CN101199480B - 一种含镇痛药的复方丙泊酚脂肪乳注射剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有镇痛药的复方丙泊酚注射剂及其制备方法,制得该复方丙泊酚脂肪乳注射剂的pH值为5.0~9.5,该脂肪乳注射剂含有静脉全麻药物丙泊酚、非麻醉性镇痛药或麻醉性镇痛药、油溶性稀释剂精制植物油、作为乳化剂的磷脂、作为渗透压调节剂的甘油、作为乳剂稳定剂的油酸或油酸钠、维生素E,制备的脂肪乳剂注射剂,具有麻醉和镇痛双重作用,且具协同作用,可以直接用于病人的麻醉诱导、维持、术后及ICU镇痛,并减低病人注射部位疼痛,同时使用方便、可控的优点。是一种安全有效的复方静脉麻醉药。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,涉及脂肪乳注射剂,特别是一种含镇痛药的复方丙泊酚脂肪乳注射剂及制备方法。
背景技术
随着医学技术的发展,手术前及手术后,为使病人达到满意的麻醉、肌松、镇静、镇痛效果,临床上一般采用复合麻醉,即将几种麻醉药物或麻醉方法联合使用,利用药物之间的相加或协同作用,使小剂量的麻醉药物发挥较理想的麻醉效应,而减轻以至避免药物对人体的不良影响。这种复合麻醉已成为目前麻醉方法的一种趋势。一般是将几种不同的药物分别通过一定的途径给药,或将几种可配伍的药物在临用前相互配制,然后给药,这样就增加了药品的污染几率。
丙泊酚是一个静脉全麻药,丙泊酚诱导平稳、起效快、苏醒快而且安全,但其镇痛作用较弱,同时会引起注射部位疼痛。为弥补这一不足,在临床上常需与其他的局麻药物,或其他麻醉性镇痛药物、非麻醉性镇痛药联合使用。
丙泊酚与局麻药物联用,如利多卡因、普鲁卡因等,可以阻断神经的传导,减轻或消除注射部位疼痛。
丙泊酚与氯胺酮联用,可增强镇痛效果。氯胺酮具有较强的镇痛效果,起效快,且半衰期短;其缺点是少部分(5%~45%)存在精神症状等不良反应,且随剂量的增加而加重,因而限制了其在临床中的使用。同时丙泊酚对呼吸、循环系统有抑制作用。
丙泊酚与麻醉性镇痛药吗啡及芬太尼类的药物联用,可用于麻醉诱导和维持等。但这种临用前配制的方法,增加了药物的污染几率,药物的量较难控制,间接增加了临床的风险。
盐酸奈福泮是一种苯海拉明的环化类似物,为非麻醉性镇痛药,具有镇痛、肌肉松弛、轻度降温和抗忧郁的作用,无麻醉性,无镇静作用,且不抑制中枢神经系统,可与多种药物复合应用。其镇痛作用不被阿片受体拮抗药纳洛酮对抗,也不与吗啡产生交叉耐药性,对呼吸和循环系统未见抑制作用,与阿片类相比对呼吸、循环系统无作用,也没有耐受和依赖性。通过临床应用发现盐酸奈福泮在镇痛效果上与芬太尼没有明显差异,不良反应明显少于芬太尼,特别是减少了呼吸抑制、皮肤瘙痒和尿潴留的发生,值得在临床上推广应用。
现今还没有合理的、可供临床医师直接使用的复方麻醉药物上市。采用复合麻醉方法,在临床上是可以采用,并能起到较好的麻醉效果。而这种麻醉方式均是将现有的单方制剂分别或相互混合后给药,具有使用不方便的缺点。将镇痛药和麻醉药物在可相互配伍的条件下,制备成较稳定的复方制剂,供临床直接使用,不但可减轻丙泊酚注射引起的注射部位疼痛,而且可用于麻醉诱导、维持及术后镇痛等,与单方的丙泊酚注射剂交替使用,可使病人的生理状态达到手术或手术后镇痛的需要。
众所周知,脂肪乳剂是采用一些阴离子型表面活性剂作为乳化剂,如卵磷脂、豆磷脂等,其表面所带的负电荷在形成乳剂时整齐的排列在油相的表面,形成了一种水包油的热力学稳定体系,使乳剂保持相对的稳定性。其他带电荷的离子的加入,会对整个体系的稳定性造成一定的影响。
在丙泊酚注射剂的水相中加入一些药物的盐,会改变整个体系中的电荷,使油滴表面的负电荷受到抑制,减低了负电荷之间的排斥作用,使乳剂的稳定性降低。这种作用可通过测定油滴表面的zeta-电位来评价。当丙泊酚乳剂的zeta-电位降低时,会使油滴之间相互融合成大的油滴,甚至会产生油水分离,即破乳。因此加入少量的药物也许不会对整个体系的稳定性产生大的影响,但当加入较大量的药物时可能会产生较大的影响。
这种对体系的影响也体现在pH值的上,加入的药量相同的条件下,油滴表面的zeta-电位也不同。因此,加药后体系的稳定性可通过调节体系的pH值来改变。
发明内容
本发明的目的在于,提供一种含镇痛药的复方丙泊酚注射剂及制备方法。
为了实现上述任务,本发明采取如下的技术解决方案:
一种含镇痛药的复方丙泊酚脂肪乳注射剂,其特征在于,制得该复方丙泊酚脂肪乳注射剂的pH值为5.0~9.5,该脂肪乳注射剂每100ml含有下列有效成分:
静脉全麻药物丙泊酚:用量为100mg~10000mg;
非麻醉性镇痛药:用量为5mg~250mg;
油溶性稀释剂精制植物油:用量为注射剂总量的0.1%~30%;
作为乳化剂的磷脂:用量为注射剂总量的5%~20%;
作为渗透压调节剂的甘油:用量为注射剂总量的15%~30%;
作为乳剂稳定剂的油酸或油酸钠:用量为精制植物油总量的30~35%;
维生素E,用量为油酸或油酸钠总量的10%;
所述的非麻醉性镇痛药为:盐酸奈福泮或奈福泮;
或在注射剂中以麻醉性镇痛药替换非麻醉性镇痛药,所述的麻醉性镇痛药为瑞芬太尼、舒芬太尼、美芬达尼、洛芬太尼或卡芬太尼。
所述的瑞芬太尼的用量为0.25mg~10mg,所述的舒芬太尼的用量为15μg~20mg,所述的美芬达尼的用量为5μg~10mg、所述的洛芬太尼的用量为5μg~10mg,所述的卡芬太尼的用量为5μg~10mg。
上述含镇痛药的复方丙泊酚脂肪乳注射剂的制备方法是:其特征在于,该方法首先用精制植物油和油酸或精制植物油和油酸钠溶解丙泊酚、磷脂和维生素E,制成油相,并将非麻醉性镇痛药或麻醉性镇痛药溶解于甘油和水中,制成水相;然后采用剪切的方法将油相分散于水相中,形成初乳;最后将得到的初乳均质,至粒径范围在80~300nm,定容至100ml,调节pH 50~9.5,经分装,通氮气,密封,灭菌,即制成脂肪乳注射剂。该含镇痛药的复方丙泊酚复方脂肪乳注射剂,可直接用于临床,包括麻醉诱导、麻醉维持、术后及ICU镇痛等。
附图说明
图1是本发明的制备工艺流程图;
以下结合附图和发明人给出的实施例对本发明作进一步的详细说明。
具体实施方式
一、处方及工艺
本发明参照申请人的“丙泊酚注射剂”处方和工艺,将其改进为含镇痛药的复方丙泊酚脂肪乳注射剂。其处方、原料、制备工艺及各辅料在处方中的作用详述如下。
1、处方组成及各成分在处方中的作用
丙泊酚 | 1.0g | 主药 |
精制蛋黄卵磷脂 | 12g | 乳化剂 |
精制大豆油 | 10g | 分散稀释剂 |
甘油 | 22.5g | 渗透压调节剂 |
油酸或油酸钠 | 3.0g | 乳化及稳定剂 |
维生素E | 0.3g | 抗氧剂 |
盐酸奈福泮 | 5~250mg | 主药 |
或瑞芬太尼 | 0.25~10mg | 主药 |
或舒芬太尼 | 0.015~20mg | 主药 |
或美芬达尼 | 0.005~10mg | 主药 |
或洛芬太尼 | 0.005~10mg | 主药 |
或卡芬太尼 | 0.005~10mg | 主药 |
盐酸或氢氧化钠或油酸钠 | 适量 | pH调节剂 |
注射用水 | 适量 | 溶剂 |
共制成100ml
2、制备工艺
(1)油相的制备
取处方量的丙泊酚、精制蛋黄卵磷脂、油酸或油酸钠、维生素E,加入到大豆油中,制成油相溶液,于50℃的水浴中加热搅拌溶解,放凉备用。
(2)水相的制备
取处方量的甘油,盐酸奈福泮、或瑞芬太尼、或舒芬太尼、或美芬达尼、或洛芬太尼、或卡芬太尼的盐加入到750ml的水中,60℃水浴中加热搅拌溶解,制成水相溶液,放凉备用。
(3)初乳的制备
将上述(2)制备的水相溶液用剪切机以每分钟3000转的速度边剪切边加入上述步骤(1)制备的油相溶液,加完后,以3000转/min的转速剪切15分钟,形成初乳溶液。
(4)均质
将上述(3)制备的形成初乳溶液经高压均质机均质3~5次,压力为50MPa,至粒径范围在80nm~300nm,定容至100ml,调节pH5.0~9.5。
(5)灌封
将上述(4)制得的溶液分装,通氮气,密封。
(6)灭菌
将上述(5)制得的产品在115℃热压灭菌。
(7)灯检
将上述(6)制得的产品进行检漏、灯检,即得成品。
二、脂肪乳制剂的稳定性实验
上述含镇痛药的丙泊酚脂肪乳注射剂,其体系本身为一热力学稳定体系,若在其中添加其他带电荷的物质或药物,会降低其油滴表面的电荷,减弱油滴之间的排斥作用,使油滴相互融合,甚至破乳,即影响整个体系的稳定性。这种作用可通过测定油滴的zeta电位来考察,调节体系的pH值在合适的范围,可对抗加入的物质或药物对油滴的zeta电位的影响,从而增强或维持体系的稳定性。
实验1:丙泊酚脂肪乳注射剂中加入不同量的盐酸奈福泮后zeta电位的变化
由于含镇痛药的丙泊酚脂肪乳注射剂中的油滴的zeta电位的不同,会直接影响到乳液的稳定性。因此研究了在10ml的丙泊酚脂肪乳注射剂(20ml:200mg)中,加入0、2.5、5.0、10.0、15.0、30.0、37.5mg盐酸奈福泮后,制备成的复方丙泊酚脂肪乳注射液的zeta电位及pH值的变化。
10ml的丙泊酚脂肪乳注射剂(20ml:200mg)中,加入0、2.5、5.0、10.0、15.0、30.0、37.5mg盐酸奈福泮后,充分振摇。使用Nano ZS型纳米粒度仪测定其zeta电位和粒径,同时使用精密pH计测定pH值。结果如下。
表1.丙泊酚脂肪乳注射剂中加入盐酸奈福泮后zeta电位、pH值和粒径
加入量(mg) | 0 | 2.5 | 5.0 | 10.2 | 15.1 | 29.9 | 37.3 |
pH值 | 7.78 | 6.56 | 6.09 | 5.75 | 5.58 | 5.28 | 5.20 |
zeta电位(mV) | -50.4 | -35.1 | -23.5 | -8.33 | -1.45 | 9.28 | 9.60 |
平均粒径(nm) | 271 | 217 | 262 | 266 | 258 | 262 | 265 |
实验2:丙泊酚脂肪乳注射剂中加入不同量的盐酸奈福泮,调节pH值6.5~7.0后zeta电位的变化
将上述测试实验1中制备的含镇痛药的丙泊酚脂肪乳注射剂是一种复方丙泊酚-盐酸奈福泮脂肪乳注射剂,用氢氧化钠溶液调节pH为6.5~7.0后,测定其zeta电位和平均粒径的变化。结果如下。
表2:丙泊酚脂肪乳注射剂中加入盐酸奈福泮并调节pH值为6.5~7.0后zeta电位和粒径
加入量(mg) | 0 | 2.5 | 5.0 | 10.0 | 15.0 | 30.0 | 37.5 |
pH值 | / | / | 6.65 | 6.82 | 6.67 | 6.66 | 6.77 |
zeta电位(mV) | / | / | -29.4 | -28.3 | -19.3 | -13.3 | -12.5 |
平均粒径(nm) | / | / | 265 | 265 | 264 | 262 | 258 |
上述实验的测定结果表明,含镇痛药的丙泊酚脂肪乳注射剂的pH值为7.78,平均粒径为271nm,zeta电位约为-50mv,体系处于相对稳定的状态;加入盐酸奈福泮后对体系粒径基本无影响,但对zeta-电位有较大的影响,其影响与加入的量有关,加入量愈大,zeta-电位下降愈大,体系的稳定性降低。经对加入盐酸奈福泮后pH低于6.5溶液的pH值进行调节(6.5~7.0),其zeta电位略有上升,即体系的稳定性有增强趋势。
结果:加入不同量的药物,会影响整个体系的zeta电位和pH值的变化,从而影响体系的稳定性。这种作用可通过控制药物的加量和体系的pH值来减轻。
三、制备实施例
实施例1:复方丙泊酚-盐酸奈福泮脂肪乳注射剂的制备
丙泊酚 | 1.0g |
精制蛋黄卵磷脂 | 12g |
精制大豆油 | 10g |
甘油 | 22.5g |
油酸或油酸钠 | 3.0g |
维生素E | 0.3g |
盐酸奈福泮 | 0.1g |
盐酸或氢氧化钠 | 适量 |
注射用水 | 适量 |
共制成100ml
(1)油相的制备 取处方量的丙泊酚、精制蛋黄卵磷脂、油酸或油酸钠、维生素E,加入到处方量的大豆油中,制成油相溶液,于50℃的水浴中加热搅拌溶解,放凉备用。
(2)水相的制备 取处方量的甘油、盐酸奈福泮加入到75ml的水中,制成水相溶液,60℃水浴中加热搅拌溶解,放凉备用。
(3)初乳的制备 将上述步骤(2)制备的水相溶液用剪切机以每分钟3000转的速度边剪切边加入上述步骤(1)制备的油相溶液,加完后,以3000转/min的转速剪切15分钟,形成初乳溶液。
(4)均质 将上述步骤(3)制备的初乳溶液经高压均质机均质3~5次,压力为50MPa,至粒径范围在80~300nm,定容至100ml,调节pH 6.5~7.0。
(5)灌封 将上述步骤(4)制得的溶液分装,通氮气,密封。
(6)灭菌 将上述步骤(5)制得的产品在115℃热压灭菌。
(7)灯检 将上述步骤(6)制得的产品进行检漏、灯检,即得成品。
实施例2:复方丙泊酚-盐酸瑞芬太尼脂肪乳注射剂的制备
丙泊酚 | 1.0g |
精制蛋黄卵磷脂 | 12g |
精制大豆油 | 10g |
甘油 | 22.5g |
油酸或油酸钠 | 3.0g |
维生素E | 0.3g |
盐酸瑞芬太尼 | 0.01g |
盐酸或氢氧化钠 | 适量 |
注射用水 | 适量 |
共制成100ml
(1)油相的制备 取处方量的丙泊酚、精制蛋黄卵磷脂、油酸或油酸钠、维生素E,加入到处方量的大豆油中,于50℃的水浴中加热搅拌溶解,制成油相溶液,放凉备用。
(2)水相的制备 取处方量的甘油、盐酸瑞芬太尼加入到75ml的水中,制成水相溶液,60℃水浴中加热搅拌溶解,放凉备用。
(3)初乳的制备 将上述(2)制备的水相溶液用剪切机以每分钟3000转的速度边剪切,边加入上述步骤(1)制备的油相溶液,加完后,以3000转/min的转速剪切15分钟,形成初乳溶液。
(4)均质 将上述步骤(3)制备的初乳溶液经高压均质机均质3~5次,压力为50MPa,至粒径范围在80~300nm,定容至100ml,调节pH 6.5~7.0。
(5)灌封 将上述步骤(4)制得的溶液分装,通氮气,密封。
(6)灭菌 将上述步骤(5)制得的产品在115℃热压灭菌。
(7)灯检 将上述步骤(6)制得的产品进行检漏、灯检,即得成品。
实施例3:复方丙泊酚-美芬达尼脂肪乳注射剂的制备
本实施例与实施例1制备方法相同,所不同的只是将盐酸奈福泮替换为等量美芬达尼即可。
实施例4:复方丙泊酚-洛芬太尼脂肪乳注射剂的制备
本实施例与实施例1制备方法相同,所不同的只是将盐酸奈福泮替换为等量的洛芬太尼即可。
实施例5:复方丙泊酚-卡芬太尼注射剂的制备
本实施例与实施例4制备方法相同,所不同的只是将盐酸奈福泮替换为等量的卡芬太尼即可。
实施例6:复方丙泊酚-舒芬太尼注射剂的制备
本实施例与实施例4制备方法相同,所不同的只是将盐酸奈福泮替换为等量的舒芬太尼即可。
上述实施例还可以穷尽列举,如瑞芬太尼的用量为0.25mg~10mg之间,舒芬太尼的用量为15μg~20mg之间,美芬达尼的用量为5μg~10mg之间、洛芬太尼的用量为5μg~10mg之间,卡芬太尼的用量为5μg~10mg之间,均可以制备合格的含镇痛药的复方丙泊酚脂肪乳注射剂。
四、药效学验证
以下以制备实施例1和2的脂肪乳注射剂进行药效学验证。
1、复方丙泊酚-盐酸奈福泮脂肪乳注射剂麻醉镇痛作用观察
实验材料 ①药物:丙泊酚注射剂(20ml:200mg),西安力邦制药有限公司生产;盐酸奈福泮脂肪乳注射剂,白色粉末,批号N060301,由安徽万和制药有限公司生产;复方丙泊酚-盐酸奈福泮脂肪乳注射剂(上述制备试验1中方法制备)。②动物:ICR品系小白鼠,雌雄各半,体重18~22g,由西安交通大学医学院实验动物中心提供。
实验方法与结果 小鼠40只,雌雄各半,随机分为4组,每组10只。第一组为阴性对照组,静脉注射生理盐水20ml/kg;第二组为丙泊酚组,静脉注射丙泊酚注射剂22.5mg/kg(10mg/ml,2.25ml/kg)(相当于人用高剂量的等效剂量);第三组为盐酸奈福泮组,静脉注射盐酸奈福泮注射剂2.6mg/kg(0.2mg/ml,13ml/kg)(相当于人用剂量的等效剂量);第四组为复方丙泊酚-盐酸奈福泮注射剂组(上述制备试验1中方法制备),静脉注射(相当于丙泊酚22.5mg/kg和盐酸奈福泮2.6mg/kg)。静脉注射给药后,立即记录翻正反射消失时间和痛觉消失时间(用鳄鱼夹夹小鼠尾巴根部,观察疼痛反应),然后每30秒观察翻正反射和痛觉是否存在,记录翻正反射恢复时间和痛觉恢复时间。给药后到翻正反射消失的时间为麻醉诱导时间,翻正反射消失到翻正反射恢复的时间为麻醉持续时间;给药后到痛觉消失的时间为镇痛起效时间,痛觉消失到痛觉恢复的时间为镇痛持续时间。以麻醉诱导时间和麻醉持续时间表示麻醉作用的强弱,以镇痛起效时间和镇痛持续时间表示镇痛作用的强弱。结果见表1和表2。
组别 | 剂量(mg/kg) | n(只) | 麻醉诱导时间(min) | 麻醉持续时间(min) | 麻醉持续时间延长率(%) |
第一组 | / | 10 | 未测出 | 0.00±0.00 | |
第二组 | 22.5 | 10 | 0.00±0.00 | 4.61±1.23 | |
第三组 | 2.6 | 10 | 未测出 | 0.00±0.00 | |
第四组 | 22.5+2.6 | 9 | 0.00±0.00 | 6.67±2.25<sup>*</sup> | 44.69 |
注:①与丙泊酚组比较,*p<0.05;②复方丙泊酚-盐酸奈福泮注射剂组注射后有1只小鼠死亡。
组别 | 剂量(mg/kg) | n(只) | 镇痛起效时间(min) | 镇痛持续时间(min) | 镇痛持续时间延长率(%) |
第一组 | / | 10 | 未测出 | 0.00±0.00 | |
第二组 | 22.5 | 10 | 0.00±0.00 | 1.56±0.39 | |
第三组 | 2.6 | 10 | 未测出 | 0.00±0.00 | |
第四组 | 22.5+2.6 | 9 | 0.00±0.00 | 4.49±2.08<sup>**</sup> | 187.82 |
注:与丙泊酚组比较,**p<0.01。
结论:在本实验条件和剂量下,本发明的含镇痛药的丙泊酚脂肪乳注射剂具有麻醉和镇痛作用,盐酸奈福泮脂肪乳注射剂未观察到明显的麻醉镇痛作用;而复方丙泊酚-盐酸奈福泮脂肪乳注射剂可使丙泊酚的麻醉、镇痛作用明显加强,使盐酸奈福泮的镇痛作用起效时间提前。
2、复方丙泊酚-盐酸瑞芬太尼脂肪乳注射剂的麻醉镇痛作用观察
实验材料 ①药物:丙泊酚注射剂(20ml:200mg),西安力邦制药有限公司生产;注射用盐酸瑞芬太尼(冻干粉,1mg),生理盐水溶解,宜昌人福药业有限责任公司生产;复方丙泊酚-盐酸瑞芬太尼脂肪乳注射剂(上述制备试验1中方法制备)。②动物:ICR品系小白鼠,雌雄各半,体重18~22g,由西安交通大学医学院实验动物中心提供。
实验方法与结果 小鼠40只,雌雄各半,随机分为4组,每组10只。第一组为阴性对照组,静脉注射生理盐水20ml/kg;第二组为丙泊酚组,静脉注射丙泊酚注射剂22.5mg/kg(10mg/ml,2.25ml/kg)(相当于人用高剂量“2.5mg/kg”的等效剂量);第三组为盐酸瑞芬太尼组,静脉注射注射用盐酸瑞芬太尼9μg/kg(0.9μg/ml,10ml/kg)(相当于人用剂量“1μg/kg”的等效剂量);第四组为复方丙泊酚-盐酸瑞芬太尼脂肪乳注射剂组(上述制备试验实施例2中方法制备),静脉注射(相当于丙泊酚22.5mg/kg和盐酸瑞芬太尼9μg/kg)。静脉注射给药后,立即记录翻正反射消失时间和痛觉消失时间(用鳄鱼夹夹小鼠尾巴根部,观察疼痛反应),然后每30秒观察翻正反射和痛觉是否存在,记录翻正反射恢复时间和痛觉恢复时间。给药后到翻正反射消失的时间为麻醉诱导时间,翻正反射消失到翻正反射恢复的时间为麻醉持续时间;给药后到痛觉消失的时间为镇痛起效时间,痛觉消失到痛觉恢复的时间为镇痛持续时间。以麻醉诱导时间和麻醉持续时间表示麻醉作用的强弱,以镇痛起效时间和镇痛持续时间表示镇痛作用的强弱。结果见表3和表4。
组别 | 剂量(mg/kg) | n(只) | 麻醉诱导时间(min) | 麻醉持续时间(min) | 麻醉持续时间延长率(%) |
第一组 | / | 10 | 未测出 | 0.00±0.00 | |
第二组 | 22.5 | 8 | 0.00±0.00 | 3.73±0.67 | |
第三组 | 9×10<sup>-3</sup> | 10 | 未测出 | 0.00±0.00 | |
第四组 | 22.5+9×10<sup>-3</sup> | 10 | 0.00±0.00 | 4.59±0.80<sup>*</sup> | 23.1 |
注:①与丙泊酚组比较,*p<0.05;②丙泊酚注射剂组有2只静脉注射失败,故该组动物数为8只。
表4.复方丙泊酚-盐酸瑞芬太尼脂肪乳注射剂镇痛效应的相互作用
组别 | 剂量(mg/kg) | n(只) | 镇痛起效时间(min) | 镇痛持续时间(min) | 镇痛持续时间延长率(%) |
第一组 | / | 10 | 未测出 | 0.00±0.00 | |
第二组 | 22.5 | 8 | 0.00±0.00 | 2.21±0.68 | |
第三组 | 9×10<sup>-3</sup> | 10 | 未测出 | 0.00±0.00 |
第四组 | 22.5+9×10<sup>-3</sup> | 10 | 0.00±0.00 | 4.19±0.87<sup>**</sup> | 89.6 |
注:与丙泊酚组比较,**p<0.01。
结论 在本实验条件和剂量下,本发明的含镇痛药的丙泊酚脂肪乳注射剂具有麻醉和镇痛作用,注射用盐酸瑞芬太尼未观察到明显的麻醉镇痛作用。而复方丙泊酚-盐酸瑞芬太尼注射剂可使丙泊酚注射剂的麻醉、镇痛作用加强,使瑞芬太尼的镇痛作用起效时间提前。
Claims (2)
1.一种含镇痛药的复方丙泊酚脂肪乳注射剂,其特征在于,制得该复方丙泊酚脂肪乳注射剂的pH值为5.0~9.5,该脂肪乳注射剂每100ml含有下列有效成分:
静脉全麻药物丙泊酚:用量为100mg~10000mg;
非麻醉性镇痛药:用量为5mg~250mg;所述的非麻醉性镇痛药为:盐酸奈福泮或奈福泮;
油溶性稀释剂精制植物油:用量为注射剂总量的0.1%~30%;
作为乳化剂的磷脂:用量为注射剂总量的5%~20%;
作为渗透压调节剂的甘油:用量为注射剂总量的15%~30%;
作为乳剂稳定剂的油酸或油酸钠:用量为精制植物油总量的30~35%;
维生素E,用量为油酸或油酸钠总量的10%;
所述的作为油溶性稀释剂精制植物油是精制大豆油、精制玉米油、精制葵花子油、精制花生油、精制芝麻油或精制菜子油;
所述的作为乳化剂的磷脂是蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂或氢化大豆卵磷脂;
或在注射剂中以麻醉性镇痛药替换非麻醉性镇痛药,所述的麻醉性镇痛药为瑞芬太尼、舒芬太尼、美芬达尼、洛芬太尼或卡芬太尼;
所述的瑞芬太尼的用量为0.25mg~10mg,所述的舒芬太尼的用量为15μg~20mg,所述的美芬达尼的用量为5μg~10mg、所述的洛芬太尼的用量为5μg~10mg,所述的卡芬太尼的用量为5μg~10mg。
2.权利要求1所述的含镇痛药的复方丙泊酚脂肪乳注射剂的制备方法,其特征在于,该方法首先用精制植物油和油酸或精制植物油和油酸钠溶解丙泊酚、磷脂和维生素E,制成油相,并将非麻醉性镇痛药或麻醉性镇痛药溶解于甘油和水中,制成水相;然后采用剪切的方法将油相分散于水相中,形成初乳;最后将得到的初乳均质,至粒径范围在80~300nm,定容至100ml,调节pH 5.0~9.5,经分装,通氮气,密封,灭菌,即制成脂肪乳注射剂;
所述的作为油溶性稀释剂精制植物油是精制大豆油、精制玉米油、精制葵花子油、精制花生油、精制芝麻油或精制菜子油;
所述的作为乳化剂的磷脂是蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂或氢化大豆卵磷脂;
所述的非麻醉性镇痛药为盐酸奈福泮或奈福泮,其用量为5mg~250mg;
所述的麻醉性镇痛药为瑞芬太尼、舒芬太尼、美芬达尼、洛芬太尼或卡芬太尼,所述的瑞芬太尼的用量为0.25mg~10mg,所述的舒芬太尼的用量为15μg~20mg,所述的美芬达尼的用量为5μg~10mg、所述的洛芬太尼的用量为5μg~10mg,所述的卡芬太尼的用量为5μg~10mg。
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CN103705461B (zh) * | 2014-01-03 | 2016-01-13 | 武汉大安制药有限公司 | 一种脂微球制剂及其制备方法 |
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1843338A (zh) * | 2005-04-07 | 2006-10-11 | 常州市第四制药厂有限公司 | 一种丙泊酚注射液的制备工艺 |
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CN1909893A (zh) * | 2004-01-14 | 2007-02-07 | 株式会社大塚制药工场 | 含有丙泊酚的脂肪乳剂 |
CN1843338A (zh) * | 2005-04-07 | 2006-10-11 | 常州市第四制药厂有限公司 | 一种丙泊酚注射液的制备工艺 |
CN101045042A (zh) * | 2006-03-30 | 2007-10-03 | 上海医药工业研究院 | 丙泊酚注射液及制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
李文献,等.异丙酚在ICU呼吸支持治疗中的应用,第744-746页.中华麻醉学杂志19 12.1999,19(12),第744页左栏第1段和中栏第2段,第746页左栏第1段和中栏第2段. * |
谢红春,等.盐酸奈福泮复合丙泊酚在人工流产术的应用,第640-641页.四川医学27 6.2006,27(6),第641页右栏第1段和第3段. * |
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