CN117715622A - 用于制造用于肠胃外营养的在混合物中具有低pfat5值的水包油乳液的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于制造水包油乳液的方法，在将所述乳液与适于肠胃外施用的氨基酸和葡萄糖溶液混合之后，所述乳液的PFAT5值保持低于0.05％持续至少24小时，优选至少48小时。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于制造用于肠胃外施用的水包油乳液的方法。
背景技术
脂质乳液长期以来一直用于提供肠胃外营养，并且许多高质量的水包油乳液可商购用于此目的。
然而，通常将这些乳液与氨基酸溶液和/或葡萄糖溶液混合施用。这些混合物的稳定性，即水包油乳液在用氨基酸溶液和/或葡萄糖溶液稀释后的稳定性仍然是一个挑战。
药典要求包括确定几个参数，以保证必要的稳定性。
这些参数之一是水包油乳液的PFAT5值(直径大于5μm的油滴中存在的脂肪的百分比；USP<729>)。
在与氨基酸溶液和/或葡萄糖溶液混合时，PFAT5值应保持低于0.05％持续至少24小时，优选至少48小时。
发明内容
本发明涉及一种用于制造水包油乳液的方法，所述乳液包含水相和基于所述乳液的总重量的5wt.％至25wt.％的油相，所述方法包括以下步骤：
(a)提供包含一种或多种油的油相，所述一种或多种油选自动物来源的油、植物来源的油、真菌油、合成或半合成脂肪酸甘油三酯、微生物油和海藻油，
(b)提供包含水的水相1，
(c)通过将步骤a)中提供的所述油相与步骤b)中提供的所述水相1混合来获得预乳液，
(d)通过借助至少一个反喷射分散器来匀浆步骤c)中获得的所述预乳液来获得第一乳液，其中在600-1800巴的压力下并且在40℃-80℃的温度下在2至6个循环中进行所述匀浆，
(e)提供包含水的水相2，
(f)通过将步骤d)中获得的所述第一乳液与步骤e)中提供的所述水相2混合来获得所述水包油乳液，以及
(g)对步骤f)中获得的所述水包油乳液进行灭菌，并且在灭菌之前或之后将其填充到合适的容器中，
其中在步骤a)或b)中，添加药学上可接受的乳化剂，所述乳化剂的特征在于其包含基于所述乳化剂的总重量的至少70wt.％的磷脂酰胆碱，
其中在步骤c)中获得的所述预乳液中和在步骤d)中获得的所述第一乳液中，所述油相的浓度是在步骤f)中获得的所述乳液中油相的浓度的130％至350％，
并且其中在将所述水包油乳液与适于肠胃外施用的氨基酸溶液和/或适于肠胃外施用的葡萄糖溶液混合后，所得混合物的PFAT5值不超过0.05％持续24小时，优选48小时。
油相
根据本发明的方法制造的水包油乳液包含基于乳液的总重量的5wt.％至25wt.％，例如10wt.％或20wt.％的油相。
所述油相包含一种或多种油，所述一种或多种油选自动物来源的油、植物来源的油、真菌油、合成或半合成脂肪酸甘油三酯、微生物油和海藻油。
优选地，所述油相包含一种或多种油，所述一种或多种油选自大豆油、橄榄油、鱼油、中链甘油三酯和结构化脂质。
术语“鱼油”是指“纯化的鱼油”和“富含ω-3脂肪酸的纯化的鱼油”，根据欧洲药典6.0，后者包含以甘油三酯表示的至少9％(w/w)的ω-3-脂肪酸二十二碳六烯酸(DHA)和至少13％(w/w)的ω-3脂肪酸二十碳五烯酸(EPA)。鱼油是可商购获得的。
在本公开文本的上下文中，术语“鱼油”还指代某些脂肪酸可以分别进一步富集或降级的鱼油提取物。此类鱼油提取物是可商购获得的，例如从Solutex S.L购得。
术语“中链甘油三酯”(MCT)是指具有6至12个碳原子长度的脂肪酸(包括己酸、辛酸、癸酸和月桂酸)的甘油三酯。MCT是可商购获得的。
术语“结构化脂质”是指纯化的结构化甘油三酯，其可以被定义为等摩尔量的长链(脂肪酸)甘油三酯和中链甘油三酯(MCT)(分别对应于60wt.％至68wt.％(优选64wt.％)和32wt.％至40wt.％(优选36wt.％))的相互酯化的混合物。脂肪酸随机分布在相互酯化的甘油三酯分子内。纯化的结构化甘油三酯主要由混合链甘油三酯组成。结构化脂质是可商购获得的。
在优选的实施方案中，油相包含大豆油。
在另一个优选的实施方案中，油相包含结构化脂质。
在另一个优选的实施方案中，油相包含大豆油、MCT、橄榄油和鱼油。
在进一步优选的实施方案中，油相包含橄榄油和鱼油、橄榄油和大豆油、大豆油和鱼油、橄榄油和MCT或大豆油和MCT。
在油相包含大豆油的情况下，它优选以基于油相的总重量的25wt.％至100wt.％的量存在。它可以例如以基于油相的总重量的25wt.％至35wt.％、45wt.％至55wt.％或90wt.％至100wt.％的量被包含。
在油相包含橄榄油的情况下，它优选以基于油相的总重量的10wt.％至60wt.％，优选20wt.％至50wt.％的量存在。它可以例如以基于油相的总重量的20wt.％至40wt.％的量存在。
在油相包含MCT的情况下，它优选以基于油相的总重量的25wt.％至60wt.％，优选30wt.％至50wt.％的量存在。在油相包含鱼油的情况下，它优选以基于油相的总重量的10wt.％至50wt.％，优选10wt.％至30wt.％的量存在。在特别优选的实施方案中，基于油相的总重量，所述油相包含25wt.％至35wt.％(优选30wt.％)的大豆油、25wt.％至35wt.％(优选30wt.％)的MCT、20wt.％至30wt.％(优选25wt.％)的橄榄油和10wt.％至20wt.％(优选15wt.％)的鱼油。
液滴大小
由于根据本发明的方法制造的乳液是水包油乳液，因此连续相是水性的并且包含油滴。这些油滴通过至少一种乳化剂和任选其他添加剂在水相内稳定。油滴的大小取决于乳液的定性和定量组成及其制备。
当根据USP<729>在灭菌后使用Mastersizer 3000(Malvern)直接测量时，根据本发明的方法制造的乳液的油滴优选具有130至450nm，优选150至400nm，更优选180至350nm的平均直径(基于体积)。
PFAT5值
根据USP，在用于肠胃外施用的水包油乳液中，直径大于5μm的油滴中存在的脂肪百分比(PFAT5值)不得超过0.05％。
在将用于肠胃外施用的乳液在施用前与氨基酸溶液和/或葡萄糖溶液混合的情况下，在将乳液与氨基酸溶液和/或葡萄糖溶液混合后，PFAT5值应保持低于0.05％持续至少24小时，优选至少48小时。
根据USP<729>的方法之一测量PFAT5值。
根据本发明的方法制造的乳液具有低于0.05％，优选低于0.04％，更优选低于0.3％的PFAT5值。在乳液的保质期期间，PFAT5值保持低于0.05％，优选低于0.04％，更优选低于0.03％。当在5℃至25℃下在40％至60％的相对湿度下储存时，乳液的保质期优选为至少1年，更优选至少1.5年，更优选至少2年。
在将根据本发明的方法制造的乳液与适于肠胃外施用的氨基酸溶液和/或适于肠胃外施用的葡萄糖溶液(优选与适于肠胃外施用的氨基酸溶液和适于肠胃外施用的葡萄糖溶液)混合后，所述乳液的PFAT5值保持低于0.05％持续至少24小时，优选至少48小时。
在将根据本发明的方法制造的乳液与适于肠胃外施用的氨基酸溶液(优选包含基于氨基酸溶液的总体积的5％至15％(w/v)的氨基酸，优选地乳液与氨基酸溶液的体积比为1比1.0-6.1，更优选1比1.1-4.6)和/或适于肠胃外施用的葡萄糖溶液(优选包含基于葡萄糖溶液的总体积的5％至45％(w/v)的葡萄糖，优选地体积比为1比1.3-7.0，更优选1比1.4-4.0)混合后，所述乳液的PFAT5值保持低于0.05％持续至少24小时，优选至少48小时，其中所述氨基酸溶液的pH优选在5.0与6.5之间，并且所述氨基酸溶液的摩尔渗透压浓度优选在500mOsmol/L与1200mOsmol/L之间，并且所述葡萄糖溶液的pH优选在3.5至6.5之间并且所述葡萄糖溶液的摩尔渗透压浓度优选在500与2000mOsmol/L之间。
在将根据本发明的方法制造的水包油乳液与适于肠胃外施用的氨基酸溶液(优选包含基于氨基酸溶液的总体积的5％至15％(w/v)的氨基酸)和适于肠胃外施用的葡萄糖溶液(优选包含基于葡萄糖溶液的总体积的5％至45％(w/v)的葡萄糖)优选以1比1.3-7.0比1.0-6.1，更优选1比1.1-4.6比1.4-4.0的乳液与葡萄糖溶液与氨基酸溶液的重量比混合后，所述乳液的PFAT5值保持低于0.05％持续至少24小时，优选至少48小时，其中优选所述混合物的pH在4.5与6.5之间，更优选在5.0与6.0之间，并且其中所述混合物的摩尔渗透压浓度优选在700与1550mOsmol/L之间。
在一个实施方案中，在将根据本发明方法制造的水包油乳液与适于肠胃外施用的葡萄糖溶液(包含基于葡萄糖溶液的总体积的11％至13％(w/v)的葡萄糖)和适于肠胃外施用的氨基酸溶液(包含基于氨基酸溶液的总体积的10％至12％(w/v)的氨基酸)以1比3.2-3.9比1.1-2.3的乳液与葡萄糖溶液与氨基酸溶液的体积比混合后，所述乳液的PFAT5值保持低于0.05％持续至少24小时，优选至少48小时，其中所述混合物的pH在5.0与6.0之间，并且其中所述混合物的摩尔渗透压浓度在700与1000mOsmol/L之间。
在另一个实施方案中，在将根据本发明的方法制造的水包油乳液与适于肠胃外施用的葡萄糖溶液(包含基于葡萄糖溶液的总体积的18％至22％(w/v)的葡萄糖)和适于肠胃外施用的氨基酸溶液(包含基于氨基酸溶液的总体积的6％至12％(w/v)的氨基酸)以1比2.6-7.0比1.5-6.1的乳液与葡萄糖溶液与氨基酸溶液的体积比混合后，所述乳液的PFAT5保持低于0.05％持续至少24小时，优选至少48小时，其中所述混合物的pH在5.0与6.0之间，并且其中所述混合物的摩尔渗透压浓度在800与1100mOsmol/L之间。
在另一个实施方案中，在将根据本发明的方法制造的水包油乳液与适于肠胃外施用的葡萄糖溶液(包含基于葡萄糖溶液的总体积的42％(w/v)的葡萄糖)和适于肠胃外施用的氨基酸溶液(包含基于氨基酸溶液的总体积的10％(w/v)的氨基酸)以1比1.3-2.8比1.5-4.6的乳液与葡萄糖溶液与氨基酸溶液的体积比混合后，所述乳液的PFAT5值保持低于0.05％持续至少24小时，优选至少48小时，其中所述混合物的pH在5.0与6.0之间，并且其中所述混合物的摩尔渗透压浓度在1300与1600mOsmol/L之间。
乳化剂
根据本发明的方法制造的水包油乳液包含至少一种药学上可接受的乳化剂，所述乳化剂包含基于乳化剂的总体积的至少70wt.％的磷脂酰胆碱。术语“乳化剂”是指这样一种化合物，所述化合物通过降低油相与水相之间的界面张力来稳定组合物并且典型地包含至少一个疏水性基团和至少一个亲水性基团。这些乳化剂(也可以称为表面活性剂)优选以有效提供(任选地与存在的其他表面活性剂一起)油相在水相内稳定且均匀分布的量使用。
所述至少一种乳化剂包含至少一种磷脂。在本公开文本的含义内，术语“磷脂”是指可以适当精制的天然存在的或合成的磷脂。合适的磷脂包括但不限于来源于玉米、大豆、卵或其他动物来源的磷脂，或其混合物。磷脂典型地包含与磷酸的胆碱酯连接的脂肪酸的甘油二酯的混合物，并且根据分离方法可以含有不同量的其他化合物。典型地，商业化磷脂是丙酮不溶性磷脂的混合物。优选地，使用本领域熟知的方法，从卵或其他动物来源，或从包括大豆和玉米的种子获得磷脂。从大豆获得的磷脂在本文中称为大豆磷脂。从卵获得的磷脂在本文中称为卵磷脂。
根据本发明的方法制造的乳液包含磷脂作为乳化剂，更优选地，磷脂选自卵磷脂、大豆磷脂及其混合物。
在根据本发明的方法中使用的乳化剂包含基于乳化剂的总重量的至少70wt.％，例如至少72wt.％，优选至少74wt.％，更优选至少76％wt.％，最优选至少78wt.％的磷脂酰胆碱。此类乳化剂是可商购获得的。
优选地，所述乳化剂以基于乳液的总体积的0.5％至5％(w/v)，更优选0.5％至3％(w/v)，最优选1.0％至2.0％(w/v)的量使用。
助表面活性剂
根据本发明的方法制造的水包油乳液可以进一步包含药学上可接受的助表面活性剂。
助表面活性剂是两亲性分子，即含有亲水性基团和亲脂性基团两者的分子。通常，助表面活性剂基本上与乳化剂一起积聚在界面层处。将亲水-亲脂平衡(HLB)值分别用作存在于表面活性剂或助表面活性剂中的亲水性基团和亲脂性基团的比率的量度。优选地，将具有非常低的HLB值(因此对油具有相对高的亲和力)的助表面活性剂与具有高HLB的乳化剂一起使用以改变体系的总HLB。与乳化剂不同，助表面活性剂可能无法凭借自身形成像胶束一样的自缔合结构。包括非离子乳化剂、醇、胺和酸在内的几种分子可以在给定的系统中起助表面活性剂的作用。助表面活性剂通常以比乳化剂的量更低的量使用。除了改变系统的总HLB值之外，助表面活性剂还具有进一步降低界面张力和增加界面流动性的作用。助表面活性剂还可以通过在乳化剂链的尾部之间分配来调节界面膜的曲率，从而允许油在乳化剂尾部之间更大程度地渗透。
优选地，助表面活性剂是游离长链脂肪酸或其盐，优选游离不饱和脂肪酸或其盐，优选ω-9脂肪酸或其盐，更优选单不饱和ω-9脂肪酸或其盐，更优选油酸或油酸钠。
助表面活性剂的总量优选在基于乳液的总体积(w/v)的0.01％至1％的范围内，更优选在0.02％至0.5％的范围内，更优选在0.02％至0.2％的范围内。
张度剂
根据本发明的方法制造的水包油乳液可以包含至少一种药学上可接受的张度剂。张度剂用于赋予张度。合适的张度剂可以选自氯化钠、甘露糖醇、乳糖、右旋糖、山梨糖醇、甘油及其混合物。优选地，张度剂是甘油。
优选地，张度剂的总量在基于乳液的总体积(w/v)的0.1％至10％，更优选1％至5％，更优选1％至4％，更优选1％至3％，更优选1.5％至2.8％，甚至更优选在2.0％至2.5％的范围内。
在张度剂是甘油的情况下，优选的量是基于乳液的总体积(w/v)的2.0％至2.8％，最优选的量是2.1％至2.6％。
优选地，水包油乳液具有在300至400mOsmol/L范围内的重量摩尔渗透压浓度。
抗氧化剂
根据本发明的方法制造的水包油乳液可以包含至少一种药学上可接受的抗氧化剂。抗氧化剂可以是任何具有抗氧化活性的药学上可接受的化合物，例如，抗氧化剂可以选自焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫代甘油、硫代山梨糖醇、巯基乙酸、半胱氨酸盐酸盐、n-乙酰基-半胱氨酸、柠檬酸、α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、生育三烯酚、维生素E的可溶形式、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、叔丁基氢醌(TBHQ)、单硫代甘油、没食子酸丙酯、组氨酸、酶(如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、硒谷胱甘肽过氧化物酶、磷脂氢过氧化物和谷胱甘肽过氧化物酶)、辅酶Q10、类胡萝卜素、醌、生物类黄酮、多酚、胆红素、抗坏血酸、异抗坏血酸、尿酸、金属结合蛋白、抗坏血酸棕榈酸酯及其混合物。所述至少一种抗氧化剂特别选自α生育酚、β生育酚、γ生育酚、δ生育酚、生育三烯酚、抗坏血酸及其两种或更多种的混合物。优选地，所述抗氧化剂是α-生育酚或α-生育酚、β-生育酚和γ-生育酚的混合物。
如果存在的话，具有抗氧化活性的试剂的总量优选在基于乳液的总体积(w/v)的0.01％至0.05％，更优选0.01％至0.04％，更优选0.01％至0.03％，甚至更优选0.015％至0.025％的范围内。
pH调节剂
可以通过添加常规已知的酸或碱如HCI和NaOH的溶液或者通过使用缓冲液如磷酸盐缓冲液来调节根据本发明的方法制造的水包油乳液的pH。
乳液的最终pH优选在7.0至10.0的范围内，更优选在7.5与9.5之间，最优选在7.5与8.5之间。
优选地，使用NaOH溶液调节根据本发明的方法制造的水包油乳液的pH。
防腐剂
根据本发明的方法制造的水包油乳液可以进一步包含药学上可接受的防腐剂。
合适的防腐剂是4-羟基苯甲酸及其盐和酯、山梨酸及其盐和衍生物、硫柳汞、氯丁醇、氯己定及其盐、苯基汞盐、对氯甲酚、乙二胺四乙酸及其盐、苯氧乙醇或其混合物。
典型地，防腐剂以基于乳液的总重量的0.001wt.％与2.0wt.％之间的浓度使用。
优选地，防腐剂是乙二胺四乙酸或其药学上可接受的盐。
在防腐剂是乙二胺四乙酸或其药学上可接受的盐的情况下，它优选以基于乳液的总重量的0.05wt.％至0.8wt.％，优选0.1wt.％至0.7wt.％的浓度使用。
施用途径
根据本发明的方法制造的水包油乳液适于肠胃外施用。优选地，将根据本公开文本的组合物静脉内施用至外周静脉或中央静脉中。
用于肠胃外施用的水包油乳液必须是无菌的、无热原的、耐受良好的、不含颗粒杂质的且储存稳定的。它们的pH值应尽可能接近血液的pH。
步骤a-提供油相
优选通过将一种或多种油与任选药学上可接受的抗氧化剂和/或药学上可接受的助表面活性剂混合来进行步骤a)。此步骤优选通过在55℃至85℃的温度下，例如在60℃至70℃或75℃至85℃下混合来进行，例如借助Ultra-Turrax，例如以5000rpm进行，例如混合5分钟，直到获得均匀且澄清的相。
特别地，应当理解，可以在步骤a)或步骤b)中添加至少一种药学上可接受的乳化剂。
优选地，在步骤a)中添加乳化剂的情况下，在将油相加热至55℃至85℃之后添加乳化剂。
步骤b-提供水相1
优选通过提供注射用水和任选地添加药学上可接受的张度剂和/或药学上可接受的助表面活性剂和/或药学上可接受的防腐剂来进行步骤b)。任选地，将水相1的pH调节至8.5-10.0，优选调节至9.0至10.0。
然后将水相加热至55℃至85℃的温度，例如加热至60℃至70℃或加热至75℃至85℃。
特别地，应当理解，可以在步骤a)或步骤b)中添加至少一种药学上可接受的乳化剂。
优选地，在步骤b)中添加乳化剂的情况下，在将水相加热至55℃至85℃之后添加乳化剂。
步骤c-获得预乳液
根据本发明的方法包括将步骤a)中提供的油相与步骤b)中提供的水相1混合，从而形成预乳液。所述混合可以通过本领域技术人员已知的任何方法进行，例如借助Ultra-Turrax，例如进行5至15分钟，例如进行10至12分钟，以例如5000至15000rpm进行，例如以10000rpm进行。
优选地，在55℃至85℃范围内的温度下，例如在60℃与70℃之间或在75℃与85℃之间的温度下，将油相加入到水相中或反之亦然。
任选地，可以将预乳液的pH调节至8.5至10.0范围内的pH，优选调节至9.0至10.0的pH。
任选地，添加注射用水以补偿在处理预乳液期间潜在的水损失。
在根据本发明的方法中，在步骤c)中获得的预乳液中和在步骤d)中获得的第一乳液中的油相的浓度高于在步骤f)中获得的乳液中油相的浓度。这是因为在步骤f)中，将在步骤d)中获得的第一乳液用在步骤e)中提供的水相2稀释。
步骤c)和d)中油相的浓度是在步骤f)中获得的乳液中油相的浓度的至少130％，例如130％至350％。
优选地，步骤c)和d)中油相的浓度是在步骤f)中获得的乳液中油相的浓度的至少150％，例如150％至350％。
更优选地，步骤c)和d)中油相的浓度是在步骤f)中获得的乳液中油相的浓度的至少180％，例如180％至350％，优选180％至330％。
在优选的实施方案中，步骤c)和d)中油相的浓度是在步骤f)中获得的乳液中油相的浓度的180％至330％。
在特别优选的实施方案中，步骤c)和d)中油相的浓度是在步骤f)中获得的乳液中油相浓度的180％至300％。
在甚至更优选的实施方案中，步骤c)和d)中油相的浓度是步骤f)中获得的乳液中油相的浓度的200％至300％。
在特别优选的实施方案中，步骤c)和d)中油相的浓度是在步骤f)中获得的乳液中油相的浓度的200％，即，例如如果在步骤e)中获得的乳液中油相的浓度是基于乳液的总重量的20wt.％，则步骤c)中油相的浓度是基于步骤c)中获得的预乳液和步骤d)中获得的第一乳液的总重量的40wt.％。
在另一个特别优选的实施方案中，步骤c)和d)中油相的浓度是步骤e)中获得的乳液中油相的浓度的250％，即，例如如果在步骤f)中获得的乳液中油相的浓度是基于乳液的总重量的20wt.％，则步骤c)中油相的浓度是基于步骤c)中获得的预乳液和步骤d)中获得的第一乳液的总重量的50wt.％。
步骤d-获得第一乳液
在根据本发明的方法的步骤d)中，将步骤c)中获得的预乳液借助至少一个反喷射分散器，在600至1800巴的压力下，更优选在800至1400巴的压力下，并且优选在40℃至80℃的温度下，更优选在45℃至65℃的温度下，最优选在50℃至60℃的温度下进行匀浆优选2至6个循环。
在油相包含大豆油的情况下，在步骤d)中，将在步骤c)中获得的预乳液借助至少一个反喷射分散器在1200至1400巴的压力下并且在45℃至65℃(优选50℃至60℃)的温度下优选在3至4个循环中进行匀浆。
在油相包含大豆油、MCT、橄榄油和鱼油的情况下，在步骤d)中，将在步骤c)中获得的预乳液借助至少一个反喷射分散器在800至1000巴的压力下并且在45℃至65℃(优选50℃至60℃)的温度下优选在3至4个循环中进行匀浆。
任选地，在步骤d)中，将pH调节至在8.5与10.0之间的值，优选调节至在9.0与10.0之间的值。
步骤e-提供水相2
优选通过提供注射用水和任选地添加药学上可接受的张度剂和/或药学上可接受的助表面活性剂和/或药学上可接受的防腐剂来进行步骤e)。
任选地，将水相2的pH调节至8.5至10.0，优选调节至9.0至10.0。
步骤f-获得乳液
根据本发明的方法包括将在步骤d)中获得的第一乳液与适量的在步骤e)中提供的水相2混合，以获得水包油乳液，所述水包油乳液具有基于乳液的总重量的5wt.％至25wt.％的油相的所需浓度。
优选地，在将步骤d)中获得的第一乳液与水相2混合之前，将所述第一乳液冷却至20℃至40℃。
任选地，将乳液的pH调节至8.5至10.0，优选调节至9.0至10.0。
步骤g-对乳液进行灭菌
所述方法进一步包括对步骤f)中获得的水包油乳液进行灭菌，以确保其适合肠胃外施用。
可以通过本领域技术人员已知的任何合适的方法进行灭菌。
优选地，通过高压灭菌，优选在范围为119℃至122℃的温度下，更优选在约121℃的温度下进行所述灭菌持续优选1分钟至30分钟，优选持续10至15分钟。
实施例
实施例1
从表1中列出的成分制备不同的乳液。它们的组成仅在乳化剂(蛋黄卵磷脂)的选择上有所不同，所述乳化剂是PL1(不符合本发明)或PL2(表2)。
| 成分 | 量(g) |
| 甘油 | 44.00 |
| 乳化剂(PL1或PL2) | 24.00 |
| NaOH 1M | 适量 |
| 大豆油 | 400.00 |
| WFI | 加至2000 |
| 氮 | 适量 |
表1
表2
根据4种不同的方法制备乳液：
方法A(比较方法)
通过以下方式来提供油相：将大豆油加热至78℃至83℃，然后在借助Ultra-Turrax(T50)在5000rpm下混合5分钟的情况下添加乳化剂。
通过将甘油和注射用水混合并且加热至78℃至83℃来提供水相。通过添加氢氧化钠溶液将pH调节至9.0至10.0。
将油相和水相在78℃至83℃下借助Ultra-Turrax(T50)在10000rpm下混合10至12分钟。通过添加氢氧化钠溶液将pH调节至9.0至10.0。
然后将预乳液在高压阀匀浆机(APV-1000，SPX Flow Technology)中在6个循环中进行匀浆，在第一阶段中在560巴压力下进行，且在第二阶段中在110巴压力下进行。
在匀浆期间，将温度保持在50℃至60℃之间。
在匀浆后，将乳液冷却至低于30℃，并且将pH调节至9.0至10.0。
最后，通过在121.1℃下高压灭菌15分钟对乳液进行灭菌。
方法B(比较方法)
方法B与方法A的区别仅在于，借助反喷射分散器(M-110S；Microfluidics)在1300巴的压力下在3个循环中进行高压匀浆步骤。
方法C(比较方法)
将甘油和532ml注射用水(＝水相1)混合并且加热至78℃至83℃。通过添加氢氧化钠溶液将pH调节至9.0至10.0。
通过以下方式来提供油相：将大豆油加热至78℃至83℃，然后在借助Ultra-Turrax(T50)在5000rpm下搅拌5分钟的情况下添加乳化剂。
将油相和水相1在78℃至83℃下借助Ultra-Turrax(T50)在10000rpm下混合10至12分钟。通过添加氢氧化钠溶液将pH调节至9.0至10.0。
然后将预乳液在高压阀匀浆机(APV-1000，SPX Flow Technology)中在6个循环中进行匀浆，在第一阶段中在560巴压力下进行，且在第二阶段中在110巴压力下进行。
添加剩余注射用水(＝水相2)以将乳液的体积调节至2升，并且将pH调节至9.0至10.0。
最后，通过在121.1℃下高压灭菌15分钟对乳液进行灭菌。
方法D
方法D与方法C的区别仅在于，借助反喷射分散器(M-110S；Microfluidics)在1300巴的压力下在3个循环中进行高压匀浆步骤。
在理论上根据表3中列出的排列可获得的8种不同乳液中，如实施例3所述制备并研究用粗体标记的六种乳液：
| 乳液编号 | 蛋黄卵磷脂类型+制造方法 |
| 1.1 | PL1+方法A |
| 1.2 | PL1+方法B |
| 1.3 | PL1+方法C |
| 1.4 | PL1+方法D |
| 1.5 | PL2+方法A |
| 1.6 | PL2+方法B |
| 1.7 | PL2+方法C |
| 1.8 | PL2+方法D |
表3
实施例2
从表4中列出的成分制备不同的乳液。它们的组成仅在乳化剂(蛋黄卵磷脂)的选择上有所不同，所述乳化剂是PL1或PL2。
| 成分 | 量(g) |
| 甘油 | 50,00 |
| 乳化剂(PL1或PL2) | 24,00 |
| 油酸钠 | 0,60 |
| NaOH 1M | 适量 |
| 大豆油 | 120,00 |
| MCT油 | 120,00 |
| 橄榄油 | 100,00 |
| 鱼油 | 60,00 |
| α生育酚 | 0,04 |
| WFI | 加至2000 |
| 氮 | 适量 |
表4
根据4种不同的方法制备乳液：
方法A(比较方法)
通过将大豆油、中链甘油三酸酯、橄榄油、鱼油和α生育酚混合并且加热至60℃至70℃来提供油相。
通过将甘油、注射用水和α生育酚混合，加热至60℃至70℃，然后在连续搅拌下添加乳化剂来提供水相。
将油相和水相在62℃至68℃下借助Ultra-Turrax(T50)在10000rpm下混合10至12分钟。通过添加氢氧化钠溶液将pH调节至9.0至10.0。
然后将预乳液在高压阀匀浆机(APV-1000，SPX Flow Technology)中在6个循环中进行匀浆，在第一阶段中在560巴压力下进行，且在第二阶段中在120巴压力下进行。在匀浆期间，将温度保持在50℃至60℃之间。
在匀浆后，将乳液冷却至低于30℃，并且将pH调节至9.0至10.0。
最后，通过在121℃下高压灭菌15分钟对乳液进行灭菌。
方法B(比较方法)
方法B与方法A的区别仅在于，借助反喷射分散器(M-110S；Microfluidics)在900巴的压力下在3个循环中进行高压匀浆步骤。
方法C(比较方法)
将甘油、油酸钠和325ml注射用水混合并且加热至60℃至70℃。然后，在借助Ultra-Turrax(T50)在5000rpm下搅拌5分钟的情况下添加乳化剂，以获得水相1。
通过添加氢氧化钠溶液将水相1的pH调节至9.0至10.0。
通过将四种油和α生育酚混合来提供油相。将油相加热至60℃至70℃。
将油相和水相1在60℃至70℃下借助Ultra-Turrax(T50)在10000rpm下混合10至12分钟。通过添加氢氧化钠溶液将pH调节至9.0至10.0。
然后将预乳液在高压阀匀浆机(APV-1000，SPX Flow Technology)中在6个循环中进行匀浆，在第一阶段中在560巴压力下进行，且在第二阶段中在120巴压力下进行。
添加剩余注射用水(＝水相2)以将乳液的体积调节至2升，并且将pH调节至9.0至10.0。
最后，通过在121.1℃下高压灭菌15分钟对乳液进行灭菌。
方法D
方法D与方法C的区别仅在于，借助反喷射分散器(M-110S；Microfluidics)在900巴的压力下在3个循环中进行高压匀浆步骤。
在理论上根据表5中列出的排列可获得的8种不同乳液中，如实施例3所述制备并研究用粗体标记的五种乳液。
| 乳液编号 | 组成和制造方法 |
| 2.1 | PL1+方法A |
| 2.2 | PL1+方法B |
| 2.3 | PL1+方法C |
| 2.4 | PL1+方法D |
| 2.5 | PL2+方法A |
| 2.6 | PL2+方法B |
| 2.7 | PL2+方法C |
| 2.8 | PL2+方法D |
表5
实施例3
将根据实施例1和2制备的乳液与如表6中所列的用于肠胃外施用的不同氨基酸溶液(第2列)和用于肠胃外施用的不同葡萄糖浓度的葡萄糖溶液(第3列)混合。
首先，将氨基酸溶液和葡萄糖溶液根据表6的比率(第4列)混合。然后以适当的量添加分别根据实施例1或2获得的水包油乳液以获得根据表6的比率。
所得混合物的pH值(第5列)和摩尔渗透压浓度(第6列)也列于表6中。
借助AccuSizer 780根据USP<729>(方法2)，分别在所得混合物制备后(t0)、在24小时后(t1)和48小时后(t2)，直接测量所得混合物的PFAT5值。
表6
通过将47ml氨基酸溶液1、82ml葡萄糖溶液和21ml乳液混合(获得150ml混合物)来进行实验1。
通过将31ml氨基酸溶液2、92ml葡萄糖溶液和27ml乳液混合(获得150ml混合物)来进行实验4。在将氨基酸溶液、葡萄糖溶液和乳液混合后，将所得混合物在室温下在袋中储存48小时。
氨基酸溶液1的pH值为5.5至6.3，理论摩尔渗透压浓度为990mOsmol/L，并且在1000ml中包含：
L-异亮氨酸5.00g；L-亮氨酸7.40g；L-赖氨酸乙酸盐9,31g(＝6.60g L-赖氨酸)；L-甲硫氨酸4,30g；L-苯丙氨酸5.10g；L-苏氨酸4.40g；L-色氨酸2.00g；L-缬氨酸6.20g；L-精氨酸12.00g；L-组氨酸3.00g；L-丙氨酸14.00g；甘氨酸11.00g；L-脯氨酸11.20g；L-丝氨酸6.50g；L-酪氨酸0.40g；牛磺酸1.00g。
氨基酸溶液2的pH为5.6，摩尔渗透压浓度为1130mOsmol/L，并且在1000ml中包含：
甘氨酸7.9g；L-天冬氨酸3.4g；L-谷氨酸5.6g；L-丙氨酸16.0g；L-精氨酸11.3g；L-半胱氨酸560mg；L-组氨酸6.8g；L-异亮氨酸5.6g；L-亮氨酸7.9g；L-赖氨酸乙酸盐(表示为L-赖氨酸)9.0g；L-甲硫氨酸5.6g；L-苯丙氨酸7.9g；L-脯氨酸6.8g；L-丝氨酸4.5g；L-苏氨酸5.6g；L-色氨酸1.9g；L-酪氨酸230mg；L-缬氨酸7.3g。
氨基酸溶液3的pH为5.2，摩尔渗透压浓度为510mOsmol/L，并且在1000ml中包含：
L-丙氨酸6.3g；L-精氨酸4.1g；L-天冬氨酸4.1g；L-半胱氨酸(+L-胱氨酸)1.0g；L-谷氨酸7.1g；甘氨酸2.1g；L-组氨酸2.1g；L-异亮氨酸3.1g；L-亮氨酸7.0g；L-赖氨酸单水合物(对应于L-赖氨酸)5.6g；L-甲硫氨酸1.3g；L-苯丙氨酸；.7g；L-脯氨酸5.6g；L-丝氨酸3.8g；牛磺酸300mg；L-苏氨酸3.6g；L-色氨酸1.4g；L-酪氨酸500mg；L-缬氨酸3.6g。
结果
为了研究乳化剂的影响，根据表6中列出的混合实验4研究乳液1.1(经由包含PL1的制备方法A制备)和1.5(经由包含PL2的制备方法A制备)，并且比较PFAT5值。PFAT5值描绘于图la中。乳液1.5在t0、t1和t2处具有较低的PFAT5值。然而，乳液1.5的PFAT5值在48小时后(在t2处)也超过0.05％。
此外，根据表6中列出的混合实验4研究乳液1.4(经由包含PL1的制备方法D制备)和乳液1.8(经由包含PL2的制备方法D制备)，并且比较PFAT5值。PFAT5值描绘于图1b中。乳液1.8在t0、t1和t2处具有较低的PFAT5值。乳液1.8的PFAT5值在t0、t1和t2处不超过0.05％。相比之下，乳液1.4的PFAT5值在t0处已经超过0.05％。
因此，乳化剂的选择是至关重要的。然而，仅选择磷脂酰胆碱含量为基于乳化剂的总重量的至少70％的乳化剂不足以获得这样的乳液：在将所述乳液与适于肠胃外施用的氨基酸和适于肠胃外施用的葡萄糖溶液混合后，PFAT5值保持低于0.05％持续至少48小时。
为了研究匀浆期间油相的浓度的影响，根据表6中列出的混合实验1研究乳液2.5(经由包含PL2的制备方法A制备)和乳液2.7(经由包含PL2的制备方法C制备)，并且比较PFAT5值。PFAT5值描绘于图2a中。乳液2.7在t0、t1和t2处具有较低的PFAT5值。然而，两种乳液的PFAT5值在t0处均已经超过0.05％。
此外，根据表6中列出的混合实验1研究乳液2.6(经由包含PL2的制备方法B制备)和乳液2.8(通过包含PL2的制备方法D制备)，并且比较PFAT5值。PFAT5值描绘于图2b中。乳液2.8的PFAT5值在t0、t1和t2处低于0.05％。相比之下，乳液2.6的PFAT5值在t0处已经超过0.05％。
因此，匀浆期间油相的浓度是至关重要的。然而，进较高的油相浓度不足以获得这样的乳液：在将所述乳液与适于肠胃外施用的氨基酸和适于肠胃外施用的葡萄糖溶液混合后，PFAT5值保持低于0.05％持续至少48小时。
为了研究匀浆技术的影响，根据表6中列出的混合实验4研究乳液1.5(根据包含PL2的制备方法A制备)和1.6(根据包含PL2的制备方法B制备)，并且比较PFAT5值。结果描绘于图3a中。在t0、t1和t2处，乳液1.6的PFAT5值低于乳液1.5的PFAT5值。然而，乳液1.6的PFAT5值在t2处也超过0.05％。
此外，根据表6中列出的混合实验4研究乳液1.7(根据包含PL2的制备方法C制备)和乳液1.8(根据包含PL2的制备方法D制备)，并且比较PFAT5值。
结果描绘于图3b中。在t0、t1和t2处，乳液1.8的PFAT5值低于0.05％并且低于乳液1.7的PFAT5值。乳液1.7的PFAT5值在t2处超过0.05％。
为了进一步研究匀浆技术的影响，根据表6中列出的混合实验1研究乳液2.5(根据包含PL2的制备方法A制备)和2.6(根据包含PL2的制备方法B制备)，并且比较PFAT5值。结果描绘于图3c中。乳液2.6的PFAT5值在t1处低于乳液2.5的PFAT5值，然而，两种乳液的PFAT5值在t0处均已经超过0.05％。
此外，根据表6中列出的混合实验1研究乳液2.7(根据包含PL2的制备方法C制备)和乳液2.8(根据包含PL2的制备方法D制备)，并且比较PFAT5值。结果描绘于图3d中。在t0、t1和t2处，乳液2.8的PFAT5值低于0.05％并且低于乳液2.7的PFAT5值。乳液2.7的PFAT5值在t0处已经超过0.05％。
因此，匀浆技术至关重要。然而，仅借助反喷射分散器进行匀浆不足以获得这样的乳液：在将所述乳液与适于肠胃外施用的氨基酸和适于肠胃外施用的葡萄糖溶液混合后，PFAT5值保持低于0.05％持续至少48小时。
这些发现总结于图4a和图4b中。在图4a中，比较了根据实施例1的乳液的PFAT5值。在图4b中，比较了根据实施例2的乳液。在两种情况下，在与适于肠胃外施用的氨基酸和适于肠胃外施用的葡萄糖溶液混合后，仅根据制备方法D制备且包含PL2的乳液(分别为乳液1.8和2.8)的PFAT5值保持低于0.05％持续至少48小时。使乳液1.8和2.8经历表6中列出的所有混合实验。
在t0、t1和t2处，PFAT5值低于0.05％。因此，本发明的方法确保，在将根据所述方法获得的乳液与适于肠胃外施用的不同氨基酸溶液、适于肠胃外施用的不同葡萄糖溶液分别在不同pH值和不同摩尔渗透压浓度下混合后，所述乳液的PFAT5值保持低于0.05％持续至少48小时。
Claims (17)
1.一种用于制造水包油乳液的方法，所述乳液包含水相和基于所述乳液的总重量的5wt.％至25wt.％的油相，所述方法包括以下步骤：
(a)提供包含一种或多种油的油相，所述一种或多种油选自动物来源的油、植物来源的油、真菌油、合成或半合成脂肪酸甘油三酯、微生物油和海藻油，
(b)提供包含水的水相1，
(c)通过将步骤a)中提供的所述油相与步骤b)中提供的所述水相1混合来获得预乳液，
(d)通过借助至少一个反喷射分散器来匀浆步骤c)中获得的所述预乳液来获得第一乳液，其中在600-1800巴的压力下并且在40℃-80℃的温度下在2至6个循环中进行所述匀浆，
(e)提供包含水的水相2，
(f)通过将步骤d)中获得的所述第一乳液与步骤e)中提供的所述水相2混合来获得所述水包油乳液，以及
(g)对步骤f)中获得的所述水包油乳液进行灭菌，并且在灭菌之前或之后将其填充到合适的容器中，
其中在步骤a)或b)中，添加药学上可接受的乳化剂，所述乳化剂的特征在于其包含基于所述乳化剂的总重量的至少70wt.％的磷脂酰胆碱，
其中在步骤c)中获得的所述预乳液中和在步骤d)中获得的所述第一乳液中，所述油相的浓度是在步骤f)中获得的所述水包油乳液中油相的浓度的130％至350％，
并且其中在将所述乳液与适于肠胃外施用的氨基酸溶液和/或适于肠胃外施用的葡萄糖溶液混合之后，所得混合物的PFAT5值不超过0.05％持续至少24小时，优选48小时。
2.根据权利要求1所述的用于制造水包油乳液的方法，其中在步骤c)中获得的所述预乳液中和在步骤d)中获得的所述第一乳液中，所述油相的浓度是在步骤f)中获得的所述水包油乳液中油相的浓度的150％至350％，优选180％至330％，更优选200％至300％。
3.根据前述权利要求中任一项所述的用于制造水包油乳液的方法，其中所述油相包含一种或多种油，所述一种或多种油选自中链甘油三酯、结构化脂质、杏仁油、椰子油、棉籽油、亚麻籽油、橄榄油、棕榈仁油、花生油、菜籽油、红花油、芝麻油、大豆油、葵花籽油、鱼油、鱼油提取物和磷虾油，优选中链甘油三酯、结构化脂质、橄榄油、大豆油、鱼油或其混合物。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用于制造水包油乳液的方法，其中所述油相包含大豆油，并且其中在步骤d)中获得的所述第一乳液中，所述油相的浓度是在步骤f)中获得的所述水包油乳液中油相的浓度的180％至350％，优选180％至330％，更优选180％至300％。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用于制造水包油乳液的方法，其中所述油相包含大豆油、MCT、橄榄油和鱼油，并且其中在步骤d)中获得的所述第一乳液中，所述油相的浓度为在步骤f)中获得的所述水包油乳液中油相的量的180％至350％，优选180％至330％，更优选200％至300％。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用于制造水包油乳液的方法，其中在步骤b)中和/或在步骤e)中，添加至少一种药学上可接受的助表面活性剂和/或pH调节剂和/或药学上可接受的防腐剂和/或至少一种药学上可接受的张度剂。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用于制造水包油乳液的方法，其中在步骤a)中，添加药学上可接受的抗氧化剂和/或药学上可接受的助表面活性剂。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用于制造水包油乳液的方法，其中在将所述乳液与适于肠胃外施用的氨基酸溶液和适于肠胃外施用的葡萄糖溶液混合后，所得混合物的PFAT5值不超过0.05％，优选0.04％，更优选0.03％持续至少24小时，优选至少48小时。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用于制造水包油乳液的方法，其中所述药学上可接受的乳化剂的特征在于其包含基于所述乳化剂的总重量的至少72wt.％，优选至少74wt.％，更优选至少76wt.％，最优选至少78wt.％的磷脂酰胆碱。
10.根据前述权利要求中任一项所述的用于制造水包油乳液的方法，其中所述药学上可接受的抗氧化剂是生育酚，优选α生育酚或者α生育酚、β生育酚和γ生育酚的混合物。
11.根据权利要求6至10中任一项所述的用于制造水包油乳液的方法，其中所述药学上可接受的助表面活性剂是油酸或油酸钠。
12.根据权利要求6至11中任一项所述的用于制造水包油乳液的方法，其中所述药学上可接受的张度剂是甘油。
13.根据前述权利要求中任一项所述的用于制造水包油乳液的方法，其中在800至1400巴的压力和45℃至65℃的温度下在3至4个循环中进行步骤d)中的所述匀浆。
14.根据前述权利要求中任一项所述的用于制造水包油乳液的方法，其中所述油相包含大豆油，并且其中在1200至1400巴的压力和45℃至65℃，优选50℃至60℃的温度下在3-4个循环中进行步骤d)中的匀浆。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的用于制造水包油乳液的方法，其中所述油相包含大豆油、中链甘油三酯、橄榄油和鱼油，并且其中在800至1000巴的压力和45℃至65℃、优选50℃至60℃的温度下在3至4个循环中进行步骤d)中的所述匀浆。
16.一种根据前述权利要求中任一项所述的方法获得的水包油乳液。
17.根据权利要求16所述的水包油乳液，所述乳液用于提供肠胃外营养。
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