CN113509437A - 一种辅酶q10微乳液及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种辅酶Q10微乳液及其制备方法和应用。该辅酶Q10微乳液由包含辅酶Q10，载体油，抗结晶剂，亲脂性乳化剂，亲水性乳化剂，助乳化剂和水的组分制备得到。该微乳液的粒径DV(90)在20nm～80nm之间，澄清透明，不破乳，生物利用度高，在常温和极端温度环境下储存长期稳定。该微乳液适用于药物、化妆品和食品领域，尤其适用于饮料和口服液等产品。本发明还提供一种设备简单、成本低廉、易操作的辅酶Q10微乳液制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种粒径小、在极端温度环境下储存长期稳定、生物利用度高的辅酶Q10微乳液及其制备方法和应用。更具体地，涉及辅酶Q10微乳液在饮料或口服液中的应用。
背景技术
现有技术中对于微乳液的制备方法及其用途方面的研究较多，例如，用于医药的辅酶Q10口服乳剂、用于化妆品的辅酶Q10纳米微囊乳液、用于食品添加剂的辅酶Q10澄清口服制剂等均涉及微乳液。
专利文献1中记载了一种自微乳及其制备方法，其中制备辅酶Q10自微乳的配方大致如下：辅酶Q10 5％～20％，辛癸酸甘油酯5％～20％，司盘601％～5％，吐温60 15％～25％，硬脂酸钠1％～5％，甘油20％～30％，山梨醇1％～2％，水8％～15％。其制备方法如下：将辅酶Q10加到辛癸酸甘油酯中，再加入乳化剂司盘60，避光抽空补氮3次后加热搅拌至固体物料完全溶解；然后加入定量的助乳化剂甘油，再将主乳化剂吐温60和硬脂酸钠加入；将山梨醇溶解于纯水中，最后加到混合体系中，避光隔氧加热65℃左右搅拌直至体系均一透明，再保温10min～30min，降温后得到最终产品。该自微乳产品在-10℃～60℃范围内能稳定保存，但并未涉及在低温(-30℃～-10℃)和高温(100℃～130℃)下的稳定性。
专利文献2中记载了一种含有辅酶Q10的澄清口服制剂及其制备方法。制备该口服制剂的配方大致为如下：辅酶Q10 0.1％～10％，乳化剂0.5％～30％，助乳化剂5％～20％，稳定剂0.5％～10％，余量为水。其制备方法如下：按配方量称取各原料，将辅酶Q10先溶于乳化剂与助乳化剂中，加入含有稳定剂的水中形成均匀混合液中，高速剪切后制备出最终溶液。该方法不使用有机溶剂，所需设备简单，可制备出外观澄清的辅酶Q10均匀纳米分散体系，分散性好，可提高生物利用度，该辅酶Q10水溶液可稳定保存一年以上。但该发明只给出了辅酶Q10微乳液在25℃下的稳定性数据，并未涉及在低温(-30℃～-10℃)和高温(100℃～130℃)下的稳定性情况。由于辅酶Q10微乳液在后续的口服液、饮料、软胶囊、食品等应用中，需要经历高温灭菌、冷藏保存等极端温度环境，而目前现有技术中的微乳液在上述极端温度环境下的稳定性不足，容易破乳导致其活性遭到破坏。因此，目前的辅酶Q10微乳液性能及其制备工艺仍需改进。
专利文献3中记载了一种辅酶Q10口服乳剂及其制备方法。该辅酶Q10口服乳剂的组分和含量如下：辅酶Q10为0.1％～80％，药用油为1％～95％，乳化剂为0.5％～30％，辅助乳化剂为0％～10％，抗氧剂为0.001％～15％，余量为纯化水。采用转相乳化法，PIT乳化法，交替加液乳化法，连续式乳化法，低能乳化法和微流化法等方法制备。制备的口服乳剂在3750r/min的转速下离心30分钟，无分层现象，生物利用度高，稳定性好，更易被患者服用。但该发明并未涉及辅酶Q10口服乳剂在常温、低温(-30℃～-10℃)和高温(100℃～130℃)下的稳定性。
专利文献4中记载了一种辅酶Q10鱼油纳米乳液及其制备方法与应用。该辅酶Q10鱼油纳米乳液的组分和含量如下：辅酶Q10 0.02％～25％，鱼油0％～20％，乳化剂0.5％～5％，植物油0％～20％，矫味剂0％～10％，抗氧剂0％～0.5％，防腐剂0％～0.5％，pH调节剂适量，纯化水适量。该辅酶Q10鱼油纳米乳液的制备过程中采用了剪切和高压均质等操作，所得乳液的粒径在300nm～550nm，并未涉及辅酶Q10鱼油纳米乳液在常温、低温(-30℃～-10℃)和高温(100℃～130℃)下的稳定性。
现有技术文献
专利文献1：CN102423297B
专利文献2：CN101744288B
专利文献3：CN101015524A
专利文献4：CN107568731A
发明内容
发明要解决的问题
针对现有技术中辅酶Q10微乳液存在的极端温度环境下(例如，在低温(-30℃～-10℃)和高温(100℃～130℃)下)稳定性不足等缺点，本发明希望开发一种粒径较小、具有改善的极端温度稳定性的辅酶Q10微乳液，其制备工艺简单，甚至无需借助高速剪切、均质、超声等技术手段也能达到上述目的。
本发明还希望由上述方法获得的微乳液具有澄清透明度高，微乳区间大，稀释到口服液中高温杀菌后仍保持澄清透亮，生物利用度高，用于食品中时辅酶Q10仍然以微乳形式存在等特点。
用于解决问题的方案
本发明首先将辅酶Q10溶于载体油中，然后采用特定的亲脂性和亲水性乳化剂进行复配，在特定温度下保温，最终形成乳化油水体系，得到热力学稳定的辅酶Q10微乳液。
本发明主要包括如下方面：
[1]、一种辅酶Q10微乳液，其特征在于，以所述辅酶Q10微乳液的总量计，其包括：
1质量％～20质量％的辅酶Q10，1质量％～20质量％的载体油，0.5质量％～10质量％的抗结晶剂，2质量％～15质量％的亲脂性乳化剂，15质量％～30质量％的亲水性乳化剂，5质量％～25质量％的助乳化剂，和30质量％～65质量％的水，所述辅酶Q10微乳液的粒径DV(90)为20nm～80nm。
[2]、根据[1]所述的辅酶Q10微乳液，其特征在于，所述亲脂性乳化剂包含聚甘油蓖麻醇酸酯。
[3]、根据[1]或[2]所述的辅酶Q10微乳液，其特征在于，所述亲水性乳化剂包含聚氧乙烯醚类乳化剂。
[4]、根据[1]～[3]中任一项所述的辅酶Q10微乳液，其特征在于，所述载体油选自由辛癸酸甘油酯、二乙二醇单乙醚、甘油聚醚、大豆磷脂和橄榄油组成的组中的至少一种。
[5]、根据[1]～[4]中任一项所述的辅酶Q10微乳液，其特征在于，所述聚氧乙烯醚类乳化剂选自由聚氧乙烯失水山梨醇油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇月桂酸酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油组成的组中的至少一种。
[6]、根据[1]～[5]中任一项所述的辅酶Q10微乳液，其特征在于，所述助乳化剂选自由甘油、山梨醇、乙醇、聚乙二醇-400和聚乙二醇-800组成的组中的至少一种。
[7]、根据[1]～[6]中任一项所述的辅酶Q10微乳液，其特征在于，所述抗结晶剂选自由生育酚醋酸酯、生育酚、三羟基硬脂精、中链甘油三酸酯、聚维酮K30、聚维酮K12、聚甘油脂肪酸酯组成的组中的至少一种。
[8]、根据[1]～[7]中任一项所述的辅酶Q10微乳液的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
使用辅酶Q10、载体油和抗结晶剂形成油相；
将亲脂性乳化剂和亲水性乳化剂加入所述油相中；
所述油相混合均匀后，进一步加入助乳化剂，搅拌混合均匀后滴加水，继续搅拌至整个体系均一透明，90℃～120℃下保温0.5h～1h，由此得到所述辅酶Q10微乳液。
[9]、根据[1]～[7]中任一项所述的辅酶Q10微乳液在制备药物、化妆品和食品中的应用。
[10]、根据[9]所述的应用，其特征在于，所述应用为制备饮料或口服液。
发明的效果
本发明通过对特定的乳化剂进行复配，各组分混合后在特定温度下进行保温，可以获得粒径DV(90)在20nm～80nm之间，澄清透明，不破乳，生物利用度高，在常温和极端温度环境下(例如，在低温(-30℃～-10℃)和高温(100℃～130℃)下)储存长期稳定的辅酶Q10微乳液。该微乳液的微乳区间大，能够在水溶液中稀释100倍后仍保持微乳形式，因此适用于药物、化妆品和食品领域，尤其适用于饮料和口服液等产品。用于饮料和口服液时，高温杀菌后仍能不破乳，保持澄清透明状态。
此外，本发明方法工艺简单，成本低廉，甚至无需借助高速剪切、均质、超声等技术手段也可制备粒径小于100nm的辅酶Q10微乳液。
附图说明
图1～图4分别为实施例1、比较例1、比较例2、比较例3所代表的微乳体系的微乳区间三相图，其中，EM包含乳化剂(包括亲脂性乳化剂、亲水性乳化剂)、助乳化剂。
具体实施方式
以下对本发明的辅酶Q10微乳液的特点、配方、制备方法及其应用进行详细介绍。
<本发明的辅酶Q10微乳液的特点>
本发明通过特定的亲脂性乳化剂、亲水性乳化剂复配技术，提高乳化能力，提供一种稳定性高、辅酶Q10含量高的微乳液的制备方法。
本发明人经过研究发现，使用特定的亲脂性和亲水性两大类乳化剂进行复配时，首先，乳化剂体系会在油水界面上吸附形成独特的乳化剂复合物，该复合物结构上排列紧密有序，具有较高的强度，可以很好地防止油相聚结。其次，当两种特定结构的乳化剂亲水基团的构象不同时，具有亲水基团构象互补效应(例如，单甘脂的亲水基团是线性的，而蔗糖脂肪酸酯的亲水基团是环状的)，能有效地打乱乳化剂分子的定向排列，增加微乳液稳定性。另外，特定的亲脂性乳化剂和亲水性乳化剂复配后，使得体系中最佳HLB区间扩大，不再是一个单独的点。
本发明人还发现，上述微乳液的形成具有如下特点：溶解度高的甘油三酯将辅酶Q10结晶包裹其中，在油相稳定剂(抗结晶剂)的作用下，形成油悬液。加入特定的亲脂性、亲水性乳化剂复配，亲脂性乳化剂的头基与油悬液靠近，乳化剂的亲油基与Q10的侧链相互嵌合，形成球形稳定排列，附着在油悬液周围。亲水性乳化剂一端与亲油性乳化剂的支链紧密结合，起到“桥梁”作用。加入纯水后，亲水性乳化剂另一端的支链与水分子相互吸附，水分子包裹在乳化剂的外围，最终形成O/W型微乳液。
<配方>
微乳液的稳定性和生物可利用率等性质受各组分间相互作用的影响，化合物的种类和配比影响组分间的相互作用。本发明人研究后发现，具有如下特征的化合物可用于本发明，配混后可获得所需的辅酶Q10微乳液。
本发明中使用的原料辅酶Q10根据需要可使用氧化型、还原型或者二者的混合物，所述辅酶Q10可通过任何方法获得，例如，有机合成法或者微生物发酵法。配方中，以辅酶Q10微乳液的总量计，优选地，辅酶Q10的含量为1质量％～20质量％。更优选地，辅酶Q10的含量为1质量％～15质量％。最优选地，辅酶Q10的含量为1质量％～10质量％。
本发明的载体油可使用本领域常规的载体油，只要其可以与辅酶Q10溶解形成油相。从形成稳定均一的混合油相和防止辅酶Q10抗氧化性降低的角度，优选地，载体油选自由辛癸酸甘油酯、二乙二醇单乙醚、甘油聚醚、大豆磷脂和橄榄油组成的组中的至少一种。以辅酶Q10微乳液的总量计，优选地，载体油的含量为1质量％～20质量％。更优选地，载体油的含量为2质量％～10质量％。
从复配时在油水界面上易于吸附形成乳化剂复合物，且该复合物排列紧密有序，具有较高的强度，防止油相聚结的角度，本发明的亲脂性乳化剂为聚甘油蓖麻醇酸酯。从有助于形成粒径DV(90)小于100nm的微乳液，并且所述微乳液澄清透明、不破乳、生物利用度高、极端温度环境下稳定性优异的角度，优选地，以辅酶Q10微乳液的总量计，聚甘油蓖麻醇酸酯的含量为2质量％～15质量％。更优选地，亲脂性乳化剂的含量为5质量％～10质量％。
本发明的亲水性乳化剂为聚氧乙烯醚类乳化剂。从复配时在油水界面上易于吸附形成乳化剂复合物，且该复合物排列紧密有序，具有较高的强度，防止油相聚结的角度，优选地，聚氧乙烯醚类乳化剂选自由聚氧乙烯失水山梨醇油酸酯(吐温-80)、聚氧乙烯失水山梨醇硬脂酸酯(吐温-60)、聚氧乙烯失水山梨醇月桂酸酯(吐温-20)和聚氧乙烯氢化蓖麻油组成的组中的至少一种。从有助于形成粒径DV(90)小于100nm的微乳液、并且所述微乳液澄清透明、不破乳、生物利用度高、极端温度环境下稳定性优异的角度，优选地，以辅酶Q10微乳液的总量计，亲水性乳化剂的含量为15质量％～30质量％。更优选地，亲水性乳化剂的含量为17质量％～24质量％。
本发明的助乳化剂不受限制，可使用本领域常规的任何助乳化剂，只要其可以与乳化剂配合使用，有助于形成辅酶Q10微乳液即可。从与混合油相、乳化剂体系较好混合，形成稳定均一的微乳液的角度，优选地，助乳化剂选自由甘油、山梨醇、乙醇、聚乙二醇-400(PEG-400)和聚乙二醇-800(PEG-800)组成的组中的至少一种。更优选地，助乳化剂为甘油和/或山梨醇。从有助于形成粒径DV(90)小于100nm的微乳液、并且所述微乳液澄清透明、不破乳、极端温度环境下稳定性优异的角度，优选地，以辅酶Q10微乳液的总量计，助乳化剂的含量为5质量％～25质量％。更优选地，助乳化剂的含量为7质量％～12质量％。
本发明的抗结晶剂不受限制，可使用本领域常规的任何抗结晶剂，只要其可以与乳化剂、助乳化剂配合使用，有助于形成稳定的辅酶Q10微乳液即可。从提高微乳液的稳定性，使其在较宽的温度范围内(零摄氏度以上)不使辅酶Q10结晶析出，有利于人体吸收，提高生物利用度的角度，优选地，抗结晶剂选自生育酚醋酸酯、生育酚、三羟基硬脂精、中链甘油三酸酯、聚维酮K30、聚维酮K12、聚甘油脂肪酸酯(THL-17)(购自坂本药业，日本)、聚甘油脂肪酸酯(THL-15)(购自坂本药业，日本)中的至少一种。从更好地实现减少辅酶Q10的结晶析出和提高微乳液的稳定性的角度，优选地，以辅酶Q10微乳液的总量计，抗结晶剂的含量为0.5质量％～10质量％，更优选地，抗结晶剂含量为2质量％～5质量％。
本发明的辅酶Q10微乳液的粒径DV(90)小于100nm，该小粒径有助于形成均一澄清的微乳液，提高透明度和生物利用度。优选地，粒径DV(90)在20nm～80nm的范围，可使辅酶Q10微乳液更澄清透明、不破乳、在极端温度环境下稳定性优异。更优选地，粒径DV(90)在30nm～75nm的范围，可使辅酶Q10微乳液具有更优异的极端温度环境下的稳定性和生物利用度。最优选地，粒径DV(90)在35nm～60nm的范围，此时辅酶Q10微乳液的前述性能更优异。
<本发明的辅酶Q10微乳液的制备方法>
本发明的辅酶Q10微乳液的制备包括如下步骤：
(1)使用辅酶Q10、载体油和抗结晶剂形成油相；
优选地，将辅酶Q10、载体油和抗结晶剂在40℃～70℃水浴下搅拌溶解5min～10min，形成油相；
(2)将亲脂性乳化剂和亲水性乳化剂加入所述油相中；优选地，每加入一种乳化剂磁力搅拌5min～10min；
(3)上述油相混合均匀后，进一步加入助乳化剂，搅拌混合均匀后滴加水，继续搅拌至整个体系均一透明，90℃～120℃下保温0.5h～1h，由此得到所述辅酶Q10微乳液。
本发明发现，各组分添加完毕后，将所述混合物在90℃～120℃下保温0.5h～1h对微乳液的稳定性尤为重要。微乳液的保温过程是乳化剂的再次乳化和陈化的过程，选择适当的保温条件有利于形成粒径均匀的溶胶粒子，可以使微乳液体系更加稳定。
通过上述方法可获得粒径DV(90)在20nm～80nm之间的辅酶Q10微乳液。
<微乳液的微乳区间三相图>
三相图是研究微乳液中各组分配比关系的常见方法之一，一般微乳液中所说的三相为乳化剂/助乳化剂、油相(难溶性物质和极性有机物)、纯水。采用Shah法向乳化剂/助乳化剂和油相混合物中滴加纯水时，随水量的增加，体系由浑浊逐渐变为澄清，再由澄清变为浑浊，记录两次变化时的各组分的比例数据，形成三相图后，就可确定此体系的微乳区间，进一步根据所需性能在微乳区间中筛选确定各组分的最优配比。
由微乳区间的大小可以看出体系的增容水量的多少，微乳区间越大，则微乳液在下游应用中稀释后仍能保持微乳状态，并且在极端温度环境下越能保持稳定，呈现澄清透明的状态，特别是，在低温下不易析出，高温下不易浑浊。
<应用>
本发明的辅酶Q10微乳液可用于药物、化妆品和食品领域，尤其适用于饮料和口服液。
现有技术中的微乳液制备过程复杂，需借助高速剪切、均质、超声等工艺才能达到粒径小于100nm，并且，所得的微乳液在极端温度环境下(例如，低温(-30℃～-10℃)和高温(100℃～130℃)下)的稳定性较差。此外，辅酶Q10微乳液在食品领域中的应用也较少，微乳液稀释到口服液中还会出现浑浊破乳等问题。
本发明通过对特定的乳化剂进行复配，将混合后的各组分在特定温度下进行保温处理，可实现制备工艺的简化，获得粒径DV(90)在20nm～80nm之间的微乳液。该微乳液澄清透明，不破乳，生物利用度高，可以满足药物、化妆品和食品性能的需要，甚至可以满足条件较为苛刻的口服液制备的需要。
以下介绍本发明的辅酶Q10微乳液的性能检测的方法。
<粒径DV(90)的检测>
将微乳液样品用蒸馏水以1：20的比例稀释、轻轻摇匀，形成澄清的微乳。然后，用MASTERSIZER 3000激光粒度分布仪(购自Malvern公司，英国)测定乳液的粒径分布，测定温度为25℃。
<澄清透明度的检测>
该澄清透明度的检测也称作破乳试验，通常采用铅字法检测澄清透明度。
将辅酶Q10微乳液快速倒入透明度计筒内，检验人员从透明度计的筒口垂直向下观察，缓慢放出微乳液至刚好能清楚辨认其底部铅字的微乳液高度为辅酶Q10微乳液的透明度，一般大于30cm为透明。重复测量3次，结果取平均值。
<稳定性检测>
取微乳液样品和辅酶Q10原料，分别在4500Lx光照强度下照射、充氧灌装(25℃)和60℃(恒温箱)的条件下放置15天进行实验。在这些实验中，分别于第0天、第5天、第10天、第15天取样，用HPLC法测定辅酶Q10含量，考察光照、氧气、温度条件对辅酶Q10标示含量(％)和外观形状的影响。
<极端温度环境下的稳定性检测>
低温：将微乳液样品置于-20℃医用冰箱中15天，分别于第0天、第5天、第10天、第15天取样测定，用HPLC法测定辅酶Q10含量，考察低温环境对辅酶Q10标示含量(％)和外观性状的影响。
高温：将微乳液样品在120℃恒温箱储存0min、10min、15min、30min，取样测定，用HPLC法测定辅酶Q10含量，考察高温环境对辅酶Q10标示含量(％)和外观性状的影响。
<生物利用度的检测>
辅酶Q10原料样溶液的配制：精密称取0.1g辅酶Q10结晶溶于100mL二乙二醇单乙醚溶液中，作为原料样。
选取实施例1～6的微乳液样品，代号为样品1、样品2、样品3、样品4、样品5、样品6，进行动物性实验。
实验条件：实验室饲养环境温度25±3℃，相对湿度55％～70％，每日自由饮水摄食(去离子水和标准饲料)，其在实验前禁食12h，自由饮水。
实验动物与分组：70只8周龄健康SPF级雄性SD大鼠，由湖北省实验动物研究中心提供，体重为220g～230g。
按照国际实验动物的实验准则对大鼠进行操作，采用完全随机设计将禁食12h的大鼠每10只分为一组，共七组。
口服给药及样品采集、处理：分别对大鼠灌胃给予相同剂量(15mg/kg：辅酶Q10含量)的微乳液样品1～6和原料样，给药后分别于5min、15min、30min、1h、3h、6h、10h、15h采集血浆，放入含肝素的抗凝离心管中，混合均匀后离心，分离血浆，处理后用高效液相色谱法检测血浆药物浓度。
根据血药浓度结果，应用统计分析软件进行统计学拟合分析，计算血药浓度，结果以平均值±标准差表示。
<辅酶Q10的含量检测>
参考《中国药典》2015版辅酶Q10含量检测方法。
<微乳液的微乳区间三相图的制作>
三相图的制作方法如下：将实验过程的温度控制在50℃，然后，将辅酶Q10结晶、抗结晶剂溶解于载体油中，作为油相；将乳化剂(包括亲脂性乳化剂、亲油性乳化剂)和助乳化剂混合均匀，作为EM相；将油相与EM相按照不同的质量比(1:1，2:3，1:2，2:5，3:7，1:3，2:7，3:10，1:4，2:9，5:12，1:5，共12组)各称取一定质量，混合均匀；将水缓慢滴加到每一组中，记录每一组由浑浊变澄清时的用水量和由澄清再次变浑浊时的用水量；根据记录的油相、乳化剂/助乳化剂、水量数据绘制三相图，做两次平行实验取平均值作为绘图时所用的点值。
<实施例>
以下通过实施例对本发明进行具体描述和说明，但是，本发明不限于此。
如无特殊说明，实施例中的试剂和材料均为食品级或医药级，均可以通过商业途径获得。其中，辅酶Q10均来自于浙江新和成股份有限公司，其它原料均为市售产品。
实施例1：
将10质量％的辅酶Q10、3质量％的辛癸酸甘油酯和5质量％的生育酚醋酸酯在50℃水浴下磁力搅拌溶解10min，形成油相；
将15质量％的聚甘油蓖麻醇酸酯、30质量％的吐温-80加入油相中，每加入一种乳化剂磁力搅拌10min；
所述油相混合均匀后，加入5质量％的乙醇，磁力搅拌混合均匀后，添加水，边滴加水边磁力搅拌，直至整个体系均一透明。滴加结束后搅拌0.5h，90℃保温0.5h。
经上述方法可制备得到本发明的辅酶Q10微乳液，其粒径DV(90)如表1所示。
实施例2～实施例6：
以与实施例1相同的方式，按照表1中所示的配方配制辅酶Q10微乳液，组分的含量(质量％)以所述辅酶Q10微乳液的总量计，保温温度在90℃～120℃的范围内、保温时间在0.5h～1h的范围内改变，制备得到的微乳液的粒径DV(90)示于表1中。
表1
由表1中的数据可知，按照实施例1～实施例6的配方可以获得辅酶Q10微乳液，其粒径DV(90)在20nm～80nm之间。
比较例1～比较例4：
以与实施例1相同的方式，按照如下表2的配方和保温条件制备比较例1～比较例4的辅酶Q10微乳液，同时测定其粒径DV(90)。
表2
由表2中的数据可知，虽然比较例1～比较例4的其他组分、保温温度和保温时间与实施例1相似，但由于仅添加一种亲脂性乳化剂或亲水性乳化剂，制备得到的辅酶Q10微乳液的粒径偏高。该实验结果表明，只有将特定的乳化剂按照特定的比例组合使用才能制备出粒径DV(90)在20nm～80nm之间的辅酶Q10微乳液。
比较例5～比较例10和比较例11～比较例16：
以与实施例1相同的配方和制备方式，按照下表3和表4的保温温度和保温时间制备比较例5～比较例10和比较例11～比较例16的辅酶Q10微乳液，并测定微乳液的粒径DV(90)。
表3
表4
表3和表4显示，虽然微乳液的配方与实施例1相同，但由于保温温度和保温时间不同，微乳液的粒径DV(90)受到影响，其值均大于80nm。该实验结果表明，保温温度和保温时间对微乳液的粒径影响较大，为获得粒径DV(90)在20nm～80nm范围内的辅酶Q10微乳液，优选将保温时间控制到0.5h～1h的范围内，保温温度控制到90℃～120℃的范围内。
本申请还对实施例1～实施例6的辅酶Q10微乳液进行了澄清透明度的检测(破乳试验)和稳定性检测，考察光照(4500Lx光照)、氧气(充氧灌装，25℃)、温度(60℃，恒温箱)对辅酶Q10微乳液的稳定性的影响，分别示于表5、表6、表7中。
表5
表6
表7
表5～表7显示，实施例1～实施例6的辅酶Q10微乳液在光照(4500Lx光照)、充氧(充氧灌装，25℃)和高温(60℃，恒温箱)条件下，辅酶Q10的标示含量和外观形状均没有显著变化。具体而言，辅酶Q10的标示含量在第5天、第10天、第15天测定的结果变化不大，比原料中辅酶Q10的标示含量更稳定。此外，微乳液的外观也呈现出澄清透明，无浑浊破乳现象。因此，本发明的辅酶Q10微乳液对光照、氧气、温度的稳定性较好，可延长产品的保存期。
此外，本申请还对实施例1～实施例6、比较例1～比较例4的辅酶Q10微乳液进行了低温(-20℃)和高温(120℃)条件下的性能实验，检测辅酶Q10标示含量和外观性状的变化。其中，低温(-20℃)的实验结果示于表8，高温(120℃)的实验结果示于表9。
表8
表9
表8～表9显示，实施例1～实施例6的辅酶Q10微乳液在低温(-20℃)和高温(120℃)条件下，辅酶Q10标示含量和外观性状均没有显著变化，其中，微乳液的外观呈现澄清透明，无浑浊破乳的现象。而比较例1～比较例4的辅酶Q10微乳液在低温环境下不稳定性，短时间内辅酶Q10结晶就会析出，导致微乳体系破乳。另外，比较例1～比较例4在高温下的外观也不稳定，随储存时间的延长，微乳液完全浑浊，微乳液体系被破坏。表中数据说明本发明的微乳液具有优异的极端温度环境稳定性，可满足微乳液在后续应用中的需要。
为考察辅酶Q10微乳液的生物利用度，本申请对实施例1～实施例6的辅酶Q10微乳液进行了该方面的实验，结果如表10所示。
表10大鼠经口服给药样品平均血药浓度-时间(mean±SD，n＝10)(μg/L)
表10中的数据显示，服用口服液后，与原料样相比，实施例1～实施例6的微乳液的峰浓度Cmax值具有统计学意义上的显著高的优势(P<0.05)，AUC值也明显较高，峰浓度的波动也小于原料样。该结果表明辅酶Q10微乳液的生物利用度高，在大鼠体内吸收快，可以达到较高的血浆浓度，用药安全性也较高。此外，由于本发明的微乳液粒径DV(90)在20nm～80nm之间，因此该较小粒径可提高药物吸收的均匀性，有利于药物吸收。
此外，本申请还分别使用实施例1、比较例1～比较例3的微乳液组分在不同组分的配比下，按照前述方法制作三相图，分别示于图1～图4。实施例1、比较例1～比较例3的具体配方分别为图1～图4的微乳区间中的某一点值。
可以看出，图1所示的微乳区间较大，说明实施例1所在的微乳液体系的增容水量大，在下游应用中被稀释后仍能保持微乳状态，并且该微乳液在极端温度环境下也越稳定，呈现澄清透明的状态，低温下不易析出，高温下不易浑浊。与其相比，比较例1～比较例3所在的图2～图4的微乳体系，其微乳区间较小，说明该微乳液体系的增容水量小，微乳液在极端温度环境下出现析出或浑浊等不稳定情况。
产业上的可利用性
本发明还提供一种设备简单、成本低廉、易操作的辅酶Q10微乳液制备方法。由该方法制备的微乳液的粒径DV(90)在20nm～80nm之间，澄清透明，不破乳，生物利用度高，在常温和极端温度环境下储存长期稳定。本发明制备的微乳液适用于药物、化妆品和食品领域，尤其适用于饮料和口服液等产品。
Claims (10)
1.一种辅酶Q10微乳液，其特征在于，以所述辅酶Q10微乳液的总量计，其包括：
1质量％～20质量％的辅酶Q10，1质量％～20质量％的载体油，0.5质量％～10质量％的抗结晶剂，2质量％～15质量％的亲脂性乳化剂，15质量％～30质量％的亲水性乳化剂，5质量％～25质量％的助乳化剂，和30质量％～65质量％的水，所述辅酶Q10微乳液的粒径DV(90)为20nm～80nm。
2.根据权利要求1所述的辅酶Q10微乳液，其特征在于，所述亲脂性乳化剂包含聚甘油蓖麻醇酸酯。
3.根据权利要求1或2所述的辅酶Q10微乳液，其特征在于，所述亲水性乳化剂包含聚氧乙烯醚类乳化剂。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的辅酶Q10微乳液，其特征在于，所述载体油选自由辛癸酸甘油酯、二乙二醇单乙醚、甘油聚醚、大豆磷脂和橄榄油组成的组中的至少一种。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的辅酶Q10微乳液，其特征在于，所述聚氧乙烯醚类乳化剂选自由聚氧乙烯失水山梨醇油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇月桂酸酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油组成的组中的至少一种。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的辅酶Q10微乳液，其特征在于，所述助乳化剂选自由甘油、山梨醇、乙醇、聚乙二醇-400和聚乙二醇-800组成的组中的至少一种。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的辅酶Q10微乳液，其特征在于，所述抗结晶剂选自由生育酚醋酸酯、生育酚、三羟基硬脂精、中链甘油三酸酯、聚维酮K30、聚维酮K12、聚甘油脂肪酸酯组成的组中的至少一种。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的辅酶Q10微乳液的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
使用辅酶Q10、载体油和抗结晶剂形成油相；
将亲脂性乳化剂和亲水性乳化剂加入所述油相中；
所述油相混合均匀后，进一步加入助乳化剂，搅拌混合均匀后滴加水，继续搅拌至整个体系均一透明，90℃～120℃下保温0.5h～1h，由此得到所述辅酶Q10微乳液。
9.根据权利要求1～7中任一项所述的辅酶Q10微乳液在制备药物、化妆品和食品中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述应用为制备饮料或口服液。
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