CN109248144B

CN109248144B - 一种透明的脂质乳剂

Info

Publication number: CN109248144B
Application number: CN201710568340.8A
Authority: CN
Inventors: 陆潇筠; 佟淑文; 仰浈臻; 钟绍鹏; 卢迪; 周丽莹
Original assignee: Beijing Tide Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Beijing Tide Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-07-13
Filing date: 2017-07-13
Publication date: 2021-12-28
Anticipated expiration: 2037-07-13
Also published as: CN109248144A

Abstract

本发明公开了一种透明的脂质乳剂组合物，本发明的脂质乳剂是一种透明或半透明的溶液，其含有药物活性成分，卵磷脂，非水载体及表面活性剂，其中含有0.1%‑5.0%药物活性成分，0.1%~5%卵磷脂，0.1%‑5.0%非水载体及0.1%‑10.0%表面活性剂。本发明的乳剂具有优异的稳定性，可长期储存，本发明的脂质乳剂为均一、单相、透明或半透明的乳剂，可进行透明度检测，能有效的观察到乳剂的变化，提高了患者的用药安全。

Description

一种透明的脂质乳剂

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，涉及一种透明的脂质乳剂及其制备方法。

背景技术

脂质乳剂是以磷脂做乳化剂，以脂肪油作为软基质且被磷脂膜所包封的微粒体的分散系，其平均的直径为200nm，内层是软基质油，外模则为卵磷脂，其中主要包裹着脂溶性的药物。脂质乳剂对其本身所包裹的药物的药效主要能够起到以下三方面的影响：①靶向性：保证药物能够在患者体内存在炎症的部位聚集，保证能够对药效进行集中；②能够对其所包裹药物的释放进行控制，使得药效能够持续更长的时间，提高对患者的治疗效果；③更加容易对细胞膜进行跨越，促进其中所包裹药物的吸收情况，进一步缩短了起效时间。

目前市售的脂质乳剂，存在着稳定性差、长期放置的过程中油水相容易分层导致药物析出浑浊无法保证产品质量等技术难题，此外，临床医生在使用的过程中，会出现脂质乳剂堵塞输液泵的现象，主要原因是普通的脂质乳剂中含有大量的脂质组分，与输液泵中的聚乙烯等材料长期接触时容易产生溶解吸附现象，致使输液过程中输液管中出现漂浮油滴，堵塞泵头，严重限制了其临床应用，同时，为医护人员增多了重复检查、时刻监督等额外的工作，更严重的后果是，如果这些肉眼无法看到的吸附物进入患者体内的的话，会造成严重的不良反应。

目前现有技术的脂质乳剂的制备工艺复杂，本领域技术人员可知，通常的脂质乳剂，在外观呈现为不透明的乳白色液体，外观不透明，无法进行透明度检测，此外，在保证产品质量的检测项目不溶性微粒和可见异物两项检测均难以实现，产业化规模产品的质量保证成本增高。脂质乳剂属于热力学不稳定体系，在灭菌、贮存和运输过程中易发生分层、破裂，而且药物在液态下容易降解，乳化剂等辅料也容易发生氧化分解，产品储存过程中易出现油水分层、凝聚等现象，由于其呈浑浊或乳状，上述储存过程中出现的药品变质现象很难被察觉。

文献CN201310686295.8报道了一种含有氟比洛芬酯脂质乳剂浓缩液，其产品外观呈单相、透明、清亮状，但是该产品不是真正意义上的脂质乳剂产品，因为其不能直接使用，使用时需与水混合，进而形成乳液后再使用，形成的乳液为不透明状，在乳化过程中极易有杂质生成，出现油水分层、凝聚等现象，患者的用药安全不能得到有效保证，本发明人在长期的脂质乳剂制剂的开发中，通过一项特殊的处方组成和制备方案，发明出了一种透明的、质量保证性高、长期贮存的稳定性高，同时不存在与输液泵的材质反应、堵塞现象的透明的脂质乳剂产品。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，制备了一种澄清、透明或半透明的脂质乳剂，本发明的脂质乳剂具有优异的稳定性，可长期储存，本发明的脂质乳剂为均一、单相、透明或半透明的乳剂，可进行透明度检测，能有效的观察到乳剂的变化，提高了患者的用药安全，使用时无需加水再乳化，可直接使用，更方便药物的临床应用，本发明具体如下：

一种透明的脂质乳剂，为透明或半透明溶液，其含有药物活性成分，卵磷脂，非水载体，表面活性剂及其他药学上可接受的赋形剂。

本发明所述的透明的脂质乳剂，其组分含量如下：

药物活性成分 0.1%-5.0%；

卵磷脂 0.1%~ 5%；

非水载体 0.1%-5.0%；

表面活性剂 0.1%-10.0%。

本发明所述的透明的脂质乳剂，其中所述的药物活性成分为非甾体抗炎药，例如水杨酸钠、布洛芬、吲哚美辛、氟比洛芬、氟比洛芬酯、萘普生、吡罗昔康、双氯芬酸或其盐、酮洛芬、四氯酚那酸、托美丁、塞来昔布、美洛昔康，其中所述的盐为钠盐或钾盐，其中优选塞来昔布、酮洛芬、布洛芬、氟比洛芬、氟比洛芬酯，再次优选塞来昔布、布洛芬、氟比洛芬酯，更优选氟比洛芬酯。

本发明所述的透明的脂质乳剂，其中所述的药物活性成分时酰胺类局麻药，例如利多卡因、罗哌卡因、布比卡因、甲哌卡因、丙胺卡因或阿替卡因，其中优选罗帕卡因、布比卡因，其中所述的罗哌卡因是指其盐、水合物或者罗哌卡因盐的水合物，其盐可以是盐酸盐、硫酸盐等。

本发明药物活性成分的含量优选 0.1%-3.0%，进一步优选0.1%-2.0%，更优选0.2%-1.5%。

本发明所述的透明的脂质乳剂，该乳剂中乳滴粒径的大小对于乳剂的稳定性有着至关重要的影响，粒径过大，乳剂不仅易破乳，还极易出现凝聚、絮凝、聚结等不稳定现象，为了最终获得透明度高的脂质乳剂，必须严格控制乳剂的乳滴粒径，本发明所述的脂质乳剂的平均粒径小于100nm，优选粒径小于90nm，更优选30nm-80nm。

本发明的脂质乳剂中含有卵磷脂，其中所述的卵磷脂是指天然存在、半合成或合成的磷脂总称，可以从植物中提取而得，也可以从动物中提取获得。卵磷脂的选择影响着脂质乳剂的稳定性、生物利用度及药物制剂的特性，本发明所选择的卵磷脂不仅具有高效的乳化能力、高稳定的化学性质，同时其对人体无毒副作用、能耐受高压灭菌及在长时间贮存过程中不易分解，本发明所选用的卵磷脂为含有磷脂酰胆碱和磷脂酰胆氨的磷脂，例如大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、棉籽卵磷脂、菜籽卵磷脂、花生卵磷脂，其中优选大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂，更优选蛋黄卵磷脂。其中所述的大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂包括大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、高纯度（精制）大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂及高纯度（精制）的蛋黄卵磷脂，本发明所用的卵磷脂优选0.2%-2%。

其中所述的脂质乳剂中药物活性成份与卵磷脂的用量比为1:50-1:0.1，优选1:10-1：0.2，更优选1:5-1:0.5。

其中所述的脂质乳剂中所述的非水载体可以是长链油，例如大豆油、精制麻油、精制茶油、精制棉籽油、橄榄油、花生油、芝麻油、玉米油、红花油、蓖麻油或者中链油，其中所述的中链油是指含有6-12个碳原子的脂肪酸甘油酯，以上所述的非水载体可以选自其中的一种，也可以选自其中几种的混合。不同的非水载体对乳剂的粒径及稳定性均有不同的影响，选择合适的非水载体并严格控制所用油的含量是保证乳剂粒径均匀及稳定的前提，本发明所用的非水载体优选大豆油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、红花油，更优选大豆油、蓖麻油。

本发明中所选用的药物活性成分为油性药物，如果非水载体的含量过低，会导致药物包载能力降低，非水载体的含量过高，易导致油水分离，呈现乳状液，出现浑浊，本发明脂质乳剂中非水载体的用量优选0.1%-5.0%，优选0.1%-3.0%，更优选0.2%-2.0%。

其中所述的脂质乳剂中药物活性成份与非水载体的用量比为1:50-1:0.5，优选1:20-1:0.8，进一步优选1:10-1:1。

本发明所述的脂质乳剂中非水载体与卵磷脂的用量比为20:1-0.5：1，优选10:1-1:1。

本发明所述的表面活性剂的亲水亲油值（HLB）为10-18，优选HLB值为12-16，其中可选自聚氧乙烯脂肪酸类、聚山梨醇类、聚氧乙烯- 聚氧丙烯共聚物及聚乙二醇类，其中聚氧乙烯脂肪酸类例如聚氧乙烯单月桂酸酯、聚氧乙烯乙酰化羊毛脂衍生物、聚氧乙烯山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、高纯度聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯植物油、聚氧乙烯山梨醇醚、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯十六烷基醇，其中聚山梨醇类例如吐温-40、吐温-60、吐温-80、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯，聚氧乙烯- 聚氧丙烯共聚物如泊洛沙姆，聚乙二醇类例如聚乙二醇（PEG）、15-羟基硬质酸聚乙二醇酯（ Solutol HS-15），聚乙二醇氢化蓖麻油、α-生育酚、聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS），其中所用的表面活性剂可以选自其中的一种，也可以是几种混合物。

本发明所述的表面活性剂能够有效降低磷脂膜的表面张力，在相同作用的外力下可以达到更小的粒径分布，从而使难溶性药物被保藏或吸附，增大其溶解量，最终增大了难溶性药物的载药浓度，提高药物的溶解度。但是表面活性剂种类繁多，由于表面活性剂的HLB值不同，其降低磷脂膜表面张力的程度也不尽相同，若不能有效降低磷脂膜的表面张力，不仅使得药物的溶解性降低，同时所形成的乳滴粒径不均匀，易形成凝聚最终导致乳液出现浑浊，如何选择合适的表面活性剂对提高药物的溶解度及溶液的透明度起着至关重要的作用，本发明中优选的表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油、高纯度聚氧乙烯蓖麻油、 SolutolHS-15、吐温-40、吐温-60、吐温-80、TPGS，进一步优选吐温-80、高纯度聚氧乙烯蓖麻油、Solutol HS-15、TPGS，其中所用的表面活性剂可以选自其中的一种，也可以是几种混合物。

用量对表面活性剂的增溶作用同样重要，用量不足，可能起不到增溶的作用，或在贮存、稀释时药物会发生沉淀，用量过多，既浪费，又可能产生毒副作用，也会影响胶团中药物的释放，本发明中表面活性剂的用量为0.1%-10%，优选0.2%-8%，更优选0.3%-5%。

本发明中药物活性成分与表面活性剂的用量比为1:60-1:0.3，优选1:30:-1：0.5，更优选1:20-1:1。

本发明所述的脂质乳剂中还可以含有助溶剂、稳定剂、抗氧剂、等渗剂、pH调节剂等其他药学上可接受的辅料。

其中所述的助溶剂可选自丙二醇、乙醇、聚乙二醇，稳定剂如油酸、油酸钠、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰甘油钠、二硬脂酰磷脂酰甘油钠（DSPG-Na）等，抗氧剂如抗坏血酸及其盐、二丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、α-生育酚、维生素E或者D-山梨醇等，等渗剂如甘油、氯化钠、葡萄糖等，pH调节剂如盐酸、磷酸及其盐、碳酸氢钠、枸橼酸及其盐等，其中所述的盐为钾盐或钠盐。

本发明所述的脂质乳剂可通过视需要向药物活性成分、非水载体和卵磷脂的混合物中添加水来制备，所述混合物经乳化机乳化，并将得到的乳剂通过高压均质机，通过使用高压均质机，可以将乳化颗粒转化为更细微的液滴。

使用高压均质机的分散过程被认为是归因于当液体在高速下通过非常窄的间隙时产生的高剪切力，所述剪切力的大小与压力大致成比例，也就是说，压力越高，则剪切力越高，即施加于在液体中分散颗粒的分散力。然而，，由于高速流动的液体的动能大部分转化为热，因此随着压力增加，液体的温度升高。因此有些情况下，由于升高的温度，分散液体的组分变质并且颗粒的复凝聚(re-agglomeration) 加速。因此，尽管高压匀浆器具有最佳压力点，但认为该最佳点取决于待分散的物质以及目标粒径而变化。在本发明中，压力选在40MPa 或更高，优选50-200MPa，更优选60-150MPa 的匀浆器压力下进行处理，温度选在30℃以上，优选40℃-90℃，更优选50-80℃。通过在该范围内的温度、压力条件下进行分散过程，可调节乳剂以使其具有所述粒径。

本发明还涉及制备所述脂质乳剂的方法，所述方法包括通过过滤将所述含有非甾体抗炎药的脂质乳剂除菌的步骤。通常，可在已制备含有非甾体抗炎药的脂质乳剂剂后进行过滤除菌。在过滤除菌中优选使用孔径为0.01-0.25μm 的过滤介，更优选孔径为0.1-0.22μm 的用于过滤灭菌的过滤介质，其中所述的过滤除菌包含过滤、灌封、灭菌，或过滤除菌、无菌分装过程其中所述的脂质乳剂可耐受的湿热灭菌条件为8＜F0＜12。

本发明所制备的脂质乳剂为透明或半透明溶液，便于使用者观察乳剂是否变质，是否发生油水分离、乳滴凝聚等现象，提高患者的用药安全，其次本发明的脂质乳液为透明或半透明溶液，可进行不溶微粒及可见异物的检测，进一步提高了药品的质量，再次本发明所制备的透明脂质乳剂制剂稳定，可在室温下贮存，方便了运输，降低了储存条件，延长了药品的保质期，同时由于该脂质乳剂的透明度得到了显著提高，因而能够容易的发现乳剂是否变质、有杂质生成，对于临床领域的药品管理具有重要的意义。

具体实施例

实施例1

制备方法：将大豆卵磷脂和大豆油混合，分散至澄清；加入处方量的氟比洛芬酯，分散均匀；在加入处方量的 Solutol HS-15，混合均匀，在上述溶液中加入维生素E，混合均匀；加入适量的水至溶液体积为500ml，混合乳化，使用高压均质机剪切；将所得溶液进行过滤、灌封、灭菌，即得。

实施例2

制备方法：将高纯度大豆卵磷脂和蓖麻油混合，分散至澄清；加入处方量的氟比洛芬酯，分散均匀；在加入处方量的 Solutol HS-15，混合均匀，在上述溶液中加入维生素E，混合均匀；加入适量的水至溶液体积为500mL，混合乳化，使用高压均质机剪切；将所得溶液进行过滤除菌、无菌分装，即得。

实施例3

制备方法：将氢化大豆卵磷脂和大豆油混合，分散至澄清；加入处方量的氟比洛芬酯，分散均匀；在加入处方量的 Solutol HS-15，混合均匀，加入处方量的甘油，再加入适量的水至溶液体积为500mL，混合乳化，使用高压均质机剪切；将所得溶液进行过滤、灌封、灭菌，即得。

实施例4

制备方法：将蛋黄卵磷脂和大豆油混合，分散至澄清；加入处方量的氟比洛芬酯，分散均匀；在加入处方量的 Solutol HS-15，混合均匀；加入维生素E混合均匀，加入处方量的甘油，再加入适量的水至溶液体积为500mL，混合乳化，使用高压均质机剪切；将所得溶液进行过滤、灌封、灭菌，即得。

实施例5

制备方法：将高纯度蛋黄卵磷脂和大豆油混合，分散至澄清；加入处方量的氟比洛芬酯，分散均匀；在加入处方量的 Solutol HS-15，混合均匀；加入维生素E混合均匀，加入处方量的甘油，再加入适量的水至溶液体积为500mL，混合乳化，使用高压均质机剪切；将所得溶液进行过滤、灌封、灭菌，即得。

实施例6

制备方法：将氢化蛋黄卵磷脂和大豆油混合，分散至澄清；加入处方量的氟比洛芬酯，分散均匀；再加入处方量的 Solutol HS-15，混合均匀；加入维生素E混合均匀，加入处方量的甘油，再加入适量的水至溶液体积为500mL，混合乳化，使用高压均质机剪切；将所得溶液进行过滤、灌封、灭菌，即得。

实施例7

制备方法：将蛋黄卵磷脂和大豆油混合，分散至澄清；加入处方量的氟比洛芬酯，分散均匀；在加入处方量的 Solutol HS-15，混合均匀；加入处方量的甘油，再加入适量的水至溶液体积为500mL，混合乳化，使用高压均质机剪切；将所得溶液进行过滤、灌封、灭菌，即得。

实施例8

制备方法：将大豆卵磷脂和大豆油混合，分散至澄清；加入处方量的氟比洛芬酯，分散均匀；在加入处方量的 Solutol HS-15，混合均匀；加入处方量的维生素E，混合均匀，加入处方量的甘油，再加入适量的水至溶液体积为500mL，混合乳化，使用高压均质机剪切；将所得溶液进行过滤、灌封、灭菌，即得。

实施例9

制备方法：将蛋黄卵磷脂和蓖麻油混合，分散至澄清；加入处方量的氟比洛芬酯，分散均匀；在加入处方量的 Solutol HS-15，混合均匀；加入处方量的甘油，再加入适量的水至溶液体积为500mL，混合乳化，使用高压均质机剪切；将所得溶液进行过滤、灌封、灭菌，即得。

实施例10 对实施例1-9所制备的样品进行灭菌前后粒径检测

使用激光散射粒径仪（型号：Zetasizer，厂家：Malvern）检测实施例1-9所制备样品的灭菌前后的粒径检测，结果如下表1所示：

表1

如上表所示，按照本发明所制备的脂质乳剂灭菌前后其粒径均能保持在100nm以内，从而保证了本发明所制备脂质乳剂剂的透明度，进一步提高了含有非甾体抗炎药脂质乳剂剂的稳定性。

实施例10

粒径检测如表2

表2

试验例1 光密度测定试验

用紫外可见分光光度计，在室温条件下，600nm处测定光密度。测定本发明中实施例1-9、实施例10组合物1、2以及市售品（凯纷）的光密度，结果如表3所示：

表3 不同样品的光密度值

光密度表示光的透过性，数值越低，表明样品澄清度越高，由结果可知，本发明制备的产品透明、均一。

试验例2 透射光光强的测定

使用稳定性测试仪（法国FORMULACTION公司的TURBISCAN TOWER）进行透射光光强的测定，将待检测样品轻轻振摇几次，混合均匀的同时避免气泡，将样品加入使用4ml样品池，保持弯液面平整，放入仪器中设定检测频率及检测总时间，测得样品的透射光光强平均值，如表4所示

表4 实施例样品的透射光光强平均值

溶液的透明度越高，其透射光的强度越高，当样品的粒径大于100nm时，其透光强度值基本为零，即该样品不具有透光能力，由表4可知，根据本发明的要求制备出的药品均有较好的透光强度，而当所制备的样品粒径大于100nm，其透光强度为零，不具备透光能力，由此可知，本发明所制备的样品澄清度高、稳定、均一。

试验例3 稳定性试验

在温度40±2℃、湿度75±5%的条件下放置0个月、1个月、2个月、3个月和6个月，分别按时取样检查样品的药物活性含量，以百分比计，结果如表5所示：

表5.实施例1-6及实施例10样品的稳定性试验结果

由表5可知，按照本发明所制备的样品，经过6个月的加速试验，药物活性含量符合用药标准，能够满足药物的临床应用，同时，该药物的稳定性强，其有效为24个月，不仅保证了患者的用药安全，同时有效延长了药物的保质期，并且本发明所制备的制剂可以在常温下保存，降低了运输及贮存成本。

Claims

1.一种透明的脂质乳剂，其特征在于该乳剂为透明或半透明溶液，其含有药物活性成分、卵磷脂，非水载体及表面活性剂，其中各组分含量如下：

药物活性成分 0.1%-5.0%；

卵磷脂 0.1%~ 5.0%；

非水载体 0.1%-5.0%；

表面活性剂 0.1%-10.0%；

其中卵磷脂选自大豆卵磷脂或者蛋黄卵磷脂，非水载体选自大豆油或者蓖麻油，表面活性剂选自Solutol HS-15；

且乳剂的平均粒径小于100nm；

所述脂质乳剂可视需要向药物活性成分、非水载体和卵磷脂的混合物中添加水来制备；

所述活性成分为氟比洛芬酯。

2.根据权利要求1中任一项所述的透明脂质乳剂，其特征在于所述乳剂的平均粒径小于90nm。

3.根据权利要求2所述的透明脂质乳剂，其特征在于所述的卵磷脂磷脂为含有磷脂酰胆碱和磷脂酰胆氨的磷脂，其中药物活性成分与卵磷脂的用量比为1:10 ~ 1:0.2。

4.根据权利要求2所述的透明脂质乳剂，其特征在于所述的非水载体为长链油、中链油或者二者的混合物，其中脂质乳剂中药物活性成分与非水载体的用量比为1:20 ~ 1:0.8。

5.根据权利要求2所述的透明脂质乳剂，其特征在于脂质乳剂中非水载体与卵磷脂的用量比为10:1 ~ 1:1。

6.根据权利要求2所述的透明脂质乳剂，其特征在于所述的表面活性剂的亲水亲油值为10-18，其中药物活性成分与表面活性剂的用量比为1:30 ~ 1:0.5。

7.根据权利要求1所述的透明脂质乳剂，其特征在于制备该脂质乳剂的方法包括通过过滤或终端灭菌法将所述脂质乳剂除菌的步骤。