CN115397400A - 含有磷脂酰胆碱的葵花磷脂组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有磷脂酰胆碱并含有基于葵花磷脂组合物的总重量计小于0.1重量％，特别是小于0.08重量％或小于0.05重量％，尤其是小于0.02重量％的绿原酸的葵花磷脂组合物，及其与包含至少一种阴离子磷脂化合物的至少一种阴离子稳定剂化合物的组合。这些组合特别可用作水性水包油乳剂中的乳化剂。本发明还涉及含有葵花磷脂组合物与包含至少一种阴离子磷脂化合物的至少一种阴离子稳定剂化合物的这种组合的水性水包油乳剂。本发明还涉及生产这样的乳剂的方法。本发明特别涉及葵花磷脂组合物，其含有45重量％或更高的量的磷脂酰胆碱并具有小于0.1重量％的低绿原酸含量和至少一种阴离子磷脂化合物。
Description
本发明涉及葵花磷脂组合物，即获自葵花的磷脂，并涉及它们作为水性水包油乳剂中的乳化剂的用途。本发明还涉及含有这样的葵花磷脂组合物的水性水包油乳剂和它们的生产方法。
用于胃肠外应用或给药的水包油乳剂，也称为胃肠外脂肪乳剂，是生理耐受油的无菌水包油乳剂，其以适合胃肠外给药的方式进行配制——用于胃肠外脂肪乳剂的要求，参见例如Driscoll,D.,Lipid Injectable Emulsions:Pharmacopeial and SafetyIssues,Pharmaceutical research2006,23,1959-69.10.1007/s11095-006-9092-4；Driscoll,D.,Journal of Parenteral and Enteral Nutrition 2017,41,125-134,Driscoll,D.,Commercial Lipid Emulsions and All-in-One-Mixtures forIntravenous Infusion–Composition and Physicochemical Properties,in“Intravenous Lipid Emulsions”(Calder,P.C.等人,Eds),Karger Medical andScientific Publishers 2014,第48–56页和及其引用的参考文献；Calder P.C.等人,Intensive Care Medicine,2010,36(5),735-749.
生理耐受油的水包油乳剂主要用于胃肠外营养。对于胃肠外营养，通过静脉内给药，即进入需要胃肠外营养的患者的静脉的可注射液体制剂向患者提供所有必需的营养物，如碳水化合物、脂肪、维生素、电解质、微量元素和水。脂肪是全胃肠外营养的基本组成部分，因为其向患者身体输送人体自身无法合成的必需脂肪酸。不含脂肪的胃肠外营养会在几天内导致必需脂肪酸缺乏。由于脂肪与血液不混溶，其只能以水性乳剂的形式胃肠外给药，因为直接注射脂肪会导致血管阻塞。关于胃肠外营养的综述，参见例如M.Stawny等人,Pharmaceutical Point of View on Parenteral Nutrition,The Scientific WorldJournal 2013:https://doi.org/10.1155/2013/415310,和其中引用的参考文献；Driscoll,D.loc.cit。
除胃肠外营养外，胃肠外脂肪乳剂也可用于亲脂性药物的胃肠外给药。为此，将亲脂性药物溶解在胃肠外脂肪乳剂的油相中。与其它制剂相比，胃肠外脂肪乳剂中的药物制剂具有许多优点，如减少注射部位的疼痛和刺激、减少血栓性静脉炎、降低药物毒性、增强药物稳定性以及靶向给药的可能性-参见例如Hippalgoankar K,Majumdar S,Kansara V,Injectable Lipid Emulsions–Advancements,Opportunities and Challenges,AAPSPharmSciTech 2010,11:4,1526-1540。配制在胃肠外脂肪乳剂中的药物的典型实例是丙泊酚、阿瑞匹坦、地西泮、依托咪酯和丁酸氯维地平。
最近，胃肠外脂肪乳剂已被建议用于治疗亲脂性药物的药物过量或中毒。通过向药物过量或中毒的患者静脉注射胃肠外脂肪乳剂，将亲脂性药物提取到注射的脂肪乳剂的乳相中-参见例如Mirtallo等人,The Annals Pharmacotherapy,2010,44；Rothschild等人,Scandinavian Journal of Trauma,Resuscitation and Emergency Medicine 2010,18,51-58。
水包油乳剂是由均匀分散或乳化在水相中的油相组成的多相体系。由于它们是热力学不稳定的体系，需要乳化剂来防止油滴聚结，由此稳定乳剂。尽管合成乳化剂，如泊洛沙姆、聚乙二醇羟基硬脂酸酯(macrogol-hydroxystearates)或聚山梨醇酯可用于稳定胃肠外脂肪乳剂，但磷脂因其优异的毒性状况而成为此类应用的优选乳化剂。由于在胃肠外营养过程中施用大量乳化剂，毒性是选择胃肠外脂肪乳剂所用的乳化剂的一个非常重要的方面。例如，对于体重70公斤的人，每天施用最多21克磷脂。由于磷脂是人体细胞膜的天然成分并以与其它营养脂肪相同的方式代谢，它们可以非常高的剂量施用而没有报道任何负面的副作用。相反，对于含有合成乳化剂的胃肠外乳剂和其它注射剂，已经报道了不想要的副作用和毒性，如脂肪超载综合征、超敏反应和输注部位不良反应。由于这个原因，希望不使用合成乳化剂配制胃肠外脂肪乳剂。
磷脂是具有两亲特性的天然产物。磷脂分子的结构通常由被磷酸酯基团酯化的脂肪酸甘油二酯部分组成。磷酸酯基团可用简单的有机分子，如胆碱、甘油、乙醇胺、肌醇或丝氨酸进一步改性，以产生不同的磷脂化合物。磷脂的常见来源是大豆、油菜籽、向日葵、鸡蛋、牛奶、鱼卵等。每种来源都具有各个磷脂化合物在磷脂中的独特分布以及独特的脂肪酸模式，因此在食品、营养、药品、化妆品和药物递送中具有不同的应用。
对于胃肠外脂肪乳剂，通常，蛋磷脂，即获自鸡蛋的磷脂，是现有技术状况的乳化剂。在大多数情况下，使用磷脂酰胆碱含量为大约至少70至80％的蛋磷脂。磷脂酰胆碱在胃肠外脂肪乳剂中通常需要的6至8的pH范围内是两性离子化合物。
尽管蛋磷脂是用于脂肪乳剂的非常有效的乳化剂，但蛋磷脂有一些缺点：
-潜在的过敏性，这由磷脂中的残留卵蛋白引起。
-蛋磷脂是动物衍生产品，这可能引起消费者的担忧，造成环境影响并增加可能传播的禽类疾病的风险。
尽管已经屡次尝试用植物基磷脂，如大豆磷脂或油菜籽磷脂(单独或与泊洛沙姆类型的合成乳化剂结合使用)替代商业脂肪乳剂中的蛋磷脂，但这些产品具有其它缺点，同时已经退出市场。
因此，仍然需要具有低毒性并确实提供良好乳剂稳定性的用于胃肠外脂肪乳剂的乳化剂。此外，乳化剂应该与胃肠外脂肪乳剂，特别是用于胃肠外营养的那些乳剂的生产中通常遇到的pH 7或更高的碱性pH值相容并且不应导致乳剂变色。
现在发现，含有磷脂酰胆碱的获自葵花籽的磷脂组合物，下文也称为葵花磷脂和葵花磷脂组合物如果含有小于0.1重量％的绿原酸并与一种或多种阴离子磷脂化合物组合，则有效稳定胃肠外脂肪乳剂并使变色最小化。因此，这些组合可用作胃肠外脂肪乳剂中的乳化剂。此外，它们不存在过敏风险或毒性问题。
因此，本发明的第一个方面涉及含有磷脂酰胆碱并含有基于葵花磷脂组合物的总重量计不多于0.1重量％，特别是不多于0.08重量％或不多于0.05重量％，尤其是不多于0.02重量％的绿原酸的葵花磷脂组合物与包含至少一种阴离子磷脂化合物的至少一种阴离子稳定剂化合物组合作为用于胃肠外给药的水性水包油乳剂(在本文中缩写为胃肠外脂肪乳剂)中的乳化剂的用途。
葵花组合物和包含至少一种阴离子磷脂化合物的至少一种阴离子稳定剂化合物的组合可用作乳化剂并为胃肠外脂肪乳剂提供特定益处。特别地，含有例如基于葵花磷脂组合物的总重量计45重量％或更高，例如45至99重量％，特别是50至98.5重量％，尤其是60至98重量％或70至98重量％的足量磷脂酰胆碱并具有小于0.1重量％，特别是最多或小于0.08重量％或最多或小于0.05重量％，尤其是最多或小于0.02重量％的低绿原酸含量的葵花磷脂组合物提供在生产或储存过程中表现出减少的变色或甚至没有变色的胃肠外脂肪乳剂。由于绿原酸的低含量，它们也表现出与具有氨基的化合物，如氨基酸的更好相容性，因为当这些化合物存在于胃肠外脂肪乳剂中时，绿原酸的存在可能导致在生产或储存过程中的严重变色。这些含有足量磷脂酰胆碱的葵花磷脂组合物与包含至少一种阴离子磷脂的一种或多种阴离子稳定剂化合物组合，该组合赋予水性水包油乳剂改进的抗油滴聚结的稳定性并且也使乳剂的变色最小化，因此该组合提供数月和长达数年的改进的长期储存稳定性。
因此，本发明的第二个方面涉及含有基于葵花磷脂组合物的总重量计至少45重量％，例如45至99重量％，特别是50至98.5重量％，尤其是60至98重量％或70至98重量％的量的磷脂酰胆碱并具有基于葵花磷脂组合物的总重量计小于0.1重量％，特别是最多或小于0.08重量％或最多或小于0.05重量％，尤其是最多或小于0.02重量％的绿原酸含量的葵花磷脂组合物与包含至少一种阴离子磷脂的一种或多种阴离子稳定剂化合物的组合。
本发明人还发现，该组合可配制为单一组合物。因此，本发明的第三个方面涉及葵花磷脂组合物，其含有基于葵花磷脂组合物的总重量计至少45重量％，例如45至98.8重量％，特别是50至98.5重量％，尤其是60至98重量％或70至98重量％的量的磷脂酰胆碱，和包含至少一种阴离子磷脂化合物的至少一种阴离子稳定剂化合物，并具有基于葵花磷脂组合物的总重量计小于0.1重量％，特别是最多或小于0.08重量％或最多或小于0.05重量％，尤其是最多或小于0.02重量％的绿原酸含量。根据本发明的第三个方面的磷脂组合物在下文中也称为“混合物”。
在第四个方面，本发明涉及生产根据本发明的第三个方面的葵花磷脂组合物的方法。
本发明的第五个方面涉及用于胃肠外给药，特别是用于胃肠外营养的水性水包油乳剂，其含有
a)油相，其包含适用于胃肠外给药，特别是用于胃肠外营养的甘油三酯组合物，
b)如本文定义的具有基于葵花磷脂组合物的总重量计小于0.1重量％，特别是最多或小于0.08重量％或最多或小于0.05重量％，尤其是最多或小于0.02重量％的绿原酸含量的葵花磷脂组合物与包含至少一种阴离子磷脂化合物的至少一种阴离子稳定剂化合物的组合，或如本文定义的根据本发明的第三个方面的混合物，和
c)水。
本发明的第六个方面涉及一种生产这样的乳剂的方法。
在此处和在整个申请中，如果没有另行说明，技术术语具有它们常见技术含义。
术语“葵花磷脂组合物”和“葵花卵磷脂”分别是指获自葵花油的磷脂组合物和卵磷脂。通常，葵花磷脂组合物由葵花卵磷脂通过分馏获得，而葵花卵磷脂获自在葵花油的脱胶步骤中获得的干油泥(dried sludge)。
术语“磷脂组合物”是指磷脂分子的组合物，其中该组合物中的磷脂分子总量通常为至少80重量％，通常至少90重量％，余量基本是甘油三酯和/或脂肪酸。
葵花磷脂组合物与其它天然来源的磷脂组合物的区别在于它们的特征脂肪酸组成–关于卵磷脂，参见例如Hoogevest,P.and Wendel,A.,"The use of natural andsynthetic phospholipids as pharmaceutical excipients."European journal oflipid science and technology 116.9(2014):1088-1107，特别是第1090页的表2，和Guiotto,E.,Tomás,M.,Diehl,B.(2015).Sunflower Lecithin.10.1016/B978-1-63067-044-3.50007-8.第3章,第59页，表3.B。特别地，葵花磷脂组合物与其它天然来源的磷脂组合物的区别在于其高亚油酸含量——通常为至少60％，例如在60至75％的范围内，和低硬脂酸含量——通常为最多8％，例如1至8％。通常，棕榈酸含量为最多12％，例如在6至12％的范围内，油酸含量通常在12至25％的范围内。在此给出的％值涉及如通过分析HPLC测定的葵花磷脂组合物中的相应脂肪酸的相对峰面积。因此，这样的葵花磷脂组合物中所含的磷脂化合物，如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、N-酰基磷脂酰乙醇胺和溶血磷脂酰胆碱，以及其中包含的任何其它磷脂化合物和脂肪酸酯，例如脂肪酸甘油三酯，具有类似的脂肪酸组成。除此之外，葵花磷脂组合物与其它来源的磷脂组合物的区别在于存在特征性的残留葵花蛋白，与残留卵蛋白相比，其不会导致过敏风险。
根据本发明，葵花磷脂组合物含有磷脂酰胆碱，其主要用于稳定水包油乳剂，更确切地说，用于稳定水包油乳剂的油滴。通常，磷脂酰胆碱是葵花磷脂组合物的主要组分。优选地，葵花磷脂组合物中的磷脂酰胆碱的含量为基于葵花磷脂组合物的总重量计至少45.0重量％，特别是至少50.0重量％，尤其是至少60.0重量％或至少70重量％。通常，磷脂酰胆碱的含量不超过基于葵花磷脂组合物的总重量计99.0重量％，特别是98.5重量％，尤其是98.0重量％。
根据磷脂酰胆碱的量，葵花磷脂组合物可含有一种或多种不同于磷脂酰胆碱的其它磷脂化合物，特别是以下磷脂化合物的一种或多种：磷脂酰乙醇胺、N-酰基磷脂酰乙醇胺和溶血磷脂酰胆碱。不同于磷脂酰胆碱的磷脂化合物的总量通常基于葵花磷脂组合物的总重量计在1.0至50.0重量％的范围内，特别是在1.5至45.0重量％的范围内，尤其是在2.0至40.0重量％的范围内或在2至30重量％的范围内。例如，溶血磷脂酰胆碱的量可为痕量至基于葵花磷脂组合物的总重量计25.0重量％。同样地，磷脂酰乙醇胺的量可为痕量至基于葵花磷脂组合物的总重量计25.0重量％，并通常在1.0至20.0重量％的范围内。通常，基于葵花磷脂组合物的总重量计，N-酰基磷脂酰乙醇胺的量不超过10.0重量％，并可能以痕量至10.0重量％存在。在特定的一组实施方案中，葵花磷脂组合物含有阴离子磷脂化合物，如磷脂酰甘油，例如以基于葵花磷脂组合物的总重量计0.1至2重量％的量。
葵花磷脂组合物可含有溶血磷脂酰胆碱。出于药理学原因，基于葵花磷脂组合物的总重量计，溶血磷脂酰胆碱的量优选不超过10重量％，特别是不大于5重量％，例如在0.1至5.0重量％的范围内。
对本发明而言，已经发现有益的是，葵花磷脂组合物含有磷脂酰乙醇胺，特别是以基于葵花磷脂组合物的总重量计在1.0至25.0重量％的范围内，通常在2.0至20.0重量％的范围内的量。
此外，葵花磷脂组合物可能含有一种或多种脂肪酸甘油三酯和/或游离脂肪酸，这些是来自其生产过程中的残留物。通常，甘油三酯和游离脂肪酸的总量不超过基于葵花磷脂组合物的总重量计10.0重量％。
由于存在游离脂肪酸，本发明的葵花磷脂组合物可具有不同于0的酸值。在此处和在下文中，酸值是指以mg KOH/g计的酸值。通常，酸值不超过50，特别是40的值，并通常在0.01至35的范围内。
根据特定的第1组实施方案，葵花磷脂组合物具有基于葵花磷脂组合物的总重量计至少85.0重量％，特别是至少90.0重量％，例如85.0至99.0重量％，特别是90.0至98.5重量％的磷脂酰胆碱含量。在这些葵花磷脂组合物中，不同于磷脂酰胆碱的磷脂化合物的总量通常基于葵花磷脂组合物的总重量计在1.0至12.0重量％的范围内，特别是在1.5至10.0重量％的范围内。例如，溶血磷脂酰胆碱的量可为痕量至基于葵花磷脂组合物的总重量计5.0重量％。同样地，磷脂酰乙醇胺的量可为痕量至基于葵花磷脂组合物的总重量计1.0重量％。通常，N-酰基磷脂酰乙醇胺的量不超过基于葵花磷脂组合物的总重量计1.0重量％。基于所述葵花磷脂组合物的总重量计，游离脂肪酸和脂肪酸甘油三酯的量通常低于5重量％。这些葵花磷脂组合物的酸值通常低于5。
根据另一特定的第2组实施方案，葵花磷脂组合物具有基于葵花磷脂组合物的总重量计在45至85.0重量％的范围内，特别是在50至85.0重量％的范围内的磷脂酰胆碱含量。在这些葵花磷脂组合物中，不同于磷脂酰胆碱的磷脂化合物的总量通常基于葵花磷脂组合物的总重量计在1.0至50.0重量％的范围内，特别是在1.5至45.0重量％的范围内。例如，溶血磷脂酰胆碱的量可为基于葵花磷脂组合物的总重量计1.0至25.0重量％，通常在2.0至20.0重量％的范围内。同样地，磷脂酰乙醇胺的量可基于葵花磷脂组合物的总重量计在1.0至25.0重量％的范围内，并通常在2.0至20.0重量％的范围内。通常，基于葵花磷脂组合物的总重量计，N-酰基磷脂酰乙醇胺的量不超过10.0重量％并可以痕量至10.0重量％存在。基于所述葵花磷脂组合物的总重量计，游离脂肪酸和脂肪酸甘油三酯的量通常低于10重量％。这些葵花磷脂组合物的酸值通常为最多50，例如在2至50的范围内。
由于在葵花磷脂组合物的磷脂化合物中存在不饱和脂肪酸，该葵花磷脂组合物通常表现出至少80，特别是至少85的碘值。通常，该葵花磷脂组合物的碘值不超过130，尤其在85至120的范围内。
对本发明而言，葵花磷脂组合物的用量通常使得水包油乳剂中的磷脂酰胆碱浓度基于油包水乳剂的总重量计在0.1至20重量％的范围内，特别是在0.2至5重量％的范围内，尤其是在0.3至3重量％的范围内。特别地，选择葵花磷脂组合物的量以使水包油乳剂中的磷脂酰胆碱与油相的重量比在0.5:95至1:3的范围内，特别是在1:99至1:5的范围内，尤其是在2:98至1:8的范围内。
根据本发明的葵花磷脂组合物，特别是根据第1组和第2组实施方案的葵花磷脂组合物可类似于生产其它植物油衍生的磷脂组合物，如来自大豆或油菜籽的磷脂的方法制备。van Hoogevest,P.和Wendel,A.,"The use of natural and syntheticphospholipids as pharmaceutical excipients."European journal of lipid scienceand technology 116.9(2014):1088-1107给出关于这些方法的综述。进一步的细节可获自其中引用的参考文献。例如，将获自葵花油脱胶步骤的葵花卵磷脂馏分脱油以获得固体卵磷脂产物，然后将其分馏成具有更高磷脂酰胆碱含量的馏分，例如通过单步或多步乙醇提取、通过色谱纯化和/或乙醇提取和色谱纯化的组合，尤其是用于生产具有至少70重量％或至少80重量％的磷脂酰胆碱含量的葵花磷脂组合物。
如上文指出，本发明的发明人发现，在用于胃肠外脂肪乳剂的葵花磷脂组合物中存在明显的绿原酸会造成胃肠外脂肪乳剂的不合意变色，这可能是因为绿原酸在胃肠外脂肪乳剂的生产中通常遇到的pH>6，特别是pH7或更高的pH值下容易形成绿色颜料。此外，如果用于生产它们的葵花磷脂组合物含有显著量的绿原酸，胃肠外脂肪乳剂往往不太稳定。因此，葵花磷脂组合物，特别是根据第1组和第2组实施方案的葵花磷脂组合物含有基于各自葵花磷脂组合物的重量计小于0.1重量％。特别地，葵花磷脂组合物含有基于葵花磷脂组合物的总重量计最多0.08重量％，尤其是最多0.05重量％的绿原酸。
本文所用的术语“绿原酸”是指化合物绿原酸，即(1S,3R,4R,5R)-3-[(E)-3-(3,4-二羟基苯基)丙-2-烯酰基]氧基-1,4,5-三羟基环己烷-1-甲酸，以及多酚化合物与奎尼酸(1,4,5-三羟基环己烷-1-甲酸)的相关酯，即羟基肉桂酸化合物，如咖啡酸、阿魏酸和对香豆酸的酯。
本文给出的绿原酸的量因此涉及葵花磷脂组合物中的此类绿原酸化合物的总量。
含有基于葵花磷脂组合物的总重量计小于0.1重量％，特别是不多于0.08重量％或不多于0.05重量％，尤其是不多于0.02重量％的绿原酸的葵花磷脂组合物，特别是根据第1组和第2组实施方案的葵花磷脂组合物可通过包含以下步骤的方法制备：
i)用选自丙酮和丙酮与水的混合物的溶剂提取葵花卵磷脂，特别是脱油葵花卵磷脂，以获得提取物和残留物，然后
ii)用乙醇或乙醇与水的混合物重复提取所述残留物以获得乙醇提取物，
iii)合并乙醇提取物和除去乙醇和任选水以获得具有基于葵花磷脂组合物的总重量计小于0.1重量％，特别是最多0.08重量％，尤其是最多0.05重量％的绿原酸含量的含有磷脂酰胆碱的葵花磷脂组合物。
在步骤i.中，从葵花卵磷脂中除去大部分绿原酸。葵花卵磷脂特别是脱油葵花卵磷脂，但在步骤i.中可取而代之地使用尚未脱油的葵花卵磷脂。在步骤i.中，溶剂优选是丙酮和水的混合物，特别是其中丙酮与水的重量比为1:9至4:1的丙酮和水的混合物，。
根据步骤ii.中所用的乙醇溶剂中的水量，提取物富集磷脂酰胆碱。步骤ii.中的溶剂优选是具有最多20重量％，特别是最多10重量％的水含量的乙醇。
在步骤iii.中，获得含有通常基于葵花磷脂组合物的总重量计至少45重量％，特别是至少50重量％，例如45至99重量％，特别是50至98.5重量％的量的磷脂酰胆碱的葵花磷脂组合物。
在步骤iii.后，可接着进一步的色谱纯化，由此将磷脂酰胆碱含量进一步提高到例如至少85重量％或至少90重量％的值，取决于葵花磷脂组合物的所需等级。
为了胃肠外脂肪乳剂的稳定性，有利的是，该葵花磷脂组合物与包含至少一种阴离子磷脂化合物的至少一种阴离子稳定剂化合物组合使用。阴离子稳定剂化合物，其也被称为“阴离子稳定剂”是带有至少一个脂肪酸基团并且在水中在1重量％的浓度和pH 6的pH值下带有负电荷的阴离子化合物。通过使用阴离子稳定剂化合物，向胃肠外脂肪乳剂的油滴提供负电荷，由此促进乳化过程并通过静电排斥力稳定乳剂。这些阴离子稳定剂化合物的使用导致油滴上的负ζ电位。在这方面，已经发现阴离子磷脂特别有益。阴离子磷脂可以是唯一的阴离子稳定剂化合物。但是，它们可以与一种或多种不同于阴离子磷脂的其它阴离子稳定剂或阴离子稳定剂化合物组合。
不同于阴离子磷脂的阴离子稳定剂化合物的实例是脂肪酸。
阴离子稳定剂化合物可以以它们的酸性形式或以其可药用盐的形式使用，例如以它们的铵盐或钠盐的形式。
适合作为其它阴离子稳定剂化合物的脂肪酸是具有6至22个碳原子的饱和和不饱和脂族单羧酸，如辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、二十四烷酸、二十六烷酸、肉豆蔻脑酸、十六碳烯酸(sapienic acid)、油酸、反油酸、异油酸、亚油酸、α-亚麻酸、二十碳五烯酸和芥酸以及它们的混合物。脂族单羧酸可以以它们的酸性形式或以其可药用盐的形式使用，特别是以钠盐的形式。
根据本发明，阴离子稳定剂化合物包含至少一种阴离子磷脂化合物。这些阴离子磷脂化合物可以是唯一的阴离子稳定剂化合物，但是，它们也可以与脂肪酸组合使用。阴离子磷脂化合物的实例是磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、聚乙二醇化磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、1,3-双(sn-3'-磷脂酰)-sn-甘油(也被称为心磷脂)及其组合。如上文提到，阴离子磷脂化合物可以以它们的酸性形式或以其可药用盐的形式使用，特别是以其铵盐或钠盐的形式。
聚乙二醇化磷脂酰乙醇胺是基于磷脂酰乙醇胺的化合物，其中2-氨基乙氧基的氨基带有经由羰基连接到氮原子上的聚环氧乙烷(PEG)基团。这样的PEG基团通常具有在200至10000的范围内的数均分子量。这些化合物通常具有下式：
其中C(O)-R1和C(O)-R2是通常具有10至20个碳原子并且是饱和或不饱和的脂肪酸残基，如硬脂酰基、棕榈油酰基、肉豆蔻酰基或油酰基及其组合，R3是氢或烷基，如甲基，X是生理上可接受的阳离子，如钠或铵，且n是氧乙烯重复单元数，例如在4至250的范围内的数，对应于数均分子量在200至10000的范围内的PEG基团。
阴离子磷脂化合物通常获自天然来源，特别获自葵花油。但是，这些阴离子磷脂化合物的合成类似物同样合适。合成的磷脂类似物可能以二酰基甘油基的形式含有一种或两种上文提到的脂肪酸。
阴离子磷脂化合物可以是唯一的阴离子稳定剂。但是，也可能使用至少一种阴离子磷脂化合物与至少一种并非阴离子磷脂化合物的其它阴离子稳定剂化合物，特别是脂肪酸或脂肪酸盐的组合作为阴离子稳定剂。在这样的组合中，阴离子磷脂化合物与其它阴离子稳定剂化合物的重量比在10:1至1:10的范围内，特别是在8:1至1:3的范围内。
在葵花磷脂组合物与一种或多种阴离子稳定剂化合物的组合中，葵花磷脂组合物与阴离子稳定剂的总量的重量比通常在99.8:0.2至80.0:20.0的范围内，通常在99.8:0.2至90.0:10.0的范围内，特别是在99.5:0.5至91.0:9.0的范围内，优选在99.0:1.0至92.0:8.0的范围内，尤其是在98.5:1.5至93.0:7.0的范围内。在本发明的组合中，葵花磷脂组合物与阴离子磷脂的重量比通常在99.8:0.2至80.0:20.0的范围内，通常在99.8:0.2至90.0:10.0的范围内，特别是在99.5:0.5至91.0:9.0的范围内，优选在99.0:1.0至92.0:8.0的范围内，尤其是在98.5:1.5至93.0:7.0的范围内。在本发明的组合中，磷脂酰胆碱与阴离子磷脂的重量比通常在99.8:0.2至70.0:30.0的范围内，通常在99.8:0.2至85.0:15.0的范围内，特别是在99.5:0.5至90.0:10.0的范围内，尤其是在99.0:1.0至90.0:10.0的范围内，尤其是在98.5:1.5至91.0:9.0的范围内。
一种特别优选的阴离子稳定剂化合物是磷脂酰甘油。合适的磷脂酰甘油可获自动物来源或优选获自植物来源，如来自蛋、葵花油、大豆油、菜籽油、芥花油、棕榈油或燕麦油的磷脂酰甘油。同样地，合适的或甚至优选的是合成或半合成的磷脂酰甘油，如1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酰基甘油(DPPG)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酰基甘油(DMPG)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酰基甘油(DSPG)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酰基甘油(DOPG)和1,2-棕榈酰/油酰基-sn-甘油-3-磷酰基甘油(1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酰基甘油、1-油酰基-2-棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酰基甘油及其混合物；POPG)。磷脂酰甘油特别是获自葵花的磷脂酰甘油，尤其是1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酰基甘油，其也被称为DMPG，或其可药用盐，尤其是其钠盐。DMPG或由获自葵花磷脂的甘油磷酰胆碱制备的DMPG尤其优选。由葵花磷脂酰胆碱通过使用磷脂酶D转化而得的磷脂酰甘油或其可药用盐同样合适。如果葵花磷脂组合物与磷脂酰甘油，特别是1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酰基甘油或其可药用盐组合使用，葵花磷脂组合物与磷脂酰甘油(以其酸形式计算)的重量比通常在99.8:0.2至80.0:20.0的范围内，通常在99.8:0.2至90.0:10.0的范围内，特别是在99.5:0.5至91.0:9.0的范围内，优选在99.0:1.0至92.0:8.0的范围内，尤其是在98.5:1.5至93.0:7.0的范围内。
为了胃肠外脂肪乳剂的稳定性以及为了乳化过程和均质化过程的可再现性，有利的是，葵花磷脂组合物和阴离子稳定剂化合物的组合作为葵花磷脂组合物和阴离子稳定剂化合物的预制混合物使用。不受制于理论，但相信，乳化/均质化过程的改进的可再现性基于下列现象。由于磷脂酰胆碱和阴离子稳定剂，特别是阴离子磷脂化合物当分散在水中时自发形成脂质体，磷脂酰胆碱和阴离子稳定剂分开添加到水相中有可能形成在其中所含的磷脂酰胆碱和阴离子稳定剂分子的相对量方面具有不同组成的稳定脂质体。由于这些脂质体之间的磷脂分子交换缓慢，不同的磷脂分子在水/油界面中的分布不均匀，这可能导致乳剂的不稳定性和导致乳化/均质化步骤的可再现性较差。使用磷脂酰胆碱和阴离子稳定剂化合物的预制混合物将显著减少或甚至在很大程度上避免具有不同组成的脂质体的形成，并使不同磷脂分子在水/油界面中的分布更均匀并改进乳化/均质化步骤的可再现性。
这些混合物除磷脂酰胆碱外还含有至少一种阴离子稳定剂化合物。在这些混合物中，阴离子稳定剂化合物包含至少一种阴离子磷脂化合物，特别是选自磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、1,3-双(sn-3'-磷脂酰)-sn-甘油及其组合的至少一种阴离子磷脂化合物。在这些混合物中，阴离子稳定剂化合物可以其游离酸形式或以其可药用盐的形式存在。在这些混合物中，阴离子稳定剂化合物再更优选是磷脂酰甘油，特别是获自葵花的磷脂酰甘油，尤其是DMPG，或其可药用盐，尤其是其钠盐。在这些混合物中，磷脂酰胆碱与阴离子稳定剂的总量的重量比通常在99.8:0.2至70.0:30.0的范围内，通常在99.8:0.2至85.0:15.0的范围内，特别是在99.5:0.5至90.0:10.0的范围内，优选在99.0:1.0至90.0:10.0的范围内，尤其是在98.5:1.5至91.0:9.0的范围内。
葵花磷脂组合物和包含至少一种阴离子磷脂化合物的至少一种阴离子稳定剂化合物的上述混合物相当于本发明的第三个方面的葵花磷脂组合物——如果其中所含的磷脂酰胆碱的量为基于混合物的总重量计至少45重量％或更高，特别是至少50.0重量％，尤其是至少55.0重量％，例如基于葵花磷脂组合物的总重量计45至98.8重量％，特别是50至98.0重量％，尤其是55至97.0重量％。根据磷脂酰胆碱的量，本发明的第三个方面的葵花磷脂组合物可含有一种或多种不同于磷脂酰胆碱和阴离子磷脂化合物的其它磷脂化合物，特别是以下磷脂化合物的一种或多种：磷脂酰乙醇胺、N-酰基磷脂酰乙醇胺和溶血磷脂酰胆碱。不同于磷脂酰胆碱和阴离子磷脂化合物的磷脂化合物的总量通常基于葵花磷脂组合物的总重量计在1.0至50.0重量％的范围内，特别是在1.5至45.0重量％的范围内，尤其是在2.0至40.0重量％的范围内。例如，溶血磷脂酰胆碱的量可为痕量至基于葵花磷脂组合物的总重量计25.0重量％。同样地，磷脂酰乙醇胺的量可为痕量至基于葵花磷脂组合物的总重量计25.0重量％，并通常在1.0至20.0重量％的范围内。通常，基于葵花磷脂组合物的总重量计，N-酰基磷脂酰乙醇胺的量不超过10.0重量％，并可能以痕量至10.0重量％存在。
葵花磷脂组合物和包含至少一种阴离子磷脂化合物的至少一种阴离子稳定剂化合物的这些混合物，尤其是本发明的第三个方面的葵花磷脂组合物可由葵花卵磷脂来源通过就磷脂酰胆碱而言富集葵花卵磷脂而获得，特别是通过富集到基于葵花磷脂组合物的重量计不大于80重量％，特别是45至75重量％的磷脂酰胆碱含量。它们也可通过借助常规混合技术补充含有磷脂酰胆碱的常规葵花磷脂组合物制备。特别地，这些混合物，尤其是本发明的第三个方面的葵花磷脂组合物可通过包含将含有磷脂酰胆碱的葵花磷脂组合物和至少一种阴离子稳定剂，特别是阴离子磷脂化合物溶解在有机溶剂中并蒸发溶剂的方法制备。典型的溶剂是有机溶剂和有机溶剂混合物，其中组分，即含有磷脂酰胆碱的葵花磷脂组合物和阴离子磷脂化合物在所需量下完全可溶。合适的溶剂包括C1-C4烷醇，如甲醇或乙醇，及其与水的混合物。也可使用卤代烃如二氯甲烷和三氯甲烷及其与上述溶剂的混合物，但由于毒理学和环境原因而不太优选。
如本文所述的葵花磷脂组合物，特别是根据第1组和第2组实施方案的葵花磷脂组合物以及优选的葵花磷脂组合物和本发明的第二和第三个方面的葵花磷脂组合物可含有可药用抗氧化剂，特别是亲脂性抗氧化剂，例如生育酚，如α生育酚、α生育酚乙酸酯、δ生育酚、γ生育酚、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯，它们可以是合成的或可以是天然来源的，如动物或优选植物来源。
如本文所述的葵花磷脂组合物，特别是根据第1组和第2组实施方案的葵花磷脂组合物以及优选的葵花磷脂组合物和本发明的第二和第三个方面的葵花磷脂组合物符合药典标准，尤其是关于内毒素和微生物含量的标准。
如本文所述的葵花磷脂组合物，特别是根据第1组和第2组实施方案的葵花磷脂组合物以及优选的葵花磷脂组合物和本发明的第二和第三个方面的葵花磷脂组合物特别适合作为胃肠外脂肪乳剂中的乳化剂。本发明的第三个方面的预制混合物可以就这样使用或与一种或多种其它阴离子稳定剂化合物组合。
它们特别适合作为用于胃肠外营养的水性水包油乳剂的乳化剂。但是，它们也可用作亲脂性药物的胃肠外脂肪乳剂中的乳化剂。
这些用于胃肠外给药，特别是用于胃肠外营养的水性水包油乳剂含有
a)油相，其包含适用于胃肠外给药，特别是用于胃肠外营养的甘油三酯组合物，
b)如本文定义的含有基于葵花磷脂组合物的总重量计小于0.1重量％，特别是不多于0.08重量％或不多于0.05重量％，尤其是不多于0.02重量％的绿原酸的葵花磷脂组合物与包含至少一种阴离子磷脂化合物和任选其它阴离子稳定剂的至少一种阴离子稳定剂的组合，特别是根据第1组或第2组实施方案之一的葵花磷脂组合物的组合，或根据本发明的第3个方面的葵花磷脂组合物，和
c)水。
油相的种类以已知方式取决于水性水包油乳剂的预期用途。在用于胃肠外营养的水包油乳剂的情况下，油相基本由适用于胃肠外给药的甘油三酯组合物组成。在适用于胃肠外给药的甘油三酯组合物的上下文中，术语“由...组成”被理解为是油相含有其重量的至少95％，特别是其重量的至少99％的甘油三酯组合物。
用于胃肠外给药，特别是用于胃肠外营养的合适的甘油三酯组合物包括油和脂肪，特别是来自植物来源的油和脂肪，和海洋生物的油，包括但不限于大豆油、红花油、葵花油、椰子油、橄榄油、中链甘油三酯(MCT)、长链甘油三酯(LCT)、鱼油、磷虾油、藻油和这些油的混合物，如大豆油/橄榄油混合物、大豆油/红花油混合物、大豆油/MCT混合物、LCT和MCT的酯交换混合物(inter-esterified mixtures)以及大豆油/MCT/橄榄油/鱼油混合物。上述油主要由甘油三酯组成，但当然可能含有少量的脂肪酸。通常，油和脂肪由至少99重量％的脂肪酸甘油三酯和任选游离脂肪酸组成。
术语“鱼油”是指“纯化鱼油”和“富含ω-3脂肪酸的纯化鱼油”，根据欧洲药典6.0(European Pharmacopoeia 6.0)，后者包含至少9％(w/w)的ω-3脂肪酸二十二碳六烯酸(DHA)和至少13％(w/w)的ω-3脂肪酸二十碳五烯酸(EPA)，以甘油三酯表示。
关于胃肠外营养，优选的是，甘油三酯和游离脂肪酸含有大量的多不饱和脂肪酸，包括ω-3脂肪酸，特别是二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，两者通常都存在于海洋鱼油中，和常见于植物油中的a-亚麻酸(ALA)。
如果该水包油乳剂要用于药物的胃肠外给药，油相通常含有溶解或分散在油相中的药物。特别地，该药物是亲脂性药物。用于胃肠外给药的合适药物可选自麻醉剂、镇痛剂、血管舒张剂、免疫抑制剂、抗焦虑剂、止吐剂和抗生素/抗真菌剂和细胞抑制剂(cytostatica)。它们包括但不限于丙泊酚、阿瑞匹坦、丁酸氯维地平、前列地尔、地塞米松棕榈酸酯、地西泮、两性霉素B(amphothericin B)、依托咪酯、氟比洛芬酯、前列腺素E1和环孢菌素、黄体酮、洛莫司汀、水杨酸毒扁豆碱和紫苏酮(1-(3-呋喃基)-4-甲基-1-戊酮)。
在用于胃肠外给药的水包油乳剂中，油相的量通常基于水性水包油乳剂的总重量计在5至35重量％的范围内，特别是在8至30重量％的范围内，更特别是在8至25重量％的范围内，尤其是在8至17重量％的范围内或在8至12重量％的范围内或在15至22重量％的范围内或在18至22重量％的范围内。
用于胃肠外给药的水包油乳剂还含有如本文定义的葵花磷脂组合物，特别是根据第1组或第2组实施方案之一的葵花磷脂组合物，尤其是根据本发明的方面2或3之一的葵花磷脂组合物。
通常选择葵花磷脂组合物的量以使水包油乳剂中的磷脂酰胆碱浓度在基于油包水乳剂的总重量计0.1至10重量％，特别是0.2至5重量％，尤其是0.3至3重量％的范围内。特别地，选择葵花磷脂组合物的量以使水包油乳剂中的磷脂酰胆碱与油相的重量比在0.5:95至1:3，特别是1:99至1:5，尤其是2:98至1:8的范围内。
如上文指出，对水包油乳剂的稳定性有益的是，其除葵花磷脂组合物的磷脂酰胆碱外还含有至少一种阴离子稳定剂化合物。根据本发明，阴离子稳定剂化合物包含或是至少一种阴离子磷脂化合物，特别是选自磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、1,3-双(sn-3'-磷脂酰)-sn-甘油及其组合的至少一种阴离子磷脂化合物。在乳剂中，阴离子稳定剂化合物可以其游离酸形式或以其可药用盐的形式存在。在这些乳剂中，阴离子稳定剂化合物再更优选是或包含磷脂酰甘油，特别是获自葵花的磷脂酰甘油，尤其是DMPG，或其可药用盐，尤其是其钠盐。在这些乳剂中，磷脂酰胆碱与阴离子稳定剂的总量的重量比通常在99.8:0.2至70:30的范围内，通常在99.8:0.2至85.0:15.0的范围内，特别是在99.5:0.5至90.0:10.0的范围内，尤其是在99.0:1.0至90.0:10.0的范围内，尤其是在98.5:1.5至91.0:9.0的范围内。乳剂中的阴离子磷脂的浓度通常基于乳剂的总重量计在0.005至0.2重量％的范围内，特别是在0.01至0.15重量％的范围内。乳剂中的阴离子稳定剂化合物的总浓度通常基于乳剂的总重量计在0.005至0.25重量％的范围内，特别是在0.01至0.2重量％的范围内。
如上文指出，对视觉外观，特别是对减少或避免变色和对本发明的水包油乳剂的稳定性有益的是，其仅含有少量绿原酸或不含绿原酸。因此，该乳剂中包含的葵花磷脂组合物具有基于葵花磷脂组合物的总重量计小于0.1重量％，特别是最多0.08重量％，尤其是最多0.05重量％的绿原酸含量。通常，基于乳剂的总重量计，乳剂中的绿原酸总量不超过0.001重量％，特别是0.0005重量％，尤其是0.0002重量％。
除上文提到的化合物外，本发明的水包油乳剂还可包含至少一种可药用抗氧化剂。可用于本公开的乳剂的抗氧化剂可以是任何具有抗氧化活性的可药用化合物，例如，抗氧化剂可选自焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫代甘油、硫代山梨糖醇、巯基乙酸、半胱氨酸盐酸盐、n-乙酰半胱氨酸、柠檬酸、α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、生育三烯酚、可溶形式的维生素E、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、叔丁基对苯二酚(TBHQ)、一硫代甘油、没食子酸丙酯、组氨酸、酶如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、硒谷胱甘肽过氧化物酶、磷脂氢过氧化物和谷胱甘肽过氧化物酶、辅酶Q10、类胡萝卜素、醌、生物类黄酮、多酚、胆红素、抗坏血酸、异抗坏血酸，尿酸、金属结合蛋白、抗坏血酸棕榈酸酯及其混合物。
所述至少一种抗氧化剂特别选自α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、生育三烯酚、抗坏血酸和其中两种或更多种的混合物。优选地，抗氧化剂是α-生育酚。
如果存在，具有抗氧化活性的试剂的总量优选在1至200mg/L，优选10至200mg/L，更优选40至150mg/L，再更优选50至120mg/L或75至100mg/L的范围内。
该乳剂可包含一种或多种可药用张度剂。张度剂用于赋予乳剂张度。合适的张度剂可选自氯化钠、甘露醇、乳糖、右旋糖、山梨糖醇和甘油。优选地，张度剂是甘油。
张度剂的量以已知方式取决于所需渗透压(osmolality)和张度剂的分子量。通常，张度剂的总量在基于乳剂的总重量计0.1至10重量％，更优选1至5重量％，更优选1至4重量％，更优选1至3.5重量％，尤其是1.5至3.0重量％的范围内。在张度剂是甘油的情况下，最优选的量是基于乳剂的总重量计2.0至3.0重量％。
优选地，该乳剂具有在180至300mOsmol/L，特别是190至280mOsmol/L，尤其是200至250mOsmol/L的范围内的渗透压。
本发明的水性水包油乳剂可具有如在20℃和1巴下测定的在pH 4至pH 10的范围内的pH值。优选地，该乳剂的pH在pH 6至pH 9，如pH 6.1至大约pH 8.9、或pH 6.2至pH 8.8、或pH 6.3至pH 8.7、或pH 6.4至pH8.6、或pH 6.5至pH 8.5、或pH 6.6至pH 8.4、或pH 6.7至pH 8.3、或pH 6.8至pH 8.2、或pH 6.9至pH 8.1、或pH 7至pH 8、或pH 7.1至pH7.9、或pH7.2至pH 7.8、或pH 7.3至pH 7.7、或pH 7.4至pH 7.6的范围内，例如大约pH 7、大约pH 7.5和/或大约pH 8。
可通过添加常规已知的酸或碱，如HCl和NaOH的溶液，或较不优选地，通过使用缓冲剂，如磷酸盐缓冲剂调节脂质乳剂的pH。优选地，使用NaOH溶液调节根据本公开的乳剂的pH。
在本发明的胃肠外脂肪乳剂中，连续相是水相，分散相由油相的微滴形成，下文也称为油滴。这些油滴通过如本文所述的葵花磷脂组合物，特别是通过其中所含的磷脂酰胆碱和任选其它阴离子稳定剂稳定在水相内。油滴的大小取决于乳剂的定性和定量组成及其制备。本文中的乳剂的油滴优选具有低于500nm的平均直径，例如在130至450nm的范围内，优选在150至400nm的范围内，尤其是在180至350nm的范围内。此处给出的平均直径是指体积或质量矩平均值，也称为De Broucker平均值，如根据ISO 13320:2009在20℃下通过稀释水性乳剂的动态光散射测定。本发明的水性水包油乳剂通常具有不大于0.05％的根据USP<729>的PFAT5值，这意味着直径大于5μm的油滴/脂肪球的体积加权百分比不超过0.05重量％。
根据所需用途，根据本发明的胃肠外脂肪乳剂可包含一种或多种存在于水相中的附加添加剂。例如，用于胃肠外营养的胃肠外脂肪乳剂可含有选自氨基酸，包括必需氨基酸，如组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸和无机盐或可药用铵化合物，如肉碱或胆碱及其可药用盐或衍生物的一种或多种添加剂。
例如，用于胃肠外营养的胃肠外脂肪乳剂可进一步包含左旋肉碱或其盐或衍生物和/或胆碱或其盐或衍生物。优选地，左旋肉碱以游离形式提供。优选地，根据本公开的胃肠外脂肪乳剂包含基于乳剂总体积计500至1500毫克/升的浓度，优选600至1000毫克/升的浓度的左旋肉碱。
例如，用于胃肠外营养的胃肠外脂肪乳剂可进一步包含胆碱。优选地，胆碱以胞苷5'-二磷酸胆碱钠、氯化胆碱或α-甘油磷酰胆碱(GPC)的形式提供。GPC可为任何来源，但优选获自葵花来源。优选地，胃肠外脂肪乳剂可包含基于乳剂总体积计1至2克/升的浓度，优选1.1至1.7克/升的浓度的胆碱。
例如，用于胃肠外营养的胃肠外脂肪乳剂可包含左旋肉碱或其盐或衍生物和胆碱或其盐或衍生物。
本发明的胃肠外脂肪乳剂可类似于如上述背景中引用的参考文献中描述的公知方法制备，例如在Hippalgaonkar等人,AAPS Pharm Sci Tech 2010,11(4),1526-1540和其中引用的参考文献中。
通常，油相在磷脂组合物和任选的阴离子稳定剂化合物存在下在水相中乳化。乳化通常在两个步骤中进行，包括第一预乳化步骤，其中获得粗乳状液，然后对其施以均质化步骤以将粗乳状液的油滴的微滴尺寸减小到适合胃肠外给药的微滴尺寸。因此，制备方法包含以下步骤：
i.提供水相和油相；
ii.将油相在水相中乳化
-在如本文定义的含有基于葵花磷脂组合物的总重量计小于0.1重量％，特别是不多于0.08重量％或不多于0.05重量％，尤其是不多于0.02重量％的绿原酸的葵花磷脂组合物和包含至少一种如本文定义的阴离子磷脂化合物和任选其它阴离子稳定剂化合物的至少一种阴离子稳定剂存在下，或
-在本发明的第三个方面的葵花磷脂组合物存在下；
iii.将步骤ii.中获得的乳剂均质化到适合胃肠外给药的微滴尺寸。
当然，步骤ii.中所用的葵花磷脂组合物具有基于葵花磷脂组合物的总重量计小于0.1重量％，特别是不多于0.08重量％、或不多于0.05重量％，尤其是不多于0.02重量％的绿原酸含量。
通常，分别地，将水溶性成分溶解在水相中，将油溶性成分，包括药物物质，溶解在油相的甘油三酯组合物中。例如，胆碱源、氨基酸或肉碱源，如果存在，将溶解在水相中。葵花磷脂组合物可溶解在油相中或分散在水相中。同样地，阴离子稳定剂可分散在油相或水相中。在优选的一组实施方案中，在乳化步骤前将葵花磷脂组合物和任选的阴离子稳定剂分散在水相中。
对所得乳剂的稳定性以及对该方法的可再现性有益的是，该组合作为如上所述的预制混合物使用。然后将该预制混合物分散在水相中或溶解在油相中。但是，有可能将葵花磷脂组合物和阴离子稳定剂分开分散/溶解在油相或水相中。
在进行步骤ii.之前，可将这两个相都充分加热并任选搅拌以分散或溶解成分。加热温度通常在30至80℃的范围内。
在步骤ii.中，然后通常将油相引入水相并搅拌，例如通过使用高剪切混合器，以形成均匀分散的粗乳状液或预制乳状液。微滴尺寸小于20μm的预制乳状液通常产生单峰且物理稳定的细乳状液。优选地，步骤ii.在升高的温度下进行，例如在40至80℃的范围内。优选地，将油相和水相预热到优选在40至80℃的范围内的所需温度，然后将加热的油相和加热的水相混合以便乳化。
然后例如通过使用微流化器或高压均质机将预制乳状液均质化，以进一步减小微滴尺寸并形成具有适合胃肠外给药的粒度的细乳状液。
可基于本文公开的实施例按常规找出进行该方法的步骤iii.所需的压力、操作温度、均质化周期数。同样地，其它参数，如油相和水相的类型、组成和浓度可能在高均质化(high-homogenization)过程中影响平均微滴尺寸，并相应地以已知方式调节上述参数。如果在步骤iii.中使用压力均质化，压力可在宽范围内变化。通常，其在100至1300巴的范围内，特别是在200至1200巴的范围内，尤其是在300至110巴或400至1000巴的范围内。
优选地，步骤iii.在升高的温度下进行，例如在30至80℃的范围内。
如果需要，可将步骤iii.中获得的均质化胃肠外脂肪乳剂的pH调节到上述所需值。但是，也可能在进行步骤ii.之前或在步骤ii.和iii.之间调节pH。也可能在步骤ii.和iii.之间和在步骤iii.之后调节pH。发现有益的是，在步骤ii.之前和/或在步骤iii.之前将pH调节到至少pH 6，特别是至少pH7的值，例如调节到pH 7至9以分别促进乳化和均质化。还应该指出，可将pH调节到略高于最终乳剂的所需pH的pH，因为乳剂的pH可能在乳化、均质化或灭菌过程中降低。
整个过程(过滤/粗乳状液和细乳状液制备)通常尽可能在氮气气氛下进行，尤其是在脂质乳剂的赋形剂和特定组分对氧化敏感的情况下。
通常对步骤iii.中获得的均质化胃肠外脂肪乳剂施以灭菌步骤。可以通过本领域已知的方法进行灭菌，例如通过热或通过无菌过滤。
胃肠外脂肪乳剂的灭菌优选通过终端热灭菌进行，也称为高压蒸汽灭菌。热灭菌通常为最终产品的无菌性提供更大的保证。此外，令人惊讶地发现，高压蒸汽灭菌为胃肠外脂肪乳剂提供改进的抗相分离或液滴生长的稳定性。但是，如果乳剂的组分不耐热，可以使用无菌过滤。通过过滤灭菌要求乳剂的微滴尺寸低于200nm。
或者，可使用无菌加工。但是，这种工艺是相对设备密集和劳动密集的，并且在监管提交(regulatory submissions)期间需要额外的工艺验证数据和正当理由。
在非常优选的一组实施方案中，根据本发明的制备胃肠外脂肪乳剂的方法包含以下步骤：
a.将油相和水相分别在搅拌下加热到大约40℃至大约80℃的温度；
b.将含有或不含稳定剂的葵花磷脂组合物分散在水相中；
c.通过在搅拌下将油相转移到水相而制备预制乳状液；
d.将预制乳状液在大约40℃至80℃的温度下在压力下均质化；
e.任选加入水以调节所需体积和浓度；
f.将pH调节到大约4至10，特别是6至9或7至9的范围；和
g.任选借助高压蒸汽灭菌和/或无菌过滤将脂质乳剂灭菌。
通常，至少步骤a.至d.以及任选步骤e.、f.和g.在惰性气体，如N2存在下进行，以避免任何氧化反应。技术人员容易认识到，步骤b.、c.、d.、e.和g.以此顺序进行，步骤f.可在该方法的任何阶段进行，但在步骤a.之后和在步骤g.之前。步骤a.可在步骤b.之前或并行进行，但在任何情况下都在步骤c.之前。步骤f.可在步骤c.和d.之间和/或在步骤d.或e.之后或在步骤b.和c.之间和/或在步骤d.或e.之后进行。
在步骤iii.、d.、e.、f.或g.中获得的本发明的胃肠外脂肪乳剂随后包装到合适的容器中。通常避免透氧和/或含有油溶性增塑剂的塑料容器。
例如，将本发明的胃肠外脂肪乳剂包装在具有合适的橡胶塞和铝盖或piggyback的玻璃瓶中，以满足药品要求。
本发明的胃肠外脂肪乳剂也可包装在用于营养配方的胃肠外给药的多室容器的一个室中。例如，容器可以是具有多个隔室或腔室的袋形式。容器，如袋，包括至少两个腔室，但也可能含有三个、四个或五个腔室，并且在一个优选实施方案中，两个或三个腔室。合适的容器，包括软袋，通常是无菌、无热原、一次性使用和/或即用型的。多室容器特别可用于容纳小儿和/或新生儿肠外营养产品，并通常在第一室中提供如本文公开的胃肠外脂肪乳剂，在第二室中提供氨基酸制剂，并在该容器的第三室中提供碳水化合物制剂。
多室容器，如三室袋，可包括垂直室。合适的多室容器公开在美国专利公开No.2007/0092579中。例如，多室容器可配置为包括两个或三个相邻腔室或隔室的袋。如果需要，使用易碎屏障(frangible barrier)或可开启式密封件(openable seals)(例如剥离式密封件(peel seals)或易碎密封件(frangible seals))分隔多室容器的室。多室容器也可包含三个室以容纳胃肠外脂肪乳剂、碳水化合物制剂和氨基酸制剂，并进一步包含至少一个，在某些实施方案中两个或三个更小的室以容纳例如维生素制剂和/或微量元素制剂。在一个具体实施方案中，本发明的多室容器具有容纳根据本发明的胃肠外脂肪乳剂的第一室、容纳氨基酸制剂的第二室、容纳碳水化合物制剂的第三室、容纳维生素制剂的第四室和容纳微量元素制剂的第五室。
所述多室容器的可开启式密封件(openable seals)允许制剂分开储存并在临给药前混合/重构，由此允许将不应作为混合物很长时间储存的制剂储存在单个容器中。密封件的开启实现室之间的连通和各个室的内容物的混合。多室容器的外部密封(outsideseals)是强密封以使其在用于打开室之间的较弱的剥离式密封件(peel seals)或易碎密封件(frangible seals)的流体压力下不会打开。在一些实施方案中，多室容器的可开启式密封件(openable seals)可被设计为仅允许多室容器的选定的室的混合或重构，例如，如果需要，胃肠外脂肪乳剂与维生素室和氨基酸室的混合。
多室容器可带有说明书，其解释打开剥离式密封件(peel seals)的所需顺序，以使组成流体以所需顺序混合。可改变两个或更多个剥离式密封件(peel seals)的启封强度以利于以所需顺序打开密封件。例如，要最先打开的剥离式密封件(peel seal)的启封强度可以是打开要第二个打开的剥离式密封件(peel seal)所需的启封强度的1/3至1/2。
缩写:
％b.w.重量％
DMPG-Na二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，钠盐
DOPS-Na二油酰-甘油-3-磷酸丝氨酸，钠盐
LPC 溶血磷脂酰胆碱
m 月
n.d.未测定
n.l.t.不小于
n.m.t不大于
PC 磷脂酰胆碱
PdI 多分散性指数
PE 磷脂酰乙醇胺
PG 磷脂酰甘油
RT室温，即22℃
w周
品质/稳定性的分析和评估:
使用配备玻璃pH电极(
911 pH,Knick GmbH,Berlin,Germany)的校准便携式pH计测定pH值。
在ZetasizerNano-ZS90(Malvern Instruments,Malvern,UK)上通过动态光散射技术测定乳剂的平均粒度。乳剂用注射用水稀释到适于测量的浓度。在20℃下进行测量。报告强度加权平均微滴直径。
根据Ph.Eur.方法测定酸值。报告的所有值都作为mg KOH/g给出。
通过如例如van Hoogevest,P.和Wendel,A.,"The use of natural andsynthetic phospholipids as pharmaceutical excipients."European journal oflipid science and technology 116(9)(2014):1088-1107中描述的标准HPLC程序评估葵花磷脂组合物的组成。
对于目视检查，将乳剂转移到50毫升玻璃管瓶中，并在合适的光源下目视检查游离脂肪滴。
对于稳定性测试，将管瓶在暗处储存在大约20–25℃下并在指定时间点进行分析。对于加速储存条件测试，将管瓶避光储存在45℃的加热烘箱(Memmert,Schwabach,Germany)中并在六周和三个月后进行分析。
所用化学品的性质/品质
磷脂组合物P1:葵花卵磷脂的纯化馏分。该纯化馏分含有n.l.t.96％b.w.PC、n.m.t.2％b.w.LPC、<0.1％b.w.PE、<0.1％b.w.N-酰基-磷脂酰乙醇胺、<0.05％b.w.游离脂肪酸和n.m.t.1.7％b.w.甘油三酯。酸值为0.1–0.3，碘值为96–108，并且其表现出葵花磷脂典型的脂肪酸谱(ca.9％棕榈酸、ca.3％b.w.硬脂酸、ca.16％b.w.油酸和ca.70％b.w.亚油酸)。绿原酸含量低于0.03％b.w.。
磷脂组合物P2:葵花卵磷脂的纯化馏分。该纯化馏分含有64％b.w.PC、1.9％b.w.LPC、6.9％b.w.PE和0.3％b.w.甘油三酯。酸值为18，并且其表现出葵花磷脂典型的脂肪酸谱(ca.9％b.w.棕榈酸、ca.3％b.w.硬脂酸、ca.16％b.w.油酸和ca.70％b.w.亚油酸)。绿原酸含量为1.3％b.w.。
磷脂组合物P3:葵花卵磷脂的纯化馏分。该纯化馏分含有71％b.w.PC、2.0％b.w.LPC、0.9％b.w.PG和7.7％b.w.PE。酸值为11，并且其表现出葵花磷脂典型的脂肪酸谱(ca.9％b.w.棕榈酸、ca.3％b.w.硬脂酸、ca.16％b.w油酸和ca.70％b.w.亚油酸)。绿原酸含量为0.06％b.w.。
磷脂组合物P3如下制备：绿原酸含量为0.64％b.w.的脱油葵花卵磷脂用水含量为大约20％b.w.的丙酮提取5次。残留物在真空下干燥。干燥的残留物然后用乙醇(96％)提取并过滤。将该提取重复两次。合并滤液并在真空下蒸发至干，产生(相对于脱油卵磷脂计)13％的磷脂组合物P3。
磷脂组合物P4:具有与磷脂组合物P1类似的总体组成但具有1.1％b.w.的绿原酸含量的葵花卵磷脂的纯化馏分
磷脂组合物P5:磷脂组合物P1和DMPG-Na的重量比20:1的混合物(PC:DMPG-Na的比率＝19.6:1)
磷脂组合物P5通过将磷脂组合物P1(50克)和DMPG-Na(2.5克)在50℃下溶解在氯仿/甲醇/水的混合物中制备。在真空下蒸发溶剂，所得蜡质固体在真空下在30℃下进一步干燥。
磷脂组合物P6:磷脂组合物P1和DMPG-Na的重量比15.4:1的混合物(PC:DMPG-Na的比率＝15.1:1)
磷脂组合物P6通过将磷脂组合物P1(20克)和DMPG-Na(1.3克)在50℃下溶解在氯仿/甲醇/水的混合物中制备。在真空下蒸发溶剂，所得蜡质固体在真空下在25℃下进一步干燥。
磷脂组合物P7:磷脂组合物P1和DMPG-Na的重量比60.6:1的混合物(PC:DMPG-Na的比率＝59.4:1)
磷脂组合物P7通过将磷脂组合物P1(20克)和DMPG-Na(0.33克)在50℃下溶解在氯仿/甲醇/水的混合物中制备。在真空下蒸发溶剂，所得蜡质固体在真空下在25℃下进一步干燥。
磷脂组合物P8:磷脂组合物P1和DMPG-Na的重量比20:1的混合物(PC:DOPS-Na的比率＝19.6:1)
磷脂组合物P8通过将磷脂组合物P1(20克)和DOPS-Na(1.0克)在50℃下溶解在氯仿/甲醇/水的混合物中制备。在真空下蒸发溶剂，所得蜡质固体在真空下在25℃下进一步干燥。
DMPG-Na(二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，钠盐)作为商品使用(LIPOID GmbH,Ludwigshafen,Germany)。其具有≥98％的色谱纯度。肉豆蔻酸的量为基于DMPG-Na中的脂肪酸总量计≥98.0％b.w.。
DOPS-Na(二油酰-甘油-3-磷酸丝氨酸，钠盐)作为商品使用(LIPOID GmbH,Ludwigshafen,Germany)。其具有≥90％的色谱纯度。油酸纯度为基于DOPS-Na中的脂肪酸总量计≥98.0％b.w.。
所用的甘油、氢氧化钠、大豆油和MCT油(中链甘油三酯)品质符合Ph.Eur.要求。赖氨酸二盐酸盐(≥98％)和甘氨酸(glycin)(≥99％)来自Sigma-Aldrich。
实验条件/设备
对于所有实验，使用最大电导率为5.0μS/cm的注射用水(Ph.Eur.)。
在以下实验中，Ultra-Turrax T 50(IKA Labortechnik,Staufen,Germany)用于高剪切混合。
用Microfluizider 110T(MicrofluidicsTM,USA)进行高压均质化。
胃肠外脂肪乳剂在以下实施例中在玻璃管瓶中制备并高压蒸汽灭菌。在hydrolytic class 1的玻璃管瓶(20毫升)中在氮气下进行灌装。玻璃管瓶用溴化丁基橡胶塞封闭，压边并在配备快速冷却功能的蒸汽高压釜(Systec GmbH,Linden,Germany)中高压蒸汽灭菌。保持时间为在121℃下15分钟。
制备实施例:
在以下制备实施例中，甘油以2.25重量％的量用作张度剂。在各实施例中，选择水量以使批量为500克。
实施例1(非根据本发明)
混合甘油和注射用水。加入磷脂组合物P1(6.0克)并在50℃下搅拌该混合物直至磷脂完全分散。将纯化大豆油(100克)单独加热到60℃。水相用高剪切混合器在10.000rpm下混合。在缓慢加入加热油相的同时继续混合。通过加入氢氧化钠水溶液(0.5M)，将pH调节到8.5。所得预制乳状液随后使用高压均质机在800巴的压力下均质化五遍。在均质化过程中将温度保持在50℃至70℃。在第5遍之前，将pH再次调节到8.5。在均质化之后，将乳剂冷却到30℃以下，灌装在玻璃管瓶中并高压蒸汽灭菌。
分析数据:
均匀的白色液体
pH值:7.4
平均粒度(PdI):229nm(0.046)
稳定性:在RT下储存3个月后可见游离脂肪
实施例2
混合甘油和注射用水。加入磷脂组合物P1(6.0克)和DMPG-Na(0.30克)并在50℃下搅拌该混合物直至磷脂完全分散。将纯化大豆油(100克)单独加热到60℃。水相用高剪切混合器在10.000rpm下混合。在缓慢加入加热油相的同时继续混合。通过加入氢氧化钠水溶液(0.5M)，将pH调节到7.5。所得预制乳状液随后使用高压均质机在800巴的压力下均质化五遍。在均质化过程中将温度保持在50℃至70℃。在第5遍之前，将pH再次调节到7.5。在均质化之后，将乳剂冷却到30℃以下，灌装在玻璃管瓶中并高压蒸汽灭菌。
分析数据:
均匀的白色液体
pH值:6.8
平均粒度(PdI):220nm(0.099)
稳定性:在45℃下3m:
均匀的白色液体
pH值:6.5
平均粒度:234nm
在室温下6m:
均匀的白色液体
pH值:7.7
平均粒度:234nm
在室温下18m:
均匀的白色液体
pH值:7.6
平均粒度:238nm
实施例3
混合甘油和注射用水。加入磷脂组合物P5(6.0克)并在50℃下搅拌该混合物直至磷脂完全分散。将纯化大豆油(100克)单独加热到60℃。水相用高剪切混合器在10.000rpm下混合。在缓慢加入加热油相的同时继续混合。通过加入氢氧化钠水溶液(0.5M)，将pH调节到8.3。所得预制乳状液随后使用高压均质机在800巴的压力下均质化五遍。在均质化过程中将温度保持在50℃至70℃。在第5遍之前，将pH再次调节到8.5。在均质化之后，将乳剂冷却到30℃以下，灌装在玻璃管瓶中并高压蒸汽灭菌。
分析数据:
均匀的白色液体
pH值:7.7
平均粒度(PdI):245nm(0.070)
稳定性:在45℃下6w:
均匀的白色液体
pH值:7.9
平均粒度:239nm
在45℃下3m:
均匀的白色液体
pH值:7.9
平均粒度:241nm
在室温下12m:
均匀的白色液体
pH值:7.9
平均粒度:241nm
实施例4
实施例4根据实施例1的程序使用磷脂组合物P3(6.0克)代替磷脂组合物P1(6.0克)进行。
分析数据:
均匀的白色液体
pH值:7.7
平均粒度(PdI):242nm(0.095)
稳定性:在45℃下3m:
均匀的白色液体
pH值:7.6
平均粒度:250nm
在室温下12m:
均匀的白色液体
pH值:7.6
平均粒度:260nm
实施例5(非根据本发明)
实施例5根据实施例1的程序使用磷脂组合物P2(6.0克)代替磷脂组合物P1(6.0克)进行。在第一次pH调节后，预制乳状液变成绿色。在高压蒸汽灭菌后，绿色消褪且乳剂具有灰白色。
分析数据:
均匀的灰白色液体
pH值:7.6
平均粒度(PdI):253nm(0.094)
稳定性:在45℃下6w:
在表面上具有小油滴的灰白色液体
pH值:7.0
平均粒度:239nm
在45℃下3m:
在表面上具有游离脂肪的灰白色液体
pH值:6.9
平均粒度:n.d.
在室温下12m:
在表面上具有小油滴的灰白色液体
pH值:7.2
平均粒度:237nm
实施例6(非根据本发明)
实施例6根据实施例1的程序使用纯化大豆油(50克)和纯化中链甘油三酯(50克)的混合物代替纯化大豆油(100克)进行。
分析数据:
均匀的白色液体
pH值:7.5
平均粒度(PdI):270nm(0.023)
稳定性:在45℃下3m:
在表面上具有小油滴的白色液体
pH值:6.9
平均粒度:259nm
在室温下12m:
在表面上具有小油滴的白色液体
pH值:7.9
平均粒度:276nm
实施例7
混合甘油和注射用水。加入磷脂组合物P1(6.0克)和DMPG-Na(0.30克)并在50℃下搅拌该混合物直至磷脂完全分散。将纯化大豆油(50克)和纯化中链甘油三酯(50克)的混合物单独加热到60℃。水相用高剪切混合器在10.000rpm下混合。在缓慢加入加热油相的同时继续混合。通过加入氢氧化钠水溶液(0.5M)，将pH调节到8.5。所得预制乳状液随后使用高压均质机在800巴的压力下均质化五遍。在均质化过程中将温度保持在50℃至70℃。在第5遍之前，将pH再次调节到8.5。在均质化之后，将乳剂冷却到30℃以下，灌装在玻璃管瓶中并高压蒸汽灭菌。
分析数据:
均匀的白色液体
pH值:7.8
平均粒度(PdI):227nm(0.065)
实施例8
实施例8根据实施例3的程序使用纯化大豆油(50克)和纯化中链甘油三酯(50克)的混合物代替纯化大豆油(100克)进行。如实施例3中，使用磷脂组合物P1和DMPG-Na的重量比20:1的均匀混合物(6克P5代替P1)。
分析数据:
均匀的白色液体
pH值:7.5
平均粒度(PdI):232nm(0.026)
稳定性:在45℃下3m:
均匀的白色液体
pH值:7.2
平均粒度:212nm
实施例9
实施例9根据实施例1的程序使用纯化大豆油(50克)和纯化中链甘油三酯(50克)的混合物代替纯化大豆油(100克)和使用磷脂组合物P3代替磷脂组合物P1进行。
分析数据:
均匀的白色液体
pH值:7.8
平均粒度(PdI):240nm(0.002)
稳定性:在45℃下3m:
均匀的白色液体
pH值:7.1
平均粒度:224nm
实施例10(非根据本发明)
混合甘油和注射用水。加入磷脂组合物P2(6.0克)并在50℃下搅拌该混合物直至磷脂完全分散。将纯化大豆油(50克)和纯化中链甘油三酯(50克)的混合物单独加热到60℃。水相用高剪切混合器在10.000rpm下混合。在缓慢加入加热油相的同时继续混合。通过加入氢氧化钠水溶液(0.5M)，将pH调节到8.5。在pH调节后，预制乳状液变成绿色。预制乳状液随后使用高压均质机在800巴的压力下均质化五遍。在均质化过程中将温度保持在50℃至70℃。在第5遍之前，将pH再次调节到8.5。在均质化之后，将乳剂冷却到30℃以下，灌装在玻璃管瓶中并高压蒸汽灭菌。在高压蒸汽灭菌后，绿色消褪且乳剂具有灰白色至灰色。
分析数据:
均匀的灰白色液体
pH值:7.6
平均粒度(PdI):243nm(0.005)
稳定性:在45℃下3m:
均匀的灰色液体
pH值:7.0
平均粒度:230nm
在室温下12m:
在表面上具有小油滴的灰色液体
pH值:7.7
平均粒度:265nm
实施例11
混合甘油和注射用水。加入磷脂组合物P1(6.0克)和DMPG-Na(0.30克)并在50℃下搅拌该混合物直至磷脂完全分散。将纯化大豆油(100克)单独加热到60℃。将甘氨酸(0.05克)和赖氨酸二盐酸盐(0.05克)添加到水相中并继续搅拌直至氨基酸溶解(大约2min)。水相用高剪切混合器在10.000rpm下混合。在缓慢加入加热油相的同时继续混合。通过加入氢氧化钠水溶液(0.5M)，将pH调节到7.5。所得预制乳状液随后使用高压均质机在800巴的压力下均质化五遍。在均质化过程中将温度保持在50℃至70℃。在第5遍之前，将pH调节到8.5。在均质化之后，将乳剂冷却到30℃以下，灌装在玻璃管瓶中并高压蒸汽灭菌。
分析数据:
均匀的白色液体
pH值:8.6
平均粒度(PdI):245nm(0.100)
稳定性:在45℃下3m:
均匀的白色液体
pH值:7.9
平均粒度:240nm
在室温下12m:
均匀的白色液体
pH值:8.4
平均粒度:262nm
实施例12(非根据本发明)
混合甘油和注射用水。加入磷脂组合物P4(6.0克)和DMPG-Na(0.30克)并在50℃下搅拌该混合物直至磷脂完全分散。将纯化大豆油(100克)单独加热到60℃。将甘氨酸(0.05克)和赖氨酸二盐酸盐(0.05克)添加到水相中并继续搅拌直至氨基酸溶解(大约2min)。水相用高剪切混合器在10.000rpm下混合。在缓慢加入加热油相的同时继续混合。通过加入氢氧化钠水溶液(0.5M)，将pH调节到7.7。在pH调节后，预制乳状液变成绿色。所得预制乳状液随后使用高压均质机在800巴的压力下均质化五遍。在均质化过程中将温度保持在50℃至70℃。在第5遍之前，将pH调节到8.5。在均质化之后，将乳剂冷却到30℃以下，灌装在玻璃管瓶中并高压蒸汽灭菌。在高压蒸汽灭菌后，绿色消褪且乳剂具有灰色。
分析数据:
均匀的灰色液体
pH值:8.6
平均粒度(PdI):240nm(0.033)
稳定性:在45℃下3m:
均匀的灰色液体
pH值:7.7
平均粒度:234nm
在室温下12m:
在表面上具有小油滴的灰色液体
pH值:8.2
平均粒度:260nm
实施例13
实施例13根据实施例11的程序使用纯化大豆油(50克)和纯化中链甘油三酯(50克)的混合物代替纯化大豆油(100克)进行。
分析数据:
均匀的白色液体
pH值:8.3
平均粒度(PdI):226nm(0.102)
稳定性:在45℃下3m:
均匀的白色液体
pH值:8.1
平均粒度:224nm
实施例14(非根据本发明)
实施例14根据实施例12的程序使用纯化大豆油(50克)和纯化中链甘油三酯(50克)的混合物代替纯化大豆油(100克)进行。第一次pH调节为pH 7.8代替pH 7.7。在第一次pH调节后，预制乳状液变成绿色。在高压蒸汽灭菌后，绿色消褪且乳剂具有灰色外观。
分析数据:
均匀的灰色液体
pH值:8.3
平均粒度(PdI):237nm(0.014)
稳定性:在45℃下3m:
均匀的灰色液体
pH值:7.4
平均粒度:227nm
在室温下12m:
在表面上具有小油滴的灰色液体
pH值:8.1
平均粒度:224nm
实施例15
实施例15根据实施例2的程序使用0.4克DMPG-Na(基于乳剂计0.08％b.w.)代替0.3克DMPG-Na进行。
分析数据:
均匀的白色液体
pH值:7.2
平均粒度(PdI):229nm(0.105)
稳定性:在45℃下3m:
均匀的白色液体
pH值:6.8
平均粒度:244nm
在室温下18m:
均匀的白色液体
pH值:7.8
平均粒度:246nm
实施例16
实施例16根据实施例2的程序使用0.1克DMPG-Na(基于乳剂计0.02％b.w.)代替0.3克DMPG-Na进行。
分析数据:
均匀的白色液体
pH值:6.9
平均粒度(PdI):221nm(0.043)
稳定性:在45℃下3m:
均匀的白色液体
pH值:6.8
平均粒度:239nm
在室温下18m:
均匀的白色液体
pH值:7.3
平均粒度:244nm
实施例17
实施例17根据实施例7的程序使用0.4克DMPG-Na(基于乳剂计0.08％b.w.)代替0.3克DMPG-Na进行。
分析数据:
均匀的白色液体
pH值:7.7
平均粒度(PdI):200nm(0.032)
稳定性:在45℃下3m:
均匀的白色液体
pH值:7.6
平均粒度:218nm
在室温下3m:
均匀的白色液体
pH值:7.9
平均粒度:209nm
实施例18
实施例18根据实施例7的程序使用0.1克DMPG-Na(基于乳剂计0.02％b.w.)代替0.3克DMPG-Na进行。
分析数据:
均匀的白色液体
pH值:7.7
平均粒度(PdI):209nm(0.035)
稳定性:在45℃下3m:
均匀的白色液体
pH值:7.2
平均粒度:218nm
在室温下3m:
均匀的白色液体
pH值:7.2
平均粒度:225nm
实施例19
实施例19根据实施例3的程序使用6.0克磷脂组合物P6代替磷脂组合物P5进行。
分析数据:
均匀的白色液体
pH值:7.8
平均粒度(PdI):232nm(0.042)
稳定性:在45℃下3m:
均匀的白色液体
pH值:7.7
平均粒度:246nm
在室温下3m:
均匀的白色液体
pH值:8.2
平均粒度:247nm
实施例20
实施例20根据实施例3的程序使用6.0克磷脂组合物P7代替磷脂组合物P5进行。
分析数据:
均匀的白色液体
pH值:7.7
平均粒度(PdI):222nm(0.096)
稳定性:在室温下3m:
均匀的白色液体
pH值:8.0
平均粒度:245nm
实施例21
实施例21根据实施例8的程序使用6.0克磷脂组合物P6代替磷脂组合物P5进行。
分析数据:
均匀的白色液体
pH值:7.6
平均粒度(PdI):210nm(0.013)
稳定性:在室温下3m:
均匀的白色液体
pH值:8.1
平均粒度:221nm
实施例22
实施例22根据实施例8的程序使用6.0克磷脂组合物P7代替磷脂组合物P5进行。
分析数据:
均匀的白色液体
pH值:7.8
平均粒度(PdI):206nm(0.033)
稳定性:在室温下3m:
均匀的白色液体
pH值:8.2
平均粒度:219nm
实施例24
实施例24根据实施例3的程序使用6.0克磷脂组合物P8代替磷脂组合物P5进行。
分析数据:
均匀的白色液体
pH值:8.2
平均粒度(PdI):212nm(0.061)
稳定性:在45℃下3m:
均匀的白色液体
pH值:7.7
平均粒度:245nm
在室温下6m:
均匀的白色液体
pH值:8.0
平均粒度:245nm
实施例25
实施例25根据实施例7的程序使用6.0克磷脂组合物P1和0.3克DOPS-NA代替DMPG-Na进行。
分析数据:
均匀的白色液体
pH值:8.2
平均粒度(PdI):216nm(0.071)
稳定性:在45℃下3m:
均匀的白色液体
pH值:7.3
平均粒度:221nm
实施例26
实施例26根据实施例8的程序使用6.0克磷脂组合物P8代替磷脂组合物P5进行。
分析数据:
均匀的白色液体
pH值:8.0
平均粒度(PdI):203nm(0.013)
稳定性:在45℃下3m:
均匀的白色液体
pH值:7.3
平均粒度:226nm
在室温下3m:
均匀的白色液体
pH值:7.8
平均粒度:228nm
实施例27
实施例27根据实施例2的程序使用另外0.15克油酸钠(基于乳剂计0.03％b.w.)进行。油酸钠与磷脂组合物P1(6.0克)和DMPG-Na(0.3克)一起添加到水/甘油混合物中。
分析数据:
均匀的白色液体
pH值:8.6
平均粒度(PdI):229nm(0.102)
稳定性:在45℃下6w:
均匀的白色液体
pH值:8.0
平均粒度:240nm
实施例28
实施例28根据实施例7的程序使用另外0.15克油酸钠(基于乳剂计0.03％b.w.)进行。油酸钠与磷脂组合物P1(6.0克)和DMPG-Na(0.3克)一起添加到水/甘油混合物中。
分析数据:
均匀的白色液体
pH值:8.5
平均粒度(PdI):202nm(0.064)
稳定性:在45℃下6m:
均匀的白色液体
pH值:7.7
平均粒度:208nm
实施例29
实施例29根据实施例4的程序使用另外0.15克油酸钠(基于乳剂计0.03％b.w.)进行。油酸钠与磷脂组合物P3(6.0克)一起添加到水/甘油混合物中。
分析数据:
均匀的白色液体
pH值:8.3
平均粒度(PdI):236nm(0.081)
稳定性:在45℃下3m:
均匀的白色液体
pH值:7.7
平均粒度:230nm
在室温下12m:
均匀的白色液体
pH值:7.9
平均粒度:235nm
实施例30根据实施例9的程序使用另外0.15克油酸钠(基于乳剂计0.03％b.w.)进行。油酸钠与磷脂组合物P3(6.0克)一起添加到水/甘油混合物中。
分析数据:
均匀的白色液体
pH值:8.3
平均粒度(PdI):215nm(0.056)
稳定性:在45℃下6m:
均匀的白色液体
pH值:7.6
平均粒度:234nm
Claims (26)
1.含有磷脂酰胆碱并含有基于葵花磷脂组合物的总重量计小于0.1重量％的绿原酸的葵花磷脂组合物与包含至少一种阴离子磷脂化合物的至少一种阴离子稳定剂化合物组合作为用于胃肠外给药的水性水包油乳剂中的乳化剂的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中所述葵花磷脂组合物除磷脂酰胆碱外还含有至少一种阴离子磷脂化合物。
3.根据权利要求1或2任一项的用途，其中所述阴离子磷脂化合物选自磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、聚乙二醇化磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、1,3-双(sn-3'-磷脂酰)-sn-甘油及其组合。
4.根据权利要求3的用途，其中所述阴离子磷脂化合物是磷脂酰甘油，特别是1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酰基甘油。
5.根据权利要求1至4任一项的用途，其中阴离子磷脂化合物与葵花磷脂组合物的重量比在0.2:99.8至20:80的范围内。
6.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述葵花磷脂组合物含有磷脂酰乙醇胺。
7.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述葵花磷脂组合物含有基于磷脂组合物的总重量计至少45重量％的量的磷脂酰胆碱。
8.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述葵花磷脂组合物的用量使得水包油乳剂中的磷脂酰胆碱浓度在基于油包水乳剂的总重量计0.1至20重量％的范围内。
9.根据前述权利要求任一项的用途，其中用于胃肠外给药的水包油乳剂是用于胃肠外营养的水包油乳剂。
10.含有基于葵花磷脂组合物的总重量计至少45重量％的量的磷脂酰胆碱并具有基于葵花磷脂组合物的总重量计小于0.1重量％的绿原酸含量的葵花磷脂组合物与包含至少一种阴离子磷脂化合物的至少一种阴离子稳定剂化合物的组合。
11.一种葵花磷脂组合物，其含有基于葵花磷脂组合物的总重量计至少45重量％的量的磷脂酰胆碱和包含至少一种阴离子磷脂化合物的至少一种阴离子稳定剂化合物，并具有基于葵花磷脂组合物的总重量计小于0.1重量％的绿原酸含量。
12.根据权利要求10的组合或权利要求11的组合物，其中所述阴离子磷脂化合物选自磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、聚乙二醇化磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、1,3-双(sn-3'-磷脂酰)-sn-甘油及其组合。
13.根据权利要求12的组合或组合物，其中所述阴离子磷脂化合物是磷脂酰甘油，特别是1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酰基甘油。
14.根据权利要求10至13任一项的组合或组合物，其中阴离子磷脂化合物与磷脂酰胆碱的重量比在0.2:99.8至30:70的范围内。
15.一种用于胃肠外给药，特别是用于胃肠外营养的水性水包油乳剂，其含有
a)油相，其包含适用于胃肠外给药，特别是用于胃肠外营养的甘油三酯组合物，
b)如权利要求1至10任一项中所述的含有基于葵花磷脂组合物的总重量计小于0.1重量％的绿原酸的葵花磷脂组合物与包含至少一种磷脂化合物的至少一种阴离子稳定剂化合物的组合，
或权利要求11至14任一项的葵花磷脂组合物，和
c)水。
16.根据权利要求15的水性水包油乳剂，其中所述油相基本由适用于胃肠外给药的甘油三酯组合物组成。
17.根据权利要求15或16任一项的水性水包油乳剂，其中所述阴离子磷脂化合物选自磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、聚乙二醇化磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、1,3-双(sn-3'-磷脂酰)-sn-甘油及其组合。
18.根据权利要求15至17任一项的水性水包油乳剂，其中阴离子磷脂化合物与磷脂酰胆碱的重量比在0.2:99.8至15:85的范围内。
19.根据权利要求15至18任一项的水性水包油乳剂，其含有
a)基于水性水包油乳剂的总重量计5至35重量％的油相，
b)如权利要求1至10任一项中所述的含有基于葵花磷脂组合物的总重量计小于0.1重量％的绿原酸的葵花磷脂组合物与至少一种阴离子磷脂化合物的组合，
或权利要求11至14任一项的葵花磷脂组合物，
其中所述葵花组合物的量使得水包油乳剂中的磷脂酰胆碱浓度在基于水包油乳剂的总重量计0.1至20重量％的范围内，和
c)水。
20.根据权利要求15至19任一项的水性水包油乳剂，其含有小于100ppm的绿原酸。
21.根据权利要求15至20任一项的水性水包油乳剂，其具有如在20℃和1巴下测定的在pH 4至pH 10的范围内的pH值。
22.一种制备权利要求15至21任一项中所述的用于胃肠外给药的水性水包油乳剂的方法，其包含
i.提供水相和油相；
ii.将油相在水相中乳化
-在如权利要求1至10任一项中所述的含有基于葵花磷脂组合物的总重量计小于0.1重量％的绿原酸的葵花磷脂组合物与包含阴离子磷脂化合物的至少一种阴离子稳定剂化合物的组合存在下或
-在权利要求11至14任一项的葵花磷脂组合物存在下；
iii.将步骤中获得的乳剂均质化到适合胃肠外给药的微滴尺寸。
23.根据权利要求22的方法，其进一步包含在将所述混合物分散在水中之前将含有磷脂酰胆碱的葵花磷脂组合物与一种或多种阴离子磷脂混合。
24.根据权利要求22或23任一项的方法，其进一步包含通过高压蒸汽灭菌法将步骤iii.的均质化乳剂灭菌。
25.一种用于胃肠外给药的水包油乳剂，其可通过权利要求22至24任一项的方法获得。
26.一种生产权利要求11至14任一项的葵花磷脂组合物的方法，其包含以下步骤：
i)用选自丙酮和丙酮与水的混合物的溶剂提取葵花卵磷脂，以获得提取物和残留物，然后
ii)用乙醇或乙醇与水的混合物重复提取所述残留物以获得乙醇提取物，
iii)合并乙醇提取物和除去乙醇和任选水以获得含有基于葵花磷脂组合物的总重量计至少45重量％的量的磷脂酰胆碱并具有基于葵花磷脂组合物的总重量计小于0.1重量％的绿原酸含量的葵花磷脂组合物，
iv)将步骤iii)中获得的葵花磷脂组合物和至少一种其它阴离子磷脂化合物溶解在有机溶剂中并蒸发溶剂。
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