MX2012012855A - Emulsion inyectable de un agente hipnotico sedante. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas novedosas de un compuesto de tipo éster del ácido fenilacético sustituido, que son útiles como agente hipnótico sedante de corta duración para la anestesia y sedación. Las formulaciones farmacéuticas son emulsiones de aceite en agua adecuadas para la administración por inyección. La invención proporciona además procesos para la preparación de la formulación y el uso de la formulación en el tratamiento médico de un mamífero.

Description

EMULSION INYECTABLE DE UN AGENTE HIPNOTICO SEDANTE La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas novedosas que comprenden un compuesto de tipo éster del ácido fenilacético sustituido, el cual es útil como agente hipnótico sedante de corta duración para la anestesia y sedación, en una emulsión de aceite en agua adecuada para la administración por inyección, y a procesos para la preparación de las formulaciones y los usos de las formulaciones en el tratamiento médico de un mamífero.

Antecedentes de la Invención Los agentes hipnóticos sedantes se utilizan extensamente para inducir y mantener la anestesia general, para sedar durante procedimientos diagnósticos o quirúrgicos y para sedar a pacientes en cuidados intensivos. La patente de EE. UU. N.° 6.887.866 describe el compuesto éster n-propílico del ácido [3-etoxi-4- [ (N,N-dietilcarbamido) metoxi] fenil] acético con la fórmula estructural REF: 235717 (denominado en lo sucesivo en la presente Compuesto A) . El Compuesto A es un agente hipnótico sedante de corta duración útil. Entre otras propiedades, cabe esperar que el Compuesto A proporcione una respuesta eficaz desde el punto de vista farmacocinético, con una duración de los efectos más corta y predecible que la de otros agentes hipnóticos sedantes .

Los agentes para la sedación y anestesia se administran frecuentemente por inyección intravenosa, una forma de administración en la que los agentes deben estar en una forma miscible en agua. El Compuesto A, sin embargo, es un compuesto oleaginoso con una solubilidad en agua de aproximadamente 2 mg/ml. Un compuesto de este tipo está considerado como "ligeramente soluble" en las definiciones de solubilidad de las Notificaciones generales 5.30 de la Farmacopea de los Estados Unidos, USP33-NF28, publicada por United States Pharmacopeial Convention Inc., Rockville, MD. En el caso del Compuesto A, esta solubilidad no es óptima para preparar una dosis terapéuticamente útil simplemente por disolución en agua. La preparación de compuestos medicinales ligeramente solubles para administración intravenosa ha sido objeto de considerables investigaciones, pero sigue siendo un reto significativo en el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos. Se han investigado varios sistemas de suministro farmacológico para este tipo de compuestos . En la presente solicitud, se dispersan emulsiones, las cuales contienen microgotas de aceite en las que, a su vez, está disuelto el fármaco, en un medio acuoso con la ayuda de un emulsionante y otros excipientes y métodos de procesado adecuados. Se emplea un método similar para la formulación comercial de propofol, (2, 6 -diisopropilfenol) , que se comercializa como la emulsión inyectable Diprivan* con concentraciones de un 1% y un 2%. En WO 96/29064 se describen suspensiones de aceite en agua que comprenden propofol.

Las emulsiones intravenosas deben tener un tamaño de microgota muy pequeño para poder circular en el torrente sanguíneo sin provocar bloqueo capilar ni embolización. Estos límites de tamaño están caracterizados en el Capítulo general <729> de USP33-NF28 para la distribución de tamaños de glóbulos en las emulsiones inyectables de lípidos, que se denomina en lo sucesivo en la presente USP <729>, el cual define los límites universales para (1) el tamaño medio de microgota, que no debe ser superior a 500 nm o 0.5 µp?, y (2) la población de glóbulos grasos de diámetro grande, expresada como el porcentaje ponderado por volumen de grasa superior a 5 µp? (PFAT5), que no debe ser superior a un 0.05%, independientemente de la concentración final de lípidos.

Las formulaciones de emulsiones deben ser físicamente estables. Los límites del tamaño de microgota definidos en USP <729> se aplican a lo largo del periodo de validez asignado, que para una formulación farmacéutica comercial se suele extender 2-3 años o más. Todas las emulsiones reales son termodinámicamente inestables y, con el tiempo, pueden sufrir varios procesos que tienen tendencia a aumentar el tamaño de la microgota. Estos incluyen la coalescencia directa de las microgotas, cuando dos microgotas colisionan y forman una única microgota nueva, y la agregación, en la que las microgotas se adhieren entre sí para formar masas más grandes. En algunos casos, la agregación puede ser un precursor de coalescencia adicional para formar microgotas más grandes. En última instancia, estos procesos pueden dar como resultado que se observe aceite separado en la superficie de la emulsión o grandes agregados que suben hacia la superficie del envase, un fenómeno denominado "cremado" . Las mediciones del tamaño de microgota, tales como las definidas en USP <729>, pueden medir los incrementos iniciales de tamaño y, por lo tanto, permiten predecir la estabilidad física de la emulsión en estadios iniciales, mucho antes de que la formulación muestre cambios visibles a nivel macroscópico.

Las formulaciones de emulsiones también deben ser químicamente estables. La sustancia farmacológica se puede degradar; por ejemplo, los fármacos lipofílieos se repartirán en la fase oleosa, la cual les conferirá cierto grado de protección, pero de todas formas puede tener lugar degradación hidrolítica en la interfase aceite-agua. La degradación química que puede tener lugar en las emulsiones de grasas parenterales incluye la oxidación de residuos de ácidos grasos insaturados presentes en el triglicérido y la lecitina, y la hidrólisis de fosfolípidos que lleva a la formación de ácidos grasos libres (FFA, por sus siglas en inglés) y lisofosfolípidos . Estos productos de degradación reducen el pH, lo que puede propiciar más degradación posterior. Por lo tanto, se debe controlar el pH durante la elaboración y las formulaciones de emulsiones parenterales pueden incluir un agente amortiguador para proporcionar control adicional. Cualquier reducción del pH durante el periodo de validez asignado puede ser indicativa de degradación química.

En el caso de las emulsiones estabilizadas por carga, tales como aquellas en las que el emulsionante es lecitina, la carga estabilizante puede variar con el pH. Como consecuencia, los cambios en el pH debidos a la degradación química también pueden acelerar la degradación física. Si la emulsión está estéricamente estabilizada, por ejemplo, con un tensioactivo de tipo poli (oxietileno) , los cambios en el pH generalmente tendrán poco efecto sobre la estabilidad de la emulsión.

El documento O 2005/009420 describe una emulsión inyectable para el Compuesto A que comprende un disolvente inmiscible en agua, un emulsionante, un modificador de la tonicidad, un agente amortiguador del pH y agua. Se reivindica que la inclusión de histidina ejerce un efecto a la hora de mejorar la estabilidad de la emulsión, específicamente con respecto al pH, la formulación química y el tamaño de partícula. El disolvente inmiscible en agua es un aceite vegetal, tal como aceite de soja o aceite de cártamo, y el emulsionante empleado es lecitina derivada de la yema de huevo. La emulsión presenta un tamaño medio de microgota de 330 nm. No se menciona ningún medio para esterilizar la emulsión ni se describe la fracción de aceite presente como microgotas grandes .

Las emulsiones para uso intravenoso deben ser estériles, y el proceso de esterilización es una parte esencial de cualquier formulación intravenosa. En general, una vía preferida es la esterilización terminal con autoclave y es, por ejemplo, el proceso empleado para esterilizar la emulsión inyectable Diprivan5. Sin embargo, en el caso del Compuesto A, la esterilización con autoclave de las formulaciones descritas en WO 2005/009420 provocó coalescencia considerable y formación de aceite separado.

Un método alternativo para esterilizar emulsiones consiste en hacerlas pasar a través de un filtro suficientemente pequeño para retener bacterias y esporas, pero que permita que pasen las microgotas de la emulsión. El tamaño de poro nominal para un filtro de este tipo es de 0.2 µp\ (200 nm) . La emulsión descrita en WO 2005/009420 no se pudo esterilizar de este modo, debido a que el diámetro medio de las microgotas de 330 nm es demasiado grande para poder pasar a través de un filtro de este tipo. La filtración nunca se ha utilizado para esterilizar un producto de emulsión intravenoso comercial, debido a que las microgotas de la emulsión generalmente no se pueden hacer suficientemente pequeñas para que puedan pasar a través del filtro. Es más, el límite del tamaño medio de microgota de 0.5 ym especificado en USP <729> es demasiado grueso para permitir que se pueda emplear filtración para la esterilización.

La esterilidad se debe evaluar mediante una prueba de esterilidad, tal como la que se describe en el Capítulo general <71> de USP33-NF28 o los procedimientos equivalentes descritos en la Farmacopea europea y japonesa.

Se debe sobreentender que esta solicitud se refiere solamente a emulsiones reales y no a microemulsiones . Estos dos sistemas se confunden con frecuencia en la bibliografía, debido al uso indebido de la terminología. Una microemulsión se forma espontáneamente, sin homogeneización, cuando se mezclan aceites adecuados, tensioactivos y agua, y presenta un tamaño de microgota pequeño, que frecuentemente permite que pueda pasar a través de filtros de calidad esterilizante. Las emulsiones presentadas en esta solicitud no se forman espontáneamente y requieren el uso de un paso de homogeneización con alto cizallamiento para conseguir un tamaño de microgota que sea suficientemente pequeño para la esterilización en filtro y la administración intravenosa.

En la presente solicitud, se ha llevado a cabo una investigación sustancial para identificar una formulación y un proceso que permitan incorporar el Compuesto A a una emulsión con un tamaño de microgota suficientemente pequeño que permita la esterilización por filtración y, como consecuencia, también cumpla con los requisitos de USP <729> a lo largo del periodo de validez designado para la formulación .

Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona una emulsión en la que se puede mejorar notablemente su estabilidad física mediante el uso de una lecitina adecuada o mediante estabilizantes poliméricos.

La formulación farmacéutica de la presente invención puede comprender particularmente lecitina derivada de la soja. Se ha descubierto que esta lecitina mejora la estabilidad de la emulsión cuando se almacena en mayor medida que, p. ej . , la lecitina derivada del huevo. Cuando la lecitina derivada de la soja se combina con aceite de triglicéridos de cadena media (MCT, por sus siglas en inglés) de viscosidad relativamente baja y se procesa empleando condiciones optimizadas, proporciona una emulsión más estable con un tamaño de microgota pequeño y una resistencia mejorada frente a la coalescencia de las microgotas . Este tamaño de microgota es suficientemente pequeño para permitir la esterilización por filtración en lugar de o antes de la esterilización con autoclave.

Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra un cromatograma típico para la determinación del análisis del Compuesto A y el contenido de impurezas. El eje vertical representa la respuesta y el eje horizontal representa el tiempo de retención (minutos) .

La Figura 2 muestra un espectro típico de XH RMN de 500 MHz para la determinación del contenido de ácidos grasos libres (FFA) de una emulsión del Compuesto A. El eje vertical representa la intensidad de la señal y el eje horizontal representa el desplazamiento químico en partes por millón (ppm) .

La Figura 3 muestra un espectro de H RMN de 500 MHz ampliado para la región de la señal de los protones metiléncios de los FFA en la determinación del contenido de FFA de la emulsión del Compuesto A. El eje vertical representa la intensidad de la señal y el eje horizontal representa el desplazamiento químico en partes por millón (ppm) .

La Figura 4 muestra un espectro típico de 31P RMN para la determinación del contenido de lisofosfatidocolina de la emulsión del Compuesto A. El eje vertical representa la intensidad de la señal y el eje horizontal representa el desplazamiento químico en partes por millón (ppm) .

La Figura 5 muestra un espectro de 31P RMN ampliado de la emulsión del Compuesto A. El eje vertical representa la intensidad de la señal y el eje horizontal representa el desplazamiento químico en partes por millón (ppm) .

Descripción Detallada de la Invención Cuando se describen las formulaciones y los métodos de la invención, los siguientes términos tienen los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario.

De acuerdo con la presente descripción, la expresión "agente hipnótico" se refiere en general a un compuesto que induce el sueño. Según se emplea en farmacología, la expresión "agentes hipnóticos" describe agentes empleados para inducir o mantener la anestesia, la sedación o el sueño.

De acuerdo con la presente descripción, el término "anestesia" se refiere a la pérdida de conciencia, sensación o sentido como resultado de la reducción de la función nerviosa por acción de un fármaco.

De acuerdo con la presente descripción, el término "sedación" se refiere a calmar la excitación mental o reducir la función fisiológica mediante la administración de un fármaco .

De acuerdo con la presente descripción, la expresión "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad que es suficiente para inducir o mantener la anestesia o la sedación cuando se administra a un mamífero. La cantidad eficaz variará dependiendo del sujeto y del modo de administración, y puede ser determinada por un experto en la técnica empleando métodos rutinarios.

De acuerdo con la presente descripción, el término "analgésico" se refiere a un compuesto que alivia el dolor alterando la percepción de los estímulos nociceptivos sin producir anestesia ni pérdida de conciencia significativas.

De acuerdo con la presente descripción, el término "opioide" se refiere a un narcótico sintético que presenta actividades similares a los opiáceos (p. ej . , analgesia), pero no procede del opio.

De acuerdo con la presente descripción, la expresión "agente paralítico" se refiere a un compuesto que provoca parálisis de los músculos esqueléticos afectados bloqueando la transmisión neuromuscular en la unión neuromuscular .

De acuerdo con la presente descripción, la expresión "de corta duración" se refiere a agentes que presentan una respuesta eficaz desde el punto de vista farmacocinético . Cuando los agentes de corta duración se administran por infusión, los efectos de estos agentes cesan inmediatamente después de finalizar la infusión.

De acuerdo con la presente descripción, el término "isotónico" se refiere a que tiene una presión osmótica igual o similar a la de los fluidos fisiológicos. Los fluidos corporales normalmente tienen una presión osmótica que se suele describir como la correspondiente a la de una solución acuosa al 0.9% (p/v) de cloruro de sodio.

De acuerdo con la presente descripción, el término "amortiguador" o "tamponado/a" se refiere a una solución que contiene un ácido débil y su base conjugada, cuyo pH cambia solo ligeramente cuando se añade ácido o base. De acuerdo con la presente descripción, la expresión "agente amortiguador" se refiere a especies cuya inclusión en una solución proporciona una solución tamponada.

De acuerdo con la presente descripción, el término "aproximadamente" se refiere a + un 5% del valor que se está modificando.

Las cantidades mencionadas en esta descripción se definen como intervalos y pretenden incluir cualquier valor numérico comprendido dentro del intervalo, incluidos los extremos. Por ejemplo, un intervalo de 0 a aproximadamente 5 se refiere a cualquier número de 0 a aproximadamente 5, tal como 0, 1, 3, 4 y 5, pero también, por ejemplo, 0.22, 1.28 y 4.67.

El % en peso (% p) se expresa como el porcentaje del peso total de la formulación farmacéutica.

La presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden el agente sedante de corta duración éster n-propílico del ácido [3-etoxi-4- [ (N,N-dietilcarbamido) metoxi] fenil] acético (Compuesto A) como agente activo en una formulación de emulsión lipídica adecuada para la administración por inyección. En algunas modalidades, la formulación farmacéutica es una emulsión.

La cantidad de Compuesto A empleada en las formulaciones farmacéuticas de la presente invención puede variar de aproximadamente un 0.25% p a aproximadamente un 25% p. En una modalidad, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.25% p y aproximadamente un 15% p. En otra modalidad, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.25% p y aproximadamente un 10% p. En una modalidad adicional, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.5% p y aproximadamente un 10% p. En una modalidad adicional más, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.25% p y aproximadamente un 5% p. En una modalidad adicional, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 5.5% p y aproximadamente un 10% p. En una modalidad adicional, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 8% p y aproximadamente un 10% p.

En algunas modalidades, las formulaciones farmacéuticas comprenden un disolvente inmiscible en agua en el que el agente activo es miscible en una medida razonable, de manera que se puede conseguir una concentración significativa del agente activo en la emulsión. El disolvente inmiscible en agua puede ser un aceite de origen animal o vegetal, incluidos, sin carácter limitante, el aceite de soja, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceite de ricino, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de coco, aceite de oliva y cualquier mezcla de estos. Como alternativa, el disolvente es un triglicérido de cadena media o de cadena larga o una mezcla de estos, un aceite vegetal hidrogenado o un material tal como aceite de pescado, vitamina E o escualano, o un componente único separado por fraccionamiento de uno de estos aceites naturales. También se pueden emplear aceites semisintéticos tales como monoglicéridos acetilados (Myvacet) . En una modalidad de la invención, el disolvente inmiscible en agua son triglicéridos de cadena media (MCT) , calidad de farmacopea.

La cantidad de disolvente inmiscible en agua empleada en las emulsiones de la presente invención puede variar de aproximadamente un 0.1% p a aproximadamente un 50% p. En otra modalidad, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 1% p y aproximadamente un 25% p. En una modalidad adicional, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 5% p y aproximadamente un 15% p. En una modalidad adicional, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 5% p y aproximadamente un 14% p. En una modalidad adicional, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 5% p y aproximadamente un 13% p. En una modalidad adicional, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 5% p y aproximadamente un 12% p. En una modalidad adicional, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 5% p y aproximadamente un 11% p. En una modalidad adicional, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 5% p y aproximadamente un 10% p. En una modalidad adicional, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 5% p y aproximadamente un 9% p.

Las composiciones farmacéuticas también comprenden un emulsionante. Los emulsionantes útiles incluyen, sin carácter limitante, éteres, ésteres y aceites polietoxilados tales como los macrogoles, y fosfolípidos , de los cuales la lecitina es un ejemplo, aceite de ricino y sus derivados (Cremophor, hidroxiestearato de macrogol 15) , copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno y derivados polioxietilénicos de la vitamina E tales como el succinato de tocoferilo y polietilenglicol 1000. En una modalidad, el emulsionante es lecitina .

El término "lecitina" se emplea de la forma reconocida en la técnica (USP33-NF28) . La lecitina incluye una mezcla compleja de fosf tidos insolubles en acetona, de los cuales la fosfatidilcolina es un componente significativo. El término "lecitina" también se emplea como sinónimo de fosfatidilcolina . Las lecitinas útiles incluyen, sin carácter limitante, la lecitina derivada de la yema de huevo, de la soja y del maíz. En una modalidad, el emulsionante es lecitina tal como la lecitina derivada de la soja.

La cantidad de emulsionante empleada en las emulsiones de la presente invención puede variar de aproximadamente un 0.001% p a aproximadamente un 15% p. En una modalidad, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.01% p y aproximadamente un 10% p. En otra modalidad, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.01% p y aproximadamente un 5% p. En una modalidad adicional, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.1% p y aproximadamente un 2.5% p.

Las formulaciones farmacéuticas también comprenden un modificador de la tonicidad para conseguir que la formulación sea isotónica con la sangre. Los modificadores de la tonicidad adecuados incluyen, sin carácter limitante, glicerol, sorbitol, xilitol, manitol, dextrosa, glucosa, polietilenglicol , propilenglicol , sacarosa, sales inorgánicas tales como cloruro de sodio y lactosa. En una modalidad, el modificador de la tonicidad es glicerol. En otra modalidad, el emulsionante es un tensioactivo polimérico y el modificador de la tonicidad es una sal inorgánica.

La cantidad de modificador de la tonicidad empleada en las emulsiones de la presente invención puede variar de aproximadamente un 0.001% p a aproximadamente un 10% p. En una modalidad, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.01% p y aproximadamente un 5% p. En otra modalidad, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.01% p y aproximadamente un 3% p. En una modalidad adicional, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.1% p y aproximadamente un 2.5% p.

Las composiciones farmacéuticas también comprenden agua, en una cantidad adecuada.

Las formulaciones farmacéuticas se formulan para que tengan un pH fisiológicamente compatible, que se suele definir como un intervalo de aproximadamente 5.0 a aproximadamente 9.0. Las formulaciones farmacéuticas pueden tener un pH comprendido en el intervalo de aproximadamente 6.5 a aproximadamente 7.5. El pH se ajusta mediante la adición de una base, por ejemplo, NaOH o NaHC03.

Las formulaciones farmacéuticas comprenden opcionalmente un estabilizante que se puede considerar, de forma alternativa, como un coemulsionante. Los estabilizantes son beneficiosos a la hora de fomentar la estabilidad física de la emulsión a lo largo del tiempo, es decir, a la hora de retrasar la separación de la fase oleosa y la fase acuosa durante el almacenamiento. Los estabilizantes útiles incluyen, sin carácter limitante, ácidos grasos tales como ácido oleico y su sal sódica, ácido cólico y ácidos desoxicólicos , lípidos catiónicos tales como estearilamina, y estabilizantes aniónicos tales como fosfatidiletanolaminas , fosfatidilserinas , ácido fosfatídico y fosfatidilglicerol . En una modalidad, el estabilizante es ácido oleico.

Cuando esté presente, la cantidad de estabilizante empleada en las emulsiones de la presente invención podrá variar de aproximadamente un 0.001% p a aproximadamente un 5% p. En una modalidad, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.001% p y aproximadamente un 2% p. En otra modalidad, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.001% p y aproximadamente un 1% p. En una modalidad adicional, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.001% p y aproximadamente un 0.5% p. En una modalidad adicional más, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.001% p y aproximadamente un 0.1% p. En otra modalidad más, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.001% p y aproximadamente un 0.05% p.

Las formulaciones farmacéuticas pueden comprender además opcionalmente agentes tamponantes del pH tales como, por ejemplo, fosfato de sodio, citrato de sodio, bicarbonato de sodio, TRIS y amortiguadores de aminoácidos tales como histidina .

Cuando esté presente, la cantidad de agente amortiguador estará comprendida entre aproximadamente un 0.01% p y aproximadamente un 10% p. En una modalidad, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.01% p y aproximadamente un 5% p. En otra modalidad, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.01% p y aproximadamente un 2.5% p. En una modalidad adicional, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.1% p y aproximadamente un 1% p.

Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender opcionalmente aditivos. Los aditivos adecuados incluyen, sin carácter limitante, conservantes tales como fenol, derivados del fenol tales como metilparabeno y propilparabeno, ácido benzoico y sus sales, alcohol bencílico, cresol, clorocresol, clorobutanol , metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, agentes antimicrobianos tales como ácido etilendiaminotetraacético y sus sales, y antioxidantes tales como ácido ascórbico y vitamina E.

Cuando esté presente, la cantidad de aditivos estará comprendida entre aproximadamente un 0.001% p y aproximadamente un 10% p. En una modalidad, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.001% p y aproximadamente un 5% p. En una modalidad adicional, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.001% p y aproximadamente un 1% p.

En una modalidad, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende un agente activo, un disolvente inmiscible en agua, un estabilizante, un agente modificador de la tonicidad, un emulsionante y agua, donde el emulsionante es una lecitina derivada de la soj , y donde la formulación comprende además opcionalmente un agente amortiguador y/o un aditivo.

En una modalidad adicional, la formulación farmacéutica comprende el Compuesto A, un disolvente inmiscible en agua, un estabilizante, un agente modificador de la tonicidad, un emulsionante y agua, donde el emulsionante es una lecitina derivada de la soja, y donde la formulación comprende además opcionalmente un agente amortiguador y/o un aditivo.

En algunas modalidades, la formulación no comprende histidina y/o no comprende un conservante / agente antimicrobiano .

En otra modalidad, la formulación farmacéutica comprende : Componente ¾ en peso Compuesto A de 1 a 10 Disolvente inmiscible en agua de 5 a 15 Estabilizante de 0 a 2 Emulsionante de 1 a 5 Modificador de la tonicidad de 0 a 5 Base hasta un pH de 4.5 - 8.0 Agua para inyección restante hasta un 100% y donde la formulación comprende además opcionalmente un agente amortiguador y/o un aditivo.

En otra modalidad, la formulación farmacéutica comprende : Componente % en peso Compuesto A de 1 a 10 Triglicéridos de cadena media de 5 a 15 Ácido oleico de 0 a 2 Lecitina derivada de la soja de 1 a 5 Glicerol de 0 a 5 Hidróxido de sodio hasta un pH de 7 Agua para inyección restante hasta un 100% y donde la formulación comprende además opcionalmente un agente amortiguador y/o un aditivo.

En otra modalidad, la formulación farmacéutica comprende : Componente ¾¦ en peso Compuesto A de 6 a 10 Triglicéridos de cadena media de 5 a 9 Hidroxiestearato de macrogol 15 de 0 a 4 Poloxamer 188 de 0 a 4 Amortiguador de ácido cítrico pH de 4.6 a 6 hasta un 100% En otra modalidad, la formulación farmacéutica comprende : Componente % en peso Compuesto A de 3 a 9 Triglicéridos de cadena media de 6 a 12 Lecitina derivada de la soja de 0.3 a 3 L-Histidina de 0.1 a 1 Edetato de disodio de 0.001 a 0.1 Glicerol de l a 2.5 Agua para inyección restante hasta un 100% Una modalidad adicional se refiere a las formulaciones farmacéuticas anteriores que se esterilizan por filtración .

Uso médico Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se pueden emplear para inducir y/o mantener la anestesia general, para iniciar y/o mantener la sedación consciente con pacientes que respiran de forma espontánea, y para inducir y/o mantener la sedación para pacientes entubados con ventilación mecánica. De este modo, la invención también incluye un método para inducir o mantener la anestesia o sedación en un mamífero, comprendiendo el método administrar al mamífero una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica de la invención.

Otra modalidad se refiere al uso de las formulaciones farmacéuticas de la invención en la elaboración de un medicamento para emplear en la inducción o mantenimiento de la anestesia o sedación en un mamífero.

La cantidad de agente activo requerida para el uso en los métodos de la invención variará con el método de administración, la edad y estado del paciente, y el grado de anestesia o sedación requerido, y en última instancia quedará a discreción del médico o doctor responsable.

En general, las formulaciones se pueden administrar como una dosis inicial en bolo para producir la anestesia o sedación, seguida de una infusión continua de la formulación con una tasa que sea suficiente para obtener y mantener el nivel deseado de anestesia o sedación. Como alternativa, se puede emplear una infusión continua de una formulación de la presente invención para mantener la anestesia o sedación tras la inducción o la inducción y el mantenimiento con otro agente hipnótico sedante (p. ej . , propofol, un barbitúrico tal como nembutal® (pentobarbital sódico) o brevital® sódico (metohexital sódico) , o una benzodiazepina tal como valium®) . por ejemplo, una dosis adecuada en bolo del agente de la presente para un paciente humano normalmente estará comprendida en el intervalo de aproximadamente 0.1 miligramos/kilogramo (mg/kg) a aproximadamente 50 mg/kg, de aproximadamente 0.5 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, o de aproximadamente 0.8 mg/kg a aproximadamente 1.2 mg/kg. La tasa de infusión normalmente estará comprendida en el intervalo de aproximadamente 0.3 miligramos/kilogramo/hora (mg/kg/h) a aproximadamente 300 mg/kg/h, o de aproximadamente 10 mg/kg/h a aproximadamente 60 mg/kg/h. Una dosis en bolo se administrará durante un periodo corto, por ejemplo, de un minuto, mientras que la infusión se puede continuar durante un periodo prolongado, por ejemplo, de 14 horas.

Las formulaciones de la invención también se pueden administrar combinadas con otros agentes terapéuticos tales como, por ejemplo, otros agentes hipnóticos sedantes, analgésicos (p. ej . , un opioide tal como el µ-opioide agonista remifentanilo , fentanilo, sulfentanilo o alfentanilo) , o agentes paralíticos tales como besilato de atracurio o bromuro de pancuronio. Por consiguiente, las formulaciones de la invención pueden comprender además opcionalmente otro agente terapéutico, por ejemplo, un agente hipnótico sedante, analgésico o agente paralítico. De forma similar, los métodos terapéuticos de la invención también pueden comprender opcionalmente la administración de otro agente terapéutico (p. ej . , un agente hipnótico sedante, analgésico o agente paralítico) al mamífero.

La invención proporciona además una formulación de acuerdo con la invención para emplear en terapia, el uso de una formulación de acuerdo con la invención para inducir o mantener la anestesia en un mamífero, y el uso según se ha mencionado previamente en el que el uso comprende además la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico seleccionado entre un agente hipnótico sedante, un analgésico y un agente paralítico.

En la emulsión de acuerdo con la presente invención se pueden administrar varios agentes activos . Los agentes adecuados son aquellos que se pueden administrar por vía parenteral en una emulsión de aceite en agua. Habitualmente estos agentes son compuestos lipófilos y pueden ser, por ejemplo, agentes antifúngicos , anestéticos, agentes antibacterianos, agentes contra el cáncer, antieméticos, agentes que actúan sobre el sistema nervioso tales como propofol, diazepam, esteroides, barbitúricos y preparados vitamínicos .

Método de preparación El agente activo, éster propílico del ácido [4-[(N,N-dietilcarbamoil) metoxi] -3-etoxifenil] acético, Compuesto A, se puede sintetizar según se describe en, por ejemplo, la patente de EE. UU. N.° 6.887.866.

Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar combinando los componentes de la fase acuosa, es decir, el emulsionante, agente modificador de la tonicidad, agua y opcionalmente un aditivo y/o un agente amortiguador (fase acuosa) . A continuación, la mezcla acuosa se dispersa empleando un homogeneizador . El agente activo se combina con el disolvente inmiscible en agua y el agente estabilizante, y se agita hasta que esté homogéneamente dispersado para producir una mezcla de la fase oleosa (fase oleosa) . La fase acuosa se combina con la fase oleosa, con homogeneización, para producir una premezcla de la emulsión gruesa. Esta premezcla se introduce en un homogeneizador, que puede ser un microfluidizador, cebado previamente con agua, y se homogeneiza a presión. La salida del homogeneizador se dirige inicialmente hacia los residuos para eliminar el agua de cebado y a continuación se recoge en un recipiente limpio cuando la corriente se vuelve completamente turbia. El ciclo del homogeneizador se repite para reducir suficientemente el tamaño de las gotas oleosas. A continuación, se deja que la emulsión se enfríe hasta temperatura ambiente y después se ajusta el pH hasta que sea superior a aproximadamente 7, cuando proceda, con una base. A continuación, se hace pasar la formulación farmacéutica a través de un sistema de filtro a temperatura ambiente y/o se trata en un autoclave, para conseguir la esterilización.

La presión empleada en la homogeneización puede variar.

Las presiones pueden estar comprendidas entre 6000 y 24 000 psi .

Los filtros empleados para conseguir la esterilización pueden ser seleccionados por un experto en la técnica y tendrán un tamaño de poro nominal de 0.2 ym.

Para la producción a gran escala, puede ser necesario modificar el método anterior.

Por consiguiente, la invención proporciona además un método para preparar formulaciones farmacéuticas, comprendiendo el método combinar un emulsionante, opcionalmente un agente estabilizante, un modificador de la tonicidad, agua y opcionalmente un agente amortiguador y/o un aditivo, para formar una solución de la fase acuosa; ajustar el pH de la solución de la fase acuosa con una base para obtener un pH superior a aproximadamente 7; combinar el éster propílico del ácido [4- [ (N, N-dietilcarbamoil) metoxi] -3-etoxifenil] acético con un disolvente inmiscible en agua para formar una mezcla de la fase lipídica; añadir la mezcla de la fase acuosa a la fase lipídica y emulsionar la mezcla resultante para formar la formulación farmacéutica. En una modalidad específica del método, el disolvente inmiscible en agua es MCT y el pH se ajusta después de la emulsificación hasta un objetivo de 7; y a continuación se esteriliza la formulación farmacéutica por filtración y/o en un autoclave.

Un experto podría combinar estos materiales en un orden diferente y empleando un equipo de procesamiento diferente para conseguir el resultado final deseado.

Según se describe previamente y en los ejemplos adjuntos, uno de los beneficios principales de incluir lecitina derivada de la soja en la emulsión de la invención es la producción de microgotas que son suficientemente pequeñas para permitir la esterilización por filtración.

Estos beneficios también se podrían obtener empleando emulsiones estabilizadas con polímeros.

Por consiguiente, la invención comprende además un método para preparar una emulsión con un pH de aproximadamente 7, comprendiendo la emulsión el éster propílico del ácido [4 - [ {N, .V-dietilcarbamoil) metoxi] -3-etoxifenil] acético, un disolvente inmiscible en agua y agua, comprendiendo el método incluir un porcentaje en peso de lecitina derivada de la soja comprendido en el intervalo de aproximadamente un 1% p a aproximadamente un 5% p, y donde la emulsión se esteriliza mediante filtración.

En todas las modalidades, el proceso de producción, incluida la esterilización por filtración, da como resultado un producto que está exento de microorganismos viables y que cumple con las pruebas de esterilidad adecuadas de la f rmacopea .

En una modalidad adicional, la emulsión también se puede esterilizar en un autoclave empleando un ciclo estándar de la farmacopea, de forma adjunta o como alternativa a la filtración.

A continuación se proporcionan ejemplos para que la invención descrita en la presente se pueda entender de forma más eficiente. Se debe sobreentender que estos ejemplos se presentan a título meramente ilustrativo y no deben interpretarse como limitantes de la invención de ninguna forma. E emplos La formulación farmacéutica se produjo a diferentes escalas empleando los métodos que se describen detalladamente en los ejemplos a continuación. Los datos analíticos se obtuvieron empleando los mismos métodos generales que se indican a continuación: Análisis del Compuesto A y el contenido de impurezas por cromatografía líquida Se determinó el contenido del Compuesto A, el ácido del Compuesto A y las impurezas totales empleando cromatografía líquida de alta resolución (HPLC, por sus siglas en inglés) . La solución de la muestra se preparó diluyendo la emulsión del Compuesto A con acetonitrilo hasta una concentración objetivo de 1.5 mg/mL del Compuesto A. Se inyectaron 10 µL de muestra en una fase móvil que comprendía ácido trifluoroacético al 0.1% en agua (Eluyente A) / ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo (Eluyente B) , según se define en el programa del gradiente en la tabla a continuación .

Programa del Tiempo % de % de gradiente (min) A B 0 75 25 45 25 75 45.1 5 95 46.1 5 95 46.2 75 25 La fase móvil empieza como un 75% de eluyente A / un 25% de eluyente B en el tiempo cero, a continuación la composición se modifica gradual y linealmente de modo que, después de 45 minutos, la fase móvil comprenda un 25% de eluyente A y un 75% de eluyente B. Después se aplica un gradiente lineal más pronunciado de modo que, después de 45.1 minutos, la fase móvil comprenda un 5% de eluyente A y un 95% de eluyente B. Esta composición se mantiene hasta los 46.1 minutos y después se modifica para obtener un 75% de eluyente A y un 25% de eluyente B a los 46.2 minutos. Tras completar la recogida de los datos a los 33 minutos, la composición del eluyente se mantiene a un 75% de eluyente A / un 25% de eluyente B hasta 52 minutos para reequilibrar la columna.

La separación de las impurezas se llevó a cabo empleando una columna de 10 cm de longitud x 4.6 mm de diámetro interno empaquetada con una fase estacionaria Symmetry C18 de Waters con un tamaño de partícula de 3.5 µp?. La velocidad del flujo de la fase móvil fue de 1.0 mL/minuto, la temperatura se controló a 30°C y la concentración de las impurezas se determinó comparando la absorbancia a 280 nm, medida empleando un detector UV de longitud de onda variable, con la de una solución estándar de referencia externa que comprendía 1.5 mg/mL de Compuesto A en acetonitrilo . En la Figura 1 se muestra el cromatograma de una muestra típica.

La principal impureza detectada fue un producto de degradación hidrolítica, que es un metabolito inactivo del Compuesto A y tiene la siguiente estructura: (ácido [3-etoxi-4- [ {N,V-dietilcarbamido) metoxi] fenil] acético, denominado en lo sucesivo en la presente ácido A) . pH por determinación potenciometrica El pH se determinó empleando un electrodo combinado calibrado empleando un amortiguador de pH 4.01 y un amortiguador de pH 9.21. El electrodo se lavó con metanol y después agua entre mediciones .

Osmolalidad La osmolalidad se determinó mediante la reducción del punto de congelación, empleando un osmómetro Roebling (Hermann Roebling, Berlín, Alemania) calibrado empleando agua purificada y un estándar acuoso de 300 mOsmol/kg.

Tamaño de microgota por espectroscopia de correlación fotónica Se empleó espectroscopia de correlación fotónica (PCS) para determinar la media z de los diámetros de microgota y los índices de polidispersidad para las emulsiones. Se empleó un instrumento BI-9000 de Brookhaven para registrar los datos durante un periodo de 10 minutos con un ángulo de detección de 90°. Las mediciones se realizaron a temperatura ambiente. Los viales de las emulsiones se invirtieron una vez cuidadosamente antes de realizar las mediciones (no se introdujeron burbujas de aire) . Se colocó una pequeña cantidad de emulsión en un tubo de muestra que contenía diluyente (una solución de Compuesto A en agua exenta de partículas) y se invirtió varias veces hasta que adquirió un aspecto homogéneo.

Diámetro volumétrico medio El diámetro volumétrico medio se determinó por sedimentación centrífuga diferencial empleando una centrífuga de discos CPS modelo DC2400. Con el disco girando a 24 000 rpm, el gradiente de densidad del disco se realizó mediante la inyección secuencial a través de un puerto de inyección estándar de alícuotas iguales de 1.6 mL de sacarosa al 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9 y 8% p/p en D20, y a continuación 0.5 mL de dodecano. Se dejó equilibrar el disco durante 25 minutos; durante este tiempo, se instaló un puerto de inyección para el disco de baja densidad. La distribución de los tamaños de partícula de la emulsión del Compuesto A se determinó empleando una concentración de la muestra de 30 µL de emulsión / 1 mL de sacarosa al 20% p/p en D20, frente a un estándar de calibración externo que comprendía polipropileno de 0.4 µp? .

Contenido de glóbulos grandes (% de microgotas > 5 µ??, "PFAT5" ) El contenido de glóbulos grandes se determinó de acuerdo con USP <729> por oscurecimiento de la luz, empleando un analizador óptico de tamaños de partícula AccuSizer 780-APS (Particle Sizing Systems, EE. UU. ) , que utiliza la técnica de determinación óptica de partículas individuales (SPOS, por sus siglas en inglés) . Las mediciones se realizaron en muestras no diluidas de emulsión de Compuesto A, empleando el modo de extinción, que detecta partículas en el intervalo de 1.8 a 400 µtt?. Los resultados se indicaron como el porcentaje ponderado por volumen de grasa superior a 5 µ?? ("PFAT5") y / o como el número medio de partículas > 4.99 µp? / mL .

Contenido de ácidos grasos libres (FFA) por espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RM ) de ?? El contenido de FFA se determinó empleando 1H RMN, comparando la señal de los protones metilénicos de los FFA con la señal de los protones de un estándar interno que comprendía óxido de trifenilfosfina (TPPO) . Se pesaron con precisión aproximadamente 100 mg de emulsión de Compuesto A y 5 mg de TPPO en un vial y se diluyeron con 1.0 mL de metanol D4. Se obtuvo un espectro de XH R N desacoplado homonuclear (>400 MHz) empleando un pulso de 90° a una temperatura de 300 °K. El desplazamiento químico del multiplete de metanol D4 se fijó a 3.30 ppm y la señal de los protones de TPPO a 7.3 -7.6 ppm y la señal de los protones metilénicos de los FFA a 2.21 - 2.26 ppm se integraron con precisión. En la Figura 2 se muestra un espectro típico de 1H RMN y en la Figura 3 se muestra un espectro de XH RMN ampliado.

Contenido de lisofosfatidilcolina por 31P RMN El contenido de lisofosfatidilcolina (LysoPC) se determinó empleando 1H RMN, comparando la señal de 31P para LysoPC con la señal de 31P para un estándar externo que comprendía óxido de trifenilfosfina (TPPO) . Las muestras se prepararon según se ha descrito previamente para el contenido de FFA. Se obtuvo un espectro de 31P RMN sin acoplamiento con protones (>162 MHz) empleando un pulso de 30° a una temperatura de 300 °K. El desplazamiento químico de la resonancia de TPPO se fijó a 34.6 ppm, y esta resonancia y la resonancia de LysoPC a aproximadamente 1.7 ppm se integraron con precisión. En la Figura 4 se muestra un espectro típico de 31P RMN y en la Figura 5 se muestra un espectro de 31P RMN ampliado .

Los materiales enumerados en la tabla siguiente se emplearon en los ejemplos que se presentan a continuación: Ejemplo 1: Evaluación de emulsiones preliminares de Compuesto A (WO2005/009420) Las emulsiones del Compuesto A se prepararon según se define en el Ejemplo 6 de WO2005/009420 con las siguientes composiciones (todos los valores son % p/p) .

La evaluación se llevó a cabo después del almacenamiento en condiciones de refrigeración (2-8 °C) durante aproximadamente 10 meses (lotes 1-3) o aproximadamente 6 meses (lotes 4-6) .

Lote de Aspecto Diámetro Indice de Número medio emulsión medio polidisper- de real 1 (nm) sidad medio 1 partículas > 4.99 µp / mL Lote i Sin > 1 µ?? 3.22 x 10° formación de aceite Lote 2 Microgotas > 1 um 2.22 X 10 grandes de aceite visibles Lote 3 Formación de > i um 1.17 x 10° aceite en la superficie Lote 4 Formación de 274 0.357 8.05 x 10- aceite en la superficie Lote de Aspecto Diámetro índice de Número medio emulsión medio polidisper- de real 1 (nm) sidad medio 1 partículas > 4.99 um / mli Lote 5 Sin > 1 µp? 1.94 x 107 formación de aceite Lote 6 Microgotas 173 0.157 1.15 x 106 de aceite Determinado por espectroscopia de correlación fotónica Se determinó que las muestras hablan sufrido una degradación física considerable, incluida la formación visible de aceite en la superficie y coalescencia . Incluso para las dos muestras que exhibieron un diámetro medio real acorde con los valores presentados en WO2005/009420 , el recuento de glóbulos grandes (número medio de partículas > 4.99 µp? / mL) fue tan elevado que resultaría inaceptable. Basándose en estas consideraciones, se concluyó que las presentaciones farmacéuticas descritas en WO2005/009420 no eran adecuadas para uso clínico.

Ejemplo 2: Producción de una emulsión del Compuesto A mejorada en una escala de 100 g La formulación farmacéutica preparada en el ejemplo a continuación comprende los siguientes componentes: Se ajustó el pH de la emulsión hasta 7 con NaOH 1 M.

El Compuesto A, el aceite y el ácido oleico se pesaron en un vaso de precipitados alargado de 150 mL (para producir la fase oleosa) . A continuación, el vaso de precipitados se agitó manualmente hasta que la fase oleosa adquirió un aspecto homogéneo.

La lecitina, el glicerol y el agua se pesaron en un segundo vaso de precipitados alargado de 150 mL (para producir la fase acuosa) . A continuación, los ingredientes de la fase acuosa se dispersaron empleando un homogeneizador Ultra Turrax T25 a 11 000 rpm durante 1 minuto.

A continuación, el cabezal del homogeneizador se transfirió al vaso de precipitados de la fase oleosa y los ingredientes de la fase acuosa se añadieron y homogeneizaron a 11 000 rpm durante 1 minuto. Esto proporcionó una premezcla de la emulsión gruesa.

A continuación, la premezcla de la emulsión se introdujo en el microfluidizador 120E (previamente cebado con agua) y se sometió a aproximadamente 14 000 psi. La salida se dirigió hacia los residuos hasta que se volvió completamente turbia y a continuación se recogió en un vaso de precipitados limpio y se procesó en cinco ciclos más de microfluidizador antes de recogerla en una botella de vidrio adecuada.

Se dejó que la emulsión se enfriara hasta temperatura ambiente en la botella, antes de ajustar el pH hasta 7 con una solución de hidróxido de sodio 1 M.

La emulsión se hizo pasar a través de un filtro para jeringa (membrana Millipore Express PES, tamaño de poro: 0.22 µp?, n.° de ref: SLGP033RS) , antes de introducirla en viales de vidrio de tipo 1 de 10 mL y recubrirla con nitrógeno.

Los datos analíticos generados para la emulsión se resumen en la tabla a continuación: Determinado por espectroscopia de correlación fotónica Los resultados anteriores demuestran que las microgotas de aceite de la emulsión son muy pequeñas, lo que permite la esterilización por filtración, y están comprendidas dentro del limite de tamaño especificado en USP <729>, lo que indica que son adecuadas para la administración intravenosa.

Ejemplo 3: Producción de una emulsión del Compuesto A mejorada en una escala de 200 g La formulación farmacéutica preparada en el ejemplo a continuación comprende los siguientes componentes : Se ajustó el pH de la emulsión hasta 7 con NaOH 1 M.

El Compuesto A, el aceite y el ácido oleico se pesaron en un vaso de precipitados alargado de 250 mL (para producir la fase oleosa) . A continuación, el vaso de precipitados se agitó manualmente hasta que la fase oleosa adquirió un aspecto homogéneo .

La lecitina, el glicerol y el agua se pesaron en un segundo vaso de precipitados alargado de 250 mL (para producir la fase acuosa) . A continuación, los ingredientes de la fase acuosa se dispersaron empleando un homogeneizador Ultra Turrax T25 a 11 000 rpm durante 2 minutos.

A continuación, el cabezal del homogeneizador se transfirió al vaso de precipitados de la fase oleosa y los ingredientes de la fase acuosa se añadieron y homogeneizaron a 11 000 rpm durante 2 minutos. Esto proporcionó una premezcla de la emulsión gruesa.

A continuación, la premezcla de la emulsión se introdujo en el microfluidizador 120E (previamente cebado con agua) y se sometió a aproximadamente 14 000 psi. La salida se dirigió hacia los residuos hasta que se volvió completamente turbia y a continuación se recogió en un vaso de precipitados limpio y se procesó en 5 ciclos más de microfluidizador antes de recogerla en una botella de vidrio adecuada.

Se dejó que la emulsión se enfriara hasta temperatura ambiente en la botella, antes de ajustar el pH hasta 7 con una solución de hidróxido de sodio 1 M.

La emulsión se hizo pasar a través de un filtro para jeringa (membrana Millipore Express PES, tamaño de poro: 0.22 µp?, n.° de ref : SLGP033RS) , antes de introducirla en viales de vidrio de tipo 1 de 5 mL y recubrirla con nitrógeno.

Los datos analíticos generados para la emulsión se resumen en la tabla a continuación: Los resultados anteriores demuestran que las microgotas de aceite de la emulsión son muy pequeñas, lo que permite la esterilización por filtración, y están comprendidas dentro del límite para microgotas mayores de 5 µp? especificado en USP <729>, lo que indica que son adecuadas para la administración intravenosa.

Ejemplo 4: Producción de una emulsión del Compuesto A mejorada en una escala de 2 kg La formulación farmacéutica preparada en el ejemplo a continuación comprende los siguientes componentes: Se ajustó el pH de la emulsión hasta 7 con NaOH 1 M .

El Compuesto A, el aceite y el ácido oleico se pesaron en un vaso de precipitados alargado de 3 L (para producir la fase oleosa) . A continuación, el vaso de precipitados se agitó manualmente hasta que la fase oleosa adquirió un aspecto homogéneo.

La lecitina, el glicerol y el agua se pesaron en un segundo vaso de precipitados alargado de 3 L (para producir la fase acuosa) . A continuación, los ingredientes de la fase acuosa se dispersaron empleando un homogeneiz dor Ultra Turrax T25 a 22 000 rpm durante 10 minutos.

A continuación, la fase acuosa se añadió a la fase oleosa con agitación a 11 000 rpm y después se obtuvo una premezcla de la emulsión gruesa mezclando a 22 000 rpm durante 10 minutos.

A continuación, la premezcla de la emulsión se introdujo en el microfluidizador 110F (previamente cebado con agua) y se sometió a aproximadamente 7000 - 14 000 psi (48.26 MPa - 96.521 MPa) . La salida se dirigió hacia los residuos hasta que se volvió completamente turbia y a continuación se recogió en un vaso de precipitados limpio y se procesó en 5 ciclos más de microfluidizador antes de recogerla en una botella de vidrio adecuada.

Se dejó que la emulsión se enfriara hasta temperatura ambiente en la botella, antes de ajustar el pH hasta 7 con una solución de hidróxido de sodio 1 M.

La emulsión se hizo pasar a través de un filtro que comprendía un diámetro de poro de 1.2 pm (Pall Kleenpak, membrana de polipropileno) y a continuación a través de un filtro de calidad esterilizante con un tamaño de poro de 0.2 µ?? (Sartorius Sartobran P 500, membrana de acetato de celulosa) , antes de introducirla en viales de vidrio de tipo 1 de 10 mi y recubrirla con nitrógeno.

Los datos analíticos para la emulsión se generaron durante el almacenamiento a 5 °C en un periodo de nueve meses y se resumen en la tabla a continuación. Los datos demuestran que la emulsión presentó una estabilidad suficiente para poder asignarle un periodo de validez de nueve meses a 5 °C.

Datos de estabilidad para la emulsión del Compuesto A mejorada, almacenada a 5 °C Prueba Especificación Inicial 4 13 28 39 semanas semanas semanas semanas Descripción Una emulsión Una emulsión SC SC SC SC homogénea con un homogénea color de blanco blanca a amarillo prácticamente pálido exenta de prácticamente materia exenta de extraña y materia extraña microgotas y microgotas grandes de grandes de aceite aceite Prueba Especificación Inicial 4 13 28 39 semanas semanas semanas semanas Identidad Tiempo de Tiempo de SC SC SC SC por HPLC retención retención coherente con el coherente con del estándar de el del referencia estándar de referencia Análisis 54 - 66 61.9 mg/mL 61.1 61.1 60.8 60.3% (mg/mL) mg/mL mg/mL mg/mL p/p Impureza 0.5% p/p máximo 0.29% p/p 0.28% 0.28% 0.28% 0.28% individual p/p p/p p/p P/P principal impurezas 2.0% p/p máximo 0.68% p/p 0.61% 0.66% 0.70% 0.82% totales3 p/p p/p p/p p/p PH 4.5 - 8.0 6.6 6.2 6.0 5.5 5.0 Recuento de < 0.05% 0.001% 0.001% 0.002% 0.004% 0.002% microgotas grandes (% > 5 um < 0.05%) Osmolalidad Sin prueba 340 346 331 335 341 específica Esterilidad Cumple con EP Cumple E NE NE NE Los datos entre paréntesis representan el número impurezas orgánicas = 0.05% p/p SC Sin cambios NE No evaluado Ejemplo 5: Producción de una emulsión del Compuesto A mejorada en una escala de 2 kg La formulación farmacéutica preparada en el ejemplo a continuación comprende los siguientes componentes : Se ajustó el pH de la emulsión hasta 7 con NaOH 1 .

El Compuesto A, el aceite y la histidina se pesaron en un vaso de precipitados alargado de 3 L (para producir la fase oleosa) . A continuación, el vaso de precipitados se agitó manualmente hasta que la fase oleosa adquirió un aspecto homogéneo.

La lecitina, el glicerol y el agua se pesaron en un segundo vaso de precipitados alargado de 3 L (para producir la fase acuosa) . A continuación, los ingredientes de la fase acuosa se dispersaron empleando un homogeneizador Ultra Turrax T25 a 22 000 rpm durante 10 minutos.

A continuación, la fase acuosa se añadió a la fase oleosa con agitación a 11 000 rpm y después se obtuvo una premezcla de la emulsión gruesa mezclando a 22 000 rpm durante 10 minutos.

A continuación, la premezcla de la emulsión se introdujo en el microfluidizador 110F (previamente cebado con agua) y se sometió a aproximadamente 7000 - 14 000 psi. La salida se dirigió hacia los residuos hasta que se volvió completamente turbia y a continuación se recogió en un vaso de precipitados limpio y se procesó en 5 ciclos más de microfluidizador antes de recogerla en una botella de vidrio adecuada.

Se dejó que la emulsión se enfriara hasta temperatura ambiente en la botella, antes de ajustar el pH hasta 7 con una solución de hidróxido de sodio 1 M, cuando procediera.

La emulsión se hizo pasar a través de un filtro que comprendía un diámetro de poro de 1.2 pm (Pall Kleenpak, membrana de polipropileno) y a continuación a través de un filtro de calidad esterilizante con un tamaño de poro de 0.2 pm (Sartorius Sartopore 2 500, membrana de poliétersulfona) , antes de introducirla en viales de vidrio de tipo 1 de 6 mi y recubrirla con nitrógeno.

Los datos analíticos generados para la emulsión se resumen en la tabla a continuación: Ejemplo 6: Producción de una emulsión del Compuesto A mejorada en una escala de 2 kg La formulación farmacéutica preparada en el ejemplo a continuación comprende los siguientes componentes : El amortiguador del ejemplo a continuación comprende los siguientes componentes: El amortiguador se preparó disolviendo las cantidades adecuadas de hidrogenortofosfato de disodio anhidro y ácido cítrico monohidratado en agua para inyección. El Compuesto A y el aceite se pesaron en un vaso de precipitados y se mezclaron hasta obtener un aspecto homogéneo (para producir la fase oleosa) . Se disolvió Macrogol HS15 en el amortiguador y a continuación se añadió Poloxamer 188 lentamente con agitación enérgica. Se continuó agitando hasta que se disolvió el Poloxamer 188 (para producir la fase acuosa) .

A continuación, la fase acuosa se añadió a la fase oleosa con agitación a 11 000 rpm y después se obtuvo una premezcla de la emulsión gruesa mezclando a 22 000 rpm durante 10 minutos. A continuación, la premezcla de la emulsión se introdujo en el microfluidizador 110F (previamente cebado con agua) y se sometió a aproximadamente 7000 - 14 000 psi. La salida se dirigió hacia los residuos hasta que se volvió completamente turbia y a continuación se recogió en un vaso de precipitados limpio y se procesó en 5 ciclos más de microfluidizador antes de recogerla en una botella de vidrio adecuada.

Se dejó enfriar la emulsión hasta temperatura ambiente en la botella.

La emulsión se hizo pasar a través de filtros que comprendían un diámetro de poro de 1.2 µp? (Pall Kleenpak, membrana de polipropileno) y a continuación a través de un filtro de calidad esterilizante con un tamaño de poro de 0.2 µp\ (Sartorius Sartopore 2 300, membrana de poliétersulfona) , antes de introducirla en viales de vidrio de tipo 1 de 10 mi y recubrirla con nitrógeno.

Los datos analíticos generados para la emulsión se resumen en la tabla a continuación: Los resultados anteriores demuestran que las microgotas de aceite de la emulsión son muy pequeñas, lo que permite la esterilización por filtración, y están comprendidas dentro del límite para microgotas mayores de 5 µ?? especificado en USP <729>, lo que indica que son adecuadas para la administración intravenosa.

Varias modificaciones de la invención, además de las descritas en la presente, serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción precedente. Se pretende que las modificaciones también queden englobadas en el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Cada una de las referencias (incluidos, sin carácter limitante, los artículos de revistas, las patentes estadounidenses y no estadounidenses, las publicaciones de solicitudes de patentes, las publicaciones de solicitudes de patentes internacionales y similares) citadas en la presente solicitud se incorporan a la presente en su totalidad a modo de referencia.

Ejemplo 7: Producción y esterilización de una emulsión del Compuesto A optimizada en una escala de 3 kg La formulación farmacéutica preparada en el ejemplo a continuación comprende los siguientes componentes : Se pesaron las cantidades necesarias de Compuesto A y de aceite de triglicéridos de cadena media (Lipoid MCT PhEur) en un vaso de precipitados (400 mL, forma estándar) y a continuación se agitó para formar una mezcla homogénea (la fase oleosa) .

La L-histidina y el edetato de disodio se pesaron en un segundo vaso de precipitados (3000 mL, forma alargada) , se añadió el agua para inyección y la mezcla se agitó para disolverla empleando un agitador magnético (20 minutos aproximadamente) . Se retiró el agitador magnético y se añadieron la lecitina derivada de la soja (Lipoid S75) y el glicerol, y la mezcla resultante se homogeneizó empleando un Ultra Turrax T25 con cabezal S25N-18G (22 000 rpm, 10 minutos aproximadamente) para formar la fase acuosa.

La fase oleosa se añadió a la fase acuosa con homogeneización lenta y continua (Ultra Turrax, 11 000 rpm, 20 segundos aproximadamente) ; después de completar la transferencia, se continuó la homogeneización (Ultra Turrax, 22 000 rpm, 10 minutos) para producir una emulsión gruesa.

La emulsión gruesa se transfirió a la tolva de un microfluidizador M-110EH-30 configurado con una cámara de interacción recubierta con diamante con un diámetro del canal de 75 µ??. La microfluidización se llevó a cabo en 8 pasos, empleando una presión máxima de 14 000 psi (96.52 MPa) con enfriamiento continuo hasta una temperatura objetivo de 20 °C; los primeros 200 mL de la emulsión del primer paso se descartaron y se utilizó un recipiente de recolección limpio después del primer y el último paso.

La emulsión resultante se filtró a través de un filtro de 1.2 µp? (Pall KA1J012P2) empleando una bomba peristalitica Watson Marlow 505 a 50 rpm.

Se preparó un subióte de viales estériles como se indica a continuación. Se tomó aproximadamente 1 litro del lote de partida y se introdujo en condiciones asépticas en viales (de vidrio de tipo 1 neutro sellados con tapones de goma recubiertos con etilentetrafluoroetileno [ETFE] con cápsula de plástico y aluminio de cierre a presión, volumen de llenado de 5 mL con recubrimiento de nitrógeno) . Estos viales se esterilizaron con autoclave empleando un ciclo estándar de la farmacopea (121 °C / 15 minutos) . Este lote se denominó Lote 1/1.

El resto del lote de partida se esterilizó por filtración con aire 15 psi (9.103 MPa) empleando un filtro de 0.2 µp? (4 filtros Sartopore 2 500 que operaban en paralelo) y a continuación se introdujo en condiciones asépticas en viales según se ha descrito previamente para el Lote 1/1. La mitad de los viales producidos de este modo se denominaron Lote 1/2; el resto se sometió a una esterilización adicional con autoclave según se ha descrito previamente para el Lote 1/1. Este lote se denominó Lote 1/3.

Se preparó un segundo lote de partida empleando el proceso descrito previamente, pero en una escala más reducida (2 kg) y con la adición de burbujeo de nitrógeno durante la elaboración de la fase acuosa, emulsión gruesa y fina. se preparó un subióte de viales estériles como se indica a continuación. Se tomó aproximadamente 1 litro del lote de partida y se introdujo en condiciones asépticas en viales, según se ha descrito previamente para el Lote 1/1. Estos viales se esterilizaron con autoclave empleando un ciclo estándar de la farmacopea (121 °C / 15 minutos) . Este lote se denominó Lote 2/1.

El resto del segundo lote de partida se esterilizó por filtración con nitrógeno (15 psi) empleando un filtro de 0.2 µp? (4 filtros Sartopore 2 500 que operaban en paralelo) y a continuación se introdujo en condiciones asépticas en viales según se ha descrito previamente para el Lote 1/1. Este lote se denominó Lote 2/2.

Se evaluó la estabilidad de estos sublotes como se indica a continuación. Las muestras del Lote 1 se almacenaron con refrigeración (5 °C) , en condiciones a largo plazo (25 °C / 60% de humedad relativa) , en condiciones aceleradas (40 °C / 75% de humedad relativa) y en condiciones de estrés (50 °C / humedad ambiental) . Las muestras del Lote 2 se almacenaron en condiciones aceleradas (40 °C / 75% de humedad relativa) y en condiciones de estrés (50 °C / humedad ambiental solamente) . La evaluación se llevó a cabo antes del almacenamiento, después de 1 mes y después de 3 meses. Los resultados se muestran en las Tablas 1 a 5 a continuación.

Los resultados iniciales indican que el burbujeo durante el procesamiento tuvo poca incidencia sobre los niveles de impurezas. La formulación optimizada fue mejor que la formulación preliminar descrita en O2005/009420 , según muestra en particular el recuento de glóbulos grandes, que se redujo en de uno a dos órdenes de magnitud. Se observó que la esterilización con autoclave dio como resultado un incremento minoritario de los niveles de impurezas y un incremento de la concentración de glóbulos grandes (PFAT5) dentro del límite de USP <729> de un 0.05%. Estos resultados demostraron que la formulación optimizada era adecuada para la esterilización por filtración, autoclave o una combinación de estos dos procesos .

Tabla 1. Estudio de estabilidad para el Lote 1/1 del Ejemplo 7 (sin burbujeo, esterilizado con autoclave) Leyenda : Cumple = Una emulsión homogénea con un color de blanco a amarillo pálido prácticamente exenta de materia particulada extraña y microgotas de aceite visibles. SC = Sin cambiosN/D = No detectadoNE = No evaluado Tabla 2. Estudio de estabilidad para el Lote 1/2 del Ejemplo 7 (sin burbujeo, esterilizado por filtración) Leyenda : Cumple = Una emulsión homogénea con un color de blanco a amarillo pálido prácticamente exenta de materia particulada extraña y microgotas de aceite visibles. SC = Sin cambios N/D =No detectado NE = No evaluado Tabla 3. Estudio de estabilidad para el Lote 1/3 del Ejemplo 7 (sin burbujeo, esterilizado por filtración y autoclave) Leyenda : Cumple = Una emulsión homogénea con un color de blanco a amarillo pálido prácticamente exenta de materia particulada extraña y microgotas de aceite visibles. SC Sin cambios N/D = No detectado NE = No evaluado Tabla 4. Estudio de estabilidad para el Lote 2/1 del Ejemplo 7 (con burbujeo, esterilizado con autoclave) Leyenda : Cumple = Una emulsión homogénea con un color de blanco a amarillo pálido prácticamente exenta de materia particulada extraña y microgotas de aceite visibles.

SC = Sin cambios N/D = No detectado NE = No evaluado Tabla 5. Estudio de estabilidad para el Lote 2/2 del Ejemplo 7 (con burbujeo, esterilizado por filtración) Leyenda : Cumple = Una emulsión homogénea con un color de blanco a amarillo pálido prácticamente exenta de materia particulada extraña y microgotas de aceite visibles. SC = Sin cambios N/D = no detectado NE = no evaluado Se hace constar que, con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (40)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Una emulsión inyectable caracterizada porque comprende : un compuesto de tipo éster del ácido fenilacético sustituido; un disolvente inmiscible en agua; un emulsionante; un modificador de la tonicidad; y agua; y opcionalmente comprende además uno o más de los siguientes componentes seleccionados entre un agente amortiguador del pH, un estabilizante y un aditivo; donde el pH de la emulsión es superior a aproximadamente 7 ; y donde el tamaño medio de microgota de la emulsión es inferior a aproximadamente 200 nm.

2. La emulsión de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de tipo éster del ácido fenilacético sustituido está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente un 0.25% p y aproximadamente un 25% p.

3. La emulsión de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque el compuesto de tipo éster del ácido fenilacético sustituido está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente un 0.25% p y aproximadamente un 15% p.

4. La emulsión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el compuesto de tipo éster del ácido fenilacético sustituido está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente un 1% p y aproximadamente un 10% p.

5. La emulsión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el compuesto de tipo éster del ácido fenilacético sustituido es el éster n-propllico del ácido [3-etoxi-4- [ (N,N-dietilcarbamido) metoxi] fenil] acético .

6. La emulsión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el disolvente inmiscible en agua está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente un 0.1% p y aproximadamente un 50% p.

7. La emulsión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el disolvente inmiscible en agua está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente un 5% p y aproximadamente un 15% p.

8. La emulsión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el disolvente inmiscible en agua es un aceite de origen vegetal, aceite de origen animal, triglicérido de cadena media, triglicérido de cadena larga o aceite semisintético .

9. La emulsión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 8, caracterizada porque el disolvente inmiscible en agua es aceite de soja, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceite de ricino, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de coco, aceite de oliva, un triglicérido de cadena media, un triglicérido de cadena larga, un aceite vegetal hidrogenado, aceite de pescado, vitamina E, escualano o un aceite semisintético, o cualquier combinación de estos.

10. La emulsión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el disolvente inmiscible en agua es un triglicérido de cadena media.

11. La emulsión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque el emulsionante está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente un 0.01% p y aproximadamente un 5% p.

12. La emulsión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque el emulsionante es un éter etoxilado, un éster etoxilado, un aceite etoxilado, un fosfolípido, aceite de ricino (Cremophor) o un derivado polioxietilénico de la vitamina E, o cualquier mezcla de estos.

13. La emulsión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque el emulsionante es lecitina.

14. La emulsión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque el emulsionante es lecitina derivada de la soja.

15. La emulsión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 , caracterizada porque el modificador de la tonicidad está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente un 0.1% p y aproximadamente un 2.5% p.

16. La emulsión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque el modificador de la tonicidad es glicerol, sorbitol, xilitol, manitol, dextrosa, glucosa, polietilenglicol , propilenglicol , sacarosa o lactosa.

17. La emulsión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada porque el modificador de la tonicidad es glicerol.

18. La emulsión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizada porque comprende además un agente amortiguador del pH.

19. La emulsión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada porque el agente amortiguador del pH está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente un 0.01% p y aproximadamente un 10% p.

20. La emulsión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizada porque el agente amortiguador del pH está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente un 0.1% p y aproximadamente un 1% p.

21. La emulsión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizada porque e el agente amortiguador del pH es fosfato de sodio, citrato de sodio, bicarbonato de sodio, L-histidina o TRIS.

22. La emulsión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 21, caracterizada porque comprende además un estabilizante.

23. La emulsión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizada porque el estabilizante está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente un 0.001% p y aproximadamente un 5% p.

24. La emulsión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizada porque el estabilizante está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente un 0.001% p y aproximadamente un 0.05% p.

25. La emulsión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizada porque el estabilizante es un ácido graso, un lípido catiónico o un estabilizante aniónico.

26. La emulsión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizada porque el estabilizante es ácido oleico.

27. La emulsión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizada porque comprende: entre aproximadamente un 1% p y aproximadamente un 10% p de éster n-propílico del ácido [3-etoxi-4- [ (N, N-dietilcarbamido) metoxi] fenil] acético; entre aproximadamente un 5% p y aproximadamente un 15% p de triglicérido de cadena media; entre aproximadamente un 0.01% p y aproximadamente un 5% p de lecitina derivada de la soja; entre aproximadamente un 0.01% p y aproximadamente un 3% p de glicerol; y entre aproximadamente un 0.001% p y aproximadamente un 1% p de ácido oleico.

28. La emulsión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizada porque comprende: entre aproximadamente un 3% p y aproximadamente un 9% p de éster n-propílico del ácido [3-etoxi-4- [ (N,N-dietilcarbamido) metoxi] fenil] acético; entre aproximadamente un 6% p y aproximadamente un 12% p de triglicérido de cadena media; entre aproximadamente un 0.3% p y aproximadamente un 3% p de lecitina derivada de la soja; entre aproximadamente un 0.1% p y aproximadamente un 1% p de L-histidina; entre aproximadamente un 0.001% p y aproximadamente un 0.1% p de edetato de disodio; y entre aproximadamente un 1% p y aproximadamente un 2.5% p de glicerol.

29. La emulsión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, caracterizada porque comprende además un agente hipnótico sedante, un analgésico o un agente paralítico .

30. La emulsión de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque el analgésico es un opioide.

31. Un método para inducir o mantener la anestesia o sedación en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una emulsión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28.

32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque comprende además administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente hipnótico sedante, un analgésico o un agente paralítico.

33. Un método para preparar una emulsión farmacéutica caracterizado porque comprende: combinar un emulsionante, un modificador de la tonicidad y agua, y opcionalmente un aditivo y/o un agente amortiguador, para formar una mezcla acuosa; dispersar la mezcla acuosa para formar una mezcla acuosa dispersada; combinar un agente activo con un disolvente inmiscible en agua y un agente estabilizante para formar una mezcla de la fase oleosa; añadir la mezcla acuosa dispersada a la mezcla de la fase oleosa para formar una premezcla de la emulsión gruesa; homogeneizar la premezcla de la emulsión gruesa a una presión comprendida entre 7000 y 14 000 psi para formar una premezcla de la emulsión gruesa homogeneizada; enfriar la premezcla de la emulsión gruesa homogeneizada y opcionalmente ajustar el pH hasta aproximadamente 7 ; y filtrar la emulsión a través de un sistema de filtro de 0.2 µ??.

34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la emulsión comprende: entre aproximadamente un 1% p y aproximadamente un 10% p de éster p-propílico del ácido [3-etoxi-4- [ (N,N-dietilcarbamido) metoxi] fenil] acético; entre aproximadamente un 5% p y aproximadamente un 15% p de triglicérido de cadena media; entre aproximadamente un 0.01% p y aproximadamente un 5% p de lecitina derivada de la soja; entre aproximadamente un 0.01% p y aproximadamente un 3% p de glicerol; y entre aproximadamente un 0.001% p y aproximadamente un 1% p de ácido oleico.

35. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la emulsión comprende: entre aproximadamente un 3% p y aproximadamente un 9% p de éster n-propílico del ácido [3 -etoxi-4 - [ {N, N-dietilcarbamido) metoxi] fenil] acético; entre aproximadamente un 6% p y aproximadamente un 12% p de triglicérido de cadena media; entre aproximadamente un 0.3% p y aproximadamente un 3% p de lecitina derivada de la soja; entre aproximadamente un 0.1% p y aproximadamente un 1% p de L-histidina; entre aproximadamente un 0.001% p y aproximadamente un 0.1% p de edetato de disodio; y entre aproximadamente un 1% p y aproximadamente un 2.5% p de glicerol.

36. Un método para preparar una emulsión farmacéutica caracterizado porque comprende: combinar un emulsionante, un modificador de la tonicidad, un amortiguador, un agente antimicrobiano y agua, para formar una mezcla acuosa,- dispersar la mezcla acuosa para formar una mezcla acuosa dispersada; combinar un agente activo con un disolvente inmiscible en agua para formar una mezcla de la fase oleosa; añadir la mezcla acuosa dispersada a la mezcla de la fase oleosa para formar una premezcla de la emulsión gruesa; homogeneizar la premezcla de la emulsión gruesa para formar una premezcla de la emulsión gruesa homogenexzada; enfriar la premezcla de la emulsión gruesa homogenexzada y filtrar la emulsión a través de un sistema de filtro de 0.2 µp?; donde la emulsión está constituida esencialmente por: entre aproximadamente un 3% p y aproximadamente un 9% p de éster n-propílico del ácido [3-etoxi-4- [ (N,N-dietilcarbamido) metoxi] fenil] acético ; entre aproximadamente un 6% p y aproximadamente un 12% p de triglicérido de cadena media; entre aproximadamente un 0.3% p y aproximadamente un 3% p de lecitina derivada de la soja; entre aproximadamente un 0.1% p y aproximadamente un 1% p de L-histidina; entre aproximadamente un 0.001% p y aproximadamente un 0.1% p de edetato de disodio; y entre aproximadamente un 1% p y aproximadamente un 2.5% p de glicerol.

37. Un método para preparar una emulsión farmacéutica, caracterizado porque comprende: combinar un emulsionante, un modificador de la tonicidad y agua, y opcionalmente un agente amortiguador, un estabilizante y/o un aditivo, para formar una solución de la fase acuosa; ajustar el pH de la solución de la fase acuosa con base hasta obtener un pH superior a aproximadamente 7; combinar el éster n-propílico del ácido [3-etoxi-4- [ (N, N-dietilcarbamido) metoxi] fenil] acético con un disolvente inmiscible en agua para formar una mezcla de la fase lipídica,- añadir la mezcla de la fase acuosa a la mezcla de la fase lipídica y emulsionar la mezcla resultante para formar la emulsión farmacéutica,- y filtrar la emulsión farmacéutica.

38. Un método para esterilizar una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, caracterizado porque se realiza por filtración empleando un filtro de 0.2 mieras y/o con un autoclave empleando un ciclo estándar de la farmacopea.

39. El uso de una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en la elaboración de un medicamento para emplear en la inducción o mantenimiento de la anestesia o sedación en un mamífero.

40. El uso de una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en la inducción o mantenimiento de la anestesia o sedación en un mamífero.