KR20170071467A - 동결 융해를 견딜 수 있는 지방 유제에 고농도 글리세린의 응용 - Google Patents

동결 융해를 견딜 수 있는 지방 유제에 고농도 글리세린의 응용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 지방유제 영역에 속하며, 특히 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제에 고농도 글리세린의 응용 및 일종의 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제에 관한 것이다. 상기 고농도 글리세린은 유제 배합 성분 중 함량이 ≥3w/v%인 글리세린을 말한다. 그 최대 용량은 유제 배합 성분 총량의 50w/v%이다. 유제 배합 성분 중에서 오일 용액이 차지하는 총량이 2%-30w/v%이면, 글리세린 용량은 유제 속 오일 양의 1/3보다 많거나 같다. 본 발명은 또 약물로 만들어진 약물 함유 유제를 추가할 수도 있다. 기존의 기술과 비교하여, 본 발명이 제공하는 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제는 저온의 동결 융해를 견딜 수 있어 제품의 운송, 저장과 사용 과정 중에 겪는 온도 조건의 변화로 인해 발생하는 약품의 안정성 등 문제를 방지하여 안전하게 약품을 사용할 수 있는 동시에 운송과 저장 조건의 요구사항을 낮추어 약물의 사용 원가를 대폭 줄인다.

Description

동결 융해를 견딜 수 있는 지방 유제에 고농도 글리세린의 응용{Application of Large-Dose Glycerinum in Freeze-Thawing Tolerable Lipid Emulsion}
본 발명은 지방유제 영역에 속하며, 특히 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제에 고농도 글리세린의 응용 및 일종의 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제에 관한 것이다.
1961년 스웨덴의 Wretlind 교수는 대두유와 계란노른자 레시틴을 이용해 최초로 정맥에 사용할 수 있는 지방유제 개발에 성공하며 지방유제의 비경구 영양 응용 분야에서 이정표를 세웠다. 최초로 정맥 영양 수액에 응용된 지방유제는 임상에서 이미 반세기 동안 응용되면서 음식을 섭취할 수 없거나 심각한 영양 결핍 환자에게 에너지와 필요한 필수지방산을 공급하였다. 현재 시장에 출시된 지방유 주사액은 긴사슬 지방유 주사액, 중간/긴사슬 지방유제 주사액과 구조적 지방유 주사액 등이 있으며, 국내에는 총 100여 개의 배치, 20여 업체가 생산을 승인받았다. 또한 지방유제는 약물 생체 이용률/또는 표적화를 향상시키는 전달체로 사용되어 독성을 줄이고 자극을 감소시키며, 항암제, 항균제 및 심뇌혈관 질환 등을 치료하는 약물에도 광범위하게 응용되고 있다. 오늘날까지 국내외에는 디아제팜 주사 유제, 프로포폴 주사 유제, 퍼플루오로카본 주사제, 에토미데이트 주사 유제, 프로스타글란딘 주사 유제, 복합 지용성 비타민 주사 유제와 덱사메타손 팔미테이트 등과 같은 여러가지 유제 제품이 이미 출시되어 있다. 사실상 모든 지성 물질은 모두 유제로 만들 수 있으며, 중국 발명 특허(ZL 200510046592.1)는 복합 유화제를 사용해 여과 살균될 수 있는 한약이나 동식물 휘발성 오일이나 그리스 유제로 만듬에 따라서 휘발성 물질의 살균 안정성을 확보하였고, 대량의 비이온성 계면활성제의 첨가제를 향상시켰다. 약물 함유 지방유제 방면의 연구 보고도 도세탁셀 유제, 복합 자바니카 오일 유제, 진세노사이드 C-K유제, 강황 오일 유제, 시노부포탈린 유제, 마늘 오일 유제, 아시클로버 유제, 지도부딘 팔미테이트 유제, 쿠르쿠모르 유제, 이트라코나졸 유제, 셀러리 A 프라임 유제, 프로스타글란딘 E1 유제, 니모디핀 유제, 탄시논IIA 유제, 프로포폴 화합물 서브마이크론 유제, 케토프로렌 이소프로필 에스테르 유제, 시호 휘발성 오일 유제, 비타민 E 유제, 비타민 K1 유제, 코엔자임 Q10 유제 등과 같이 비교적 많다.
상업적 지방유 처방 배합을 포괄적으로 살펴본 후, 상업적 지방유 중의 인지질 종류와 용량은 모두 만장일치로 계란노른자 레시틴(EPC)을 선택하였고, 개별 지방유(Liposyn III 30 (contains 30% soybean oil, 1.8% egg phosphatides and 2.5% glycerin pH 8.4 (6.0 to 9.0)를 제외한 대부분의 EPC 용량이 1.2%라는 매우 흥미로운 사실을 발견했다. 우리는 또 지방유 중의 글리세린 용량도 20%의 지방유 주사액(쓰촨 커룬 제약회사)의 글리세린 2.2%, 30% 지방유 주사액(시안 리방 제약회사)의 1.67% 글리세린, 중간 긴사슬 지방유 주사액(독일/비브라운 메디컬(수저우)유한공사)의 LM-20-2.5, 10% LCT, 10% MCT, 1.2% EPC, 2.5% 글리세린, 구조적 지방유 주사액(우시 화뤠이 제약회사)의 STG-20-2.2, 20%STG, 1.2%EPC, 2.2% 글리세린, 피시 오일 지방유 주사액(OMEGAVEN, 화뤠이 제약회사)의 글리세린 2.5%처럼 2.5%를 초과하지 않는다는 사실도 알게 되었다. http://www.rxlist.com/검색을 통해 확인한 정맥 주사 지방유제는 Liposyn II(20%）(10% 홍화유, 10% 대두유, 1.2% EPC와 2.5% 글리세린 함유), Liposyn II(10%）（5% 홍화유, 5% 대두유, 1.2% EPC와 2.5% 글리세린 함유）, Liposyn III(10%)（10% 대두유, 1.2% 계란노른자 레시틴, 2.5% 글리세린 함유）, INTRALIPID®(20%) (20% 대두유, 1.2% 계란노른자 레시틴과 2.25% 글리세린 함유）, INTRALIPID®（10%）（10% 대두유, 1.2% EPC와 2.25% 글리세린 함유）, CLINOLIPID(20%）（16% 올리브 오일, 4% 대두유, 1.2% EPC, 0.03% 올레산 나트륨과 2.25% 글리세린 함유）를 포함하며, 이 제품 속의 글리세린 함량 역시 2.5%를 초과하지 않았다. 약물 함유 지방유제(약물 전달 유제)에서의 그 처방 배합도 프로포폴 유제(프로포폴 에멀젼)의 처방 배합은 10% 대두유, 1.2% 계란노른자 레시틴, 2.25% 글리세린과 0.005% EDTA-2Na이고, 클레비디핀 부티레이트 유제(Cleviprex)의 처방 배합은 20% 대두유, 1.2% 계란노른자 레시틴, 0.03% 올레산, 2.25% 글리세린과 0.005% EDTA-2Na이며, VITALIPID N 성인과 어린이 타입(비타민 A등의 활성성분만 다름) 처방 배합은 10% 대두유, 1.2% EPC와 글리세린 2.2%인 것과 같이 상황이 유사하다.
종합하면, 기존의 지방유와 관련있는 제품 중에서 인지질 용량(1.2%, 1.8%)과 글리세린 용량(1.67%, 2.2%, 2.25%, 2.5%)은 관례로서, 즉, 인지질 용량은 기본적으로 1.2%이고(일부는 1.8%), 글리세린 용량은 2.5%를 초과하지 않는다는 것을 어렵지 않게 알 수 있다. 이는 시안 리방이 생산한 30% 대두유 지방유 중의 글리세린 용량이 1.67%이나, 마찬가지로 30% 대두유를 함유한 Liposyn III 30 지방유의 그 글리세린 용량은 도리어 2.5%인 것처럼 연구자 생산자가 이러한 제품에 대해 상세한 연구를 진행한 적이 없기 때문에, 이렇게 이해할 수 없는 현상이 불가피하게 발생했다는 것을 설명하는 것이다. 더 흥미로운 점은 모든 지방유 제품 중의 글리세린 용량은 2.5%를 초과한 적이 없다는 점이다. 즉, 제품 개발 과정에서 글리세린을 단지 삼투압 조절제로만 사용했기 때문에, 지방유의 삼투압이 임상요구에 부합되기만 하면 되는 것이었다. 보통 임상의 일반적 대용량 주사액의 삼투압은 5% 포도당 주사액(1개 삼투압)과 10% 포도당 주사액(2개 삼투압)인 것처럼 1~2개 삼투압이고, 글리세린의 등장성 농도는 2.5%이며(1~2개 삼투압의 글리세린 농도는 2.5%~5.0%이다), 유상 유화액적이 생성하는 삼투압 값을 결합시키기 때문에, 지방유 중의 글리세린 첨가량이 2.5%를 초과하지 않고, 첨가량이 비교적 마음대로인 것이다.
그밖에 재인식해야 할 또 하나의 성분인 인지질은 이론적으로 유제 표면이 유화제(인지질) 분자로 완전히 뒤덮일 때, 유제는 가장 안정적인 상태에 도달할 수 있다. 유제 입자 사이즈, 오일의 용량 및 인지질 분자 머리 부분의 표면적은 모두 유화액적 표면을 완전히 덮기 위해 필요한 인지질(유화제) 용량에 영향을 준다. 일반적으로 인지질 머리 그룹 표면적은 약 0.3~0.5nm2이고(심지어 자료에는 0.75nm2 Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 37 (2004) 43-47로 보고되어 있다), 상업적 지방유의 입경은 300nm로 설정되어 있으며(대부분의 유제 입경은 200~300nm이다), 0.3 nm2, 0.4nm2와 0.5 nm2에 따라 계산하면 10% 유제에 필요한 인지질 양은 각각 0.938g%（0.3nm2）, 0.705g%（0.4nm2）와 0.56g%（0.5nm2）이고, 20% 유제에 필요한 인지질 양은 각각 1.88g%（0.3nm2）, 1.4g%（0.4nm2）와 1.1g%（0.5nm2）이며, 30% 유제에 필요한 인지질 양은 각각 2.8g 인지질%（0.3nm2）, 2.1g%（0.4nm2）와 1.6g%（0.5nm2）이다. 매우 명백하게 상이한 머리 그룹 표면적에 따라 계산하여 필요한 인지질 양은 서로 다르고, 또 인지질 용량 역시 오일 양에 따라 다르다. 현재 상업적 지방유의 인지질 EPC농도(인지질 용량)은 모두 1.2%로 일정한 비합리성을 가지고 있다. 인지질 용량이 고정되면 유화액적의 유화 분산에 소모 사용되는 인지질 양은 오일 양의 감소를 따라 감소되고, 남는 인지질은 물 속에서 리포좀을 형성한다. Haumont D등은 저서에서(Effect of liposomal content of lipid emulsions on plasma lipid concentrations in low birth weight infants receiving parenteral nutrition. J Pediatr. 1992 Nov;121(5 Pt 1):759-63.）상업적 10% 지방유 중에 함유된 리포좀은 20% 지방유의 두배이며(비고： 10% 지방유와 20% 지방유 중의 인지질 함량은 모두 1.2%로 동일하다), 미숙아의 혈장지질에 더 큰 변화를 일으키기 때문에, 20% 지방유 사용을 권장한다고 밝혔다.
기존의 기술에 대해 말하자면, (일반/영양형) 지방유 주사액이든 약물 함유 지방유제이든 냉동되면 그 구조가 파괴되어 부유나 물의 성층화 현상이 나타나서 유제의 효력이 사라진다. 즉 동결 융해를 견딜 수 없기 때문에, 기존의 상업적 유제 설명서 주의사항에는 모두 “일단 냉동되면 다시 사용할 수 없습니다”라는 문구가 명시되어 있으며, 그 보존 온도는 0℃보다 낮으면 안된다(일반적으로 4℃-8℃). 중국 대부분 지역의 겨울철 기온은 모두 0℃ 이하이고, 일부 지역은 -30℃ 이하이기 때문에, 상업적 유제는 운송과 보관 시에 반드시 “특수 시스템”, 즉 “콜드체인”의 보호를 받아야만 한다. 비록 중국 발명 특허 (일종의 동결 융해를 견딜 수 있는 유제 플랫폼, 신청번호 : 201210455782.9)에서 복합 유화제에 부동액을 추가하여 동결 융해 시험을 견딜 수 있는 유제를 얻었지만, 제공한 처방에는 지방유제 고전적 유화제 인지질 이외에 비인지질 유화제를(HS15) 함유하고 있고, 또 부동액도 첨가해야 하기 때문에 처방이 매우 복잡하며, 비인지질 유화제 및 부동액의 추가는 반드시 약물 안전성에 대한 후속 연구 품질과 복잡성을 야기할 수밖에 없다. 지금까지 국내외에는 동결 융해를 견딜 수 있는 영양 지방유 및 약물 전달 지방유 제품이 아직 없다.
기존의 기술에서, 30% 유화제 중에 종종 보조 유화제 올레산/올레산 나트륨을 첨가하여 제제의 물리적 안정성을 증가시킨다. 그러나 발명자는 비록 올레산 나트륨을 첨가할지라도 동결 융해 파괴에 길항할 수 없다는 것을 발견했다. 비록 (Lipid emulsions as a novel system to reduce the hemolytic activity of lytic，agents: mechanism of the protective effect European Journal of Pharmaceutical Sciences 9 (2000) 285-290）연구에서 유제가 올레산의 용혈성 문제를(0.005%의 올레산 나트륨이 100% 용혈을 일으킨다) 해결할 수 있다고 밝혔지만, 만약 유화액적 표면이 인지질과 글리세린으로 완전히 덮여지지 않으면, 처방 중에 올레산/올레산 나트륨을 첨가한 지방유는 여전히 용혈 리스크가 존재하게 된다. 강조하고 싶은 것은 10%, 20%, 30% 지방유의 파괴 정도가 점차 증가하는 것처럼 유제 중에 오일 농도가 높을수록 파괴되기 쉽다는 점이다.
상기 기존의 기술에 존재하는 단점과 결점, 즉 기존 지방유제에 존재하는 동결 융해를 견딜 수 없고, 상용성 변화 및 큰 입자의 응집 등의 문제에 대해, 본 발명의 목적은 기존의 지방유제가 동결 융해를 견딜 수 있는 특성을 가질 수 있는 일종의 방법을 제공함으로써, 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제를 제공하는 데에 있다.
본 발명의 발명 목적을 실현하기 위해, 발명자는 아래의 기술 방안을 제공한다.
동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제에 고농도 글리세린의 응용에서, 그 중 상기 고농도 글리세린은 유제 배합 성분 중 함량이 ≥3 w/v%인 글리세린을 말한다.
오늘날 유제에서 글리세린의 작용은 단지 삼투압 조절에만 국한되어 있고, 글리세린의 기타 가치는 무시되었으며, 지방유제의 일반적인 문제 해결 방면에 있어서의 글리세린 관련 연구가 아직 없다. 그러나 동결 융해 방면 문제, 착물 문제, 입자 응집 문제 등과 같은 이러한 문제는 임상응용 과정 중에서 반드시 직면해야 하고 해결이 필요한 문제이다. 본 발명은 광범위한 연구의 기반에서 뜻밖에도 유제 중의 글리세린이 삼투압 조절 작용 이외에도, 기존의 일반적인 용량을 초과하는 글리세린을 사용하면, 수많은 의외의 효과를 가져와서 상기 문제를 해결할 수 있다는 것을 발견했다. 예를 들어, 기존의 상업적 지방유제 및 약물 전달 유제 중의 글리세린 함량을 3w/v%/로 증가시키거나 3w/v%보다 크게 하면, 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제를 얻을 수 있다 (비고 : 병원에서 구매할 수 있는 지방유제는 모두 동결 융해 파괴에 길항할 수 없다). 그러나 글리세린의 용량이 클수록 좋다는 것은 결코 아니며, 제제 중에 글리세린의 용량이 40%(w/v%)를 초과하면 시스템 중의 입경 분포가 균일하게 감소한다는 것도 발견했다.
본 발명은 약물을 함유하거나 약물을 함유하지 않은 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제로 정맥 주사나 복용에 사용되는 지방유제의 제조에 사용된다.
최적화 방안으로서, 본 발명의 상기 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제에 고농도 글리세린의 응용에 근거하여, 그 중 상기 고농도 글리세린의 유제 배합 성분 중 함량은 ≥3w/v%이고, 그 최대 용량은 유제 배합 성분 총량의 50w/v%이다. 최적화는 5-40%, 더 최적화는 7.5-30%，가장 최적화는 7.5%-15%이다.
최적화 방안으로서, 본 발명의 상기 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제에 고농도 글리세린의 응용에 근거하여, 그 중 상기 동결 융해를 견딜 수 있는 유제 배합 성분은 기존의 고전적 유제 처방에 기초한 주요 관심 오일과 글리세린의 비율에서, 그 중 유제 배합 성분에서 오일 용액이 차지하는 총량이 2%-10w/v%일 때, 글리세린 용량은 유제 중 오일 양의 1/3보다 많다.
최적화 방안으로, 본 발명의 상기 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제에 고농도 글리세린의 응용에 근거하여, 그 중 상기 동결 융해를 견딜 수 있는 유제 배합 성분은 기존의 고전적 유제 처방에 기초한 주요 관심 오일과 글리세린의 비율에서, 그 중 유제 배합 성분 중에서 오일 용액이 차지하는 총량이 10%-30w/v%일 때, 글리세린 용량은 유제 중 오일 양의 1/3보다 많거나 같다.
본 발명은 또 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제를 제공하며, 그 배합 성분은 오일 용액, 글리세린, 인지질과 물을 포함하고, 그 중 유제 배합 성분 중에서 상기 글리세린의 함량은 ≥3 w/v %이다.
최적화 방안으로서, 본 발명의 상기 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제에 근거하여, 그 중 상기 글리세린의 최대 용량은 유제 배합 성분 총량의 50 w/v%이다. 최적화는 5-40%，더 최적화는 7.5-30%, 가장 최적화는 7.5%-15%이다.
최적화 방안으로서, 본 발명의 상기 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제에 근거하여, 그 중 상기 오일 용액이 유제 배합 성분 총량의 2%-10w/v%일 때, 글리세린 용량은 유제 중 오일 양의 1/3보다 많거나 같다.
최적화 방안으로서, 본 발명의 상기 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제에 근거하여, 그 중 상기 오일 용액이 유제 배합 성분 총량의10%-30w/v%일 때, 글리세린 용량은 유제 중 오일 양의 1/3보다 많거나 같다.
최적화 방안으로서, 본 발명의 상기 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제에 근거하여, 그 중 상기 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제의 배합 성분은 또 pH조절제를 포함하며, 상기 pH조절제 용량은 상기 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제의 pH값을 4.5~10.1로 조절한다.
최적화 방안으로서, 본 발명의 상기 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제에 근거하여, 그 중 상기 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제의 배합 성분에는 또 산화 방지제를 추가할 수 있다.
본 발명에서, 상기 오일 용액은 식물성 오일, 동물성 오일, 휘발성 오일, 합성 오일의 일종이거나 몇가지의 혼합물에서 선택한다. 상기 식물성 오일은 대두유, 올리브 오일, 해바라기씨 오일, 홍화유, 티 오일, 옥수수 오일, 면실유, 피넛 오일, 정제 아몬드 오일, 참기름, 자바니카 오일, 보리 커널 오일 이인 오일, 들기름, 달맞이꽃 오일, 씨벅톤 오일을 포함하고, 휘발성 오일은 강황 오일, 엘레멘, 천궁 오일, 마늘 오일, 안젤리카 오일, 영지 포자 오일, 셀러리 종자 오일을 포함하며, 동물성 오일은 피시 오일, 물개 오일, 새우 오일을 포함하고, 합성 오일은 중간사슬 중성지방(MCT), 구조적 오일(STG) 등을 포함한다.
본 발명에서, 인지질은 천연 인지질, 반합성 인지질과 전체 합성 인지질을 포함한다. 그 중 천연 인지질은 대두 레시틴(SPC), 포스파티딜콜린(EPC), 스핑고미엘린(SM)에서 선택하며, 최적화는 포스파티딜콜린(EPC)이다. 반합성 인지질은 하이드로제네이티드 대두 포스파티딜콜린(HSPC)과 하이드로제네이티드 계란노른자 레시틴(HEPC)에서 선택하고, 전체 합성 인지질은 DOPC, DOPG, DPPC, DPPG, DSPC, DSPG, DMPC와 DMPG 등에서 선택한다.
본 발명에서, 상기 pH 조절제는 무기산(염산, 인산, 탄산), 유기산(아세트산, 타타르산, 시트르산, 말산, 옥살산, 젖산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아스파르트산, 글루탐산, 글리신, 알라닌, 류신, 이소류신, 발린, 시스틴, 시스테인, 메티오닌, 트레오닌, 세린, 페닐알라닌, 타이로신, 트립토판, 프롤린, 메티오닌, 히드록시프롤린), 무기 염기(수산화 나트륨), 유기 염기(아스파라긴, 글루타민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 베타인) 및 상응하는 소디움 염(인산수소이나트륨, 인산이수소나트륨, 인산 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산수소 나트륨, 아세트산 나트륨, 타르타르산 나트륨, 시트르산 나트륨, 말산 나트륨, 옥살산 나트륨, 젖산 나트륨, 푸마르산 나트륨, 말레산 나트륨과 숙신산 나트륨) 등에서 선택한다.
본 발명에서, 상기 산화 방지제는 아황산염, 중아황산염, 피로아황산염, 디티오카르밤산염, 아스코르브산, 아스크로브산 팔미테이트, 시스틴, 토코페롤, 비타민 E, 갈산 프로필, 부틸 하이드록시 아니솔, 부틸레이티드 하이드록시톨루엔, EDTA-2Na와 EDTA 칼슘 나트륨에서 선택한다.
본 발명에서, 상기 정수는 정제수, 증류수, 주사용 증류수, 주사용 살균 증류수 등의 일종이며, 그 용량은 오일, 글리세린, 인지질, pH 조절제, 산화 방지제가 차지하는 비율 이외의 남는 양이다.
본 발명의 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제는 약물을 함유한 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제일 수 있으며, 그 중 상기 약물은 덱타메타손 팔미테이트, 코엔자임 Q10, 프로포폴, 아니솔, 아사론, 엘레멘, 커큐민, 탄시논 IIA, 프로스타글란딘 E1, 리마프로스트, 케토프로펜 이소프로필, 말로틸레이트, 비타민 K1, 쿠쿠르비타신 E에서 선택한다. 약물을 함유한 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제 중에서, 글리세린의 용량은 ≥4.5 w/v %이고, 최대 양은 유제 총량의 40%이며, 최적화는 5%-40%，더 최적화는 5%-30%, 가장 최적화는 5%-20%이다.
기존 기술과 비교하여 본 발명의 유익한 효과는 다음과 같다.
1. 본 발명이 제공하는 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제는 유제 제품의 운송, 저장과 사용 과정 중에서 발생할 수 있는 온도 조건 변화로 인한 약품 안정성 등의 문제를 방지하여 안전하게 약품을 사용할 수 있게 하는 동시에, 운송과 저장 조건의 요구사항을 감소시켜 약물 사용 원가를 대폭 줄인다.
2. 본 발명이 제공하는 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제는 유제의 흔들림 안정성을 향상시킬 수 있다.
3. 본 발명이 제공하는 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제는 글리세린의 첨가량을 증가시키면, 유제 살균 전후의 pH 변화가 감소되고 유제 pH 수치의 조절성을 증가시킨다. 또한 유제가 금속 이온의 파괴 작용에 길항하고, 산업용 대량 생산 조건 제어에 유익하며, 유제와 금속 이온의 상용 안정성에도 도움이 된다.
4. 본 발명이 제공하는 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제는 통례를 벗어난 글리세린 농도를 사용하고, 글리세린 함량을 3%보다 많거나 동일하게 증가시킴으로써, 약물 함유 지방유제 중의 약물의 화학적 안정성을 향상시킨다.
5. 본 발명이 제공하는 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제는 특히 플라스틱 재질 용기의 상용성에서 PFAT5를 낮출 수 있음에 따라서, 제품 품질과 약품 사용 안전성을 향상시킨다. 특히, 신생아/노인의 약품 사용 안전성을 향상시킨다(노인의 줄어든 혈관 탄력성, 모세혈관 협착/심지어 일부 경색은 큰 유제 입자(PFAT5)의 영향을 더 잘 받는다).
6. 본 발명이 제공하는 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제는 기존의 지방유제 처방 기초 상에 처방의 기존 성분인 글리세린의 용량만 간단하게 증가시키고, 기존 처방 이외의 기타 성분을 첨가할 필요가 없기 때문에, 간단하고 편리하며, 기술이 발전하면 산업화 생산을 쉽게 실현할 수 있다.
아래는 실시예를 결합시킨 본 발명의 내용에 대한 구체적 설명이다. 본 발명의 실시예는 아래의 실시예에 국한되지 않으며, 본 발명에 대해 행하는 임의 형식의 변경과/또는 수정은 모두 본 발명의 보호 범위에 속한다는 것을 이해해야 한다.
본 발명에서, 특별히 지칭하는 것이 아니라면, 모든 부분, 백분율은 모두 중량 단위이고, 모든 장비와 원료 등은 모두 시중에서 구매할 수 있거나 본 산업에서 일반적으로 사용할 수 있는 것이다. 만약 특별한 명시가 없다면, 실시예에서 사용한 방법은 본 분야의 일반적인 기술이다.
설명 :
동결 융해 시험에서, 작자는 동결 융해 안정성 상수 KF를 평가 지표로 그 동결 융해 안정성을 판단하였으며, 공식은 다음과 같다.
Figure pct00001
그 중, KF는 유제의 동결 융해 안정성 상수이다. n=m+1은 동결 융해 시험 중 입경을 측정한 총 횟수이다.
Figure pct00002
은 동결 융해 시험에서 측정한 입경을 표시한다.
Figure pct00003
는 동결 융해 시험에서 측정한 입경의 평균치를 표시한다. KF값이 작을수록 쿠쿠르비타신 경구 지질 나노 유제의 동결 융해 안정성이 좋아진다. 반대이면 나빠진다.
실험예
실험예 1 상업적 지방유의 동결 융해 안정성 및 흔들림 안정성
일. 동결 융해 안정성
상업적 지방유 제품, 20% 지방유 주사액(20%LCT, 1.2%EPC, 2.2% 글리세린, 쓰촨 커룬 제약회사, L-20-2.2로 기재), 30% 지방유 주사액(30%LCT, 1.2%EPC, 1.67% 글리세린, 시안 리방 제약회사, L-30-1.67로 기재), 중간 긴사슬 지방유 주사액(10%LCT, 10%MCT, 1.2%EPC, 2.5% 글리세린, 독일/비브라운 메디컬(수저우)유한공사, LM-20-2.5로 기재), 구조적 지방유 주사액(20%STG, 1.2%EPC, 2.2% 글리세린, 우시 화뤠이 제약회사, STG-20-2.2로 기재)와 피시 오일 지방유 주사액(OMEGAVEN）10% 정제 피시오일(fish), 글리세린 2.5%, 계란노른자 레시틴 1.2% 함유(F-10-2.5，화뤠이 제약회사)를 -20℃ 조건 하에 놓고 12~24 시간동안 냉동시킨 후에, 20℃ 조건에서 3~6 시간마다 한 번씩 순환시켜서 그 입경을 측정한다.
동결 융해 시험에서, 발명자는 동결 융해 안정성 상수 KF를 평가 지표로 그 동결 융해 안정성을 판단하였으며, 결과는 표 1과 같다.
상업적 지방유의 동결 융해 안정성 외관
L-20-2.2 L-30-1.67 LM-20-2.5 STG-20-2.2 F-10-2.5
소량 파괴 대량 파괴, 부유와 성층 부유 부유와 성층 소량 파괴
이로부터 알 수 있듯이, 상업적 지방유는 동결 융해를 견딜 수 없다.
실험예 2 글리세린의 용량이 다르면 20% 지방유 주사액의 동결 융해 안정성을 개선한다
상업적 20% 지방유 주사액(L-20-2.2，기본 배합 20%LCT, 1.2% EPC, 2.2% 글리세린, 쓰촨 커룬 제약회사）1병을 3mL 페니실린병에 2mL씩 총 16병으로 나누어 담든다. 추가법을 사용해 그 중 서로 다른 글리세린 양을 첨가하여 제제 속에서 글리세린이 차지하는 중량 체적비를 각각 2.2%, 5%, 7.5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%로 각 비율당 두개씩 만든 후, 모두 실온 하에서 20min동안 자기 교반시켜서 제제의 절반은 직접 동결 융해 안정성 시험을 진행한다. 첨가하는 글리세린이 지방유 주사액 속에서 충분히 혼합될 수 있도록, 우리는 나머지 절반의 글리세린 용량이 다른 지방유 주사액을 100℃, 30min동안 회전 살균을 진행한 후, 다시 동결 융해 안정성 시험을 진행하였으며, 결과는 표 2, 표 3과 같다.
융해 안정성 결과
2.2% 5% 7.5% 10% 20% 30% 40% 50%
MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV
0 296.6 0.560 299.5 0.549 293.6 0.602 299.9 0.515 313.1 0.519 293.9 0.481 302.0 0.523 323.5 0.656
1 458.6 0.535 253.9 0.593 298.0 0.632 292.7 0.542 293.4 0.558 292.6 0.583 297.9 0.584 303.2 0.614
2 부유 320.2 0.516 311.5 0.499 301.0 0.422 314.2 0.452 307.4 0.479 312.0 0.456 309.4 0.615
3 성층 310.9 0.515 311.8 0.565 320.9 0.519 315.3 0.474 318.4 0.546 317.3 0.540 313.8 0.611
Kf ∞ 9.93 3.07 3.98 3.38 4.03 2.90 2.73
글리세린 용량이 다른 상업적 20% 지방유 주사액(L-20)의 살균 후 동결 융해 안정성 결과
2.2% 5% 7.5% 10% 20% 30% 40% 50%
MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV
0 305.9 0.586 304.2 0.542 272.4 0.590 295.4 0.548 305.4 0.542 286.6 0.612 318.6 0.517 308.0 0.644
1 성층 296.2 0.574 271.7 0.611 292.1 0.491 291.7 0.542 283.9 0.556 291.6 0.569 317.5 0.615
2 성층 360.2 0.408 291.3 0.374 300.2 0.322 295.4 0.311 299.5 0.363 304.4 0.392 313.3 0.628
3 성층 383.9 0.431 282.1 0.422 311.5 0.530 316.7 0.513 309.6 0.441 322.7 0.471 316.7 0.660
Kf ∞ 12.71 3.31 2.83 3.71 4.05 4.58 1.38
위의 결과에서 알 수 있듯이, 상업적 20% 지방유 주사액(L-20) 자체는 동결 융해 시험을 견딜 수 없으며, 유제 중의 글리세린 함량을 5%~50%(w/v)로 증가시키면, 얻는 지방유 주사액은 최소 3회의 동결 융해 시험을 견딜 수 있지만, 50% 글리세린 농도는 CV를 너무 크게 만든다. 즉, 입경 분포가 균일하지 못하기 때문에, 후속 연구에서는 글리세린 농도 최고치를 40%(w/v%)로 선택했다.
살균 전후 제제의 동결 융해 안정성 상수 KF에 뚜렷한 차이가 없다는 것은 추가법을 통해 글리세린을 첨가하고 실온 하에서 20min동안의 교반이 글리세린을 지방유 주사액 속에서 골고루 분산시키기에 충분하다는 것을 설명한다. 또한 100℃, 30min 회전 살균이 지방유 주사액의 안정성에 영향이 없다는 것을 설명하는 것이다.
실험예 3 글리세린의 용량이 다르면 30% 지방유 주사액의 동결 융해 안정성을 개선한다.
"실험예 2”와 유사하며, 글리세린 추가법을 사용해 상업적 30% 지방유 주사액(L-30-1.67, 30%LCT, 1.2%EPC, 1.67% 글리세린, 시안 리방 제약회사)에서 글리세린이 차지하는 중량 체적비를 각각 1.67%, 2.2%, 5%, 7.5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%로 만든 후, 실온 하에서 20min동안 자기 교반시켜서 제제의 절반은 직접 동결 융해 시험을 진행하고, 제제의 나머지 절반은 100℃, 30min동안 회전 살균한 후에, 다시 동결 융해 안정성 시험을 진행하였으며, 결과는 표 4, 표 5와 같다.
글리세린 용량이 다른 상업적 30% 지방유 주사액의 살균 전 동결 융해 안정성 결과
1.67% 2.5% 5% 7.5% 10% 15% 20% 30% 40%
MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV
0 358.8 0.589 341.5 0.575 330.8 0.555 352.6 0.572 361.1 0.581 386.7 0.548 391.9 0.563 386.2 0.498 340.6 0.479
1 부유 441.8 0.569 418.0 0.571 324.9 0.607 357.0 0.443 376.0 0.587 392.1 0.617 394.3 0.553 368.6 0.539
2 성층 761.8 0.472 484.9 0.496 379.4 0.435 407.6 0.474 372.9 0.384 405.4 0.266 387.8 0.356 389.5 0.402
3 성층 부유 487.1 0.523 412.5 0.494 420.0 0.358 378.2 0.476 391.9 0.390 423.8 0.300 377.2 0.556
Kf ∞ ∞ 17.11 10.19 8.30 1.56 1.70 4.41 5.63
글리세린 용량이 다른 상업적 30% 지방유 주사액의 살균 후 동결 융해 안정성 결과
1.67% 2.5% 5% 7.5% 10% 15% 20% 30% 40%
MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV
0 395.8 0.567 386.0 0.582 443.1 0.504 306.0 0.598 361.1 0.581 380.5 0.581 399.5 0.554 332.8 0.549 330.0 0.612
1 성층 부유 437.0 0.656 392.2 0.475 444.1 0.433 415.6 0.525 427.9 0.506 399.1 0.332 331.2 0.456
2 성층 부유 537.3 0.369 416.1 0.517 409.9 0.501 416.1 0.526 402.2 0.507 394.7 0.317 408.5 0.397
3 성층 부유 657.7 0.373 324.5 0.595 416.7 0.439 411.8 0.463 395.1 0.435 405.5 0.480 408.5 0.571
Kf ∞ ∞ 19.93 14.64 8.47 4.21 3.64 8.82 12.17
위의 결과에서 알 수 있듯이, 상업적 30% 지방유 주사액(L-30) 자체는 동결 융해 시험을 견딜 수 없고, 지방유 주사액 속의 글리세린 함량이 원래의 1.67%(w/v)에서 2.5%(w/v)로 상승되어도 역시 그 동결 융해를 견딜 수 없는 문제를 해결할 수 없다. 단지 글리세린의 양이 7.5%(w/v)까지 계속 증가해서 얻는 지방유 주사액만 최소 3차례의 동결 융해 시험을 완벽하게 견딜 수 있다. 동결 융해 안정성 상수 Kf에서 보면, 지방유 주사액 속 글리세린 비율이 증가하면 Kf가 먼저 점차 감소하고, 글리세린 용량이 15%(w/v)에 달하면, Kf 수치도 최저로 떨어진다. 즉, 이때 지방유 주사액의 동결 융해 안정성이 가장 좋다. 그 후 글리세린 용량을 계속 증가시키면, Kf 수치가 어느정도 반등하지만, 제제는 여전히 동결 융해 시험을 견딜 수 있다.
살균 전후 제제의 Kf 수치 비교를 통해, 발명자는 글리세린 용량이 다른 상황 하에서, 살균 후 제제의 Kf 수치가 모두 살균 전 제제의 Kf 수치보다 크다는 것을 발견했다. 이는 100℃, 30min 회전 살균이 L-30의 동결 융해 안정성에 영향을 준다는 것을 설명하는 것으로, 시스템 속의 오일 양이 너무 많고 대응하는 유화제 인지질의 함량이 상대적으로 적기 때문에, 시스템의 불안정을 일으켜서 외부 조건의 영향을 쉽게 받는 것일 수 있다.
실험예 4 글리세린의 용량이 다르면 상업적 중간 긴사슬 지방유 주사액(ML-20)의 동결 융해 안정성을 개선한다
“실시예 2”와 유사하며, 글리세린 추가법을 사용해 상업적 중간 긴사슬 지방유 주사액(LM-20-2.5，10%LCT, 10%MCT, 1.2%EPC, 2.5% 글리세린，독일/비브라운 메디컬(수저우)유한공사）제제 중에 글리세린이 차지하는 중량 체적비를 각각 2.5%, 5%, 7.5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%로 만든 후, 실온에서 20min동안 자기 교반시켜서 제제의 절반은 직접 동결 융해 안정성 시험을 진행하고, 제제의 나머지 절반은 100℃에서 30min동안 회전 살균한 후, 다시 동결 융해 안정성 시험을 진행하였으며, 결과는 표 6, 표 7과 같다.
글리세린 용량이 다른 상업적 중간 긴사슬 지방유 주사액(ML-20)의 살균 전 동결 융해 안정성 결과
2.5% 5% 7.5% 10% 15% 20% 30% 40%
MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV
0 284.4 0.550 286.7 0.574 284.5 0.519 294.4 0.542 293.6 0.549 294.0 0.463 296.8 0.510 300.7 0.506
1 부유 375.4 0.519 273.2 0.560 295.9 0.453 281.5 0.517 290.7 0.432 282.9 0.509 268.7 0.544
2 성층 396.9 0.545 299.6 0.432 303.8 0.439 297.6 0.391 282.6 0.300 291.2 0.300 307.3 0.351
3 성층 417.0 0.544 310.0 0.526 317.4 0.386 298.0 0.392 302.1 0.502 296.5 0.414 297.4 0.429
Kf ∞ 15.57 5.57 3.47 2.63 2.76 2.23 5.81
글리세린 용량이 다른 상업적 중간 긴사슬 지방유 주사액(ML-20)의 살균 후 동결 융해 안정성 결과
2.5% 5% 7.5% 10% 15% 20% 30% 40%
MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV
0 272.7 0.511 292.0 0.542 294.5 0.516 312.4 0.498 282.4 0.511 296.8 0.542 297.0 0.504 321.1 0.429
1 성층 부유 272.7 0.554 274.4 0.493 275.5 0.384 269.2 0.514 231.0 0.584 272.6 0.581
2 성층 성층 300.9 0.418 306.2 0.477 284.7 0.400 299.1 0.362 287.2 0.377 309.4 0.374
3 성층 성층 312.4 0.397 288.6 0.554 307.1 0.469 313.4 0.447 314.9 0.417 314.1 0.417
Kf ∞ ∞ 5.65 5.84 4.76 6.27 12.82 7.12
위의 결과에서 알 수 있듯이, 상업적 중간 긴사슬 지방유 주사액(ML-20) 자체는 살균 전후 모두 동결 융해 시험을 견딜 수 없다.
살균 전의 ML-20에 대해서, 글리세린의 양이 원래의 2.5%(w/v)에서 5%(w/v)로 증가하면, 제제는 3차례의 동결 융해 순환을 견딜 수 있다. Kf 수치도 지방유 주사액 속의 글리세린 비율이 증가하면, 먼저 점차 감소한 후 상승하는 추세를 나타내며, L-20과 유사하게 글리세린 용량이 15%(w/v)에 달하면, Kf 수치가 최저로 떨어진다. 즉, 이때 지방유 주사액의 동결 융해 안정성이 가장 좋다.
살균 후의 ML-20，5%(w/v）글리세린 용량이 그 동결 융해 안정성을 해결하지 못한 것에 대해서, 제제가 3차례의 동결 융해 순환 후 성층화되는 것은 제제 동결 융해 안정성이 비단 글리세린의 용량 뿐만이 아니라, 유화막의 안정성 정도도 그 동결 융해 안정성에 직접 영향을 주어서 이러한 결과가 나오는 것으로, 100℃, 30min회전 살균 조건으로 인해, ML-20의 유화막이 약해지고 구조가 느슨해졌기 때문에, 동결 융해를 견딜 수 없는 이러한 결과가 발생한 것일 수 있다고 설명할 수 있다. 그러나 글리세린 용량을 계속 증가시키면, 제제는 또 동결 융해 안정성 시험을 견딜 수 있지만, Kf 수치는 뚜렷하게 먼저 떨어진 후 다시 반등하는 추세가 나타나지 않았으며, 심지어 글리세린 용량이 30%(w/v)일 때 Kf 수치가 대폭 반등하는 현상이 나타났는데, 이는 유화막이 변화를 일으킨 결과 때문일 것이다.
유사한 시험 결과는 10% 정제 피시오일（fish）, 글리세린 2.5%, 계란노른자 레시틴 1.2 %를 함유한 피시오일 지방유 주사액 (OMEGAVEN） (F-10-2.5로 기재, 화뤠이 제약회사)에서도 나타나 글리세린 함량이 5%보다 많다는 것을 증명한다.
실험예 5 글리세린 용량이 다르면 상업적 구조적 지방유 주사액의 동결 융해 안정성을 개선하는 고찰
"실험예 2"와 유사하며, 추가법을 사용해 구조적 지방유 주사액(STG-20-2.2，20%STG, 1.2%EPC, 2.2% 글리세린, 우시 화뤠이 제약회사)중의 글리세린이 차지하는 중량 체적비를 각각 2.2%, 5%, 7.5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%로 만든 후, 실온에서 20min동안 자기 교반해서 제제 절반은 동결 융해 안정성 시험을 직접 진행하고, 제제의 나머지 절반은 100℃에서 30min동안 회전 살균항 후, 동결 융해 안정성 시험을 다시 진행하였으며(실험예 1 참조), 결과는 표 8, 표 9와 같다.
글리세린 용량이 다른 상업적 구조적 지방유 주사액(STG-20-2.2)의 살균 전 동결 융해 안정성 결과
2.2% 5% 7.5% 10% 15% 20% 30% 40%
MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV
0 267.0 0.521 263.0 0.418 245.6 0.600 231.8 0.565 278.4 0.464 264.1 0.570 272.8 0.554 275.6 0.570
1 성층 부유 227.7 0.529 246.5 0.527 255.7 0.393 256.3 0.479 262.3 0.447 274.0 0.507
2 성층 성층 303.6 0.472 273.1 0.351 284.3 0.421 283.3 0.530 289.3 0.402 273.5 0.353
3 성층 성층 308.9 0.417 289.6 0.530 283.0 0.502 286.9 0.435 296.0 0.453 290.2 0.429
Kf ∞ ∞ 15.07 9.98 4.85 5.43 5.48 2.86
글리세린 용량이 다른 상업적 구조적 지방유 주사액(STG-20-2.2)의 살균 후 동결 융해 안정성 결과
2.2% 5% 7.5% 10% 15% 20% 30% 40%
MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV
0 279.5 0.519 276.2 0.528 247.8 0.552 251.2 0.581 275.0 0.509 276.4 0.531 276.3 0.507 282.5 0.520
1 성층 성층 238.1 0.545 253.4 0.520 295.9 0.387 290.7 0.494 280.0 0.514 293.2 0.450
2 성층 성층 292.5 0.398 279.1 0.350 280.0 0.267 284.7 0.416 282.1 0.349 275.5 0.534
3 성층 성층 290.4 0.446 298.0 0.230 291.2 0.426 291.3 0.442 289.5 0.426 283.1 0.403
Kf ∞ ∞ 10.59 8.26 3.39 2.42 1.97 2.57
위의 결과에서 알 수 있듯이, 상업적 구조적 지방유 주사액(STG-20) 자체는 살균 전후 모두 동결 융해 시험을 견딜 수 없고, 제제 중의 글리세린 용량을 5%(w/v)로 증가시키면, 살균 전후의 제제는 여전히 동결 융해 시험을 견딜 수 없다. 이는 유상의 배합이 유제가 동결 융해를 견딜 수 있는지 여부에 대해서 매우 중요하다는 것을 설명하는 것이다.
이전과 다른 L-10, L-20, L-30과 ML-20은 글리세린 용량이 다른 STG-20 유제이며, 살균 전후의 Kf 수치는 글리세린 용량이 2.2%-40%(w/v）범위 내에서 모두 먼저 떨어진 후에 다시 반등하는 추세가 나타나지 않았고, 지방유 주사액 속의 글리세린 비율 증가에 따라 Kf 수치도 계속 떨어지는 추세였다.
종합적으로, 글리세린 용량이 7.5%(w/v)보다 클 때 얻는 제제는 최소 3차례의 동결 융해 안정성 시험을 견딜 수 있다.
실험예 6 흔들림 안정성
100회/분 강도로 글리세린 함량이 다른 상업적 지방유에 대해 파괴를 진행했으며, 그 결과는 표 10-14와 같다. 그 중 “-”은 응집이 없는 균일한 외관을 의미하고, “+”는 응집/또는 작은 유적이 있음을 의미하며, “++”는 큰 유적/또는 여러 개의 작은 유적을 의미하고, “+++”는 성층을 의미한다.
L-20-2.2 글리세린 양이 다른 상업적 지방유 제품의 흔들림 안정성
흔들림 시간(h) L-20-2.2 L-20-3.0 L-20-5.0 L-20-10 L-20-20
0 - - - - -
5 + - - - -
12 ++ + - - -
24 +++ + - - -
비고 : L-20-2.2중에 첨가한 글리세린 양이 3%, 5%, 10%와 20%에 달해서 얻은 유제를 각각 L-20-3.0, L-20-5.0, L-20-10과 L-20-20으로 기재한다.
L-30-1.67글리세린 양이 다른 제제의 흔들림 안정성
흔들림 시간(h) L-30-1.67 L-30-3.0 L-30-5.0 L-30-10 L-30-20
0 - - - - -
5 + - - - -
12 +++ + - - -
24 +++ + + - -
비고 : L-30-1.67중에 첨가한 글리세린 양이 3%, 5%, 10%와 20%에 달해서 얻은 유제를 각각 L-30-3.0, L-30-5.0, L-30-10과 L-30-20으로 기재한다.
LM-20-2.5 글리세린 양이 다른 제제의 흔들림 안정성
흔들림 시간(h) LM-20-2.5 LM-20-3.0 LM-30-5.0 LM-20-10 LM-20-20
0 - - - - -
5 + - - - -
12 ++ - - - -
24 +++ + - - -
비고 : LM-20-2.5중에 첨가한 글리세린 양이 3%, 5%, 10%와 20%에 달해서 얻은 유제를 각각 LM-20-3.0, L-20-5.0, L-20-10와 L-20-20으로 기재한다.
STG-20-2.2 글리세린 양이 다른 제제의 흔들림 안정성
흔들림 시간(h) STG-20-2.2 STG-20-3.0 STG-20-5.0 STG-20-10 STG-20-20
0 - - - - -
5 + - - - -
12 +++ + - - -
24 +++ + + - -
비고 : STG-20-2.2중에 첨가한 글리세린 양이 3%, 5%, 10%와 20%에 달해서 얻은 유제를 각각 STG-20-3.0, STG-20-5.0, STG-20-10과 STG-20-20으로 기재한다.
F-10-2.5 글리세린 양이 다른 제제의 흔들림 안정성
흔들림 시간(h) F-10-2.5 F-10-3.0 F-10-5.0 F-10-10 F-10-20
0 - - - - -
5 + - - - -
12 + - - - -
24 ++ - - - -
비고 : F-20-2.2중에 첨가한 글리세린 양이 3%, 5%, 10%와 20%에 달해서 얻은 유제를 각각 F-20-3.0, F-20-5.0, F-20-10과 F-20-20으로 기재한다.
실험예 7 10% LCT 지방유 주사액(L-10-2.5)의 제조 및 그 동결 융해 안정성 고찰
일. 10% LCT 지방유 주사액(L-10)의 제조.
자체 제조한 지방유 주사액 처방은 표 15와 같다.
자체 제조 지방유 주사액 처방
처방 배합 용량 백분율(w/v)
대두유LCT 10%
계란노른자 레시틴EPC 1.2%
올레산 나트륨 0.02%
글리세린 2.5%
주사용 살균 증류수 100% 첨가
공정 : 1. 유상의 조제는 각각 처방량을 측정한 LCT와 EPC를 가열 용해해서 얻어 준비한다. 2. 수상의 조제는 처방량의 올레산 나트륨, 글리세린과 주사용 살균 증류수를 혼합 용해하여 얻어 준비한다. 3. 두가지 상을 각각 65℃로 가열하고, 자기 교반 조건 하에서 수상을 유상 속에 천천히 넣고 20min동안 계속 교반해서 초유를 만든다. 4. 초유를 10mM의 NaOH 용액을 사용하여 pH수치를 8.5로 조절하고, 미세 유화기를 사용해 14000psi 압력 하에서 5차례 균질한 후, 주사용 살균 증류수로 100mL까지 희석시키고, 0.45μm 미세 여과지로 여과하여 유제를 얻는다. 유제를 3mL 페니실린병 속에 각각 2mL씩 나누어 담고, 질소 충진, 스토퍼, 알루미늄 마개로 밀봉한다. 121℃ 조건 하에서 10min동안 살균하고, 찬물 스프레이로 유액을 신속하게 실온으로 떨어뜨려 얻는다.
이. 동결 융해 안정성 고찰
상기 지방유 주사액 6병을 추가법을 사용해 각각 그 속에 서로 다른 양의 글리세린을 첨가하고, 제제 중에 글리세린이 차지하는 중량 체적비를 각각 3%, 5%, 10%, 20%, 30%와 40%로 만든 후에, 실온 하에서 20min동안 자기 교반하여 얻는다.
글리세린 용량이 다른 자체 제조 지방유 주사액에 대해 진행한 동결 융해 안정성 시험의 결과는 표 16과 같다.
글리세린 용량이 다른 자체 제조 지방유 주사액의 동결 융해 안정성 결과
2.5% 3% 5% 10% 20% 30% 40%
MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV
0 243.60 .351 245.1 0.332 231.4 0.460 241.6 0.381 246.1 0.427 231.7 0.449 249.1 0.379
1 소량 부유 237.0 0.414 239.2 0.413 236.7 0.449 238.8 0.426 243.8 0.412 248.6 0.449
2 대량 부유 214.5 0.532 240.2 0.258 225.3 0.469 232.2 0.530 232.3 0.458 235.8 0.518
3 성층 222.7 0.486 225.8 0.565 233.0 0.477 239.3 0.165 243.2 0.420 248.1 0.411
Kf 6.00 2.91 2.93 2.37 2.80 2.61
결과에서 알 수 있듯이, 2.5% 글리세린을 함유한 지방유 주사액은 동결 융해를 견딜 수 없으며, 추가법을 통해 글리세린을 3%, 5%, 10%, 20%, 30% 및 40%로 첨가해서 얻는 지방유 주사액은 모두 동결 융해를 견딜 수 있다. (비고 : 2년간 놓아둔 후, 글리세린 함량이 30%, 40%인 제제의 그 외관에 극히 적은 양의 성층 현상이 발생했고, 40% 글리세린 제제의 성층이 더 심각하지만, 측정된 입경은 뚜렷하게 증가하지 않았다는 것을 발견했다.)
이 기초에 기반하여,농도가 서로 다른 지방유제(10%, 7.5%, 5%, 2.5%) (고정유/인지질 비율)의 동결 융해 안정성 상황을 관찰하였으며, 처방 배합은 표 17을 참조한다.
오일 양이 다른 유제의 처방 배합
처방 배합 용량 용량 용량 용량
대두유 10 g 7.5 g 5.0 g 2.5g
EPC 1.2 g 0.9g 0.6 g 0.3g
글리세린 3.0g 3.0g 3.0g 3.0g
주사용 증류수 100 mL까지 첨가 100 mL까지 첨가 100 mL까지 첨가 100 mL까지 첨가
제조 공정은 이전과 동일하며, 동결 융해 관찰 결과는 얻은 유제가 여러차례의 동결 융해 파괴를 완전히 견딜 수 있다는 것을 보여준다.
실험예 8 용량이 다른 글리세린의 pH수치가 다른 지방유제 살균 전후 제제의 동결 융해 안정성에 대한 영향
"실험예 7”에 따라 pH수치가 다른 10% LCT 지방유 주사액을 제조하고, 양이 서로 다른 글리세린을 첨가하여(실험예 7의 연구 결과 2.5% 글리세린의 지방유는 동결 융해를 견딜 수 없다는 것을 증명했기 때문에, 본 시험에서는 제외한다) 얻은 제제에 대해 동결 융해 안정성 연구를 진행했으며, 결과는 표 18을 참조한다.
용량이 다른 글리세린이 pH수치가 다른 지방유제 살균 후의 제제 동결 융해 안정성에 대한 영향 결과
3% 10% 15% 20% 30% 40%
MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV
Em6.5 0 277.5 0.503 271.3 0.380 266.9 0.451 269.5 0.411 285.2 0.437 289.4 0.418
1 240.3 0.440 266.8 0.335 257.2 0.426 255.8 0.336 289.1 0.408 281.2 0.453
2 236.8 0.535 263.5 0.401 245.3 0.430 256.8 0.429 271.6 0.413 279.6 0.416
3 237.7 0.495 241.1 0.426 251.8 0.461 253.6 0.462 268.7 0.450 260.2 0.493
Em7.5 0 255.4 0.491 242.0 0.440 244.6 0.423 249.1 0.439 268.5 0.444 265.5 0.346
1 239.3 0.499 239.9 0.397 237.3 0.391 240.8 0.431 228.9 0.423 234.9 0.467
2 259.9 0.494 233.8 0.442 247.4 0.530 226.8 0.499 227.9 0.470 241.2 0.482
3 246.5 0.489 239.2 0.482 230.9 0.554 241.9 0.502 241.1 0.493 254.9 0.477
Em8.0 0 240.7 0.376 254.6 0.311 267.2 0.400 244.5 0.405 235.3 0.374 264.1 0.499
1 231.8 0.349 236.0 0.500 225.9 0.516 244.6 0.439 235.8 0.383 235.9 0.407
2 215.5 0.526 228.4 0.517 237.9 0.417 234.5 0.569 233.6 0.443 233.9 0.475
3 222.8 0.518 237.4 0.484 238.0 0.384 250.8 0.501 241.4 0.458 241.0 0.490
Em8.5 0 245.1 0.332 231.4 0.460 241.6 0.381 246.1 0.427 231.7 0.449 249.1 0.379
1 237.0 0.414 239.2 0.413 236.7 0.449 238.8 0.426 243.8 0.412 248.6 0.449
2 214.5 0.532 240.2 0.258 225.3 0.469 232.2 0.530 232.3 0.458 235.8 0.518
3 222.7 0.486 225.8 0.565 233.0 0.477 239.3 0.165 243.2 0.420 248.1 0.411
비고 : Em6.5, Em7.5, Em8.0, Em8.5는 각각 pH6.5, 7.5, 8.0과 8.5인 유제를 의미한다.
이를 통해 알 수 있듯이, 글리세린 양이 3%보다 많으면, pH6.5~8.5 범위의 지방유는 모두 동결 융해 파괴를 견딜 수 있다 (비고 pH6의 지방유는 불안정하다).
실험예 9 글리세린이 지방유 살균 전후의 pH수치를 감소시키는 변화 정도
본 실험의 목적은 동결 융해를 견딜 수 있는 지방 유제의 제조에 있기 때문에, 상업적 지방유제 처방의 기초 상에서 글리세린(Gly)의 용량을 5%(w/v)로 조정해서 표 19와 같이 기본 처방을 얻는다
지방유제 기본 처방
처방 배합 용량 백분율（w/v）
레시틴 E80 1.2%
LCT 20%
올레산 0.02%
글리세린 2.5%
주사용 살균 증류수 100% 첨가
공정 : 처방량의 E80, LCT와 올레산으로 배합된 유상을 취한다. 처방량의 글리세린과 85%(v/v)의 주사용 살균 증류수로 이루어진 수상을 취하고, 두가지 상을 각각 65℃로 가열한다. 유상 속의 물질이 완전히 용해되면, 자기 교반 조건 하에서 수상을 천천히 유상 속에 넣고 20min동안 계속 교반해서 초유를 얻는다. 초유는 미세 유화기로 14000psi에서 5차례 균질화한 후, 주사용 살균 증류수로 1000mL까지 희석하고, 0.22μm 미세 여과지로 여과하여 pH를 측정한다. 7부분으로 (글리세린 함량을 2.5%, 5.0%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%로 조정) 나누어 담고, 10nM의 NaOH 용액을 사용해 각각 글리세린 함량이 다른 유제를 pH 수치 7.5, 8.0과 8.5로 조절하고, 각각 Em7.5, Em8.0, Em8.5로 기재한 후, 7mL 페니실린병 속에 각각 4 mL씩 나누어 담아 잘 섞은 후에, 질소 충진, 스토퍼, 알루미늄 마개로 밀봉한다. 제제의 절반은 살균하지 않고 살균 전 제제로 기재하며, 나머지 절반은 121℃ 조건 하에서 10min동안 살균하고 살균 후 제제로 기재하며, 찬물 스프레이로 유액을 신속하게 실온으로 떨어뜨려 얻는다.
Figure pct00004
매우 분명하게, 글리세린 용량을 증가시키면 유제 살균 전후의 pH를 변화시킬 수 있고, 그 중 10~20% 글리세린 유제의 pH 변화가 가장 작다.
뜻밖에도, 글리세린의 첨가량을 증가시키면, 살균 전후의 pH 변화가 감소하여 산업화 대량 생산의 조건 제어, 배치의 균등성 제어에 유리하나, 글리세린 양이 너무 많으면(20% 이상), pH 수치 변화가 오히려 증가하므로, 글리세린의 최적 범위는 5~15%이라는 것을 발견했다.
실험예 10 금속 이온과 지방유의 상용성 연구
"실험예 2”와 유사하며, 글리세린 추가법을 사용해 구조적 지방유 주사액（STG-20-2.2， 20%STG, 1.2%EPC, 2.2% 글리세린, 우시 화뤠이 제약회사）중에 글리세린이 차지하는 중량 체적비를 각각 2.2%, 5%, 7.5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%로 만든 후에, 실온 하에서 20min동안 자기 교반시켜서, 제제의 절반은 동결 융해 안정성 시험을 진행하고, 나머지 절반은 Gly 함량이 다른 중간 긴사슬 지방유제의 동결 융해 안정성에 대한 CaCl2 농도의 영향이다.
상업적 20% 중간 긴사슬 지방유 주사액(ML-20)의 기초 상에서 글리세린 추가법을 통해 글리세린 농도가 각각 2.5%, 5.0%, 10.0%(w/v)인 지방유제를 배합하고, 각각 글리세린 함량이 다른 지방유제 속에 200μL품질 농도가 각각 0.1 g/L, 0.3 g/L, 0.5g/L, 1.0 g/L, 1.5 g/L인 CaCl2 용액을 첨가한 후, 실온 하에서 20min동안 자기 교반시켜서 동결 융해 안정성 시험을 진행하였으며, 결과는 표 21~25와 같다.
0.1 g/LCaCl2의 글리세린 용량이 다른 상업적 20% 중간 긴사슬 지방유 주사액의 동결 융해 안정성에 대한 결과
2.5% 5% 10%
동결 융해 횟수 MD CV MD CV MD CV
0 321.2 0.481 326.3 0.483 323.8 0.540
1 부유 - 362.3 0.510 328.3 0.468
2 오일 물 분리 397.2 0.493 338.6 0.503
0.3 g/LCaCl2의 글리세린 용량이 다른 상업적 20% 중간 긴사슬 지방유 주사액의 동결 융해 안정성에 대한 결과
2.5% 5% 10%
동결 융해 횟수 MD CV MD CV MD CV
0 321.2 0.481 326.3 0.483 323.8 0.540
1 부유 - 358.1 0.506 331.1 0.477
2 오일 물 분리 388.6 0.485 340.3 0.511
0.5 g/LCaCl2의 글리세린 용량이 다른 상업적 20% 중간 긴사슬 지방유 주사액의 동결 융해 안정성에 대한 결과
2.5% 5% 10%
MD CV MD CV MD CV
0 321.2 0.481 326.3 0.483 323.8 0.540
1 400.6 0.282 359.7 0.500 324.5 0.507
2 오일 물 분리 373.9 0.492 336.3 0.483
3 오일 물 분리 437.2 0.465 331.7 0.557
1.0 g/LCaCl2의 글리세린 용량이 다른 상업적 20% 중간 긴사슬 지방유 주사액의 동결 융해 안정성에 대한 결과
2.5% 5% 10%
MD CV MD CV MD CV
0 318.2 0.458 324.8 0.532 328.4 0.501
1 335.9 0.146 339.8 0.484 384.5 0.522
2 447.6 0.569 385.5 0.442 329.2 0.492
3 오일 물 분리 415.1 0.473 338.4 0.435
1.5 g/LCaCl2의 글리세린 용량이 다른 상업적 20% 중간 긴사슬 지방유 주사액의 동결 융해 안정성에 대한 결과
2.5% 5% 10%
MD CV MD CV MD CV
0 326.2 0.492 321.1 0.471 327.8 0.496
1 329.2 0.465 345.7 0.414 343.2 0.463
2 433.9
（PFAT-5불합격）		 0.548 383.4 0.510 333.3 0.548
3 522.6
（PFAT-5불합격）		 0.532 431.6
（PFAT-5불합격）		 0.537 376.4 0.490
매우 분명하게, 상업적 유제와 칼슘 이온 혼합에는 문제가 존재하여 저농도 칼슘염은 불안정을 일으키고, 지방유와 고농도 칼슘염이 혼합하면 안정성은 좋지만, 2.5% 글리세린 유제도 1차례의 동결 융해만 견딜 수 있고, 5% 글리세린 유제는 2차례의 동결 융해만 견딜 수 있으며, 제 3회의 동결 융해 시에는 큰 입자가 발생한다. 10% 글리세린은 칼슘 이온의 영향이 완전히 제거된다.
발명자도 지방유와 마그네슘 클로라이드(0.05%, 01%와 0.2%, g/mL)를 착물을 진행하여 같은 문제를 발견했다. 즉, 저농도 마그네슘 클로라이드는 입자가 성장하고, 고농도 마그네슘 클로라이드는 변화가 비교적 작으며, 10% 글리세린은 마그네슘 클로아이드의 영향이 완전히 제거된다.
실험예 11 상업적 덱사메타손 팔미테이트 주사액의 동결 융해 안정성 고찰
상업적 덱사메타손 팔미테이트 주사액(리메타손LIMETHASON, 미쓰비시 제약(광저우)유한공사, 제품 배치 번호 : V095. 의약품 수출입 등록증 번호 : H20120480, 재포장 로트 번호：LI131107）4개를 취하고, 각각 양이 다른 글리세린을 첨가하여 주사액 속의 글리세린 백분율 함량을 각각 2.2%(w/v，글리세린 추가양은 0, 즉 원래 상업적 제제), 3.0%(w/v，글리세린 추가양은 0.8%), 4.5%(w/v，글리세린 추가양은 2.3%), 6.0%(w/v，글리세린 추가양은 3.8%)로 만든 후에 동결 융해 안정성 시험을 진행하였으며, 결과는 표 26과 같다.
동결 융해 안정성 결과
동결 융해 횟수 2.2%글리세린 3.0%글리세린 4.5% 6.0%
0 196.0 193.6 198.6 191.3
1 1071.1/부유 1357.9/부유 201.3 198.0
2 - - 225.2 200.1
3 - - 222.0 196.5
결과에서 알 수 있듯이, 덱사메타손 팔미테이트 유제 중의 글리세린 함량이 4.5%보다 많으면 동결 융해 시험을 견딜 수 있으며, 3% 함량 시에는 동결 융해를 견딜 수 없다. 그러나 “실험예 7” 중에서 10% LCT 유제 중의 글리세린 함량이 3%이면 동결 융해 파괴를 견딜 수 있었다. 즉, 약물이 유상의 성질을 변화시켜서 유제가 동결 융해 파괴에 더 민감하기 때문이다. 이 문제는 글리세린 양을 더 증가시켜서 해결할 수 있다.
덱사메타손 팔미테이트 주사액은 신생아West 증후군(Westsyndrome ， 영아연 축)의 치료에 사용되며 (J Child Neurol 2000;15:702-704와 Brain and Development 2007，29（7）: 421~424), 신생아는 외부에 민감하고 그 모세혈관이 작기 때문에, 지방유의 품질은 매우 중요하고, 큰 입자/또는 제제 품질의 미세한 변화가 모두 심각한 문제를 일으킬 수 있다.
실험예 12 올레산은 덱사메타손 팔미테이트 주사액의 항 동결 융해 능력을 증가시킨다 .
상업적 덱사메타손 팔미테이트 주사액 처방(1mL당 4.0mg덱사메타손 팔미테이트, 100mg대두유, 12mg계란노른자 레시틴과 22.1mg농도 글리세린 함유)과 클레비디핀 부티레이트 유제(Cleviprex）처방(0.03% 올레산 함유)을 참조하여, 올레산이 함유된 글리세린 용량이 다른 처방을 표 27과 같이 설계한다.
글리세린 용량이 다른 덱사메타손 팔미테이트 주사액의 처방
처방 배합 글리세린 용량（w/v）
2.2% 3.0% 5.0% 8.0% 10.0%
덱사메타손 팔미테이트 0.4g 0.4g 0.4g 0.4g 0.4g
EPC 1.2 g 1.2 g 1.2 g 1.2 g 1.2 g
LCT 10 g 10 g 10 g 10 g 10 g
올레산 0.03g 0.03g 0.03g 0.03g 0.03g
글리세린 2.21g 3.0g 5.0 g 8.0 g 10.0 g
수산화 나트륨 적당량 적당량 적당량 적당량 적당량
주사용 증류수 100 mL까지 첨가 100 mL까지 첨가 100 mL까지 첨가 100 mL까지 첨가 100mL까지 첨가
공정은 실험예 9의 공정과 동일하며, pH는 8.5로 조절하여 유제를 준비한다.
글리세린 용량이 다른 덱사메타손 팔미테이트 주사액의 동결 융해 안정성 관찰 결과는 표 28을 참조한다.
동결 융해 안정성 결과
순환 횟수 글리세린 용량（w/v）
2.21% 3.0% 5.0% 8.0% 10.0%
MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV
0 271.0 0.422 258.6 0.376 255.0 0.320 232.8 0.309 240.9 0.343
1 1042.8 0.813 262.8 0.413 256.7 0.349 234.7 0.227 236.7 0.232
2 부유 -- 261.4 0.378 252.4 0.358 232.8 0.451 237.5 0.433
3 성층 -- 289.4 0.481 262.4 0.458 235.8 0.552 237.6 0.500
"실험예 11”의 올레산을 함유하지 않은 덱사메타손 팔미테이트 주사액의 항 동결 융해 시험 결과와 비교하면 알 수 있듯이, 올레산은 유제의 항 동결 융해 능력을 증가시켜서 글리세린 용량이 3.0%일 때 동결 융해 파괴 작용을 저항할 수 있다.
실험예 13 글리세린의 덱사메타손 팔미테이트 주사액 안정성에 대한 영향
1. 글리세린 용량이 다른 덱사메타손 팔미테이트 주사액의 준비
상업적 덱사메타손 팔미테이트 주사액 처방(1mL당 4.0mg 덱사메타손 팔미테이트, 100mg 대두유, 12mg계란노른자 레시틴과 22.1mg농도 글리세린 함유)을 참조하여, 글리세린 용량이 다른 처방을 표 29과 같이 설계한다.
글리세린 용량이 다른 덱사메타손 팔미테이트 주사액의 처방
처방 배합 글리세린 용량（w/v）
2.2% 3.0% 5.0% 8.0% 10.0%
덱사메타손 팔미테이트 0.4g 0.4g 0.4g 0.4g 0.4g
EPC 1.2 g 1.2 g 1.2 g 1.2 g 1.2 g
LCT 10 g 10 g 10 g 10 g 10 g
올레산 나트륨 0.03g 0.03g 0.03g 0.03g 0.03g
글리세린 2.21g 3.0g 5.0 g 8.0 g 10.0 g
수산화 나트륨 적당량 적당량 적당량 적당량 적당량
주사용 증류수 100 mL까지 첨가 100 mL까지 첨가 100 mL까지 첨가 100 mL까지 첨가 100mL까지 첨가
공정은 “실험예 7”과 동일하다.
실험예 11의 처방에 따라 배합하며, 덱사메타손 팔미테이트 중에 에스테르 결합을 함유하면 알칼리성 조건 하에서 쉽게 가수분해된다. 살균한 후의 pH를 약 1 떨어뜨리고, 살균 전의 pH를 약 8.06, 8.51, 9.03, 10.10로 조절하여 60℃에서 10일간 관찰하면, 분해산물 관련물질이 10% 이내로 감소된다. 결과는 표 30과 같다.
글리세린 용량이 다른 덱사메타손 팔미테이트 주사액의 분해산물 관련물질
pH수치 관련물질/분해산물（%）
2.2%글리세린 3.0%글리세린 5.0%글리세린 8.0%글리세린 10.0%글리세린
8.06 4.5 4.7 4.2 3.8 3.3
8.51 5.3 5.1 4.9 4.2 3.5
9.03 7.1 6.3 5.1 4.3 4.2
9.50 11.5 8.2 7.3 5.5 5.6
10.10 18.6 13.1 10.7 8.3 6.1
매우 분명하게, 덱사메타손 팔미테이트 주사액의 분해산물은 pH가 올라감에 따라 상승된다. pH10 제제의 글리세린 양이 5%로 상승하면, 관련물질은 18.6%에서 10.7%로 감소되고, 글리세린이 10%까지 더 상승하면 관련물질도 18.6%에서 6.1%까지 더 감소되어 제제의 안정성을 매우 향상시킨다.
실험예 14 글리세린이 플라스틱 병속의 지방유 PFAT5를 감소시키고, 제제의 상용성 안정성을 향상시킨다.
정맥의 지방유 임상 시에는 수액관(기)을 통과해야 하고, 수액관(기)은 플라스틱으로 만들어진다. 그밖에 플라스틱 재질의 지방유의 용기도 있으며, 특히 멀티 챔버백 영양 구성 패키지 방면에서 플라스틱은 광저우 박스터 야곱 의료용품 유한공사의 즉석 쓰리 챔버 비경구영양 제품 클리노멜(Clinomel)과 같이 더 일반적이기 때문에, 유리 재질과 플라스틱 재질을 관찰할 필요가 있다.
위의 “실험예 2”와 유사하며(20% 지방유 주사액, 쓰촨 커룬 제약회사), 글리세린 추가법(매우 깨끗한 테이블에서 진행)을 사용하여 제제 속에 글리세린이 차지하는 중량 체적비를 각각 3.0%, 5.0%, 10.0%, 15.0%로 만들고(각 제제 속에 0.005% EDTA-2Na를 추가하여 미생물의 성장을 방지한다)，PVC플라스틱백 속에 나누어 담아 저속(10rpm)으로 12시간 흔들며, 결과는 표 31과 같다.
용량이 다른 글리세린이 플라스틱 병속의 지방유 PFAT5를 감소시킨다.
글리세린 용량（w/v）
2.5% 3.0% 5.0% 10.0% 15.0%
PFAT(5)（0시간） 0.026% 0.018% 0.022% 0.016% 0.028%
PFAT(5)（12시간） 0.338% 0.102% 0.046% 0.036% 0.041%
표를 통해 알 수 있듯이, 고농도 글리세린이 PFAT(5) 수치를 극대치로 감소시켰다. 미국 약전 USP<729>에는 PFAT(5) 수치를 5um보다 큰 입자가 0.05%보다 작은 것으로 규정하고 있으며, 이 표준에 따라 판단하면, 글리세린 농도가 ≥5%이면, 지방유는 합격이고, 흔들림의 파괴 작용에 길항할 수 있다.
실험예 15 동결 융해 처리 시 제제 속 글리세린 함량의 영향
글리세린은 줄곧 유제의 등장성 조절제로 사용되어 왔으며, 사용 농도는 2.5% 이하이다. 기존의 글리세린 수용액 농도가 다르면 그 빙점 농도가 다른데, 10%, 30%, 50%, 66.7%, 80%, 90% 글리세린의 빙점은 각각 -1.6℃, -9.5℃, -23.0℃, -46.5℃, -20.3℃와 -1.6℃이다. 이를 통해 알 수 있듯이, 지방유 중의 글리세린 함량이 비록 30%에 달할지라도, 그 빙점값은 단지 -9.5℃에 불과하여 동결 융해 시험에서 사용하는 온도보다 훨씬 낮기 때문에, 필연적으로 얼음 결정이 생성된다. 그렇다면 왜 겨우 3%~10% 글리세린(10% 글리세린의 빙점값은 -1.6℃이다)만 첨가하면 동결 융해 문제를 완벽하게 해결할 수 있는가 글리세린이 유제의 동결 융해를 견딜 수 있는 능력을 증가시키고/또는 글리세린이 지방유에 동결 융해를 견딜 수 있는 특성을 부여하는 원인을 연구할 때, 발명자는 샘플에 동결 융해 처리를 진행한 후 글리세린 함량을 측정하였다.
글리세린 함량 측정 방법 : 증발식 광산란 검출을 이용한 고성능 액체 크로마토 그래피 방법(HPLC-ELSD)을 사용해 중간/긴사슬 지방유 주사액 중의 글리세린 함량을 측정하였다. 크로마토그래피 조건 : 크로마토그래피 컬럼, InterstilNH2 (250mm*4.6mm，5 um)；컬럼 온도，30℃；유동상, 아세토나트릴-물(90:10，V/V)；유속，1.0 mL·min-1；주입량，100 μL；ELSD 검출기 드리프트 튜브 온도, 40℃；게인값，1.0；압력，1.6 Bar.
시험 연구 : 병원에서 구입한 상업적 지방유 중간 긴사슬 지방유 주사액(ML-20, 10%LCT, 10%MCT, 1.2%EPC, 2.5% 글리세린, 독일/비브라운 메디컬(수저우)유한공사 (하위 포장 배치 번호38112146, 제품 로트 번호122538084), ML-20-2.5%로 표기), 20% 지방유 주사액(L-20, 20%LCT, 1.2%EPC, 2.2% 글리세린, 쓰촨 커룬 제약회사 (제품 로트 번호B13061903-2), L-20-2.2%로 표기), 30% 지방유 주사액(L30，30%LCT, 1.2%EPC, 1.67% 글리세린, 시안 리방 제약회사（13090211）, L-30-1.67%로 표기), 구조적 지방유 주사액(20%STG, 1.2%EPC, 2.2% 글리세린, 우시 화뤠이 제약회사（10GE2883）, STG-20-2.2%로 표기)에 대해 각각 동결 융해 처리를 진행한 후, 5만 회전/분의 저온 초원심 분리기에서 2h간 원심분리시켜서 오일과 물을 완전히 분리시킨다. 수성층 100μL을 취해 액체 크로마토그래피에 주입하고 글리세린의 피크 면적을 기록해서 글리세린 함량의 동결 융해 전후 변화 백분율을 계산하였으며, 결과는 표 32와 같다.
규격이 다른 상업적 지방유 주사액의 동결 융해 시험 전후 글리세린 함량의 변화율
동결 융해 횟수 ML-20-2.5% L-20-2.2% L-30-1.67% STG-20-2.2%
1 -2.81 -3.19 -5.46 -7.17
2 -1.59 -2.36 -3.93 -13.72
3 -3.88 -5.20 -10.43 -32.38
결과에서 알 수 있듯이, 수상 중 글리세린 함량은 모두 감소되었고, 즉, 글리세린이 유제층으로 진입했다. 특히, L-30-1.67% 제제에서 그 글리세린 변화 백분율이 최대이며, 3차례 동결 융해를 거친 후 수상 속의 글리세린이 30% 이상 손실되었다. 그밖에, 처방 배합 분석을 통해 알 수 있듯이, 글리세린 변화 백분율은 오일 유형 및 오일 함량과 모두 관련이 있다. 동일한 오일 농도(ML-20-2.5%, L-20-2.2%, STG-20-2.2%)에서 구조적 지방유 STG 유제 속의 글리세린 함량이 긴사슬 지방유(대두유)와 ML 유제보다 많이 감소되었으며, 동일한 대두유(L-20-2.2%, L-30-1.67%)에서 30% 농도 유제 속의 글리세린이 20% 유제보다 많이 감소되었다.
발명자는 ML-20-2.5% 제제에 글리세린을 첨가하여 그 함량을 3%, 5%, 10%와 15%로 만들어 각각 ML-20-3%, ML-20-5%, ML-20-10%와 ML-20-15%로 기재한 후, 동일한 처리 방법을 사용해 글리세린 함량의 동결 융해 전후 변화 백분율을 계산하였으며, 결과는 표 33과 같다.
지방유제에 글리세린을 첨가한 동결 융해 시의 변화율
동결 융해 횟수 ML-20-3% ML-20-5% ML-20-10% ML-20-15%
1 0.36 4.22 7.64 8.23
2 -0.55 3.21 12.53 11.06
3 1.03 5.72 14.28 12.40
매우 분명하게, 글리세린을 5% 이상으로 첨가하면, 3차례의 동결 융해에도 모두 유제 속의 글리세린이 손실되지 않았고, 반대로 증가하였다.
발명자의 추측에 따르면, 글리세린이 2.5%보다 작거나 같으면, 지방유 냉동으로 생성되는 얼음 결정이 글리세린을 농축시키고, 유제 표면으로 집결시켜 유제 표면의 공백을 채운다. 글리세린 함량이 3% 이상에 달하면 유제 표면의 글리세린 분자가 완전히 덮여서 저온 냉동으로 생성되는 얼음 결정으로 인해 글리세린이 농축되고, 수상 속 글리세린 함량의 감소를 촉진시키지는 않는다. 그밖에, 발명자는 또 유상 농도가 높을수록 필요한 글리세린 양이 많아지며, 이는 글리세린 조절 삼투압과는 정반대라는 것을 발견했다(10% 지방유, 글리세린 2.5%. 30% 지방유, 글리세린 1.67%). 이를 통해 발명자는 물 속의 글리세린 분포와 유화액적 표면 상의 분포는 다르며, 유화액적 표면 상의 글리세린 농도는 수상 속의 글리세린 농도보다 크다는 것도 미루어 알 수 있었다.
실험예 16 글리세린 용량이 다른 20% LCT 지방유제의 제조 및 그 동결 융해 안정성 고찰
1. 글리세린 용량이 다른 20% LCT 지방유제의 제조
글리세린 용량이 다른 20% LCT 지방유제의 처방은 표 34와 같다.
글리세린 용량이 다른 20% LCT 지방유제의 처방
처방 배합 글리세린 용량（w/v）
2.2% 3.0% 6.0% 10.0% 15.0%
LCT 20 g 20 g 20 g 20 g 20g
EPC 1.2 g 1.2 g 1.2 g 1.2 g 1.2 g
글리세린 2.2 g 3.0g 6.0 g 10.0 g 15.0 g
올레산 나트륨 0.02g 0.02 g 0.02 g 0.02 g 0.02 g
EDTA-2Na 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
주사용 증류수 100 mL까지 첨가 100 mL까지 첨가 100 mL까지 첨가 100 mL까지 첨가 100mL까지 첨가
공정은 “실험예 7’을 참조한다.
2. 글리세린 용량이 다른 20% LCT 지방유제의 동결 융해 안정성 고찰
글리세린 용량이 다른 20% LCT 지방유제를 각각 취하여 저온 동결 융해 시험을 진행하며, 구체적 방법은 다음과 같다. 준비된 유제 약간 병을 -20℃ 조건 하에서 48h간 냉동시킨 후에, 40℃ 가속 조건 하에 놓고 48h마다 한 번씩 순환시켜 동결 융해 연구를 진행하고, 그 입경을 측정하며, 결과는 표 35와 같다.
글리세린 용량이 다른 20% LCT 지방유제의 동결 융해 안정성 결과
순환 횟수 글리세린 용량（w/v）
2.2% 3.0% 6.0% 10.0% 15.0%
MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV
0 296.6 0.560 296.6 0.560 299.5 0.449 293.6 0.402 299.9 0.415
1 성층 -- 부유 -- 293.9 0.593 298.0 0.432 292.7 0.542
2 성층 -- 부유 -- 300.2 0.516 301.5 0.499 301.0 0.422
3 성층 -- 성층 -- 300.9 0.515 301.8 0.465 300.9 0.419
결과에서 알 수 있듯이, 글리세린 용량이 2.2%와 3.0%인 20% LCT 지방유제는 저온 동결 융해 시험을 견딜 수 없으며, 즉, 동결 융해를 견딜 수 없다. 글리세린 용량이 오일 용액 용량의 1/3(w/w)보다 많거나 같으면, 즉, 글리세린 용량이 6.7%보다 많거나 같으면, 제조된 20% LCT 지방유제는 동결 융해 시험을 견딜 수 있다. 즉, 동결 융해를 견딜 수 있는 20% LCT 지방유제를 얻을 수 있다.
실험예 17 글리세린 용량이 다른 20% MCT 지방유제의 제조 및 그 동결 융해 안정성 고찰
발명자는 “실험예 16” 속의 LCT를 MCT로 대체하여 글리세린 용량이 다른 20% MCT 지방유제를 제조하였고, 그에 대한 동결 융해 안정성을 관찰했으며, 결과는 표 36과 같다.
글리세린 용량이 다른 20% MCT 지방유제의 동결 융해 안정성 결과
순환 횟수 글리세린 용량（w/v）
2.2% 3.0% 6.0% 10.0% 15.0%
MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV
0 297.6 0.460 291.6 0.560 286.5 0.449 280.6 0.402 269.6 0.315
1 성층 -- 1543.6 0.863 283.9 0.493 288.0 0.432 272.7 0.342
2 성층 -- 부유 -- 290.2 0.416 281.5 0.499 271.0 0.422
3 성층 -- 성층 -- 291.9 0.415 287.8 0.465 270.9 0.419
결과에서 알 수 있듯이, 글리세린 용량이 2.2%와 3.0%인 20% MCT 지방유제는 저온 동결 융해 시험을 견딜 수 없으며, 즉 동결 융해를 견딜 수 없다. 글리세린 용량이 오일 용액 용량의 1/3(w/w)보다 많거나 같으면, 즉 글리세린 용량이 6.0%보다 많거나 같으면, 제조된 20% MCT 지방유제는 동결 융해 시험을 견딜 수 있다. 즉, 동결 융해를 견딜 수 있는 20% MCT 지방유제를 얻을 수 있다.
실험예 18 글리세린 용량이 다른 20% 구조적 지방유제의 제조 및 그 동결 융해 안정성 고찰
발명자는 “실험예 16”의 LCT를 중간 긴사슬 지방산 구조 오일로 사용하여 글리세린 용량이 다른 20% 구조적 지방유제를 제조하였고, 그에 대한 동결 융해 안정성을 관찰하였으며, 결과는 표 37과 같다.
글리세린 용량이 다른 20% 구조적 지방유제의 동결 융해 안정성 결과
순환 횟수 글리세린 용량（w/v）
2.2% 5.0% 6.7% 10.0% 15.0%
MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV
0 279.5 0.319 276.2 0.328 247.8 0.352 251.2 0.381 245.0 0.309
1 성층 -- 부유 -- 248.1 0.445 253.4 0.420 245.9 0.387
2 성층 -- 성층 -- 252.5 0.398 259.1 0.350 250.0 0.267
3 성층 -- 성층 -- 250.4 0.446 258.0 0.230 251.2 0.426
결과에서 알 수 있듯이, 글리세린 용량이 2.2%와 5.0%인 20% 구조적 지방유제는 저온 동결 융해 시험을 견딜 수 없으며, 즉, 동결 융해를 견딜 수 없다. 글리세린 용량이 오일 용액 용량의 1/3(w/w)보다 많거나 같으면, 즉, 글리세린 용량이 6.7%보다 많거나 같으면, 제조된 20% 구조적 지방유제는 동결 융해 시험을 견딜 수 있다. 즉, 동결 융해를 견딜 수 있는 20% 구조적 지방유제를 얻을 수 있다.
실험예 19 글리세린 용량이 다른 20% 중간 긴사슬 지방유제의 제조 및 그 동결 융해 안정성 고찰
발명자는 “실험예 16”의 20% LCT를 10% LCT와 10% MCT로 대체하여 글리세린 용량이 다른 20% M/L 지방유제를 제조하고, 그 동결 융해 안정성에 대해 관찰하였으며, 결과는 표 38과 같다.
글리세린 용량이 다른 20% M/L 지방유제의 동결 융해 안정성 결과
순환 횟수 글리세린 용량（w/v）
2.5% 5.0% 7.5% 10.0% 15.0%
MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV
0 284.4 0.550 286.7 0.474 284.5 0.519 294.4 0.542 293.6 0.549
1 1563.4 0.875 337.6 0. 471 273.2 0.560 295.9 0.453 281.5 0.517
2 성층 -- 부유 -- 289.6 0.432 303.8 0.439 297.6 0.391
3 성층 -- 성층 -- 290.0 0.426 317.4 0.386 298.0 0.392
결과에서 알 수 있듯이, 글리세린 용량이 2.5%와 5.0%인 20% M/L 지방유제는 저온 동결 융해 시험을 견딜 수 없으며, 글리세린 용량이 오일 용액 용량의 1/3(w/w)보다 많거나 같으면, 즉, 글리세린 용량이 6.7%보다 많거나 같으면, 제조된 20% M/L 지방유제는 동결 융해 시험을 견딜 수 있다. 즉, 동결 융해를 견딜 수 있는 20% M/L 지방유제를 얻을 수 있다.
1회 동결 융해된 지방유, 생쥐 꼬리 정맥 주사 0.2mL/10g을 취하여 24시간 사망 상황을 기록하였으며, 결과 2.5%, 5%그룹의 사망율은 80%, 60%이고, 글리세린 7.5%, 10%, 15%그룹은 사망하지 않았다. 글리세린이 동결 융해 독성을 제거한다는 증명이다.
실험예 20 글리세린 용량이 다른 30% LCT 지방유제의 제조 및 그 동결 융해 안정성 고찰
1. 글리세린 용량이 다른 30% LCT 지방유제의 제조
글리세린 용량이 다른 30% LCT 지방유제의 처방은 표 39와 같다.
글리세린 용량이 다른 30% LCT 지방유제의 처방
처방 배합 글리세린 용량（w/v）
1.67% 8% 10% 15% 20%
EPC 1.8 g 1.8 g 1.8 g 1.8 g 1.8g
LCT 30 g 30 g 30 g 30 g 30g
글리세린 1.67 g 8g 10 g 15 g 20 g
올레산 나트륨 0.02g 0.02 g 0.02 g 0.02 g 0.02 g
수산화 나트륨 적당량 적당량 적당량 적당량 적당량
주사용 증류수 100 mL까지 첨가 100 mL까지 첨가 100 mL까지 첨가 100 mL까지 첨가 100mL까지 첨가
공정은 실시예 7의 공정을 참조한다.
2. 글리세린 용량이 다른 30% LCT 지방유제의 동결 융해 안정성 고찰
글리세린 용량이 다른 30% LCT 지방유제를 각각 취하여 저온 동결 융해 시험을 진행하며, 구체적 방법은 다음과 같다 : 준비된 유제 약간 병을 -20℃ 조건 하에서 48h동안 냉동시킨 후에, 40℃ 가속 조건 하에 놓고 48h마다 한 번씩 총 3회 순환시키고, 순환이 끝날 때마다 그 입경을 측정한다. 결과는 표 40과 같다.
글리세린 용량이 다른 30% LCT 지방유제의 동결 융해 안정성 결과
순환 횟수 글리세린 용량（w/v）
1.67% 5% 10% 15% 20%
MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV
0 358.8 0.589 331.5 0.575 330.8 0.455 322.6 0.472 311.1 0.381
1 성층 -- 1579.4 0.768 338.0 0.471 324.9 0.407 317.0 0.443
2 성층 -- 부유 -- 334.9 0.496 329.4 0.435 317.6 0.474
3 성층 -- 성층 -- 337.1 0.483 322.5 0.494 310.0 0.358
결과에서 알 수 있듯이, 글리세린 용량이 1.67%와 8%인 30% LCT 지방유제는 저온 동결 융해를 견딜 수 없으며, 즉, 동결 융해를 견딜 수 없다. 글리세린 용량이 10%보다 많거나 같으면, 제조된 30% LCT 지방유제는 동결 융해 시험을 견딜 수 있다. 즉, 동결 융해를 견딜 수 있는 30% LCT 지방유제를 얻을 수 있다.
실험예 21 글리세린 용량이 다른 10% 씨벅톤 오일 지방유제의 제조 및 그 동결 융해 안정성 고찰
발명자는 “실시예 8”로 제조된 글리세린 용량이 다른 30% MCT 지방유제에 대한 그 동결 융해 안정성을 관찰했으며, 결과는 표 41과 같다.
글리세린 용량이 다른 씨벅톤 오일 지방유제의 동결 융해 안정성 결과
순환 횟수 글리세린 용량（w/v）
1.67% 8% 10% 15% 20%
MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV
0 341.1 0.581 320.5 0.581 322.5 0.454 310.8 0.449 300.0 0.412
1 성층 -- 1423.6 0.786 327.9 0.506 309.1 0.332 301.2 0.456
2 성층 -- 성층 -- 322.2 0.407 314.7 0.317 304.5 0.397
3 성층 -- 성층 -- 329.1 0.435 315.5 0.480 308.5 0.371
결과에서 알 수 있듯이, 글리세린 용량이 1.67%와 8%인 30% MCT 지방유제는 저온 동결 융해 시험을 견딜 수 없으며, 즉, 동결 융해를 견딜 수 없다. 글리세린 용량이 10%보다 많거나 같으면, 제조된 30% MCT 지방유제는 동결 융해 시험을 견딜 수 있다. 즉, 동결 융해를 견딜 수 있는 30% MCT 지방유제를 얻을 수 있다.
실험예 22 NaCl 농도의 글리세린 용량이 다른 중간 긴사슬 지방유제 동결 융해 안정성에 대한 영향
적당량의 상업적 20% 중간 긴사슬 지방유 주사액(ML-20)을 2부분으로 나누고, 1부분은 0.9% NaCl용액으로 1배 희석하고, 다른 부분은 1.8% NaCl용액으로 1배 희석한 후에, 3mL 페니실린병 속에 병당 2mL씩 총 14병으로 나누어 담는다. 추가법을 사용해 그 속에 각각 양이 다른 글리세린을 첨가하여 글리세린이 유제 속에서 차지하는 중량 체적비를 각각 1.25%, 2.5%, 3.6%, 5%, 7.5%, 10%, 20%로 비율당 두개씩 만들고, 모두 실온 하에서 20min 동안 자기 교반시킨 후에 동결 융해 안정성 시험을 진행하며, 결과는 표 42, 표 43과 같다.
0.9% NaCl의 글리세린 용량이 다른 상업적 20% 중간 긴사슬 지방유 주사액 동결 융해 안정성에 대한 결과
2.5% 3.0% 5% 7.5% 10% 20%
MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV
0 295.4 0.417 295.0 0.348 297.7 0.397 295.6 0.424 287.7 0.376 302.7 0.392
1 361.0 0.448 290.1 0.343 289.5 0.318 289.7 0.427 289.7 0.345 286.4 0.373
2 부유 - 301.0 0.452 294.6 0.456 294.8 0.435 299.5 0.327 304.1 0.442
3 부유 - 311.4 0.476 321.7 0.498 311.6 0.402 298.8 0.360 311.1 0.404
1.8% NaCl의 글리세린 용량이 다른 상업적 20% 중간 긴사슬 지방유 주사액 동결 융해 안정성에 대한 결과
2.5% 3.0% 5% 7.5% 10% 20%
MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV MD CV
0 292.9 0.423 290.4 0.394 297.2 0.452 304.0 0.428 294.5 0.363 292.2 0.304
1 386.8 0.301 293.7 0.339 299.0 0.387 290.9 0.361 286.6 0.302 291.0 0.328
2 부유 - 286.9 0.374 299.8 0.421 297.1 0.459 293.6 0.479 290.3 0.463
3 부유 - 321.2 0.494 313.6 0.488 308.2 0.380 318.0 0.348 310.9 0.483
매우 분명하게, 글리세린이 증가하면 유제의 전해질 대항 능력을 증가시키고, 지방유와 염화나트룸 주사액의 상용 안정성을 증가시켰다.
실시예
실시예 1 동결 융해를 견딜 수 있는 탄시논 IIA 지방유제의 제조 및 그 동결 융해 안정성 고찰
1. 동결 융해를 견딜 수 있는 탄시논 IIA 지방유제의 제조
동결 융해를 견딜 수 있는 탄시논 IIA 지방유제의 처방 : 탄시논 IIA 0.1g, MCT 10g, LCT 10g, EPC 1.4g, 글리세린 8g, 올레산 나트륨 0.02g, 인산수소이나트륨 적당량, 주사용 증류수를 100mL까지 첨가한다.
공정 : 처방량의 탄시논 IIA, EPC, LCT와 MCT를 취하여 유상으로 배합하고, 처방량의 올레산 나트륨, 글리세린과 85%(v/v) 주사용 증류수를 수상으로 배합한 후, 두가지 상을 각각 60℃로 가열한다. 유상 속의 물질이 완전히 용해되면, 자기 교반 조건 하에서 수상을 유상 속에 천천히 넣고 20min동안 계속 교반해서 초유를 얻는다. 초유를 미세 유화기로 20000psi에서 5차례 균질화한 후, 주사용 살균 증류수로 100mL로 희석시키고, 0.45μm 미세 여과지로 여과하며, 10mM의 인산수소이나트륨 용액으로 pH수치를 8.2로 조절한 후, 10mL 페니실린병 속에 각각 10mL씩 나누어 담고, 질소 충진, 스토퍼, 알루미늄 마개로 밀봉한다. 121℃ 조건 하에서 10min동안 살균하고, 찬물 스프레이로 유액을 신속하게 실온으로 떨어뜨려 얻는다.
2. 동결 융해를 견딜 수 있는 탄시논 IIA 지방유제의 동결 융해 안정성 고찰
구체적 방법 : 준비된 탄시논 IIA 지방유제를 -20℃ 조건 하에서 48h동안 냉동시킨 후, 40℃ 가속 조건 하에 놓고 48h마다 한 번씩 순환시키고, 순환이 끝날 때마다 그 입경을 측정하며, 결과는 표 44와 같다.
동결 융해를 견딜 수 있는 탄시논 IIA 지방유제의 동결 융해 안정성 결과
순환 횟수 MD CV
0 234.8 0.325
1 232.6 0.357
2 238.9 0.421
3 240.6 0.411
결과에서 알 수 있듯이, 제조된 탄시논 IIA 지방유제는 동결 융해 시험을 견딜 수 있다. 즉, 동결 융해를 견딜 수 있는 탄시논 IIA 지방유제를 얻을 수 있다.
실시예 2 동결 융해를 견딜 수 있는 복합 자바니카 오일 유제의 제조 및 그 동결 융해 안정성 고찰
1. 동결 융해를 견딜 수 있는 복합 자바니카 오일 유제의 제조
처방 배합 : 자바니카 오일 5g, 이인 오일 5g, EPC 1.2g, 글리세린 10g, 시트르산 나트륨 적당량, 주사용 증류수를 100mL로 첨가한다.
공정 : 처방량의 자바니카 오일, 이인 오일과 EPC를 취하여 유상으로 배합하고, 처방량의 글리세린과 85%(v/v)인 주사용 증류수를 수상으로 배합한 후, 두가지 상을 각각 60℃로 가열한다. 유상 속의 물질이 완전히 용해되면, 자기 교반의 조건 하에서 수상을 유상 속에 천천히 넣고 20min동안 계속 교반하여 초유를 얻는다. 초유를 미세 유화기로 14000psi에서 5차례 균질화한 후, 주사용 살균 증류수로 100mL로 희석시키고, 0.45μm 미세 여과지로 여과하며, 10mM의 시트르산 나트륨 용액으로 pH수치를 7.8로 조절한 후, 20mL 페니실린병 속에 각각 20mL씩 나누어 담고, 질소 충진, 스토퍼, 알루미늄 마개로 밀봉한다. 121℃ 조건 하에서 10min동안 살균하고, 찬물 스프레이로 유액을 신속하게 실온으로 떨어뜨려 얻는다.
2. 동결 융해를 견딜 수 있는 복합 자바니카 오일 유제의 동결 융해 안정성 고찰
구체적 방법 : 준비된 복합 자바니타 오일 유제를 -20℃ 조건 하에서 12h동안 냉동시킨 후, 실온 조건 하에 놓고 3h마다 한 번씩 순환시키고, 순환이 끝날 때마다 그 입경을 측정하며, 결과는 표 45와 같다.
동결 융해를 견딜 수 있는 복합 자바니카 오일 유제의 동결 융해 안정성 결과
순환 횟수 MD CV
0 237.2 0.335
1 241.6 0.317
2 238.4 0.325
3 243.1 0.316
결과에서 알 수 있듯이, 제조된 복합 자바니카 오일 유제는 동결 융해 시험을 견딜 수 있다.
실시예 3 동결 융해를 견딜 수 있는 커큐민 지방유제의 제조 및 그 동결 융해 안정성 고찰
1. 동결 융해를 견딜 수 있는 커큐민 지방유제의 제조.
처방 : 커큐민 0.5g, SPC 1.2g, LCT 15g, 글리세린 20g, 수산화 나트륨 적당량, 주사용 증류수를 100 mL로 첨가한다.
공정 : 실시예 1의 공정을 참조하여 진행한다.
2. 동결 융해를 견딜 수 있는 커큐민 지방유제의 동결 융해 안정성 고찰
구체적 방법 : 준비된 커큐민 지방유제를 -20℃ 조건 하에서 48h동안 냉동시킨 후, 40℃ 가속 조건 하에 놓고 48h마다 한 번씩 순환시키고, 순환이 끝날 때마다 그 입경을 측정하며, 결과는 표 46과 같다.
동결 융해를 견딜 수 있는 커큐민 지방유제의 동결 융해 안정성 결과
순환 횟수 MD CV
0 172.4 0.363
1 175.8 0.357
2 178.9 0.321
3 171.6 0.331
결과에서 알 수 있듯이, 제조된 커큐민 지방유제는 동결 융해 시험을 견딜 수 있다. 즉, 동결 융해를 견딜 수 있는 이트라코나졸 지방유제를 얻을 수 있다.
실시예 4 동결 융해를 견딜 수 있는 프로스타글란딘 E1 지방유제의 제조 및 그 동결 융해 안정성 고찰
1. 동결 융해를 견딜 수 있는 프로스타글란딘 E1 지방유제의 제조.
처방 : 프로스타글란딘 E1 1mg, DOPC 1.2g, LCT 10g, 글리세린 15g, 수산화 나트륨 적당량, 주사용 증류수를 100mL 로 첨가한다.
공정 : 실시예 1의 공정을 참조하여 진행한다.
2. 동결 융해를 견딜 수 있는 프로스타글란딘 E1 지방유제의 동결 융해 안정성 고찰
구체적 방법 : 제조된 프로스타글란딘 E1 지방유제를 -20℃ 조건 하에서 48h동안 냉동시킨 후에, 40℃ 가속 조건 하에 놓고 48h마다 한 번씩 순환시키고, 순환이 끝날 때마다 그 입경을 측정하며, 결과는 표 47과 같다.
동결 융해를 견딜 수 있는 프로스타글란딘 E1 지방유제의 동결 융해 안정성 고찰
순환 횟수 MD CV
0 137.6 0.323
1 135.1 0.341
2 138.4 0.357
3 141.5 0.363
결과에서 알 수 있듯이, 제조된 프로스타글란딘 E1 지방유제는 동결 융해 시험을 견딜 수 있다. 즉, 동결 융해를 견딜 수 있는 프로스타글란딘 E1 지방유제를 얻을 수 있다.
더 중요한 점은 발명자는 연구 중에 시트르산/시트르산 나트륨 완충액을 최종 농도 0.5mM으로 유제 속에 넣고, 유제의 pH를 5.0으로 조절한 후 글리세린을 첨가하면, 수상 점도를 증가시키고 여과 살균 유제의 안정성을 높일 수 있으며, 4.5~6.0처럼 pH범위를 확대시킬 수 있다는 것을 발견했다.
프로스타글란딘과 유사한 리마프로스트같은 약물도 이 처방 공정을 사용해 동일한 결과를 얻을 수 있다.
실시예 5 동결 융해를 견딜 수 있는 프로포폴 화합물 지방유제의 제조 및 그 동결 융해 안정성 고찰
1. 동결 융해를 견딜 수 있는 프로포폴 화합물 지방유제의 제조.
처방 : 프로포폴 1g, 리도카인 염산염 100mg, SPC 1.4g, LCT 10g, 글리세인 10g, 수산화 나트륨 적당량, 주사용 증류수를 100 mL로 첨가한다.
공정 : 실시예 1의 공정을 참조하여 진행한다.
2. 동결 융해를 견딜 수 있는 프로포폴 화합물 지방유제의 동결 융해 안정성 고찰
구체적 방법 : 제조된 프로포폴 화합물 지방유제를 -20℃ 조건 하에서 48h동안 냉동시킨 후에, 40℃ 가속 조건 하에 놓고 48h마다 한 번씩 순환시키고, 순환이 끝날 때마다 그 입경을 측정하며, 결과는 표 48과 같다.
동결 융해를 견딜 수 있는 프로포폴 화합물 지방유제의 동결 융해 안정성 결과
순환 횟수 MD CV
0 164.6 0.331
1 166.1 0.337
2 163.4 0.328
3 168.5 0.349
결과에서 알 수 있듯이, 제조된 프로포폴 화합물 지방유제는 동결 융해 시험을 견딜 수 있다. 즉, 동결 융해를 견딜 수 있는 프로포폴 화합물 지방유제를 얻을 수 있다.
실시예 6 글리세린이 프로포롤 지방유제의 동결 융해 파괴를 길항한다.
프로포폴 지방유제의 제조 : DIPRIVAN® 처방(프로포폴 10mg/mL, 대두유 100mg/mL, 글리세린 22.5mg/mL, 계란노른자 레시틴 12mg/mL과 EDTA-2Na (0.005%) pH of 7-8.5)을 참조하며, 처방 배합은 표 49와 같다.
동결 융해를 견딜 수 있는 프로포폴 화합물 지방유제의 처방
처방 배합 용량
프로포폴 2g
LCT 5g
MCT 5g
EPC 1.2 g
글리세린 3.0g（5.0g、10.0g）
EDTA-2Na 0.005g
주사용 증류수 100 mL까지 첨가
공정 : 실시예 10의 공정을 참조하여 진행한다.
동결 융해 시험 결과를 참조하면, 제조된 유제는 3차례의 동결 융해 파괴를 견딜 수 있고, 5%, 10% 글리세린 처방 유제도 5차례의 동결 융해 파괴를 견딜 수 있다.
기타 유사한 성질의 아니솔, 아사론, 엘레멘 등과 같은 약물에 그 처방 공정을 사용해도 동일한 결과를 얻을 수 있다.
실시예 7 글리세린이 프로포폴 ( 프로포폴 ) 지방유제의 자극성을 감소시킨다.
1. 프로포폴 지방유제의 제조
DIPRIVAN® 처방(프로포폴 10mg/mL, 대두유 100mg/mL, 글리세린 22.5mg/mL, 계란노른자 레시틴 12mg/mL과 EDTA-2Na (0.005%) pH of 7-8.5)을 참조하여 각각의 글리세린 함량 (2.25%, 5.0%, 10.0%, 15.0%, 30.0%, 50.0%） 유제를 제조하고 각각 1%P-10%L-2.25, 1%P-10%L-5.0, 1%P-10%L-10.0, 1%P-10%L-15.0, 1%P-10%L-30.0, 1%P-10%L-50.0으로 기재하며, 처방은 표 50과 같다.
프로포폴 지방유제의 기본 처방
처방 배합 용량
프로포폴 1g
LCT 10g
EPC 1.2 g
글리세린 2.25g（5.0g、10.0g、15.0g、30.0g、50.0g）
EDTA-2Na 0.005g
주사용 증류수 100 mL까지 첨가
공정 : 실시예 1의 공정을 참조하여 진행한다. 글리세린 함량이 30%와 50%일 때, 제제에 부유 문제가 발생하였기 때문에, 후속 연구는 진행하지 않았다.
얻은 유제의 입경 크기는 표 51과 같다.
프로포폴 지방유제의 입경
1%P-10%L-2.25（2.25%） 1%P-10%L-5（5%） 1%P-10%L-10（10%） 1%P-10%L-15（15%）
MD CV MD CV MD CV MD CV
263.2 0.406 259.6 0.411 266.0 0.355 261.3 0.366
매우 분명하게, 글리세린 함량을 향상시키면 CV값이 감소된다. 즉, 입경 분포가 좁아지고, 유제 입경의 균일성이 증가한다.
2. 프로포폴 지방유제의 자극성
SD생쥐 30마리를 한 그룹당 5마리씩 총 6그룹으로 분리한다. 에테르 마취하여 위보기 자세로 마우스 유닛에 고정시키고, 생쥐 우측 뒷다리 동맥에 약물량을 0.5mL 전달한 후, 근전도 기록기로 기록을 진행하고, 근전도 영역을 계산한다. 1%P-10%L-2.25 근전도 영역으로 비교하여 1%P-10%L-5.0, 1%P-10%L-10.0과 1%P-10%L-15.0의 상대 근적도 영역 비율을 계산한다. 결과, 1%P-10%L-5.0, 1%P-10%L-10.0과 1%P-10%L-15.0의 비율은 각각 86.2%, 63.5%와 51.2%이다. 즉, 고농도 글리세린의 프로포폴 유제 자극성이 약 절반 감소된다.
글리세린이 프로포폴의 자극성을 감소시킬 수 있는 가능한 원인은 글리세린이 수소 결합을 통해 프로포폴과 상호 작용함으로써, 프로포폴 주위를 둘러싸기 때문이다. 동시에 글리세린이 유화액적 표면을 뒤덮어서 프로포폴과 유제 및 혈관벽의 접촉이 감소되거나, 또는 프로포폴과 글리세린의 상용성이 좋고, 수산기와 수산기의 결합, 골격과 골격의 결합, 또는 프로포폴이 물 속에서 용해성이 작고, 제제가 응집하기 때문에, 분자 체적이 증가되고, 혈벽과의 작용이 강화된다.
페니실린병과 사전 충전형 주사기(플라스틱 재질)를 사용하여 프로포폴 약제를 넣은 후, 진동기에서 1주간 10rpm 회전시켜서 큰 입자 PFAT5를 측정하며, 결과는 표 52와 같다.
프로로폴 지방유제의 큰 입경 입자 PFAT5값
1%P-10%L-2.25（2.25%） 1%P-10%L-5（5%） 1%P-10%L-10（10%） 1%P-10%L-15（15%）
페니실린병 사전 충전형 주사기 페니실린병 사전 충전형 주사기 페니실린병 사전 충전형 주사기 페니실린병 사전 충전형 주사기
0.16 0.35 0.08 0.11 0.03 0.05 0.03 0.05
매우 분명하게, 글리세린을 증가시키면 사전 충전형 주사기 속 유제의 물리 안정성이 증가되고, 큰 입자가 감소될 수 있다.
실시예 8 동결 융해를 견딜 수 있는 케토프로펜 이소프로필 지방유제의 제조 및 그 동결 융해 안정성 고찰
1. 동결 융해를 견딜 수 있는 케토프로펜 이소프로필 지방유제의 제조.
동결 융해를 견딜 수 있는 케토프로펜 이소프로필 지방유제의 처방
처방 배합 용량
케토프로펜 이소프로필 1.16 g
EPC 1.4 g
LCT 10 g
글리세린 5 g
올레산 나트륨 0.01 g
수산화 나트륨 적당량
주사용 증류수 100 mL로 첨가
공정 : 실시예 1의 공정을 참조하여 진행한다.
2. 동결 융해를 견딜 수 있는 케토프로펜 이소프로필 지방유제의 동결 융해 안정성 고찰
구체적 방법 : 제조된 케토프로펜 이소프로필 지방유제를 -20℃ 조건 하에서 48h동안 냉동시킨 후에, 40℃ 가속 조건 하에 놓고 48h마다 한 번씩 순환시켜서 그 입경을 측정하며, 결과는 표 54와 같다.
동결 융해를 견딜 수 있는 케토프로펜 이소프로필 지방유제의 동결 융해 안정성 결과
순환 횟수 MD CV
0 176.9 0.411
1 177.4 0.367
2 182.9 0.378
3 180.4 0.352
결과에서 알 수 있듯이, 제조된 케토프로펜 이소프로필 지방유제는 동결 융해 시험을 견딜 수 있다. 즉, 동결 융해를 견딜 수 있는 케토프로펜 이소프로필 유제를 얻을 수 있다.
실시예 9 동결 융해를 견딜 수 있는 말로틸레이트 지방유제의 제조 및 그 동결 융해 안정성 고찰
1. 동결 융해를 견딜 수 있는 말로틸레이트 지방유제의 제조.
동결 융해를 견딜 수 있는 말로틸레이트 지방유제의 처방
처방 배합 용량
말로틸레이트 0.2 g
EPC 1.4 g
STC 10 g
글리세린 10 g
올레산 0.05 g
수산화 나트륨 적당량
주사용 증류수 100 mL까지 첨가
공정 : 실시예 1의 공정을 참조하여 진행한다.
2. 동결 융해를 견딜 수 있는 말로틸레이트 지방유제의 동결 융해 안정성 고찰
구체적 방법 : 제조된 말로틸레이트 지방유제를 -20℃ 조건 하에서 48h동안 냉동시킨 후에, 40℃ 가속 조건 하에 놓고 48h마다 한 번씩 순환시키고, 순환이 끝날 때마다 그 입경을 측정하며, 결과는 표 56과 같다.
동결 융해를 견딜 수 있는 말로틸레이트 지방유제의 동결 융해 안정성 고찰
순환 횟수 MD CV
0 190.9 0.331
1 193.1 0.325
2 195.2 0.326
3 189.7 0.354
결과에서 알 수 있듯이, 제조된 말로틸레이트 지방유제는 동결 융해 시험을 견딜 수 있다. 즉, 동결 융해를 견딜 수 있는 말로틸레이트 지방유제를 얻을 수 있다.
실시예 10 동결 융해를 견딜 수 있는 홍화유 /EPA 지방유제의 제조 및 그 동결 융해 안정성 고찰
1. 동결 융해를 견딜 수 있는 홍화유/EPA 지방유제의 제조
동결 융해를 견딜 수 있는 홍화유/EPA 지방유제의 처방
처방 배합 용량
홍화유 10.0 g
티 오일 10.0 g
EPA 1g
EPC 1.2 g
글리세린 7.5 g
올레산 0.1 g
수산화 나트륨 적당량
주사용 증류수 100 mL까지 첨가
공정 : 실시예 1의 공정을 참조하여 진행한다.
2. 동결 융해를 견딜 수 있는 홍화유/EPA의 지방유제의 동결 융해 안정성 고찰
구체적 방법 : 제조된 홍화유/EPA 지방유제를 -20℃ 조건 하에서 48h동안 냉동시킨 후에, 40℃ 가속 조건 하에 놓고 48h마다 한 번씩 순환시켜서 그 입경을 측정하며, 결과는 표 58과 같다.
동결 융해를 견딜 수 있는 홍화유/EPA 지방유제의 동결 융해 안정성 결과
순환 횟수 MD CV
0 140.9 0.331
1 143.1 0.325
2 145.2 0.326
3 149.7 0.354
결과에서 알 수 있듯이, 제조된 홍화유/EPA 지방유제는 동결 융해 시험을 견딜 수 있다. 즉, 동결 융해를 견딜 수 있는 홍화유/EPA 지방유제를 얻을 수 있다.
실시예 11 저농도 코엔자임 Q10 지방유제의 제조 및 그 동결 융해 안정성 고찰
1. 동결 융해를 견딜 수 있는 코엔자임 Q10 지방유제의 제조.
상업적 Q주사액의 규격(밀리리터당 2.5mg)에 근거하여 저농도 코엔자임 Q10 지방유제를 만들고, 그 처방은 표 59와 같다.
동결 융해를 견딜 수 있는 코엔자임 Q10 지방유제의 처방
처방 배합 용량
코엔자임Q10 0.25g
SPC 0.5 g
LCT 2.5 g
MCT 2.5 g
글리세린 3g
올레산 0.02 g
수산화 나트륨 적당량
주사용 증류수 100 mL까지 첨가
공정 : 실시예 1의 공정을 참조하여 진행한다.
2. 동결 융해를 견딜 수 있는 코엔자임 Q10 지방유제의 동결 융해 안정성 고찰
구체적 방법 : 제조된 코엔자임 Q10 지방유제를 -20℃ 조건 하에서 48h동안 냉동시킨 후에, 40℃ 가속 조건 하에 놓고 48h마다 한 번씩 순환시켜서 그 입경을 측정하며, 결과는 표 60과 같다.
동결 융해 안정성을 견딜 수 있는 코엔자임 Q10 지방유제의 동결 융해 안정성 결과
순환 횟수 MD CV
0 171.2 0.351
1 172.5 0.342
2 175.2 0.341
3 172.6 0.327
결과에서 알 수 있듯이, 제조된 코엔자임 Q10 지방유제는 동결 융해 시험을 견딜 수 있다. 즉, 동결 융해를 견딜 수 있는 코엔자임 Q10 지방유제를 얻을 수 있다.
실시예 12 약제 전달율이 높은 코엔자임 Q 10 지방유제의 제조 및 그 동결 융해 안정성 고찰
1. 동결 융해를 견딜 수 있는 약제 전달율이 높은 코엔자임 Q10 지방유제의 제조
동결 융해를 견딜 수 있는 약제 전달율이 높은 코엔자임 Q10 지방유제의 처방
처방 배합 용량
코엔자임Q10 2.0 g
E80 2.0 g
LCT 15 g
MCT 15 g
글리세린 10 g
수산화 나트륨 적당량
주사용 증류수 100 mL까지 첨가
공정 : 실시예 1의 공정을 참조하여 진행한다.
2. 동결 융해를 견딜 수 있는 약제 전달율이 높은 코엔자인 Q10 지방유제의 동결 융해 안정성 고찰
구체적 방법 : 제조된 약제 전달율이 높은 코엔자임 Q10 지방유제를 -20℃ 조건 하에서 48h동안 냉동시킨 후에, 40℃ 가속 조건 하에 놓고 48h마다 한 번씩 순환시켜서 그 입경을 측정하며, 결과는 표 62와 같다.
동결 융해를 견딜 수 있는 약제 전달율이 높은 코엔자임 Q10 지방유제의 동결 안정성 결과
순환 횟수 MD CV
0 361.2 0.351
1 367.7 0.353
2 365.9 0.327
3 362.8 0.349
결과에서 알 수 있듯이, 제조된 약제 전달율이 높은 코엔자임 Q10 지방유제는 동결 융해 시험을 견딜 수 있다. 즉, 동결 융해를 견딜 수 있는 약제 전달율이 높은 코엔자임 Q10 지방유제를 얻을 수 있다.
실시예 13 동결 융해를 견딜 수 있는 마늘 오일 지방유제의 제조 및 그 동결 융해 안정성 고찰
1. 동결 융해를 견딜 수 있는 마늘 오일 지방유제의 제조.
처방 : 마늘 오일 0.5g, EPC 1.3g, LCT 15g, 글리세린 7.5g, 올레산 0.1g, 수산화 나트륨 적당량, 주사용 증류수를 100mL로 첨가한다.
공정 : 실시예 1의 공정을 참조하여 진행한다.
2. 동결 융해를 견딜 수 있는 마늘 오일 지방유제의 동결 융해 안정성 고찰.
구체적 방법 : 제조된 마늘 오일 지방유제를 -20℃ 조건 하에서 48h동안 냉동시킨 후에, 40℃ 가속 조건 하에 놓고 48h마다 한 번씩 순환시켜서 그 입경을 측정하며, 결과는 표 63과 같다.
동결 융해를 견딜 수 있는 마늘 오일 지방유제의 동결 융해 안정성 결과
순환 횟수 MD CV
0 152.4 0.334
1 157.1 0.318
2 159.3 0.324
3 155.4 0.319
결과에서 알 수 있듯이, 제조된 마늘 오일 지방유제는 동결 융해 시험을 견딜 수 있다. 즉, 동결 융해를 견딜 수 있는 마늘 오일 지방유제를 얻을 수 있다.
실시예 14 동결 융해를 견딜 수 있는 비타민 K1 지방유제의 제조 및 그 동결 융해 안정성 고찰.
1. 동결 융해를 견딜 수 있는 비타민 K1 지방유제의 제조.
동결 융해를 견딜 수 있는 비타민 K1 지방유제의 처방
처방 배합 용량
비타민K1 0.2 g
SPC
비타민E		 1.2 g
0.1g
올리브 오일 10 g
글리세린
EDTA칼슘 나트륨		 7.5 g
0.001
수산화 나트륨 적당량
주사용 증류수 100 mL까지 첨가
공정 : 실시예 1의 공정을 참조하여 진행한다.
2. 동결 융해를 견딜 수 있는 비타민 K1 지방유제의 동결 융해 안정성 고찰.
구체적 방법 : 제조된 비타민 K1 지방유제를 -20℃ 조건 하에서 48h동안 냉동시킨 후에, 40℃ 가속 조건 하에 놓고 48h마다 한 번씩 순환시켜서 그 입경을 측정하며, 결과는 표 65와 같다.
동결 융해를 견딜 수 있는 비타민 K1 지방유제의 동결 융해 안정성 결과
순환 횟수 MD CV
0 235.4 0.324
1 237.1 0.338
2 236.3 0.354
3 255.8 0.349
결과에서 알 수 있듯이, 제조된 비타민 K1 지방유제는 동결 융해 시험을 견딜 수 있다. 즉, 동결 융해를 견딜 수 있는 비타민 K1 지방유제를 얻을 수 있다.
실시예 15 동결 융해를 견딜 수 있는 쿠쿠르비타신 E 지방유제의 제조 및 그 동결 융해 안정성 고찰.
1. 동결 융해를 견딜 수 있는 쿠쿠르타신 E 지방유제의 제조.
동결 융해를 견딜 수 있는 쿠쿠르비타신 E 지방유제의 처방
처방 배합 용량
쿠쿠르비타신 E 0.005 g
EPC 1.2 g
코코넛 오일 20 g
글리세린 30 g
올레산 나트륨 0.03 g
주사용 증류수 100 mL까지 첨가
공정 : 실시예 1의 공정을 참조하여 진행한다.
2. 동결 융해를 견딜 수 있는 쿠쿠르비타신 E 지방유제의 동결 융해 안정성 고찰.
구체적 방법 : 제조된 쿠쿠르비타신 E 지방유제를 -20℃ 조건 하에서 48h동안 냉동시킨 후에, 40℃ 가속 조건 하에 놓고 48h마다 한 번씩 총 3회 순환시키며, 순환이 끝날 때마다 그 입경을 측정한다. 결과를 통해 제조된 쿠쿠르비타신 E 지방유제는 3차례의 동결 융해 시험을 견딜 수 있으며, 그 입경은 약 220nm인 것을 알 수 있다.
디히드로 쿠쿠르비타신 B등의 쿠쿠르비타신 류의 물질은 유사한 처방 공정을 사용하여 동일한 결과를 얻는다.
실시예 16 동결 융해를 견딜 수 있는 클레비디핀 부티레이트 지방유제 주사액
Cleviprex(클레비디핀 부티페이트 유제, 0.5mg/mL)인 처방 배합(20% 대두유, 1.2% 계란노른자 레시틴, 0.03% 올레산, 2.25% 글리세린과 0.005%EDTA-2Na)을 참조하여 글리세린 함량이 다른 유제 처방을 표 67과 같이 만든다.
글리세린 용량이 다른 클레비디핀 부티페이트 주사액의 처방
처방 배합 글리세린 용량（w/v）
2.25% 10.0% 15.0% 20.0% 40.0%
클레비디핀 부티페이트 0.5g 0.5g 0.5g 0.5g 0.5g
EPC 12 g 12 g 12 g 12 g 12 g
LCT（대두유） 200 g 200 g 200 g 200 g 200 g
올레산 0.3g 0.3g 0.3g 0.3g 0.3g
글리세린 22.5g 100.0g 150.0 g 200.0 g 400.0 g
EDTA-2Na 0.05g 0.05g 0.05g 0.05g 0.05g
수산화 나트륨 적당량 적당량 적당량 적당량 적당량
주사용 증류수 첨가 1000mL 1000 mL 1000 mL 1000 mL 1000mL
공정 : (1) 수상의 제조 : 글리세린과 EDTA-2Na을 주사용 증류수에 넣어 용해시켜 60℃로 가열하여 준비한다. (2) 유상의 제조 ：정제 대두유를 60℃로 가열하고 클레비디핀 부티페이트, EPC와 올레산을 첨가하여 용해되도록 교반하여 준비한다. (3) 초유의 제조 ：순서 “(2)”를 “(1)”에 넣고, 20분간 10000rpm 고속 전단 분산시켜서 초유로 만든다. (4) 고압 균질화 ： 초유를 미세 유화기로 2회 균질화하고, 압력은 20000psi이며, 수산화 나트륨은 pH 8.0으로 조절한다. (5) 필터와 포팅 ： 얻은 유제를 0.8μm 미세 여과지로 여과하여 포팅한다. (6) 살균： 121±1℃에서 10분간 동적 살균하여 클레비디핀 부티페이트 주사액을 얻는다.
HPLC 방법(충전제 옥타데실실란 결합 실리카, 0.05mol/L 인산이수소나트륨 용액(인산 희석하여 pH값을 4.0으로 조절)-아세토니트릴-메탄올(50 : 30 : 20)은 유동상, 검측 파장 220nm)을 사용하여 관련물질을 검출하고, 영역 정규화법을 따라 계산하며, 결과는 표 68과 같다.
글리세린 용량이 다른 클레비디핀 부티페이트 주사액의 관련물질 / 분해산물
글리세린 용량（w/v）
2.25% 10.0% 15.0% 20.0% 40.0%
관련물질/분해산물 0.31% 0.22% 0.13% 0.16% 0.21%
표에서 알 수 있듯이, 클레비디핀 부티페이트의 관련물질/분해산물은 글리세린의 용량이 증가하면 감소되지만, 글리세린 용량이 40%에 달하면, 관련물질/분해산물은 반대로 증가한다. 동시에 우리는 이 처방으로 얻은 유제는 그 점도가 너무 커서 클레비디핀 부티페이트 주사액이 응집 경향을 갖고, 여과가 비교적 어렵다는 것도 발견했다.
비록 발명자가 본 발명의 기술 방안에 대해 비교적 상세하게 설명하고 예시하였지만, 본 영역에 능통한 기술자가 상기 실시예에 행하는 수정과/또는 변형이나 등가의 대체 방안도 모두 본 발명의 정신으로부터 벗어날 수 없다는 것을 이해해야 한다. 본 발명속에 나타나는 용어는 본 발명 기술 방안에 대한 설명과 이해를 위한 것이며, 본 발명을 제한하는 것으로 해석될 수 없다.

Claims (10)

  1. 상기 고농도 글리세린이 유제 배합 성분 중 글리세린의 함량이 ≥3w/v%인 것을 특징으로 하는 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제에 고농도 글리세린의 응용.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 고농도 글리세린의 최대 용량은 유제 배합 성분 총량의 50w/v%인 것을 특징으로 하는 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제에 고농도 글리세린의 응용.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제에서 오일 용액이 유제 배합 성분 중에서 차지하는 총량이2%-30w/v이면, 글리세린 용량이 유제 오일 양의 1/3보다 많거나 같은 것을 특징으로 하는 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제에 고농도 글리세린의 응용.
  4. 제 1-3항에 있어서,
    상기 글리세린 용량은 유제 성분 총량의 5-40%이고, 최적화는 7.5~30%이며, 더욱 최적화는 7.5-15%인 것을 특징으로 하는 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제에 고농도 글리세린의 응용.
  5. 상기 글리세린의 유제 배합 성분 함량이 ≥3w/v%인 것을 특징으로 하는 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제,
    그 주요 배합 성분은 오일 용액, 글리세린, 인지질과 물을 포함한다.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 글리세린의 최대 용량은 유제 배합 성분 총량의 50w/v%인 것을 특징으로 하는 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제.
  7. 제 5항에 있어서,
    상기 오일 용액이 유제 배합 성분 총량의 2w/v%-30w/v%이면, 글리세린 용량이 유제 오일 양의 1/3보다 많거나 같은 것을 특징으로 하는 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제.
  8. 제 5-7항에 있어서,
    상기 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제의 배합 성분은 또 pH조절제를 포함하며, 상기 pH조절제 용량이 상기 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제의 pH를 4.5~10.1로 조절하는 것을 특징으로 하는 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제.
  9. 제 5-7항에 있어서,
    상기 유제는 약물을 포함하며, 상기 약물이 덱타메타손 팔미테이트, 코엔자임 Q10, 프로포폴, 아니솔, 아사론, 엘레멘, 커큐민, 탄시논 IIA, 프로스타글란딘 E1, 리마프로스트, 케토프로펜 이소프로필, 말로틸레이트, 비타민 K1, 쿠쿠르비타신 E, 디히드로 쿠쿠르비타신 B, 클레비디핀 부티레이트에서 선택하는 것을 특징으로 하는 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제.
  10. 제 9항에 있어서,
    글리세린의 유제 배합 성분 중 함량이 ≥4.5%이고, 최적화는 5%-40%이며, 더 최적화는 5%-30%, 가장 최적화는 5%-20%인 것을 특징으로 하는 동결 융해를 견딜 수 있는 지방유제.
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