie wielkość cząstek bez odniesienia się do rozkładu wielkości cząstek. Nie zidentyfikowano informacji o jakości emulsji, a mianowicie czy uzyskano układ polidyspersyjny czy monodyspersyjny. Układy polidyspersyjne mają tendencję do agregowania, flokulacji, sedymentacji. Z powyższych względów uznano, że należy wykonać eksperymenty w celach badawczych, bazując na opisie patentowym US 20200037638.
W badaniu formulacji znanych ze stanu techniki zastosowano następujące produkty:
• MCT - triacylogliceryd średniołańcuchowy, stosując komercyjnie dostępny produkt Crodamol™ GTCC firmy CRODA, • T80 - polisorbat 80, stosując komercyjnie dostępny produkt Tween 80 firmy CRODA, • CBD - kannabidiol, izolat o czystości >95% zakupiony w firmie Kannastar.
PL 245030 Β1
Tabela 1
Badanie kompozycji konkurencyjnych
Nr MCT % T80 % CBD % Układ jednorodny Czas dyspersji [sek] Transmitancja [%] 100x Dh [nm] Pdl
1 0 90 10 TAK 198 16,6 157,2 0,383
2 10 80 10 TAK 382 0,55 n/a n/a
3 20 70 10 TAK 840 0,35 n/a n/a
4 30 60 10 TAK 573 33,8 120,3 0,165
5 40 50 10 TAK 600 1,32 156,5 0,195
6 50 40 10 TAK 620 0,11 191,5 0,268
7 60 30 10 NIE n/a n/a n/a n/a
8 70 20 10 NIE n/a n/a n/a n/a
9 80 10 10 NIE n/a n/a n/a n/a
10 0 80 20 TAK >1800 0,14 n/a n/a
11 10 70 20 TAK 390 0,13 372,7 0,661
12 20 60 20 TAK 568 0,11 271,9 0,466
13 30 50 20 TAK >1800 0,17 193,1 0,528
14 40 40 20 TAK >1800 0,16 218,6 0,518
15 50 30 20 TAK >1800 38,3 n/a n/a
16 60 20 20 NIE n/a n/a n/a n/a
17 70 10 20 NIE n/a n/a n/a n/a
18 80 0 20 NIE n/a n/a n/a n/a
Tabela przedstawia procentowe zawartości wagowe.
n/a - nie oznaczono (z uwagi na niejednorodność próbki i/lub próbka polidyspersyjna nie nadająca się do badań).
Podsumowanie badania znanych formulacji przedstawionych w tabeli 1: badanie wskazuje, że we wszystkich przypadkach czas dyspersji był znacznie dłuższy niż 60 s, w żadnych z przypadków nie uzyskano transmitancji na poziomie 85% lub większym, duża część kompozycji charakteryzowała się niejednorodnością, co uniemożliwiło ich dalsze badanie, jednorodne nanoemulsje w przypadku kompozycji 2 i 3 oznaczono jako „n/a” dla Dh i Pdl, bowiem posiadały bardzo dużą polidyspersyjność (>0,500), dlatego też, w takich sytuacjach próbki nie spełniają minimum jakościowego do prawidłowego pomiaru, wartości Pdl są większe od 0,500, a dla parametru Dh są większe od 250 nm.
W celu opracowania ulepszonej kompozycji zawierającej kannabinoidy, umożliwiającej rozpuszczenie tych związków w roztworach wodnych, przeprowadzono szereg doświadczeń, które umożliwiły dobór optymalnych składników pod względem efektywności rozpuszczania i ich zastosowanych ilości, nieoczekiwanie doprowadzając do kompozycji według wynalazku stanowiącej stabilną nanoemulsję nierozpuszczalnych w wodzie kannabinoidów, która charakteryzuje się jednocześnie: wysoką przejrzystością,
PL 245030 Β1 krótkim czasem uzyskania jednorodnej dyspersji kannabinoidów, brakiem konieczności intensywnego mieszania w celu wytworzenia dyspersji, uzyskaniem nanocząsteczek o niewielkiej średnicy hydrodynamicznej, monodyspersyjnością nanoukładu oraz wysoką odpornością na rozcieńczanie w roztworach wodnych. Ponadto opracowywane formulacje testowane również były pod kątem stabilności w niskim pH (poniżej 3) oraz odporności na konserwację (pasteryzację).
Procedura ogólna przygotowania kompozycji według wynalazku
Wszystkie składniki kompozycji odważono do wspólnego naczynia. Zawartość naczynia mieszano przez 30 min. w temperaturze pokojowej. Alternatywnie całą mieszaniną można ogrzać w celu przyśpieszenia rozpuszczenia składników, a następnie wymieszać w celu ujednolicenia mieszaniny. Przykładowa procedura otrzymywania kompozycji zawierającej 10% wagowych CBD:
Kompozycję przygotowano odważając do jednego naczynia 0,460 mg surfaktantu (T80), 220 mg triacyloglicerydu ś red n i ołań cuch owego (MCT), 220 mg mono-diacyloglicerydu średniołańcuchowego (MCM) i 100 mg ekstraktu kannabinoidów (CBD). Całość mieszano przez 30 min przy użyciu sztabki mieszającej i 300 RPM do ujednolicenia w temperaturze pokojowej, bądź krócej w wyższej temperaturze (np. 60°C).
Procedura otrzymywania nanoemulsji
Podstawowe rozcieńczenie - stukrotne (100x) otrzymywano poprzez wprowadzenie 100 mikrolitrów (pL) gotowej kompozycji wkraplając, w krótkim czasie (<10 sekund) do fiolki szklanej ze sztabką mieszającą zawierającej 10 mililitrów (mL) wody. Zawartość szklanej fiolki mieszano przy obrotach do 150 RPM. Mierzono czas dyspersji do otrzymania jednorodnego układu.
Rozcieńczenie dwustukrotne (200x) otrzymano poprzez rozcieńczenie 1 :1 (v/v) z wodą otrzymanej wcześniej nanoemulsji rozcieńczonej stukrotnie kompozycji.
Metodyka prowadzonych badań • czas dyspersji (ang. dispersion time) mierzono w sekundach (t, sek) od momentu dodania ostatniej kropli mieszaniny do wody, do całkowitego rozpuszczenia, • transmitancję nanoemulsji (ang. transmittance) mierzono w procentach (%T) przy długości fali λ = 600 nm za pomocą spektrometru firmy Merck® model Pharo 300, • średnicę hydrodynamiczną nanocząstek (ang. hydrodynamics diameter), podawano w nanometrach (DH, nm) i mierzono za pomocą urządzenia Zetasizer Nano-ZS firmy Malvern, • polidyspersyjność cząstek po dyspersji w wodzie (ang. polydispersity index) wyrażano jako wartość Pdl i mierzono za pomocą urządzenia Zetasizer Nano-ZS firmy Malvern.
Opracowanie samoemulgującej kompozycji kannabinoidu według wynalazku
Kompozycja będąca przedmiotem wynalazku zawiera 4 składniki:
1:2:3: 4
Surfaktant Lipid 1 Lipid 2 Kannabinoid przy czym:
• Surfaktant (T80) oznacza polioksyetylenowa pochodna sorbitanu i kwasu oleinowego (ang. Polisorbat 80, Polysorbate 80, Monooleinian polioksyetylenosorbitolu, Tween™ 80), komercyjnie dostępny i oferowany przez wielu producentów. W doświadczeniu zastosowano z firmy Tween™ 80.
• Lipid 1 (MCT) oznacza triacylogliceryd średniołańcuchowy (ang. medium Chain triglicerides, z mieszaniną kwasów o długości C8-C12), komercyjnie dostępny i oferowany przez wielu producentów. W doświadczeniu zastosowano z firmy Crodamol™ GTCC, • Lipid 2 (MCM) oznacza mono-diglicerydy średniołańcuchowe, głównie kwasu kaprylowego (C8) i kaprynowego (dekanowego, C10), (ang. mono-diglyceride of medium Chain fatty acids), komercyjnie dostępne i oferowany przez wielu producentów. W doświadczeniu zastosowano z firmy IOI OLEOCHEMICAL - Imwitor® 988, • Kannabinoid (CBD), ewentualnie jako składnik ekstraktu kannabinoidowego oznacza ekstrakty i izolaty to produkty komercyjnie dostępne i oferowane przez wielu producentów. W zgłoszeniu, większość testów przeprowadzono stosując kannabidiol, izolat o czystości >95% zakupiony w firmę Kannastar.
Zawartość kompozycji i udział składników stanowią % wagowe (m/m/m/m). Przykłady realizacji kompozycji według wynalazku dotyczą następujących zakresów zawartości poszczególnych składników:
• T80: 30-50%, • MCT: 20-35%,
PL 245030 Β1 . MCM: 15-30%, . CBD: 0-20%.
Tabela 2 Przykłady realizacji kompozycji według wynalazku
Nr T80 % MCT % MCM % CBD % Układ jednorodny Czas dyspersji [sek] Transmitancja [%] 100x Transmitancja [%]200x* Dn [nmj Pdl
19 37,0 35,0 20,1 7,9 TAK 20 36,1% 58,8% 113,3 0,219
20 30,0 20,0 30,0 20,0 TAK 29 0,13% 0,86% 154,1 0,136
21 36,1 24,6 19,3 20,0 TAK 67 0,12% 0,59% 200,0 0,278
22 36,1 24,6 19,3 20,0 TAK 70 0,12% 0,44% 190,9 0,254
23 30,0 30,0 25,0 15,0 TAK 10 0,82% 8,68% 188,6 0,256
24 36,3 20,0 28,9 14,8 TAK 15 20,4% 44,6% 135,6 0,246
25 30,0 30,0 25,0 15,0 TAK 30 0,43% 5,87% 150,3 0,147
26 30,0 35,0 15,0 20,0 TAK 86 0,11% 0,13% 262,0 0,472
27 42,1 T1J 22,7 7,5 TAK 20 76% 86,1% 71,3 0,209
28 44,1 20,0 30,0 5,9 TAK 30 96,3% 97,9% 32,5 0,205
29 42,7 20,0 24,7 12,5 TAK 15 74,3% 85,9% 66,3 0,177
30 30,9 35,0 30,0 4,1 TAK 15 35,2% 58,9% 115,7 0,188
31 37,2 24,8 30,0 8,0 TAK 15 59,6% 77,1% 104,0 0,274
32 43,1 30,0 15,0 11,9 TAK 50 31,3% 55,5% 106,2 0,143
33 42,2 31,1 26,7 0,0 TAK 22 91,9% 95,9% 50,9 0,238
34 48,3 20,0 15,0 16,7 TAK 80 15,4% 38,9% 124,2 0,214
35 42,2 31,1 26,7 0,0 TAK 30 86,3% 93% 62,6 0,255
36 50,0 35,0 15,0 0,0 TAK 250 4,91% 22% 266,5 0,293
37 50,0 25,2 20,2 4,6 TAK 30 95% 97,3% 35,8 0,194
38 36,4 34,3 15,0 14,3 TAK 70 0,2% 3,07% 265,3 0,266
39 50,0 20,0 30,0 0,0 TAK 25 98,7% 99,5% 23,8 0,198
40 37,0 35,0 20,1 7,9 TAK 25 11% 33% 139,5 0,217
41 37,2 24,8 30,0 8,0 TAK 20 57,3% 75,3% 90,5 0,186
42 50,0 24,4 15,0 10,6 TAK 50 77,9% 87,7% 69,6 0,193
*jako parametr kontrolny jakości nanoemulsji i działania samoemulgujących kompozycji wykonano rozcieńczenie 200 krotnie (200x) celem lepszej charakterystyki układów za pomocą transmitancji (%T).
Badanie wybranych przykładów kompozycji
Przetestowano także przykłady kompozycji o różnej zawartości ekstraktów kannabinoidów.
Jako szczególnie korzystne uznano następujące układy dla różnych zastosowań formulacji (T80 :MCT :MCM :CBD, m/m/m/m) zestawiono poniżej:
• 0% CBD (44,6 :25,4 :30,0:0), • 5% CBD (44,3 :26,9 :23,7:5), • 10% CBD (46,0:22,0 :22,0:10), • 15% CBD (43,7 :20,0 :21,3:15), • 20% CBD (37,3 :20,0 :22,7:20).
PL 245030 Β1
Tabela 3
Właściwości kompozycji o różnej zawartości ekstraktów kannabinoidów
# Nazwa Czas dyspersji [sek] Transmitancja [%] 100x Transmitancja [%]200x [nm] Pdl
1 0% CBD 15 98,1% 99,1% 23,9 0,162
2 0% CBD 28 97,2% 99,4% 24,0 0,146
3 0% CBD 25 97,9% 99,5% 22,8 0,103
4 5% CBD 29 94,5% 97,3% 37,7 0,177
5 5% CBD 29 94,3% 96,9% 38,0 0,192
6 5% CBD 27 95,3% 96,6% 39,2 0,205
7 10% CBD 27 93,2% 95,0% 46,6 0,175
8 10% CBD 23 92,2% 95,3% 44,6 0,168
9 10% CBD 27 91,3% 95,1% 45,6 0,179
10 15% CBD 39 50,6% 71,1% 86,5 0,181
11 15% CBD 44 51,6% 70,9% 95,5 0,229
12 15% CBD 63 52,8% 71,4% 87,3 0,172
13 20% CBD 62 0,4% 4,7% 148,9 0,198
14 20% CBD 52 0,2% 2,6% 154,1 0,166
15 20% CBD 72 0,2% 1,6% 153,2 0,147
Wyniki uśrednione (n—3)
Nr Nazwa Czas dyspersji [sek] Transmitancja [%] 100x Transmitancja [%]200x Dh [nm] Pdl
43 0% CBD 23+7 97,7+0,5% 99,3+0,2% 23,6+0,7 0,137+0,031
44 5% CBD 28+1 94,7+0,5% 96,9+0,4% 38,3+0,8 0,191+0,014
45 10% CBD 26+2 92,2±l,0% 95,1+0,2% 45,6+1,0 0,174+0,006
46 15% CBD 49±13 51,7±1,1% 71,1+0,3% 89,8+5,0 0,194+0,031
47 20% CBD 62+10 0,3+0,1% 3,0+1,6% 152,1+2,8 0,170+0,026
Wszystkie warianty samoemulgujących kompozycji i dyspersji wykonano w trzech niezależnych powtórzeniach i otrzymano jednorodne próbki.
Badanie, którego wyniki przedstawiono w Tabeli 3 (powyżej), wskazało, że czas dyspersji dla kompozycji (43-46) nie przekroczył 60 sekund, natomiast przy zawartości 20% kannabinoidów dla próbki (47) czas dyspersji wyniósł nieco ponad 60 sek. Transmitancję powyżej 90% osiągnięto dla kompozycji zawierającej do 10% CBD (45), lecz przy większych stężeniach CBD tj. powyżej 10% (46-47) nie osiągnięto minimalnej wartości transmitancji tj. 85%, wszystkie kompozycje przedstawione w tabeli 1 są jednorodne i posiadają bardzo dobre wartości Pdl <0,200, co świadczy o bardzo dobrej jakości nanoemulsji (wysoka stabilność emulsji), uzyskana średnica hydrodynamiczna nanocząstek jest bardzo dobra dla wszystkich kompozycji i mieści się w zakresie Dh <180 nm, co więcej do 15% zawartości CBD (włącznie) jest ona mniejsza niż 100 nm.
Badanie kompozycji z wykorzystaniem różnorodnych kannabinoidów
Istotną zaletą samoemulgujących kompozycji według wynalazku jest stwierdzenie, że kompozycje te są uniwersalne i sprawdzają się dla różnych związków hydrofobowych, dlatego też przeprowadzono eksperymenty z wykorzystaniem różnorodnych kannabinoidów. Zbadano warianty kompozycji, gdzie jako kannabinoidy, stosowano czyste związki tj. kannabidiol (CBD), tetrahydrokannabinol (THC),
PL 245030 Β1 mieszaninę różnych naturalnie występujących kannabinoidów konopnych (ang .fuli spectrum, zastosowano skrót „MIX”), różne ekstrakty o niższych zawartościach kannabinoidów (oznaczono jako „Ekstrakty typ...”), a także olej konopny o śladowej ilości kannabinoidów i charakteryzujący się wysoką zawartością nienasyconych kwasów tłuszczowych.
Wszystkie kompozycje oparto na jednej, uznanej za wzorcową samoemulsyfikującą się kompozycję zawierającą 10% zawartości surowca - kannabinoidu. (T80 :MCT :MCM : Kannabinoid, m/m/m/m).
Badania przeprowadzono z wykorzystaniem:
• CBD - izolat o czystości >95%, • THC - izolat o czystości >95%, • ΜΙΧ - mieszanina naturalnie występujących kannabinoidów konopnych oraz fitosteroli, terpenów, zawartość kannabinoidów ok. 95%, • Ekstrakt typ 1 - mieszanina naturalnie występujących kannabinoidów o czystości 70,66% CBD, 4,36% THC, 2,18% CBG, • Ekstrakt typ 2 - mieszanina naturalnie występujących kannabinoidów o czystości 29,79% CBDA, 24,31% CBD, 1,26% THC, 0,60% THCA, • Ekstrakt typ 3 - mieszanina naturalnie występujących kannabinoidów o czystości 25,17% CBD, 18,79% CBDA, 1,30% -THC, 0,14% THCA, 1,84% CBC, 0,89% CBG, 0,49% CBGA, 0,22% CBDV, 0,05% CBL, 0,04% CBN, 0,04% delta-8-THC, • Olej konopny - olej otrzymywany z nasion konopi siewnych (Cannabis sativa) zawierający ok. 54% kwasu linolowego, 15% kwasu a-linolenowego, 4% kwasu Y-linolenowego, 13% kwasu oleinowego i 14% pozostałych kwasów tłuszczowych.
Tabela 4
Właściwości kompozycji z wykorzystaniem różnorodnych kannabinoidów
# Nazwa Czas dyspersji [sek] Transmitancja [%]100x Transmitancja [%]200x DH[nm] Pdl
1 10% ΜΙΧ 28 90,9% 93,6% 49,0 0,184
2 10% ΜΙΧ 23 86,4% 92,2% 52,7 0,226
3 10% ΜΙΧ 27 84,6% 92,0% 51,3 0,200
4 10% THC 32 95,5% 97,7% 31,0 0,183
5 10% THC 20 96,9% 98,5% 32,5 0,223
6 10% THC 38 96,6% 98,0% 32,9 0,235
7 10% Ekstrakt typ 1 19 96,1% 97,4% 33,4 0,234
8 10% Ekstrakt typ 1 19 95,9% 98,2% 34,3 0,224
9 10% Ekstrakt typ 1 30 95,3% 96,9% 34,8 0,231
10 10% Ekstrakt typ 2 19 94,4% 99,8% 23,2 0,207
11 10% Ekstrakt typ 2 20 94,3% 100,3% 22,9 0,238
12 10% Ekstrakt typ 2 23 93,1% 100,5% 22,1 0,202
13 10% Ekstrakt typ 3 22 89,9% 98,6% 37,9 0,174
14 10% Ekstrakt typ 3 23 93,1% 96,2% 37,2 0,179
15 10% Ekstrakt typ 3 13,5 93,2% 98,1% 37,2 0,183
PL 245030 Β1
16 10% Olej konopny 35 90,6% 94,4% 62,0 0,284
17 10% Olej konopny 33 92,7% 95,6% 54,5 0,283
18 10% Olej konopny 28 90,9% 95,0% 59,7 0,276
Wyniki uśrednione (n=3)
Nr Nazwa Czas dyspersji [sek] Transmitancja [%]100x Transmitancja [%]200x Dh [nm] Pdl
45 CBD 26±2 92,2+1,0% 95,1+0,2% 45,6+1,0 0,174+0,006
48 ΜΙΧ 26±3 87,3+3,2% 92,6±0,9% 51,0+1,9 0,203+0,021
49 THC 30±9 96,3+0,7% 98,1+0,4% 32,1+1,0 0,214±0,027
50 Ekstrakt typ 1 23±6 95,8+0,4% 97,5+0,7% 34,2+0,7 0,230+0,005
51 Ekstrakt typ 2 21+2 93,9+0,7% 100,2±0,4% 22,7+0,6 0,216+0,020
52 Ekstrakt typ 3 20+5 92,1±1,9% 97,6+1,3% 37,4+0,4 0,179+0,005
53 Olej konopny 32±4 91,1±1,1% 95,0±0,6% 58,7±3,8 0,281±0,004
Wykonane badanie dowodzi, że czas dyspersji dla wszystkich formulacji (45, 48 4- 53) nie przekroczył 60 s., samoemulgujące kompozycje posiadają podobną charakterystykę niezależnie od surowca z konopi i stopnia jego oczyszczenia, transmitancja dla rozcieńczenia 100x (100-krotnego) w wodzie w większości przypadków przekroczyła 90%, wyjątek stanowi surowiec zawierający pełne spektrum kannabinoidów oraz terpeny i fitosterole (48), których obecność obniżała nieznacznie transmitancję do wartości 87%, wszystkie kompozycje, niezależnie od zastosowanego surowca posiadały niewielką średnicę hydrodynamiczną nanocząstek Dh <60 nm. Wszystkie kompozycje, niezależnie od zastosowanego surowca były monodyspersyjne, zachowując Pdl <0,250 z wyjątkiem próbki 53, której wartość Pdl wynosiła poniżej 0,300.
Badanie dot. wyboru surfaktantu zawartego w kompozycji
Zbadano również właściwości wariantów kompozycji zawierających określone powyżej szczególnie korzystne proporcje pozostałych składników ustalonych dla 10% zawartości CBD, w których wykorzystano różne surfaktantanty (surfaktant: MCT: MCM :CBD, m/m/m/m).
Badania przeprowadzono z wykorzystaniem następujących surfaktantów z odpowiednich grup: • monoacylowane polioksyetylenosorbitolu - istnieje wiele różnych pochodnych tej klasy surfaktantów, dla których powszechnie stosuje się skrót Tween™ i w zależności od reszty acylowej odpowiedniego kwasu tłuszczowego, wyróżnia się Tween 20, 40, 60, 80 i 85. W zgłoszeniu oprócz Tween™ 80 zastosowano dodatkowo dwa spośród nich:
• monolaurynian polioksyetylenosorbitolu, jako „Tween 20” (ang. Polysorbate 20, Polyoxyethylene 20 sorbitan monolaurate), komercyjnie dostępny i oferowany przez wielu producentów. W doświadczeniu zastosowano z firmy CRODA - Tween™ 20, • monostearynian polioksyetylenosorbitolu, jako „Tween 60” (ang. Polysorbate 20, Polyoxyethylene 20 sorbitan monostearate), komercyjnie dostępny i oferowany przez wielu producentów. W doświadczeniu zastosowano z firmy CRODA - Tween™ 60, • etoksylowane pochodne oleje jako „Etocas” - surfaktant oparty na oleju rycynowym z polioksyetylenem (35), (ang. PEG-35 castoroil, Polyoxyl 35 Castor Oil), komercyjnie dostępny i oferowany przez wielu producentów. W doświadczeniu zastosowano z firmy CRODA - Etocas™ 35, • uwodornione etoksylowane pochodne oleje jako „Croduret” - surfaktant oparty na uwodornionym oleju rycynowym 35), (ang. Polyoxyl 40 hydrogenated castor oil, PEG-40 hydrogenated castor oil), komercyjnie dostępny i oferowany przez wielu producentów. W doświadczeniu zastosowano z firmy CRODA - Croduret™ 50, • acylowe pochodne poliglicerylu, jako „Plurol” - zastosowano dioleinian poliglicerylu-r (ang. Polyglyceryl-3 dioleate) komercyjnie dostępne surfaktanty i oferowany przez wielu producentów. W doświadczeniu zastosowano z firmy GATTEFOSE - Plurol® Oleigue.
PL 245030 Β1
Tabela 5
Badanie dot. wyboru surfaktantu dla samoemulgującej kompozycji
a Nazwa Czas dyspersji [sek] Transmitancja [%]100x Transmitancja [%]200x D [nm] H Pdl
1 Tween 20 44 29,7% 65,3% 110,8 0,133
2 Tween 20 55 36,3% 58,3% 106,8 0,131
3 Tween 20 80 40,2% 61,3% 109,0 0,155
4 Tween 60 58 56,3% 76,5% 97,2 0,203
5 Tween 60 32 63,5% 81,0% 95,3 0,211
6 Tween 60 28 56,4% 76,0% 118,2 0,266
7 Etocas 515 95,8% 100,7% 98,7 0,188
8 Etocas 420 95,8% 101,1% 28,5 0,169
9 Etocas 305 96,5% 101,6% 37,4 0,237
10 Croduret 548 96,3% 100,8% 27,1 0,081
11 Croduret 607 97,1% 98,9% 28,0 0,101
12 Croduret 364 98,1% 101,8% 28,5 0,100
13 Plurol
14 Plurol układ niejednorodny n/a n/a n/a n/a
15 Plurol
Wyniki uśrednione ( n=3)
No Nazwa Czas dyspersji Transmitancja Transmitancja D [nm] Pdl
[sek] [%]100x [%]200x
. ·. 45 = Tween 80 26±2 92,2±l,0% 95,l±0,2% 45,6±l,0 0,174±0,006
: 54 Tween 20 60+18 35,4±5,3% 61,6+3,5% 108,9±2,0 0,140±0,013
55 Tween 60 39+16 58,7±4,1% 77,8+2,8% 103,6±12,7 0,227±0,034
56 Etocas 35 413+105 96,0±0,4% 101,l±0,5% 54,9+38,2 0,198+0,035
57 Croduret 506+127 97,2+0,9% 100,5± 1,5% 27,9±0,7 0,094+0,011
58 Plurol n/a n/a n/a n/a n/a
n/a - nie oznaczono (z uwagi na niejednorodność próbki i/lub próbka polidyspersyjna nie nadająca się do badań).
Wyniki wykonanego badania dowodzą, że kompozycje zawierające Tween™ 80 (45) posiadają najlepszy czas dyspersji, bardzo dobre parametry wielkości nanocząstek, charakteryzują się monodyspersyjnością, natomiast alternatywny Tween™ 60 (55) charakteryzuje się znacznie gorszą transmitancją, a kompozycje zawierające Etocas (56) i Croduret (57) charakteryzują się bardzo dobrą transmitancją, natomiast dyspergują gorzej i dłużej niż kompozycja zawierająca Tween™ 80 (45).
Dlatego w korzystnej realizacji kompozycji według wynalazku jako surfaktant stosuje się Tween™ 80.
Badanie dot. wyboru składnika lipidowego (Lipid 1) zawartego w kompozycji
Przeprowadzono również analogiczne badanie dotyczące wyboru składnika lipidowego Lipid 1, który w korzystnej kompozycji wynalazku stanowi triacylogliceryd średniołańcuchowy (MCT) z mieszaniną kwasów o długości C8 4- C12. Triacyloglicerydy średniołańcuchowe stanowią przede wszystkim estry z kwasami kaprylowym (oktanowym, C8:0) i kaprynowym (dekanowy, C10:0). MCT są komercyjnie dostępne i oferowany przez wielu producentów pod różnymi nazwami handlowymi, m.in.: Crodamol GTCC triacylogliceryd firmy CRODA, Labrafac lipophile firmy GATEFOSSE, Miglyol 808 firmy IGI OLEOCHEMICAL, Miglyol 812 N firmy IGI OLEOCHEMICAL, Imwitor® 928 firmy IOI OLEOCHEMICAL,
PL 245030 Β1
Captex® 300 firmy ABITEC czy Captex® 355 firmy ABITEC. W badaniach przetestowano dwa pierwsze, które tworzyły identyczną pod względem parametrów kompozycję.
Przetestowane zostały również formulacje zawierające korzystne proporcje składników określone powyżej dla 10% zawartości CBD z różnymi lipidami zamiast MCT (T80: Lipid 1 :MCM :CBD, m/m/m/m).
W badaniu jako składnik lipidowy Lipid 1 wykorzystano związki z następujących grup:
• olej konopny - olej otrzymywany z nasion konopi siewnych (Cannabis sativa) zawierający ok. 54% kwasu linolowego, 15% kwasu a-linolenowego, 4% kwasu γ-linolenowego, 13% kwasu oleinowego i 14% pozostałych kwasów tłuszczowych. Zastosowany związek zalicza się do triacyloglicerydów długołańcuchowych z mieszaniną kwasów o długości C14 -e C26 (ang. long Chain triglicerides, LCT), • kwas tłuszczowy jako „FA” (ang. fatty acid) - jako przykład tej grupy związków wybrano kwas oleinowy, stanowiący przykład długołańcuchowego wolnego kwasu tłuszczowego, który posiada 18 atomów węgla i jedno wiązanie podwójne (C18:1). Kwasy tłuszczowe są komercyjnie dostępne i oferowany przez wielu producentów. W doświadczeniu zastosowano kwas oleinowy z firmy Sigma-AIrdich o czystości >95%.
• triacylogliceryd , jako „TAG” (ang. triacylgliceride) - jako przykład tej grupy związków wybrano naturalny olej, który zawiera głównie różne triacyloglicerydy złożone przede wszystkim z pochodnych kwasu oleinowego ale również z kwasu palmitynowego, linolowego i innych kwasów tłuszczowych. W doświadczeniu zastosowano komercyjny spożywczy olej, sprzedawany jako oliwę z oliwek, który zawiera również niewielkie ilości (<1%) skwalenu, związków fenolowych i witaminy E.
Tabela 6
Badanie dot. wyboru lipidowego składnika (lipid 1) samoemulgującej kompozycji
# Nazwa Czas dyspersji [sek] Transmitancja [%]100x Transmitancja [%]200x Dh [nm] Pdl
1 olej konopny 14 55,2% 74,1% 53,4 0,387
2 olej konopny 21 69,1% 80,1% 50,4 0,271
3 olej konopny 21 71,2% 83,5% 54,4 0,301
4 FA
5 FA układ niejednorodny n/a n/a n/a n/a
6 FA
7 TAG
8 TAG układ niejednorodny n/a n/a n/a n/a
9 TAG
Wyniki uśrednione | n=3)
Nr Nazwa Czas dyspersji [sek] Transmitancja [%]100x Transmitancja [%]200x Dh [nm] Pdl
45 MCT 26+2 92,2+1,0% 95,1+0,2% 45,6+1,0 0,174+0,006
59 olej konopny 19±4 65,2±8,7% 79,2+4,8% 52,75±2,1 0,320+0,060
60 FA n/a n/a n/a n/a n/a
61 TAG n/a n/a n/a n/a n/a
n/a - nie oznaczono (z uwagi na niejednorodność próbki i/lub próbka polidyspersyjna nie nadająca się do badań).
Przeprowadzone badanie dowodzi, że kompozycje zawierające MCT (45) jako Lipid 1 stanowią najlepszy wariant, bowiem charakteryzują się bardzo dobrym czasem dyspersji i wysoką transparentnością mierzoną przez pomiar transmitancji. W przypadku wariantu z zastosowaniem oleju konop
PL 245030 Β1 nego (59) układ posiada niższą transmitancją i ma niemalże dwukrotnie wyższy współczynnik polidyspersyjności wobec optymalnej kompozycji (45). W korzystnej kompozycji według wynalazku Lipid 1 stanowi MCT.
Badanie dot. wyboru lipidowego składnika (Lipid 2) samoemulgującej kompozycji
Przeprowadzono również badanie dotyczące wyboru składnika lipidowego Lipid 2, który w korzystnej kompozycji wynalazku stanowi mono-diacylogliceryd średniołańcuchowy (MCM) z mieszaniną kwasów o długości C8h-C12. Mono-diacyloglicerydy średniołańcuchowe są komercyjnie dostępne i oferowany przez wielu producentów pod różnymi nazwami handlowymi, m.in.: Imwitor® 988 (Type I) firmy IOI OLEOCHEMICAL, Imwitor® 308 (Type II) firmy IOI OLEOCHEMICAL, Imwitor® 742 (Type I) firmy IOI OLEOCHEMICAL, Imwitor® 928 firmy IOI OLEOCHEMICAL, Campul MCM EP/NF (Type I) firmy ABITEC, Campul 808G EP/NF (Type II) firmy ABITEC, Campul MCM-8 (Type I) firmy ABITEC czy Campul MCM NF (Type I) firmy ABITEC.
Tabela 7
Badanie porównania MCM jako składnik lipidowy Lipid 2 różnych producentów i typów
# Nazwa Czas dyspersji [sek] Transmitancja [%]100x Transmitancja [%]200x DH[nm] Pdl
1 Imwitor® 988 27 93,2% 95,0% 46,6 0,175
2 Imwitor® 988 23 92,2% 95,3% 44,6 0,168
3 Imwitor® 988 27 91,3% 95,1% 45,6 0,179
4 Campul 8O8G 17 95,7% 97,2% 27,6 0,205
5 Campul 8O8G 18 97,0% 98,5% 27,9 0,182
6 Campul 8O8G 19 97,2% 97,9% 27,9 0,183
7 Capmul MCM EP/NE 25 94,5% 96,8% 37,5 0,258
8 Capmul MCM EP/NE 20 95,8% 97,2% 30,5 0,155
Capmul MCM 94,9% 96,9%
9 EP/NE 34,9 0,174
Wyniki uśrednione n=3)
Nr Nazwa Czas dyspersji [sek] Transmitancja [%]100x Transmitancja [%]200x DJnm] Pdl
45 Imwitor® 988 26±2 92,2+1,0% 95,10±0,20% 45,60±l,0 0,174+0,006
62 Capmul 8O8G 18±1 96,6±0,8% 97,87±0,65% 27,80±0,2 0,190+0,013
|||1 Capmul MCM EP/NE 27±9 95,1+0,7% 96,97±0,21% 34,29±3,5 0,196+0,055
Na podstawie tabeli 7 identyczne pod względem składu kompozycje, zawierające MCM jako Lipid 2 od różnych producentów, tworzą identyczny układy nanocząsteczek i charakteryzują się: zbliżonym czasem dyspersji, transmitancją, średnicą hydrodynamiczną oraz tworzą monodyspersyjne układy, których parametr Pdl jest zbliżony i wynosi we wszystkich przypadkach niewiele poniżej 0,200.
Przetestowane zostały również formulacje zawierające korzystne proporcje składników określone powyżej dla 10% zawartości CBD z różnymi lipidami zamiast MCM (T80 :MCT: Lipid 2 :CBD, m/m/m/m). W badaniu jako składnik lipidowy Lipid 2 wykorzystano związki stanowiące pochodne MCM z następujących grup:
• monoestry kwasów średniołańcuchowych z glikolem propylenowym - istnieje kilka różnych pochodnych tej grupy związków, które w zgłoszeniu opisano jako „PGM” (ang. propylene glycol monoester). W zgłoszeniu testowano trzy spośród nich:
PL 245030 Β1 • monoester kwasu kaprylowego (C8:0) z glikolem propylenowym, typ I klasyfikacji farmaceutycznej, w skrócie „PGMC-I” (ang. propylene glycol monocaprylate, PG monocaprlate C8, Type I, NF) o nazwie handlowej Capryol PGMC z firmy GATEFOSSE, • monoester kwasu kaprylowego (C8:0) z glikolem propylenowym, typ II klasyfikacji farmaceutycznej, w skrócie „PGMC-II” (ang. propylene glycol monocaprylate, PG monocaprlate C8, Type II) o nazwie handlowej Capryol 90 z firmy GATEFOSSE, • monoester kwasu laurynowego (C12:0) z glikolem propylenowym, typ II klasyfikacji farmaceutycznej, w skrócie „PGML” (ang. propylene glycol monolauratee, Type II) o nazwie handlowej Capmul PG-12 NEP/NF z firmy ABITEC, • monoestry kwasów długołańcuchowych z glicerolem - istnieje kilka różnych pochodnych tej grupy związków, które w zgłoszeniu opisano jako „GM” (ang. glycerol mononoester). W zgłoszeniu testowano trzy spośród nich:
• monoester glicerolu z kwasem oleinowym (C18:1), w skrócie „GMO” (ang. glycerylmonooleates, Type 40) o nazwie handlowej Peceol z firmy GATEFOSSE, • monoester glicerolu z kwasem linolowym (C18:2), w skrócie „GML (ang. glycerylmonolinoleate) o nazwie handlowej Maisine CC z firmy GATEFOSSE, • monoester glicerolu z kwasem rycynolowym (C18:1,-OH), w skrócie „GMR” (ang. glyceryl monoricinoleate) o nazwie handlowej Softigen 701 z firmy IOI OLEOCFIEMICAL.
Tabela 8
Badanie dot. wyboru lipidowego składnika Lipid 2 samoemulgującej kompozycji
# Nazwa Czas dyspersji [sek] Transmitancja [%]100x Transmitancja [%]200x DH[nm] Pdl
1 PGMC-I 520 0,27% 3,75% 179,0 0,221
2 PGMC-I 470 0,28% 4,05% 169,5 0,193
3 PGMC-I 580 0,20% 2,74% 183,6 0,220
4 PGMC-II 195 0,18% 2,16% 208,4 0,293
5 PGMC-II 209 0,34% 4,99% 198,5 0,270
6 PGMC-II 230 0,19% 2,27% 203,9 0,317
7 PGML >1200
8 PGML układ n/a n/a n/a n/a
9 PGML niejednorodny
10 GMO >1200
11 GMO układ n/a n/a n/a n/a
12 GMO niejednorodny
13 GML >1200
14 GML układ n/a n/a n/a n/a
15 GML niejednorodny
PL 245030 Β1
16 GMR 140 0,15% 0,66% 233,9 0,426
17 GMR 160 0,13% 0,31% 254,0 0,447
18 GMR 165 0,13% 0,24% 285,7 0,498
Wyniki uśrednione n=3)
Nr Nazwa Czas dyspersji [sek] Transmitancja [%]100x Transmitancja [%]200x DH[nm] Pdl
45 MCM 26±2 92,2+1,0% 95,1+0,2% 45,6±l,0 0,174+0,006
64 PGMC-I 523±55 0,25±0,04% 3,51±0,69% 177,37±7,2 0,211±0,016
65 PGMC-II 211+17 0,24±0,09% 3,14+1,60% 203,62+5,0 0,293+0,023
66 PGML n/a n/a n/a n/a n/a
67 GMO n/a n/a n/a n/a n/a
68 GML n/a n/a n/a n/a n/a
69 GMR 155±13 0,14±0,01% 0,40±0,23% 257,88±26,1 0,457+0,037
n/a - nie oznaczono (z uwagi na niejednorodność próbki i/lub próbka polidyspersyjna nie nadająca się do badań).
Tabela nr 8 wskazuje, że kompozycje oparte na MCM jako lipid 2 charakteryzują się bardzo niskim czasem dyspersji <60 sekund, wysokim współczynnikiem transparentności mierzonej przez pomiar transmitancji (%T), bardzo dobrymi parametrami wielkości nanocząstek zachowując monodyspersyjność układu.
W korzystnej realizacji kompozycji według wynalazku jako Lipid 2 stosuje się MCM.
Badanie dot. stabilności samoemulgującej kompozycji podczas rozcieńczania i różnych układów dyspersyjnych
Potwierdzono stabilność układu korzystnej kompozycji zawierającej 10% i 20% zawartości kannabinoidu w dyspersjach rozcieńczanych do 10 000x. Testy wykonano w oparciu o dwie kompozycje, które proporcje były inne od optymalnych (wariant 1 i 2), aby wykazać uniwersalność technologii. Skład kompozycji dostosowano do badanego zakresu w zgłoszeniu a dokładne wartości badanych kompozycji przedstawia Tabela 9.
Tabela 9
Samoemulgujące kompozycje testowane w różnych rozcieńczeniach dyspersji
Opis Skrót Surfaktant T80 Lipid 1 MCT Lipid 2 MCM Kannabinoid CBD
Układ optymalny (Nr 45) CBD 10% 46% 22% 22% 10%
Wariant 1 W-l 30% 30% 30% 10%
Układ optymalny (Nr 47) CBD 20% 37,3% 20% 22,7% 20%
Wariant 2 W-2 30% 25% 25% 20%
W tej części badań nanoemulsje wykonywano według ogólnego opisu wprowadzając odpowiednią ilość naważki badanej kompozycji. Szybkość mieszania w tym wypadku wynosiła w każdym przypadku 500 RPM. W wynikach nie uwzględniono czasu dyspersji, z uwagi na bardzo szybką dyspersję <10 sekund w każdym przypadku a pomiar transmitancji (%T), średnicę hydrodynamiczną i polidyspersyjność badano przy odpowiednim rozcieńczeniu układu.
Testowano trzy układy dyspersyjne, które stanowiły:
• woda (<0,21 uS) o pH = 7,01 • roztwór wodny zawierający 0,8% wagowych kwasu cytrynowego i 0,08% benzoesanu sodu o pH = 2,61
PL 245030 Β1 • roztwór wodny zawierający 10% wagowych sacharozy, 0,8% wagowych kwasu cytrynowego i 0,08% benzoesanu sodu o pH = 2,74
We wszystkich przypadkach matrycy (woda, r-r wodny z dodatkiem kwasu cytrynowego i benzoesanu sodu oraz r-r wodny z dodatkiem cukru, kwasu cytrynowego i benzoesanu sodu) uzyskano dyspersje, które charakteryzowały się bardzo podobnymi parametrami tj.: współczynnikiem transparentności mierzonej przez pomiar transmitancji (%T), średnicy hydrodynamicznej nanocząstek i polidyspersyjność układu. W Tabeli 10 przedstawiono tylko te, które dotyczą zastosowania jako układu dyspersyjnego roztworu wodnego zawierającego 0,8% wagowych kwasu cytrynowego i 0,08% benzoesanu sodu o pH = 2,61.
Tabela 10
Badanie dot. stabilności nanoemulsji dla różnych rozcieńczeń w roztworze wodnym o pH = 2,61
# Nazwa Rozcieńczenie Transmitancja [%] Dh [nm] Pdl
1 W-l 1000x 1 000 95,5 69,8 0,115
2 W-l ΙΟΟΟχ 1 000 95,4 72,4 0,122
3 W-l ΙΟΟΟχ 1 000 95,1 70,2 0,105
4 W-l 2500x 2 500 97,7 76,4 0,142
5 W-l 2500x 2 500 97,6 73,6 0,117
6 W-l 2500x 2 500 97,3 75,6 0,121
7 W-l 5000x 5 000 99,1 75 0,126
8 W-l 5000x 5 000 98,9 73,9 0,124
9 W-l 5000x 5 000 99,2 69,6 0,126
10 W-l10D00x 10 000 99,2 75,8 0,142
11 W-l ΙΟΟΟΟχ 10 000 99,2 73,6 0,135
12 W-l ΙΟΟΟΟχ 10 000 99,1 122,1 0,315
13 W-2 ΙΟΟΟχ 1 000 88,3 97,0 0,108
14 W-2 ΙΟΟΟχ 1 000 85,1 105,2 0,128
15 W-2 ΙΟΟΟχ 1000 87,9 99,9 0,115
16 W-2 2500x 2 500 92,1 104,5 0,137
17 W-2 2500x 2 500 89,6 112,3 0,141
18 W-2 2500x 2 500 90,6 108,5 0,147
19 W-2 5000x 5 000 95,5 102,3 0,137
20 W-2 5000x 5 000 93,4 105,9 0,151
21 W-2 5000x 5 000 91,8 153,1 0,319
PL 245030 Β1
22 W-2 10000x 10 000 96,8 125,4 0,263
23 W-2 10000x 10 000 96,1 109,6 0,152
24 W-2 10000x 10 000 95,1 119,7 0,184
Wyniki uśrednione (n=3)
Nr Nazwa Rozcieńczenie Transmitancja [%] Dh [nm] Pdl
45 CBD 10% 100 92,2+1,0% 45,6±l,0 0,174±0,013
70 W-l1000x 1 000 95,3+0,2% 70,8±l,4 0,114±0,009
71 W-l2500x 2 500 97,5+0,2% 75,2±1,4 0,127±0,006
72 W-l5000x 5 000 99,1+0,2% 72,8±2,9 0,125±0,001
73 W-l 10000x 10 000 99,2+0,1% 90,5±27,4 0,197±0,102
ΐ 47 : CBD 20% 100 0,3+0,1% 152,1±2,8 0,170±0,026
74 W-2 1000x 1 000 87,1+0,7% 100,7±4,2 0,117+0,010
75 W-2 2500x 2 500 90,8+1,3% 108,4±3,9 0,142+0,005
76 W-2 5000x 5 000 93,6+1,9% 120,4+28,3 0,202±0,101
77 W-2 10000x 10 000 96,0+0,9% 118,2±8,0 0,200±0,057
Kompozycje według wynalazku charakteryzują się stabilnością podczas rozcieńczeń do 10 000x. Zestawione w Tabeli 10 wyniki wskazują, że testowane kompozycje charakteryzują się bardzo wysokim współczynnikiem przejrzystości mierzonej przez pomiar transmitancji (%T). Rozcieńczenia nie mają również znaczącego wpływu na średnice hydrodynamiczne nanocząstek i polidyspersyjność układów. W wynikach nie uwzględniono czasu dyspersji, z uwagi na bardzo szybką dyspersję <10 sekund.
Badanie stabilności substancji aktywnej w kompozycji oraz test stabilności substancji aktywnych w symulowanych warunkach konserwacji
Istotną zaletą samoemulgujących kompozycji według wynalazku jest fakt, że kompozycje służą do wytwarzania produktów doustnych na bazie roztworów wodnych, zwłaszcza kompozycji farmaceutycznych, medycznych lub produktów spożywczych. Wspomniane wyżej produkty muszą zapewnić dostarczenie jednakowych dawek substancji aktywnej. W tym celu wariant kompozycji dla rozcieńczenia 1000x zweryfikowano pod kątem zawartości substancji aktywnej - kannabidiolu (CBD) w świeżej emulsji i po symulowanym teście pasteryzacji, który przeprowadzono przetrzymując dyspersję w 72°C przez 15 min. Pomiaru zawartości substancji aktywnej dokonano z użyciem aparatu UHPLC model Thermo Scientific Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused, na kolumnie Thermo Scientific Acclaim RSLC PolarAdantage II (2,1 mm x 100 mm, 2,2 pm) stosując elucję gradientową z dwoma fazami: A: 0,1% HCOOH w wodzie i B: 0,1% HCOOH w acetonitrylu. Odczytu dokonano w oparciu o krzywą sporządzoną o wzorzec stanowiący roztwór kannabidiolu w metanolu, zakupiony z firmy Merck (CRM, 1,0 mg/mL Cerilliant®), gdzie współczynnik regresji krzywej kalibracyjnej wyniósł R2 = 0,9999 dla limitu detekcji (ang. limit of detection, LOD) 1,31 pg/mL i limitu oznaczalności (ang. limit ofquantitation, LOQ) 3,98 pg/mL.
Tabela 11
Badanie zawartości substancji aktywnej w roztworze wodnym o pH = 2,61 przed i po symulowanej pasteryzacji.
Nazwa Rozcieńczenie Zawartość CBD w dyspersji przed pasteryzacją [%]* Zawartość CBD w dyspersji po pasteryzacji [%]*
1 W-l1000x 1 000 98,46 96,22
2 W-l1000x 1 000 96,28 95,61
3 W-l1000x 1 000 95,75 95,87
PL 245030 Β1
4 W-2 ΙΟΟΟχ 1 000 97,60 98,74
5 W-2 1000x 1000 89,77 93,79
6 W-2 ΙΟΟΟχ 1000 96,43 98,85
Wyniki uśrednione (n=3)
Nr Nazwa Rozcieńczenie Zawartość CBD w dyspersji przed pasteryzacją [%]* Zawartość CBD w dyspersji po pasteryzacji [%]*
70 W-l ΙΟΟΟχ 1 000 96,83±1,44 95,90+0,31
74 W-2 ΙΟΟΟχ 1 000 94,60+4,22 97,13±2,89
* % zawartość CBD w przeliczeniu na zawartość teoretyczną wyliczoną na podstawie naważki
Zawartość CBD w dyspersji dla układów 70 i 74 przekracza >90% i wynosi w obu przypadkach ok. 95%, co potwierdza, że zgłaszane kompozycje tworzą stabilne nanoemulsje i spełniają wymóg dostarczenia jednakowych dawek substancji aktywnej. Próba konserwacji nanoemulsji, poprzez pasteryzację w warunkach symulowanych, układów 70 i 74 nie wpłynęła na zawartość CBD w tych układach, a różnice nie przekraczają 3% zawartości substancji aktywnej.
Procedura otrzymywania nanoemulsji w skali przemysłowej
Produkcję nanoemuslji w skali przemysłowej (półtechnicznej) przeprowadzono na termostatowanym mieszalniku firmy Kates o objętości 5 litrów, wyposażonego w pojedyncze mieszadło łopatkowe zasilane silnikiem o mocy 0,75 kW Basel S.A Cantoni® Group regulowane falownikiem.
Nanoemulsje przygotowano poprzez wprowadzenie do mieszalnika 3500 mL wody do której dodawano 1400 mg kompozycji w składzie: T80 : MCT : MCM :CBD, 50 :20 :20 :10% masowych. Całość mieszano przez 1 min przy 17% mocy silnika dla wariant 1 oraz przy 55% mocy dla wariantu 2. Po tym czasie próbki poddano badaniu. W obu przypadkach temperatura w trakcie procesu wynosiła 23,1 ±0,2°C według wskazań czujnika temperaturowego mieszalnika.
Tabela 12
Badanie nanoemulsji otrzymanych w skali przemysłowej
Nr Nazwa Moc mieszania Transmitancja [%1 Dh [nm] Pdl
78 Wariant 1 17% 99,8+0,1 34,1+0,2 0,175±0,007
79 Wariant 2 55% 99,9±0,l 32,4+0,2 0,156+0,024
Korzystne przykłady opisanych kompozycji są skalowalne i tworzą nanoemulsje zarówno w skali laboratoryjnej, jak i przemysłowej. Wyniki zestawione w Tabeli 12 wskazują, że transparentność roztworów mierzona poprzez transmitancją (%T), średnicę hydrodynamiczną nanocząstek i polidyspersyjność układów uzyskiwane w skali półtechnicznej spełniają określone powyżej wymogi. W obu przypadkach (78 i 79) transmitancja jest bliska 100%, a średnica hydrodynamiczna nie przekracza 35 nm. Oba układu są również monodyspersyjne, a wartość Pdl nie przekracza 0,180.
Rodzaj zastosowanego mieszania i szybkość mieszania mają znaczenie na jakość nanoemulsji niemniej zaletą zastrzeganych kompozycji jest fakt, że dobre parametry nanoemulsji można otrzymać stosując minimalne mieszanie.
Testowane kompozycje zawierające jako surfaktant Tween™ 80 w ilości 50% masowych potwierdziły również, że zawartość surfaktanta nie wpływa niekorzystnie na sam proces tworzenia nanoemulsji i nie powoduje pienienia. Pienienie jest efektem niepożądanym i stanowi powszechny problem technologiczny, zwłaszcza w skali przemysłowej. Opisane kompozycje i sposób ich stosowania nie stwarzają tego problemu nawet przy najwyższych stężeniach surfaktantu.

Claims (14)

1. Samoemulgująca kompozycja zawierająca kannabinoidy, znamienna tym, że składa się z: kannabinoidu lub ekstraktu kannabinoidowego, surfaktanta i dwóch odmiennych frakcji lipidowych, oraz ewentualnie substancji wybranej z grupy obejmującej: wodę oraz nadające się do stosowania w produktach farmaceutycznych lub spożywczych dodatki konserwujące, słodzące, barwiące lub stabilizujące pH, przy czym surfaktant stanowi polisorbat 80, pierwszą frakcję lipidową stanowi triacylogliceryd o średniej długości łańcucha C8 4 C12 a drugą frakcję lipidową stanowi mono-diacylogliceryd o średniej długości łańcucha C8 4 C12.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że kannabinoid lub ekstrakt kannabinoidowy stanowi nie więcej niż 20% wagowych kompozycji, surfaktant stanowi 30-50% wagowych kompozycji, pierwsza frakcja lipidowa stanowi 20-35% wagowych kompozycji, druga frakcja lipidowa stanowi 15-30% wagowych kompozycji.
3. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. 1-2, znamienna tym, że kannabinoid jest związkiem wybranym z grupy obejmującej: A9-tetrahydrokannabinol (A9-THC), kannabidiol (CBD), kwas tetrahydrokannabinolowy (THC-A), kwas kannabidiolowy (CBDA), kannabinol (CBN), kannabigerol (CBG), kwas kannabigerolowy (CBG-A), kannabichromen (CBC), tetrahydrokannabiwarin (THC-V), A8-tetrahydrokannabinol (A8-THC), kannabidiwaryn (CBDV) lub kannabicyklol (CBL) lub ich mieszaniny.
4. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. 1-3, znamienna tym, że ekstrakt kannabinoidowy stanowi ekstrakt z Cannabis sativa, Cannabis indica, Cannabis hybrid lub innego gatunku z rodzaju Cannabis lub ich mieszaniny.
5. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. 1-4, znamienna tym, że dodatkowo zawiera substancję wybraną z grupy obejmującej: wodę oraz nadające się do stosowania w produktach farmaceutycznych lub spożywczych dodatki konserwujące, słodzące, barwiące lub stabilizujące pH.
6. Zastosowanie samoemulgującej kompozycji zawierającej kannabinoidy według któregokolwiek z zastrz. 1-5 do wytwarzania doustnego produktu na bazie wody, korzystnie kompozycji farmaceutycznej, produktu medycznego lub produktu spożywczego.
7. Sposób wytwarzania stabilnego układu monodyspersyjnego, znamienny tym, że wodę lub roztwór wodny miesza się z samoemulgującą kompozycją zawierającą kannabinoidy, określoną w zastrz. 1-5.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że mieszanie prowadzi się w czasie krótszym niż 120 sekund, korzystnie w czasie krótszym niż 60 sekund, przy intensywności mieszania nie przekraczającej 2500 RPM, korzystnie przy intensywności mieszania nie przekraczającej 150 RPM.
9. Układ monodyspersyjny, znamienny tym, że składa się z ośrodka dyspersyjnego będącego wodą lub roztworem wodnym oraz fazy rozproszonej tworzonej przez cząsteczki uzyskane z samoemulgującej kompozycji zawierającej kannabinoidy określonej w zastrz. 1-5, przy czym korzystnie cząsteczki te posiadają warstwę zewnętrzną zawierającą surfaktant, oraz warstwą wewnętrzną, którą stanowi mieszanina lipidów, w której rozpuszczony jest kannabinoid lub ekstrakt kannabinoidowy.
10. Układ monodyspersyjny według zastrz. 9, znamienny tym, że fazę rozproszoną tworzą cząsteczki mniejsze niż 180 nm.
11. Układ monodyspersyjny według zastrz. 9, znamienny tym, że posiada przejrzystość powyżej 85%, korzystnie powyżej 90%.
12. Układ monodyspersyjny według zastrz. 9, znamienny tym, że posiada monodyspersyjność poniżej 0,250.
13. Układ monodyspersyjny według zastrz. 9, znamienny tym, zachowuje stabilność nanoemulsji przy rozcieńczaniu do 10 000x wodą lub roztworem wodnym.
14. Układ monodyspersyjny według zastrz. 9, znamienny tym, zachowuje stabilność nanoemulsji w zakresie pH od 8 do 3.
PL434153A 2020-06-01 2020-06-01 Samoemulgująca się kompozycja zawierająca kannabinoidy, jej zastosowanie, stabilny układ monodyspersyjny oraz sposób jego wytwarzania PL245030B1 (pl)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL434153A PL245030B1 (pl) 2020-06-01 2020-06-01 Samoemulgująca się kompozycja zawierająca kannabinoidy, jej zastosowanie, stabilny układ monodyspersyjny oraz sposób jego wytwarzania
EP21754853.6A EP4157258A1 (en) 2020-06-01 2021-06-01 Composition containing cannabinoids
PCT/PL2021/050035 WO2021246884A1 (en) 2020-06-01 2021-06-01 Composition containing cannabinoids
US17/928,952 US20230218645A1 (en) 2020-06-01 2021-06-01 Composition containing cannabinoids
CA3180908A CA3180908A1 (en) 2020-06-01 2021-06-01 Composition containing cannabinoids

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL434153A PL245030B1 (pl) 2020-06-01 2020-06-01 Samoemulgująca się kompozycja zawierająca kannabinoidy, jej zastosowanie, stabilny układ monodyspersyjny oraz sposób jego wytwarzania

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL434153A1 PL434153A1 (pl) 2021-12-06
PL245030B1 true PL245030B1 (pl) 2024-04-22

Family

ID=77317389

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL434153A PL245030B1 (pl) 2020-06-01 2020-06-01 Samoemulgująca się kompozycja zawierająca kannabinoidy, jej zastosowanie, stabilny układ monodyspersyjny oraz sposób jego wytwarzania

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20230218645A1 (pl)
EP (1) EP4157258A1 (pl)
CA (1) CA3180908A1 (pl)
PL (1) PL245030B1 (pl)
WO (1) WO2021246884A1 (pl)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US20190060300A1 (en) * 2016-03-04 2019-02-28 Sharon Anavi-Goffer Self-Emulsifying Compositions of CB2 Receptor Modulators
EP3735241A4 (en) * 2018-01-03 2021-08-18 ICDPharma Ltd TASTE-ENHANCED CANNABINOID SUBMICRONIC EMULSION SYRUP COMPOSITIONS
CA3050013A1 (en) * 2018-07-17 2020-01-17 Pharcon Inc. Method of preparation of cannabinoids containing beverages

Also Published As

Publication number Publication date
CA3180908A1 (en) 2021-12-09
WO2021246884A1 (en) 2021-12-09
US20230218645A1 (en) 2023-07-13
EP4157258A1 (en) 2023-04-05
PL434153A1 (pl) 2021-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Chloe et al. Ethylcellulose oleogels for lipophilic bioactive delivery–effect of oleogelation on in vitro bioaccessibility and stability of beta-carotene
Hategekimana et al. Vitamin E nanoemulsions by emulsion phase inversion: Effect of environmental stress and long-term storage on stability and degradation in different carrier oil types
Liu et al. Optimization of nanostructured lipid carriers for lutein delivery
Weerapol et al. Self-nanoemulsifying drug delivery system of nifedipine: impact of hydrophilic–lipophilic balance and molecular structure of mixed surfactants
JP2023159144A (ja) 治療剤の送達のための組成物並びにその使用及び製造方法
US10314812B2 (en) Suspension compositions of physiologically active phenolic compounds and methods of making and using the same
US20210315817A1 (en) Cannabinoid based self-emulsion systems for infused compositions
Zhu et al. Self-microemulsifying drug delivery system for improved oral delivery of limonene: preparation, characterization, in vitro and in vivo evaluation
US9427404B2 (en) Microemulsion preconcentrates and microemulsions, and preparation processes of the same
Xu et al. Emulsions as delivery systems for gamma and delta tocotrienols: formation, properties and simulated gastrointestinal fate
AU2014370027A1 (en) Racecadotril compositions
Anwar et al. Screening study for formulation variables in preparation and characterization of candesartan cilexetil loaded nanostructured lipid carriers
Zhang et al. Effect of lipolysis on drug release from self-microemulsifying drug delivery systems (SMEDDS) with different core/shell drug location
El-Dakroury et al. Famotidine-loaded solid self-nanoemulsifying drug delivery system demonstrates exceptional efficiency in amelioration of peptic ulcer
Ji et al. Co-encapsulation of L-ascorbic acid and quercetin by gelatin/sodium carboxymethyl cellulose coacervates using different interlayer oils
Polychniatou et al. Evaluation of surface-active and antioxidant effect of olive oil endogenous compounds on the stabilization of water-in-olive-oil nanoemulsions
Chen et al. Self-nanoemulsions loaded with dihydromyricetin: Insights to their formulation stability
Zhang et al. Effects of interface generation, droplet size and antioxidant partitioning on the oxidation rate and oxidative stability of water–in–oil emulsions: A comparison of coarse emulsions and nanoemulsions
PL245030B1 (pl) Samoemulgująca się kompozycja zawierająca kannabinoidy, jej zastosowanie, stabilny układ monodyspersyjny oraz sposób jego wytwarzania
CN109248144B (zh) 一种透明的脂质乳剂
Annisa et al. The development formulation of eleutherine palmifolia extract-loaded self nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) using d-optimal mixture design approach
CN106456782B (zh) 十一酸睾酮的稳定制剂
Patel et al. Preparation and evaluation of self microemulsifying drug delivery system for fexofenadine hydrochloride
Salabat et al. Development of a new biocompatible microemulsion formulation to improve the solubility of celecoxib
WO2023177313A1 (en) A composition forming stable monodisperse emulsions in water