KR20220152228A - 포스파티딜콜린을 함유하는 해바라기 인지질 조성물 - Google Patents

포스파티딜콜린을 함유하는 해바라기 인지질 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20220152228A
KR20220152228A KR1020227031335A KR20227031335A KR20220152228A KR 20220152228 A KR20220152228 A KR 20220152228A KR 1020227031335 A KR1020227031335 A KR 1020227031335A KR 20227031335 A KR20227031335 A KR 20227031335A KR 20220152228 A KR20220152228 A KR 20220152228A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
sunflower
weight
phospholipid composition
phospholipid
anionic
Prior art date
Application number
KR1020227031335A
Other languages
English (en)
Inventor
페터 판 호게페슈트
크리슈토프 하이데케
Original Assignee
리포이트 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 리포이트 게엠베하 filed Critical 리포이트 게엠베하
Publication of KR20220152228A publication Critical patent/KR20220152228A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23D—EDIBLE OILS OR FATS, e.g. MARGARINES, SHORTENINGS, COOKING OILS
    • A23D7/00—Edible oil or fat compositions containing an aqueous phase, e.g. margarines
    • A23D7/01—Other fatty acid esters, e.g. phosphatides
    • A23D7/011—Compositions other than spreads
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23J—PROTEIN COMPOSITIONS FOR FOODSTUFFS; WORKING-UP PROTEINS FOR FOODSTUFFS; PHOSPHATIDE COMPOSITIONS FOR FOODSTUFFS
    • A23J7/00—Phosphatide compositions for foodstuffs, e.g. lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0029—Parenteral nutrition; Parenteral nutrition compositions as drug carriers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 포스파티딜콜린을 함유하고 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 미만, 특히 0.08 중량% 미만 또는 0.05 중량% 미만 및 특별히 0.02 중량% 미만의 클로로겐산을 함유하는 해바라기 인지질 조성물, 및 이와 적어도 1종의 음이온성 인지질 화합물을 포함하는 적어도 1종의 음이온성 안정화제 화합물의 조합물에 관한 것이다. 이러한 조합물은 수성 수중유 에멀젼 중의 유화제로서 특히 유용하다. 본 발명은 또한 해바라기 인지질 조성물과 적어도 1종의 음이온성 인지질 화합물을 포함하는 적어도 1종의 음이온성 안정화제 화합물의 이러한 조합물을 함유하는 수성 수중유 에멀젼에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 에멀젼을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 45 중량% 이상의 포스파티딜콜린의 양을 함유하고 0.1 중량% 미만의 클로로겐산의 낮은 함량 및 적어도 1종의 음이온성 인지질 화합물을 갖는 해바라기 인지질 조성물에 관한 것이다.

Description

포스파티딜콜린을 함유하는 해바라기 인지질 조성물
본 발명은 해바라기 인지질 조성물, 즉 해바라기로부터 얻은 인지질, 및 수성 수중유 에멀젼 중의 유화제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 해바라기 인지질 조성물을 함유하는 수성 수중유 에멀젼 및 그를 제조하는 방법에 관한 것이다.
비경구 지방 에멀젼으로 또한 지칭되는, 비경구 적용 또는 투여를 위한 수중유-에멀젼은 생리학적으로 허용되는 오일의 멸균 수중유-에멀젼이며, 이것은 비경구 투여에 적합하게 되도록 하는 방식으로 제제화되고 - 비경구 지방 에멀젼의 요건에 대해서는 예를 들어 문헌 (Driscoll, D., Lipid Injectable Emulsions: Pharmacopeial and Safety Issues, Pharmaceutical research 2006, 23, 1959-69. 10.1007/s11095-006-9092-4); (Driscoll, D., Journal of Parenteral and Enteral Nutrition 2017, 41, 125- 134, Driscoll, D., Commercial Lipid Emulsions and All-in-One-Mixtures for Intravenous Infusion - Composition and Physicochemical Properties, in "Intravenous Lipid Emulsions" (Calder, P.C. et al., Eds), Karger Medical and Scientific Publishers 2014, pp. 48 - 56) 및 그 안에 인용된 참고문헌; (Calder P.C. et al., Intensive Care Medicine, 2010, 36(5), 735-749)을 참조한다.
생리학적으로 허용되는 오일의 수중유 에멀젼은 주로 비경구 영양에 사용된다. 비경구 영양의 경우, 정맥내로, 즉 비경구 영양이 필요한 환자의 정맥에 투여되는, 주사가능 액체 제제에 의해, 탄수화물, 지방, 비타민, 전해질, 미량 원소 및 물과 같은 모든 필요한 영양소가 환자에게 공급된다. 지방은 신체 자체에 의해 합성될 수 없는 필수 지방산을 환자의 신체에 전달하기 때문에, 전체 비경구 영양의 필수 부분이다. 지방이 없는 비경구 영양은 이틀 정도 내에 필수 지방산 결핍으로 이어진다. 지방은 혈액과 비혼화성이므로, 수성 에멀젼의 형태로 비경구적으로만 투여될 수 있는데, 지방의 직접 주사가 혈관의 막힘을 초래할 것이기 때문이다. 비경구 영양의 검토를 위해 예를 들어 문헌 (M. Stawny et al., Pharmaceutical Point of View on Parenteral Nutrition, The Scientific World Journal 2013: https://doi.org/10.1155/2013/415310), 및 그 안에 인용된 참고문헌; (Driscoll, D. loc.cit)을 참조한다.
비경구 영양 외에도, 비경구 지방 에멀젼은 친유성 약물의 비경구 약물 전달에 사용될 수 있다. 이를 위해, 비경구 지방 에멀젼의 오일 상에 친유성 약물을 용해시킨다. 비경구 지방 에멀젼 내의 약물의 제제는 다른 제제에 비해 많은 장점, 예컨대 주사 부위의 통증 및 자극의 감소, 혈전정맥염, 감소된 약물 독성, 향상된 약물 안정성, 및 표적 약물 전달에 대한 가능성을 갖고 - 예를 들어 문헌 (Hippalgoankar K, Majumdar S, Kansara V, Injectable Lipid Emulsions - Advancements, Opportunities and Challenges, AAPS PharmSciTech 2010, 11:4, 1526-1540)을 참조한다. 비경구 지방 에멀젼 내에 제제화된 약물의 전형적인 예는 프로포폴, 아프레피탄트, 디아제팜, 에토미데이트 및 클레비디핀 부티레이트이다.
최근에, 비경구 지방 에멀젼은 약물 과다복용 또는 친유성 약물에 의한 중독의 치료를 위해 제안되었다. 약물 과다복용 또는 중독으로 고통 받는 환자에게 비경구 지방 에멀젼을 정맥 주사함으로써, 친유성 약물은 주사된 지방 에멀젼의 에멀젼 상으로 추출된다 - 예를 들어 문헌 (Mirtallo et al., The Annals Pharmacotherapy, 2010, 44; Rothschild et al., Scandinavian Journal of Trauma, Resuscitation and Emergency Medicine 2010, 18, 51-58)을 참조한다.
수중유-에멀젼은 수성 상에 균질하게 분산된 또는 유화된 오일 상으로 이루어진 불균질 시스템이다. 이들이 열역학적으로 불안정한 시스템이므로, 오일 액적의 유착을 방지하여 에멀젼을 안정화하기 위해 유화제가 필요하다. 합성 유화제, 예컨대 폴록사머, 마크로골-히드록시스테아레이트 또는 폴리소르베이트가 비경구 지방 에멀젼을 안정화하는데 사용될 수 있지만, 인지질은 그의 우수한 독성 프로파일 때문에 이러한 종류의 적용에 바람직한 유화제이다. 독성은 비경구 영양 동안 투여되는 많은 양의 유화제 때문에 비경구 지방 에멀젼을 위한 유화제의 선택에 있어서 매우 중요한 측면이다. 예를 들어, 70 kg의 체중을 갖는 사람의 경우, 하루에 최대 21 g의 인지질이 투여된다. 인지질은 인체의 세포막의 천연 구성성분이고 다른 영양 지방과 동일한 방식으로 대사되기 때문에, 이들은 보고된 어떤 부정적인 부작용 없이 매우 높은 용량으로 투여될 수 있다. 이에 반해, 원치 않는 부작용 및 독성, 예컨대 지방 과부하 증후군, 과민증 및 주입 부위 이상 반응이 합성 유화제를 함유하는 비경구 에멀젼 및 다른 주사제에 대해 보고되었다. 이러한 이유로, 합성 유화제의 사용 없이 비경구 지방 에멀젼을 제제화하는 것이 바람직하다.
인지질은 양친매성 특성을 갖는 천연물이다. 인지질 분자의 구조는 일반적으로 지방산 디글리세리드 모이어티로 이루어지며, 이것은 포스페이트 기로 에스테르화된다. 포스페이트 기는 콜린, 글리세롤, 에탄올아민, 이노시톨 또는 세린과 같은 단순한 유기 분자로 추가 변형되어 상이한 인지질 화합물을 생성할 수 있다. 인지질의 일반적인 공급원은 콩, 평지씨, 해바라기, 닭의 알, 소의 우유, 생선 알 등이다. 각 공급원은 인지질 내의 개별 인지질 화합물 그리고 지방산 패턴 및 식품, 영양, 제약, 화장품 및 약물 전달에서 결과적으로 상이한 적용과 관련하여 고유한 프로파일을 갖는다.
비경구 지방 에멀젼의 경우, 전형적으로 난 인지질, 즉 닭의 알로부터 얻은 인지질이 최신 유화제이다. 대부분의 경우, 대략 적어도 70 내지 80%의 포스파티딜콜린 함량을 갖는 난 인지질이 사용된다. 포스파티딜콜린은 일반적으로 비경구 지방 에멀젼에 필요한 6 내지 8의 pH 범위의 쯔비터이온성 화합물이다.
난 인지질이 지방 에멀젼에 매우 효과적인 유화제임에도 불구하고, 난 인지질의 몇 가지 단점이 있다:
- 인지질 내의 잔류 난 단백질의 존재로 인해 야기되는, 잠재적인 알레르기유발성.
- 난 인지질은 동물 유래 제품이며, 이것은 소비자의 우려를 불러일으키고, 환경에 영향을 미치며 아마 전염성 조류 질병에 대한 위험을 증가시킬 수 있다.
단독으로 또는 폴록사머 유형의 합성 유화제와 조합되어, 상업용 지방 에멀젼의 난 인지질을 식물 기반 인지질, 예컨대 대두 인지질 또는 평지 종자 인지질로 대체하려는 여러 시도가 있었지만, 이러한 제품은 다른 단점을 가졌고 그 동안 시장에서 철수되었다.
따라서, 낮은 독성을 갖고 양호한 에멀젼 안정성을 제공하는, 비경구 지방 에멀젼을 위한 유화제가 여전히 필요하다. 또한, 유화제는 비경구 지방 에멀젼, 특히 비경구 영양을 위한 에멀젼의 제조시 일반적으로 직면하게 되는 pH 7 이상의 알칼리성 pH 값과 양립가능해야 하고 에멀젼의 변색을 초래하지 않아야 한다.
이제 이하에서 해바라기 인지질 및 포스파티딜콜린을 함유하는 해바라기 인지질 조성물로 또한 지칭되는, 해바라기 종자로부터 얻은 인지질 조성물은 0.1 중량% 미만의 클로로겐산을 함유하고 1종 이상의 음이온성 인지질 화합물과 조합되는 경우 비경구 지방 에멀젼을 효율적으로 안정화하고 변색을 최소화한다는 것이 밝혀졌다. 따라서 이러한 조합물은 비경구 지방 에멀젼 중의 유화제로서 사용될 수 있다. 또한, 이들은 알레르겐성 위험 또는 독성 문제를 나타내지 않는다.
따라서, 본 발명의 제1 측면은 적어도 1종의 음이온성 인지질 화합물을 포함하는 적어도 1종의 음이온성 안정화제 화합물과 조합된, 포스파티딜콜린을 함유하고 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 이하, 특히 0.08 중량% 이하 또는 0.05 중량% 이하 및 특별히 0.02 중량% 이하의 클로로겐산을 함유하는 해바라기 인지질 조성물의, 비경구 투여를 위한 수성 수중유 에멀젼 (본원에서 비경구 지방 에멀젼으로 약칭됨)의 유화제로서의 용도에 관한 것이다.
해바라기 조성물과 적어도 1종의 음이온성 인지질 화합물을 포함하는 적어도 1종의 음이온성 안정화제 화합물의 조합물은 유화제로서 유용하며 비경구 지방 에멀젼에 특별한 이점을 제공한다. 특히, 충분한 양, 예를 들어 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 45 중량% 이상, 예를 들어 45 내지 99 중량%, 특히 50 내지 98.5 중량%, 특별히 60 내지 98 중량% 또는 70 내지 98 중량%의 포스파티딜콜린을 함유하고, 0.1 중량% 미만, 특히 0.08 중량% 이하 또는 0.05 중량% 이하 및 특별히 0.02 중량% 이하의 클로로겐산의 낮은 함량을 갖는 해바라기 인지질 조성물은 생산 또는 보관 동안 감소된 변색을 나타내거나 또는 심지어 변색을 전혀 나타내지 않는 비경구 지방 에멀젼을 제공한다. 클로로겐산의 낮은 함량으로 인해 이들은 또한 아미노산과 같은 아미노 기를 갖는 화합물과 더 양호한 상용성을 나타내는데, 이러한 화합물이 비경구 지방 에멀젼에 존재하는 경우 클로로겐산의 존재는 생산 또는 보관 동안 심각한 변색을 유발할 수 있기 때문이다. 충분한 양의 포스파티딜콜린을 함유하는 이러한 해바라기 인지질 조성물은 적어도 1종의 음이온성 인지질을 포함하는 1종 이상의 음이온성 안정화제 화합물과 조합되고, 조합물은 오일-액적의 유착에 대하여 수성 수중유 에멀젼에 향상된 안정성을 제공하고 또한 에멀젼의 변색을 최소화하고 따라서 조합물은 수개월 및 최대 수년 동안 향상된 장기 보관 안정성을 제공한다.
따라서, 본 발명의 제2 측면은 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 45 중량%, 예를 들어 45 내지 99 중량%, 특히 50 내지 98.5 중량%, 특별히 60 내지 98 중량% 또는 70 내지 98 중량%의 양으로 포스파티딜콜린을 함유하고 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 미만, 특히 0.08 중량% 이하 또는 0.05 중량% 이하 및 특별히 0.02 중량% 이하의 클로로겐산의 함량을 갖는 해바라기 인지질 조성물과, 적어도 1종의 음이온성 인지질을 포함하는 1종 이상의 음이온성 안정화제 화합물의 조합물에 관한 것이다.
본 발명자들은 또한 조합물이 단일 조성물로서 제제화될 수 있다는 것을 발견하였다. 따라서 본 발명의 제3 측면은 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로, 적어도 45 중량%, 예를 들어 45 내지 98.8 중량%, 특히 50 내지 98.5 중량%, 특별히 60 내지 98 중량% 또는 70 내지 98 중량%의 양으로 포스파티딜콜린, 및 적어도 1종의 음이온성 인지질 화합물을 포함하는 적어도 1종의 음이온성 안정화제 화합물을 함유하고 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 미만, 특히 0.08 중량% 이하 또는 0.05 중량% 이하 및 특별히 0.02 중량% 이하의 클로로겐산의 함량을 갖는 해바라기 인지질 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 제3 측면에 따른 인지질 조성물은 이하에서 "혼합물"로 또한 지칭된다.
제4 측면에서, 본 발명은 본 발명의 제3 측면에 따른 해바라기 인지질 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제5 측면은
a) 비경구 투여, 특히 비경구 영양에 적합한 트리글리세리드 조성물을 포함하는 오일 상,
b) 본원에서 정의된 바와 같은, 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 미만, 특히 0.08 중량% 이하 또는 0.05 중량% 이하, 특별히 0.02 중량% 이하의 클로로겐산의 함량을 갖는 해바라기 인지질 조성물과, 적어도 1종의 음이온성 인지질 화합물을 포함하는 적어도 1종의 음이온성 안정화제 화합물의 조합물 또는 본원에서 정의된 바와 같은 발명의 제3 측면에 따른 혼합물, 및
c) 물
을 함유하는, 비경구 투여, 특히 비경구 영양을 위한 수성 수중유 에멀젼에 관한 것이다.
본 발명의 제6 측면은 이러한 에멀젼을 제조하는 방법에 관한 것이다.
여기에서 그리고 적용 전반에 걸쳐, 기술 용어는 달리 명시되지 않는 한 그들의 공통된 기술적 의미를 갖는다.
용어 "해바라기 인지질 조성물" 및 "해바라기 렉시틴"은 해바라기 오일로부터 수득되는, 인지질 조성물 및 렉시틴을 각각 지칭한다. 일반적으로, 해바라기 인지질 조성물은 해바라기 렉시틴으로부터 분별에 의해 수득되고 한편 해바라기 렉시틴은 해바라기 오일의 탈검 단계에서 수득된 건조 슬러지로부터 수득된다.
용어 "인지질 조성물"은 인지질 분자의 조성물을 지칭하며, 여기서 조성물에서의 인지질 분자의 총량은 일반적으로 적어도 80 중량%, 흔히 적어도 90 중량%이고, 나머지는 본질적으로 트리글리세리드 및/또는 지방산이다.
해바라기 인지질 조성물은 그의 특징적인 지방산 조성에 의해 다른 천연 공급원의 인지질 조성물과 구별되며 - 렉시틴에 대해서는 예를 들어 문헌 (Hoogevest, P. and Wendel, A., "The use of natural and synthetic phospholipids as pharmaceutical excipients." European journal of lipid science and technology 116.9 (2014): 1088-1107, in particular table 2 on page 1090), 및 (Guiotto, E., Tom
Figure pct00001
s, M., Diehl, B. (2015). Sunflower Lecithin. 10.1016/B978-1-63067-044-3.50007-8. Chapter 3, page 59, table 3.B)을 참조한다. 특히, 해바라기 인지질 조성물은 전형적으로 적어도 60%, 예를 들어 60 내지 75%의 범위인 그의 리놀레산의 고함량 및 전형적으로 최대 8%, 예를 들어 1 내지 8%인 그의 스테아르산의 낮은 함량에 의해 다른 천연 공급원의 인지질 조성물과 구별된다. 전형적으로 팔미트산의 함량은 최대 12%, 예를 들어 6 내지 12%의 범위이고, 올레산 함량은 전형적으로 12 내지 25%의 범위이다. 여기에서 제공된 % 값은 분석용 HPLC에 의해 결정 시 해바라기 인지질 조성물에서의 각각의 지방산의 상대적 피크 면적을 지칭한다. 결과적으로, 이러한 해바라기 인지질 조성물에 함유된 인지질 화합물, 예컨대 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, N-아실포스파티딜에탄올아민, 및 리소포스파티딜콜린 및 또한 임의의 추가 인지질 화합물 및 그 안에 함유된 지방산 에스테르, 예컨대 지방산 트리글리세리드는 유사한 지방산 조성을 가질 것이다. 그 외에도, 해바라기 인지질 조성물은 잔류 난 단백질과 대조적으로 알레르겐성 위험을 일으키지 않는, 특징적인 잔류 해바라기 단백질의 존재에 의해 다른 공급원의 인지질 조성물과 구별된다.
발명에 따르면, 해바라기 인지질 조성물은 포스파티딜콜린을 함유하며, 이것은 주로 수중유 에멀젼의 안정화, 보다 정확하게는, 수중유 에멀젼의 오일 액적의 안정화에 작용한다. 일반적으로, 포스파티딜콜린은 해바라기 인지질 조성물의 주성분이다. 바람직하게, 해바라기 인지질 조성물에서의 포스파티딜콜린의 함량은 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 45.0 중량%, 특히 적어도 50.0 중량%, 특별히 적어도 60.0 중량% 또는 적어도 70 중량%이다. 흔히, 포스파티딜콜린의 함량은 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 99.0 중량%, 특히 98.5 중량%, 특별히 98.0 중량%를 초과하지 않을 것이다.
포스파티딜콜린의 양에 따라, 해바라기 인지질 조성물은 포스파티딜콜린과 상이한 1종 이상의 추가 인지질 화합물, 특히 다음의 인지질 화합물: 포스파티딜에탄올아민, N-아실포스파티딜에탄올아민 및 리소포스파티딜콜린 중 하나 이상을 함유할 수 있다. 포스파티딜콜린과 상이한 인지질 화합물의 총량은 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로, 전형적으로 1.0 내지 50.0 중량%의 범위, 특히 1.5 내지 45.0 중량%의 범위, 특별히 2.0 내지 40.0 중량%의 범위 또는 2 내지 30 중량%의 범위이다. 예를 들어, 리소포스파티딜콜린의 양은 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 미량 내지 최대 25.0 중량%일 수 있다. 마찬가지로, 포스파티딜에탄올아민의 양은 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 미량 내지 최대 25.0 중량%일 수 있고, 흔히 1.0 내지 20.0 중량%의 범위이다. 전형적으로, N-아실포스파티딜에탄올아민의 양은 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로, 10.0 중량%를 초과하지 않을 것이고 미량 내지 최대 10.0 중량%로 존재할 수 있다. 실시양태의 특정 군에서, 해바라기 인지질 조성물은 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로, 예를 들어 0.1 내지 2 중량% 범위의 양으로 음이온성 인지질 화합물, 예컨대 포스파티딜글리세롤을 함유한다.
해바라기 인지질 조성물은 리소포스파티딜콜린을 함유할 수 있다. 약리학적 이유로, 리소포스파티딜콜린의 양은 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로, 바람직하게는 10 중량%를 초과하지 않고 특히 5 중량% 이하, 예를 들어 0.1 내지 5.0 중량%의 범위이다.
발명의 목적을 위해, 해바라기 인지질 조성물이 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로, 특히 1.0 내지 25.0 중량%의 범위, 흔히 2.0 내지 20.0 중량% 범위의 양으로 포스파티딜에탄올아민을 함유하는 경우 유익한 것으로 밝혀졌다.
또한, 해바라기 인지질 조성물은 1종 이상의 지방산 트리글리세리드 및/또는 유리 지방산을 함유할 수 있고, 이것은 이들을 제조하는 방법으로부터의 잔류물이다. 전형적으로, 트리글리세리드 및 유리 지방산의 총량은 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 10.0 중량%를 초과하지 않을 것이다.
유리 지방산의 존재로 인해, 본 발명의 해바라기 인지질 조성물은 0과 상이한 산가를 가질 수 있다. 여기 및 하기에서, 산가는 mg KOH / g 단위의 산가를 지칭한다. 일반적으로, 산가는 50, 특히 40의 값을 초과하지 않을 것이며 흔히 0.01 내지 35의 범위이다.
실시양태의 특정 군 1에 따르면, 해바라기 인지질 조성물은 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 85.0 중량%, 특히 적어도 90.0 중량%, 예를 들어 85.0 내지 99.0 중량%, 특히 90.0 내지 98.5 중량%의 포스파티딜콜린의 함량을 갖는다. 이러한 해바라기 인지질 조성물에서, 포스파티딜콜린과 상이한 인지질 화합물의 총량은 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로, 전형적으로 1.0 내지 12.0 중량%의 범위, 특히 1.5 내지 10.0 중량%의 범위이다. 예를 들어, 리소포스파티딜콜린의 양은 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 미량 내지 최대 5.0 중량%일 수 있다. 마찬가지로, 포스파티딜에탄올아민의 양은 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 미량 내지 최대 1.0 중량%일 수 있다. 전형적으로, N-아실포스파티딜에탄올아민의 양은 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 1.0 중량%를 초과하지 않을 것이다. 상기 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 흔히 5 중량% 미만인 경우, 유리 지방산 및 지방산 트리글리세리드의 양. 이러한 해바라기 인지질 조성물의 산가는 전형적으로 5 미만이다.
실시양태의 또 다른 특정 군 2에 따르면, 해바라기 인지질 조성물은 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 45 내지 85.0 중량%의 범위, 특히 50 내지 85.0 중량% 범위의 포스파티딜콜린의 함량을 갖는다. 이러한 해바라기 인지질 조성물에서, 포스파티딜콜린과 상이한 인지질 화합물의 총량은 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 전형적으로 1.0 내지 50.0 중량%의 범위, 특히 1.5 내지 45.0 중량%의 범위이다. 예를 들어, 리소포스파티딜콜린의 양은 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 1.0 내지 25.0 중량%, 흔히 2.0 내지 20.0 중량%의 범위일 수 있다. 마찬가지로, 포스파티딜에탄올아민의 양은 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 1.0 내지 25.0 중량%의 범위일 수 있고, 흔히 2.0 내지 20.0 중량%의 범위이다. 전형적으로, N-아실포스파티딜에탄올아민의 양은 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로, 10.0 중량%를 초과하지 않을 것이며 미량 내지 최대 10.0 중량%로 존재할 수 있다. 상기 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 흔히 10 중량% 미만인 경우 유리 지방산 및 지방산 트리글리세리드의 양. 이러한 해바라기 인지질 조성물의 산가는 전형적으로 최대 50, 예를 들어 2 내지 50의 범위이다.
해바라기 인지질 조성물의 인지질 화합물에 존재하는 불포화 지방산의 존재로 인해, 해바라기 인지질 조성물은 전형적으로 적어도 80, 특히 적어도 85의 아이오딘가를 나타낼 것이다. 흔히, 해바라기 인지질 조성물의 아이오딘가는 130을 초과하지 않을 것이며 특별히 85 내지 120의 범위이다.
발명의 목적을 위해, 해바라기 인지질 조성물은 일반적으로 수중유 에멀젼 중의 포스파티딜콜린의 농도가 유중수 에멀젼의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 20 중량%의 범위, 특히 0.2 내지 5 중량%의 범위, 특별히 0.3 내지 3 중량%의 범위가 되도록 하는 양으로 사용된다. 특히, 해바라기 인지질 조성물의 양은 수중유 에멀젼 중의 포스파티딜콜린과 오일 상의 중량비가 0.5 : 95 내지 1 : 3의 범위, 특히 1 : 99 내지 1 : 5의 범위 및 특별히 2 : 98 내지 1 : 8의 범위가 되도록 선택된다.
본 발명에 따른 해바라기 인지질 조성물 및 특히 실시양태의 군 1 및 2에 따른 해바라기 인지질 조성물은 대두 또는 평지씨로부터의 인지질과 같은 다른 식물성-오일 유래 인지질 조성물을 제조하는 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 이러한 방법에 관한 검토는 문헌 (van Hoogevest, P. and Wendel, A., "The use of natural and synthetic phospholipids as pharmaceutical excipients." European journal of lipid science and technology 116.9 (2014): 1088-1107)에 의해 제공된다. 추가 세부사항은 그 안에 인용된 참고문헌에서 얻을 수 있다. 예를 들어, 해바라기 오일의 탈검 단계에서 얻은 해바라기 렉시틴 분획을 탈유하여 고체 렉시틴 생성물을 수득한 다음, 이것을 특히 적어도 70 중량% 또는 적어도 80 중량%의 포스파티딜콜린의 함량을 갖는 해바라기 인지질 조성물을 제조하기 위한, 예를 들어 단일 또는 다단계 에탄올 추출, 크로마토그래피 정제 및 또는 에탄올 추출과 크로마토그래피 정제의 조합에 의해 더 높은 포스파티딜콜린 함량을 갖는 분획으로 분별한다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 발명자들은, 아마도 클로로겐산이 비경구 지방 에멀젼의 제조시 일반적으로 직면하게 되는, pH > 6, 특히 pH 7 이상의 pH 값에서 녹색 안료를 형성하는 경향이 있기 때문에, 비경구 지방 에멀젼에 사용되는 해바라기 인지질 조성물에 주목할 만한 클로로겐산의 존재가 비경구 지방 에멀젼의 바람직하지 않은 변색을 유발한다는 것을 발견하였다. 또한, 비경구 지방 에멀젼은 그의 제조에 사용되는 해바라기 인지질 조성물이 주목할 만한 양의 클로로겐산을 함유하는 경우 덜 안정적인 경향이 있다. 따라서, 해바라기 인지질 조성물 및 특히 실시양태의 군 1 및 2에 따른 해바라기 인지질 조성물은 각각의 해바라기 인지질 조성물의 중량을 기준으로 0.1 중량% 미만을 함유한다. 특히, 해바라기 인지질 조성물은 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 최대 0.08 중량%, 특별히 최대 0.05 중량%의 클로로겐산을 함유한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "클로로겐산"은 화합물 클로로겐산, 즉 (1S,3R,4R,5R)-3-[(E)-3-(3,4-디히드록시페닐)프로프-2-엔오일]옥시-1,4,5-트리히드록시시클로헥산-1-카르복실산, 및 폴리페놀 화합물과 퀸산 (1,4,5-트리히드록시시클로헥산-1-카르복실산)의 관련 에스테르, 즉 카페산, 페룰산 및 p-쿠마르산과 같은 히드록시신남산 화합물의 에스테르를 지칭한다.
따라서 본원에서 제공된 클로로겐산의 양은 해바라기 인지질 조성물에서의 이러한 클로로겐산 화합물의 총량을 지칭한다.
해바라기 인지질 조성물 및 특히 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 미만, 특히 0.08 중량% 이하 또는 0.05 중량% 이하, 특별히 0.02 중량% 이하의 클로로겐산을 함유하는 실시양태의 군 1 및 2에 따른 해바라기 인지질 조성물은 하기 단계들:
i) 해바라기 렉시틴, 특히 탈유 해바라기 렉시틴을 아세톤 및 아세톤과 물의 혼합물로부터 선택된 용매로 추출하여, 추출물 및 잔류물을 수득하는 단계, 이어서
ii) 잔류물을 에탄올 또는 에탄올과 물의 혼합물로 반복 추출하여 에탄올 추출물을 수득하는 단계,
iii) 에탄올 추출물을 합하고 에탄올 및 임의적인 물을 제거하여, 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 미만, 특히 최대 0.08 중량%, 특별히 최대 0.05 중량%의 클로로겐산의 함량을 갖는 포스파티딜콜린을 함유하는 해바라기 인지질 조성물을 수득하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
단계 i.에서 클로로겐산의 대부분은 해바라기 렉시틴으로부터 제거될 것이다. 해바라기 렉시틴은 특히 탈유 해바라기 렉시틴이지만 아직 탈유되지 않은 해바라기 렉시틴은 대신 단계 i.에서 사용될 수 있다. 단계 i.에서 용매는 바람직하게는 혼합물 아세톤 및 물, 특히 아세톤과 물의 혼합물이며, 여기서 아세톤 대 물의 중량비는 1 : 9 내지 4 : 1이다.
단계 ii.에서 사용된 에탄올 용매에서의 물의 양에 따라 추출물은 포스파티딜콜린과 관련하여 농축될 것이다. 단계 ii.에서 용매는 바람직하게는 최대 20 중량%, 특히 최대 10 중량%의 물 함량을 갖는 에탄올이다.
단계 iii.에서 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로, 일반적으로 적어도 45 중량%, 특히 적어도 50 중량%, 예를 들어 45 내지 99 중량%, 특히 50 내지 98.5 중량%의 양으로 포스파티딜콜린을 함유하는 해바라기 인지질 조성물이 수득된다.
단계 iii. 이후에 추가 크로마토그래피 정제가 이어질 수 있고, 이로써 포스파티딜콜린의 함량은 해바라기 인지질 조성물의 원하는 등급에 따라, 예를 들어 적어도 85 중량% 또는 적어도 90 중량%의 값까지 추가 증가될 것이다.
비경구 지방 에멀젼의 안정성을 위해, 해바라기 인지질 조성물이 적어도 1종의 음이온성 인지질 화합물을 포함하는 적어도 1종의 음이온성 안정화제 화합물과 조합되어 사용되는 경우 유리하다. "음이온성 안정화제"로 또한 지칭되는, 음이온성 안정화제 화합물은 적어도 1종의 지방산 기를 보유하고 물에서 1 중량%의 농도 및 pH 6의 pH 값에서 음전하를 보유하는 음이온성 화합물이다. 음이온성 안정화제 화합물의 사용에 의해 비경구 지방 에멀젼의 오일 액적에 음전하가 부여되어, 이로써 유화 과정을 촉진하고 반발 정전기력에 의해 에멀젼을 안정화한다. 이러한 음이온성 안정화제 화합물의 사용은 오일 액적에 음의 제타 전위를 생성한다. 이와 관련하여, 음이온성 인지질은 특히 유익한 것으로 밝혀졌다. 음이온성 인지질은 유일한 음이온성 안정화제 화합물일 수 있다. 그러나, 이들은 음이온성 인지질과 상이한, 1종 이상의 추가 음이온성 안정화제 또는 음이온성 안정화제 화합물과 각각 조합될 수 있다.
음이온성 인지질 이외의 음이온성 안정화제 화합물의 예는 지방산이다.
음이온성 안정화제 화합물은 그의 산성 형태로 또는 그의 제약상 허용되는 염의 형태로, 예를 들어 그의 암모늄 염 또는 나트륨 염의 형태로 사용될 수 있다.
추가 음이온성 안정화제 화합물로서 적합한 지방산은 6 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 포화 및 불포화 지방족 모노카르복실산 예컨대 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산, 세로트산, 미리스트올레산, 사피엔산, 올레산, 엘라이드산, 박센산, 리놀레산, α-리놀렌산, 에이코사펜타엔산 및 에루크산 뿐만 아니라 그의 혼합물이다. 지방족 모노카르복실산은 그의 산성 형태로 또는 그의 제약상 허용되는 염의 형태로, 특히 나트륨 염의 형태로 사용될 수 있다.
발명에 따르면, 음이온성 안정화제 화합물은 적어도 1종의 음이온성 인지질 화합물을 포함한다. 이러한 음이온성 인지질 화합물은 유일한 음이온성 안정화제 화합물일 수 있지만 이들은 또한 지방산과 조합되어 사용될 수 있다. 음이온성 인지질 화합물의 예는 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, PEG화 포스파티딜에탄올아민 포스파티딜세린, 포스파티드산, 카르디오리핀으로 또한 지칭되는, 1,3-비스(sn-3'-포스파티딜)-sn-글리세롤 및 그의 조합물이다. 앞서 언급된 바와 같이, 음이온성 인지질 화합물은 그의 산성 형태로 또는 그의 제약상 허용되는 염의 형태로, 특히 그의 나트륨 염 또는 암모늄 염의 형태로 사용될 수 있다.
PEG화 포스파티딜에탄올아민은 포스파티딜에탄올아민을 기반으로 하는 화합물이며, 여기서 2-아미노에톡시 기의 아미노 기는 카르보닐 기를 통해 질소 원자에 부착된 폴리에틸렌옥시드 (PEG) 라디칼을 보유한다. 이러한 PEG 라디칼은 일반적으로 200 내지 10000 범위의 수 평균 분자량을 가질 것이다. 이러한 화합물은 전형적으로 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00002
여기서 C(O)-R1 및 C(O)-R2는 전형적으로 10 내지 20개의 탄소 원자를 갖고 포화 또는 불포화인 지방산 잔기, 예컨대 스테아오릴, 팔미트올레일, 미리스토일, 또는 올레오일 및 그의 조합물이며, R3은 수소 또는 알킬, 예컨대 메틸이고, X는 생리학상 허용되는 양이온, 예컨대 나트륨 또는 암모늄이고, n은 옥시에틸렌 반복 단위의 수, 예를 들어 4 내지 250 범위의 수이며, 200 내지 10000 범위의 수 평균 분자량을 갖는 PEG 라디칼에 상응한다.
음이온성 인지질 화합물은 일반적으로 천연 공급원, 특히 해바라기 오일로부터 수득된다. 그러나, 이러한 음이온성 인지질 화합물의 합성 유사체도 마찬가지로 적합하다. 합성 인지질 유사체는 디아실글리세릴 기의 형태로 상기 언급된 지방산 중 하나 또는 2개를 함유할 수 있다.
음이온성 인지질 화합물은 유일한 음이온성 안정화제일 수 있다. 그러나, 적어도 1종의 음이온성 인지질 화합물과 음이온성 인지질 화합물이 아닌, 적어도 1종의 추가 음이온성 안정화제 화합물, 특히 지방산 또는 지방산 염의 조합물인 음이온성 안정화제를 사용하는 것이 또한 가능하다. 이러한 조합물에서, 음이온성 인지질 화합물(들) 대 추가 음이온성 안정화제 화합물의 중량비는 10 :1 내지 1 : 10의 범위, 특히 8 : 1 내지 1 : 3의 범위이다.
해바라기 인지질 조성물과 1종 이상의 음이온성 안정화제 화합물의 조합물에서, 해바라기 인지질 조성물 대 음이온성 안정화제의 총량의 중량비는 일반적으로 99.8 : 0.2 내지 80.0 : 20.0의 범위, 흔히 99.8 : 0.2 내지 90.0 : 10.0의 범위, 특히 99.5 : 0.5 내지 91.0 : 9.0의 범위, 바람직하게는 99.0 : 1.0 내지 92.0 : 8.0의 범위 및 특별히 98.5 : 1.5 내지 93.0 : 7.0의 범위이다. 발명의 조합물에서, 해바라기 인지질 조성물 대 음이온성 인지질의 중량비는 일반적으로 99.8 : 0.2 내지 80.0 : 20.0의 범위, 흔히 99.8 : 0.2 내지 90.0 : 10.0의 범위, 특히 99.5 : 0.5 내지 91.0 : 9.0의 범위, 바람직하게는 99.0 : 1.0 내지 92.0 : 8.0의 범위 및 특별히 98.5 : 1.5 내지 93.0 : 7.0의 범위이다. 발명의 조합물에서, 포스파티딜콜린 대 음이온성 인지질의 중량비는 일반적으로 99.8 : 0.2 내지 70.0 : 30.0의 범위, 흔히 99.8 : 0.2 내지 85.0 : 15.0의 범위, 특히 99.5 : 0.5 내지 90.0 : 10.0의 범위, 특별히 99.0 : 1.0 내지 90.0 : 10.0의 범위 및 특별히 98.5 : 1.5 내지 91.0 : 9.0의 범위이다.
특히 바람직한 음이온성 안정화제 화합물은 포스파티딜글리세롤이다. 적합한 포스파티딜 글리세롤은 동물 또는 바람직하게는 식물 공급원으로부터 얻을 수 있고, 예컨대 포스파티딜글리세롤은 알, 해바라기 오일, 소이 오일, 평지 종자 오일, 카놀라 오일, 팜 오일 또는 오트 오일로부터 얻을 수 있다. 마찬가지로, 적합한 또는 훨씬 바람직한 것은 합성 또는 반합성 포스파티딜글리세롤 예컨대 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포릴글리세롤 (DPPG), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴글리세롤 (DMPG), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포릴글리세롤 (DSPG), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포릴글리세롤 (DOPG) 및 1,2-팔미토일/올레일-sn-글리세로-3-포스포릴글리세롤 (1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포릴글리세롤, 1-올레오일-2-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포릴글리세롤 및 그의 혼합물; POPG)이다. 포스파티딜글리세롤은 특히 해바라기로부터 얻은 포스파티딜글리세롤, 특별히 DMPG로 또한 지칭되는 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴글리세롤, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특별히 그의 나트륨 염이다. 특별히 해바라기 인지질로부터 얻은, 글리세릴포스포릴콜린으로부터 제조되는 DMPG 또는 DMPG가 바람직하다. 마찬가지로 포스포리파제 D를 사용한 전환에 의해 해바라기 포스파티딜콜린으로부터 얻은 포스파티딜글리세롤 또는 그의 제약상 허용되는 염이 적합하다. 해바라기 인지질 조성물이 포스파티딜글리세롤, 특히 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴글리세롤, 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합되어 사용되는 경우, 그의 산 형태로서 계산된, 해바라기 인지질 조성물 대 포스파티딜글리세롤의 중량비는 일반적으로 99.8 : 0.2 내지 80.0 : 20.0의 범위, 흔히 99.8 : 0.2 내지 90.0 : 10.0의 범위, 특히 99.5 : 0.5 내지 91.0 : 9.0의 범위, 바람직하게는 99.0 : 1.0 내지 92.0 : 8.0의 범위 및 특별히 98.5 : 1.5 내지 93.0 : 7.0의 범위이다.
비경구 지방 에멀젼의 안정성 및 또한 유화 공정의 재현성 및 또한 균질화 공정을 위해, 해바라기 인지질 조성물과 음이온성 안정화제 화합물의 조합물이 해바라기 인지질 조성물과 음이온성 안정화제 화합물의 예비형성된 혼합물로서 사용되는 경우 유리하다. 이론에 얽매이지 않고 유화/균질화 공정의 향상된 재현성은 하기 현상에 근거하는 것으로 여겨진다. 포스파티딜콜린 및 음이온성 안정화제, 특히 음이온성 인지질 화합물은 물 중에 분산될 경우 자발적으로 리포솜을 형성하므로, 수성 상에 포스파티딜콜린 및 음이온성 안정화제를 별도로 첨가하면 포스파티딜콜린 및 그 안에 함유된 음이온성 안정화제 분자의 상대적 양과 관련하여 상이한 조성의 안정적인 리포솜을 형성할 가능성이 있을 것이다. 이러한 리포솜 사이의 인지질 분자의 교환이 느리기 때문에, 물/오일 계면에서 상이한 인지질 분자의 분포는 불균일하고, 이것은 에멀젼의 불안정성을 야기하고 유화/균질화 단계의 더 불량한 재현성을 초래할 수 있다. 포스파티딜콜린 및 음이온성 안정화제 화합물의 예비형성된 혼합물을 사용하면 상이한 조성을 갖는 리포솜의 형성을 상당히 줄이거나 또는 심지어 대체로 피할 것이며 물/오일 계면에서 상이한 인지질 분자의 보다 균일한 분포를 초래하고 유화/균질화 단계의 향상된 재현성을 초래할 것이다.
이러한 혼합물은 포스파티딜콜린에 더하여 적어도 1종의 음이온성 안정화제 화합물을 함유한다. 이러한 혼합물에서 음이온성 안정화제 화합물은 적어도 1종의 음이온성 인지질 화합물, 특히 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜세린, 포스파티드산, 1,3-비스(sn-3'-포스파티딜)-sn-글리세롤 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 음이온성 인지질 화합물을 포함한다. 이러한 혼합물에서, 음이온성 안정화제 화합물은 그의 유리산 형태로 또는 그의 제약상 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 혼합물에서, 음이온성 안정화제 화합물은 훨씬 더 바람직하게는 포스파티딜글리세롤, 특히 해바라기로부터 수득된 포스파티딜글리세롤, 특별히 DMPG, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특별히 그의 나트륨 염이다. 이러한 혼합물에서, 포스파티딜콜린 대 음이온성 안정화제의 총량의 중량비는 일반적으로 99.8 : 0.2 내지 70.0 : 30.0의 범위, 흔히 99.8 : 0.2 내지 85.0 : 15.0의 범위, 특히 99.5 : 0.5 내지 90.0 : 10.0의 범위, 바람직하게는 99.0 : 1.0 내지 90.0 : 10.0의 범위 및 특별히 98.5 : 1.5 내지 91.0 : 9.0의 범위이다.
해바라기 인지질 조성물 및 적어도 1종의 음이온성 인지질 화합물을 포함하는 적어도 1종의 음이온성 안정화제 화합물의 전술한 혼합물은, 그 안에 함유된 포스파티딜콜린의 양이 혼합물의 총 중량을 기준으로 적어도 45 중량% 이상, 특히 적어도 50.0 중량%, 특별히 적어도 55.0 중량%, 예를 들어 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 45 내지 98.8 중량%, 특히 50 내지 98.0 중량%, 특별히 55 내지 97.0 중량%인 경우, 본 발명의 제3 측면의 해바라기 인지질 조성물에 상응한다. 포스파티딜콜린의 양에 따라, 발명의 제3 측면의 해바라기 인지질 조성물은 포스파티딜콜린과 상이한 1종 이상의 추가 인지질 화합물 및 음이온성 인지질 화합물, 특히 다음의 인지질 화합물: 포스파티딜에탄올아민, N-아실포스파티딜에탄올아민 및 리소포스파티딜콜린 중 하나 이상을 함유할 수 있다. 포스파티딜콜린과 상이한 인지질 화합물 및 음이온성 인지질 화합물의 총량은 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로, 전형적으로 1.0 내지 50.0 중량%의 범위, 특히 1.5 내지 45.0 중량%의 범위, 특별히 2.0 내지 40.0 중량%의 범위이다. 예를 들어, 리소포스파티딜콜린의 양은 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 미량 내지 최대 25.0 중량%일 수 있다. 마찬가지로, 포스파티딜에탄올아민의 양은 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 미량 내지 최대 25.0 중량%일 수 있고 흔히 1.0 내지 20.0 중량%의 범위이다. 전형적으로, N-아실포스파티딜에탄올아민의 양은 10.0 중량%를 초과하지 않을 것이며 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 미량 내지 최대 10.0 중량%로 존재할 수 있다.
해바라기 인지질 조성물 및 적어도 1종의 음이온성 인지질 화합물을 포함하는 적어도 1종의 음이온성 안정화제 화합물의 이러한 혼합물 및 특별히 본 발명의 제3 측면의 해바라기 인지질 조성물은 포스파티딜콜린에 관한 해바라기 렉시틴의 농축에 의해, 특히 해바라기 인지질 조성물의 중량을 기준으로, 80 중량% 이하, 특히 45 내지 75 중량% 범위의 포스파티딜콜린 수준으로의 농축에 의해 해바라기 렉시틴 공급원으로부터 수득될 수 있다. 이들은 또한 통상적인 혼합 기술에 의해 포스파티딜콜린을 함유하는 통상적인 해바라기 인지질 조성물을 보충함으로써 제조될 수 있다. 특히, 이러한 혼합물 및 특별히 본 발명의 제3 측면의 해바라기 인지질 조성물은 포스파티딜콜린 및 적어도 1종의 음이온성 안정화제, 특히 음이온성 인지질 화합물을 함유하는 해바라기 인지질 조성물을 유기 용매 중에 용해시키고, 용매를 증발시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 전형적인 용매는 유기 용매 및 유기 용매의 혼합물이며, 여기서 성분들, 즉 포스파티딜콜린 및 음이온성 인지질 화합물을 함유하는 해바라기 인지질 조성물은 필요한 양으로 완전히 용해된다. 적합한 용매는 C1-C4 알칸올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 및 이들과 물의 혼합물을 포함한다. 디클로로메탄 및 트리클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 및 이들과 전술한 용매의 혼합물이 또한 사용될 수 있지만 독성 및 환경적 이유로 덜 바람직하다.
본원에서 기술된 바와 같은 해바라기 인지질 조성물, 특히 실시양태의 군 1 및 2에 따른 해바라기 인지질 조성물 뿐만 아니라 바람직한 해바라기 인지질 조성물 및 본 발명의 제2 및 제3 측면의 해바라기 인지질 조성물은 제약상 허용되는 항산화제, 특히 친유성 항산화제, 예를 들어 합성일 수 있거나 또는 동물 또는 바람직하게는 식물성 공급원과 같은 천연 공급원일 수 있는, 알파 토코페롤, 알파 토코페롤 아세테이트, 델타 토코페롤, 감마 토코페롤, 비타민 E, 아스코르빌 팔미테이트와 같은 토코페롤을 함유할 수 있다.
본원에서 기술된 바와 같은 해바라기 인지질 조성물, 특히 실시양태의 군 1 및 2에 따른 해바라기 인지질 조성물 뿐만 아니라 바람직한 해바라기 인지질 조성물 및 본 발명의 제2 및 제3 측면의 해바라기 인지질 조성물은, 특히 내독소 및 미생물 함량에 관한 약전 표준을 충족시킬 것이다.
본원에서 기술된 바와 같은 해바라기 인지질 조성물, 특히 실시양태의 군 1 및 2에 따른 해바라기 인지질 조성물 뿐만 아니라 바람직한 해바라기 인지질 조성물 및 본 발명의 제2 및 제3 측면의 해바라기 인지질 조성물은 비경구 지방 에멀젼 중의 유화제로서 특히 적합하다. 발명의 제3 측면의 예비형성된 혼합물은 그대로 사용될 수 있거나 또는 1종 이상의 추가 음이온성 안정화제 화합물과 조합될 수 있다.
이들은 비경구 영양을 위한 수성 수중유 에멀젼에서 유화제로서 특히 적합하다. 그러나, 이들은 또한 친유성 약물의 비경구 지방 에멀젼에서 유화제로서 사용될 수 있다.
비경구 투여, 특히 비경구 영양을 위한 이러한 수성 수중유 에멀젼은
a) 비경구 투여, 특히 비경구 영양에 적합한 트리글리세리드 조성물을 포함하는 오일 상,
b) 적어도 1종의 음이온성 인지질 화합물 및 임의로 추가 음이온성 안정화제를 포함하는 적어도 1종의 음이온성 안정화제와 조합된, 본원에서 정의된 바와 같은 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 미만, 특히 0.08 중량% 이하 또는 0.05 중량% 이하 및 특별히 0.02 중량% 이하의 클로로겐산을 함유하는 해바라기 인지질 조성물, 특히 실시양태의 군 1 또는 2 중 하나에 따른 해바라기 인지질 조성물 또는 발명의 측면 3에 따른 해바라기 인지질 조성물의 조합물, 및
c) 물
을 함유한다.
오일 상의 종류는 수성 수중유 에멀젼의 의도된 목적에 따라 공지된 방식으로 달라질 것이다. 비경구 영양을 위한 수중유 에멀젼의 경우 오일 상은 비경구 투여에 적합한 트리글리세리드 조성물로 본질적으로 이루어질 것이다. 비경구 투여에 적합한 트리글리세리드 조성물의 맥락에서 용어 "로 이루어진"은 오일 상이 트리글리세리드 조성물의 그 중량의 적어도 95%, 특히 그 중량의 적어도 99%까지 함유하는 것으로 이해된다.
비경구 투여, 특히 비경구 영양을 위한 적합한 트리글리세리드 조성물은 오일 및 지방, 특히 식물성 기원으로부터의 오일 및 지방 및 해양 생물체의 오일을 포함하며, 이들은 대두 오일, 홍화 오일, 해바라기 오일, 코코넛 오일, 올리브 오일, 중쇄 트리글리세리드 (MCT), 장쇄 트리글리세리드 (LCT), 피쉬 오일, 크릴 오일, 조류 오일 및 이들 오일의 혼합물, 예컨대 대두 오일/올리브 오일 혼합물, 대두 오일/홍화 오일 혼합물, 대두 오일/MCT 혼합물, LCT 및 MCT의 상호-에스테르화 혼합물, 및 대두 오일/MCT/올리브 오일/피쉬 오일 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 전술한 오일은 주로 트리글리세리드로 이루어지지만 물론 미량의 지방산을 함유할 수도 있다. 전형적으로 오일 및 지방은 지방산 및 임의로 유리 지방산의 트리글리세리드 적어도 99 중량%로 이루어진다.
용어 "피쉬 오일"은 "정제된 피쉬 오일" 및 "오메가 3 지방산이 풍부한 정제된 피쉬 오일"을 지칭하며, 유럽 약전 6.0에 따른 후자는 적어도 9% (w/w)의 오메가-3-지방산 도코사헥사엔산 (DHA) 및 적어도 13% (w/w)의 트리글리세리드로 표현되는 오메가-3 지방산 에이소사펜타엔산 (EPA)을 포함한다.
비경구 영양의 경우 트리글리세리드 및 유리 지방산은 오메가-3 지방산을 포함하는 다량의 고도불포화 지방산, 특히 둘 다 일반적으로 해수어 오일에 존재하는, 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 도코사헥사엔산 (DHA), 및 식물성 오일에서 일반적으로 발견되는 a-리놀렌산 (ALA)을 함유하는 것이 바람직하다.
수중유 에멀젼이 약물의 비경구 투여를 위한 것인 경우, 오일 상은 전형적으로 오일 상 중에 용해되거나 또는 분산된 약물을 함유한다. 특히, 약물은 친유성 약물이다. 비경구 투여를 위한 적합한 약물은 마취제, 진통제, 혈관확장제, 면역억제제, 항불안제, 구토방지제 및 항생제/항진균제 및 세포증식억제제의 군으로부터 얻을 수 있다. 이들은 프로포폴, 아프레피탄트, 클레비디핀 부티레이트, 알프로스타딜, 덱사메타손 팔미테이트, 디아제팜, 암포테리신 B, 에토미데이트, 플루르비프로펜 악세틸, 프로스타글란딘 E1 및 시클로스포린, 프로게스테론, 로무스틴, 피조스티그민 살리실레이트 및 페릴라 케톤 (1-(3-푸라닐)-4-메틸-1-펜탄온)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
비경구 투여를 위한 수중유 에멀젼에서 오일 상의 양은 수성 수중유 에멀젼의 총 중량을 기준으로, 전형적으로 5 내지 35 중량%의 범위, 특히 8 내지 30 중량%의 범위, 더욱 특히 8 내지 25 중량%의 범위, 특별히 8 내지 17 중량%의 범위 또는 8 내지 12 중량%의 범위 또는 15 내지 22 중량%의 범위 또는 18 내지 22 중량% 범위의 오일 상이다.
비경구 투여를 위한 수중유 에멀젼은 또한 본원에서 정의된 바와 같은 해바라기 인지질 조성물, 특히 실시양태의 군 1 또는 2 중 하나에 따른 해바라기 인지질 조성물 및 특별히 본 발명의 측면 2 또는 3 중 하나에 따른 해바라기 인지질 조성물을 함유한다.
해바라기 인지질 조성물의 양은 일반적으로 수중유 에멀젼 중의 포스파티딜콜린의 농도가 유중수 에멀젼의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 10 중량%, 특히 0.2 내지 5 중량%, 특별히 0.3 내지 3 중량%의 범위가 되도록 선택된다. 특히, 해바라기 인지질 조성물의 양은 수중유 에멀젼 중의 포스파티딜콜린과 오일 상의 중량비가 0.5 : 95 내지 1 : 3, 특히 1 : 99 내지 1 : 5 및 특별히 2 : 98 내지 1 : 8의 범위가 되도록 선택된다.
상기 언급된 바와 같이, 해바라기 인지질 조성물의 포스파티딜콜린에 더하여 적어도 1종의 음이온성 안정화제 화합물을 함유하는 경우 수중유 에멀젼의 안정성에 유익하다. 발명에 따르면, 음이온성 안정화제 화합물은 적어도 1종의 음이온성 인지질 화합물, 특히 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜세린, 포스파티드산, 1,3-비스(sn-3'-포스파티딜)-sn-글리세롤 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 음이온성 인지질 화합물이거나 또는 이를 포함한다. 에멀젼에서, 음이온성 안정화제 화합물은 그의 유리산 형태로 또는 그의 제약상 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 에멀젼에서, 음이온성 안정화제 화합물은 훨씬 더 바람직하게는 포스파티딜글리세롤, 특히 해바라기로부터 얻은 포스파티딜글리세롤, 특별히 DMPG, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특별히 그의 나트륨 염이거나 또는 이를 포함한다. 이러한 에멀젼에서, 포스파티딜콜린 대 음이온성 안정화제의 총량의 중량비는 일반적으로 99.8 : 0.2 내지 70 : 30의 범위, 흔히 99.8 : 0.2 내지 85.0 : 15.0의 범위, 특히 99.5 : 0.5 내지 90.0 : 10.0의 범위, 특별히 99.0 : 1.0 내지 90.0 : 10.0의 범위 및 특별히 98.5 : 1.5 내지 91.0 : 9.0의 범위이다. 에멀젼 중의 음이온성 인지질의 농도는 에멀젼의 총 중량을 기준으로, 전형적으로 0.005 내지 0.2 중량%의 범위, 특히 0.01 내지 0.15 중량%의 범위이다. 에멀젼 중의 음이온성 안정화제 화합물의 총 농도는 에멀젼의 총 중량을 기준으로, 전형적으로 0.005 내지 0.25 중량%의 범위, 특히 0.01 내지 0.2 중량%의 범위이다.
상기 언급된 바와 같이, 클로로겐산을 소량만 함유하거나 또는 전혀 함유하지 않는 경우, 시각적 외관, 특히 변색의 감소 또는 방지 및 본 발명의 수중유 에멀젼의 안정성에 유익하다. 따라서, 에멀젼에 함유된 해바라기 인지질 조성물은 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 미만, 특히 최대 0.08 중량%, 특별히 최대 0.05 중량%의 클로로겐산의 함량을 갖는다. 전형적으로, 에멀젼 중의 클로로겐산의 총량은 에멀젼의 총 중량을 기준으로, 0.001 중량%, 특히 0.0005 중량% 및 특별히 0.0002 중량%를 초과하지 않는다.
전술한 화합물 외에도 본 발명의 수중유 에멀젼은 적어도 1종의 제약상 허용되는 항산화제를 포함할 수 있다. 개시내용의 에멀젼에 유용한 항산화제는 항산화제 활성을 갖는 임의의 제약상 허용되는 화합물일 수 있으며, 예를 들어, 항산화제는 메타아황산나트륨, 중아황산나트륨, 아황산나트륨, 티오황산나트륨, 티오글리세롤, 티오소르비톨, 티오글리콜산, 시스테인 히드로클로라이드, n-아세틸- 시스테인, 시트르산, 알파-토코페롤, 베타-토코페롤, 감마-토코페롤, 델타-토코페롤, 토코트리에놀, 가용성 형태의 비타민 E, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), t-부틸히드로퀴논 (TBHQ), 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 히스티딘, 수퍼옥시드 디스뮤타제, 카탈라제, 셀레늄 글루타티온 퍼옥시다제, 인지질 히드로퍼옥시드 및 글루타티온 퍼옥시다제와 같은 효소, 코엔자임 Q10, 카로테노이드, 퀴논, 바이오플라보노이드, 폴리페놀, 빌리루빈, 아스코르브산, 이소아스코르브산, 요산, 금속-결합 단백질, 아스코르브산 팔미테이트, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
적어도 1종의 항산화제는 특히 알파-토코페롤, 베타-토코페롤, 감마-토코페롤, 델타-토코페롤, 토코트리에놀, 아스코르브산, 및 이들의 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 항산화제가 알파-토코페롤이다.
존재하는 경우, 항산화제 활성을 갖는 제제의 총량은 바람직하게는 1 내지 200 mg/L, 바람직하게는 10 내지 200 mg/L, 보다 바람직하게는 40 내지 150 mg/L, 훨씬 더 바람직하게는 50 내지 120 mg/L 또는 75 내지 100 mg/L의 범위이다.
에멀젼은 1종 이상의 제약상 허용되는 등장화제를 포함할 수 있다. 등장화제는 에멀젼에 긴장성을 부여하기 위해 사용된다. 적합한 등장화제는 염화나트륨, 만니톨, 락토스, 덱스트로스, 소르비톨 및 글리세롤로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 등장화제가 글리세롤이다.
등장화제의 양은 공지된 방식으로 원하는 삼투압몰농도 및 등장화제의 분자량에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 등장화제의 총량은 에멀젼의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 10 중량%, 보다 바람직하게는 1 내지 5 중량%, 보다 바람직하게는 1 내지 4 중량%, 보다 바람직하게는 1 내지 3.5 중량%, 특히 1.5 내지 3.0 중량%의 범위이다. 등장화제가 글리세롤인 경우 가장 바람직한 양은 에멀젼의 총 중량을 기준으로 2.0 내지 3.0 중량%이다.
바람직하게, 에멀젼은 180 내지 300 mOsmol/L, 특히 190 내지 280 mOsmol/L 특별히 200 내지 250 mOsmol/L 범위의 삼투압몰농도를 갖는다.
본 발명의 수성 수중유 에멀젼은 20℃ 및 1 bar에서 결정 시, pH 4 내지 pH 10 범위의 pH 값을 가질 수 있다. 바람직하게, 에멀젼의 pH는 pH 6 내지 pH 9, 예컨대 pH 6.1 내지 약 pH 8.9, 또는 pH 6.2 내지 pH 8.8, 또는 pH 6.3 내지 pH 8.7, 또는 pH 6.4 내지 pH 8.6, 또는 pH 6.5 내지 pH 8.5, 또는 pH 6.6 내지 pH 8.4, 또는 pH 6.7 내지 pH 8.3, 또는 pH 6.8 내지 pH 8.2, 또는 pH 6.9 내지 pH 8.1, 또는 pH 7 내지 pH 8, 또는 pH 7.1 내지 pH 7.9, 또는 pH 7.2 내지 pH 7.8, 또는 pH 7.3 내지 pH 7.7, 또는 pH 7.4 내지 pH 7.6의 범위, 예를 들어 약 pH 7, 약 pH 7.5, 및/또는 약 pH 8이다.
지질 에멀젼의 pH는 HCl 및 NaOH와 같은 통상적으로 공지된 산 또는 염기의 용액을 첨가하는 것 또는, 덜 바람직하게는, 완충액, 예컨대 포스페이트 완충액의 사용을 통해 조정될 수 있다. 바람직하게, 개시내용에 따른 에멀젼의 pH는 NaOH의 용액을 사용하여 조정된다.
본 발명의 비경구 지방 에멀젼에서 연속 상은 수성이고 분산 상은 이하에서 오일 액적으로 또한 지칭되는, 오일 상의 액적에 의해 형성된다. 이러한 오일 액적은 본원에서 기술된 바와 같은 해바라기 인지질 조성물에 의해, 특히 그 안에 함유된 포스파티딜콜린, 및 임의로 추가 음이온성 안정화제에 의해 수성 상 내에서 안정화된다. 오일 액적의 크기는 에멀젼의 정성적 및 정량적 조성 및 그의 제조에 따라 달라진다. 본원에서 에멀젼의 오일 액적은 바람직하게는 500 nm 미만, 예를 들어 130 내지 450 nm의 범위, 바람직하게는 150 내지 400 nm의 범위, 특별히 180 내지 350 nm 범위의 평균 직경을 갖는다. 여기서 제공되는 평균 직경은 ISO 13320:2009에 따라 20℃에서 희석된 수성 에멀젼의 동적 광산란에 의해 결정되는, 드 브루커(De Broucker) 평균으로 또한 지칭되는, 부피 또는 질량 모멘트 평균을 나타낸다. 본 발명의 수성 수중유 에멀젼은 전형적으로 0.05% 이하의 USP <729>에 따른 PFAT5 값을 가질 것이며, 이것은 5 ㎛ 초과의 직경을 갖는 오일 액적/지방구의 부피 가중 백분율이 0.05 중량%를 초과하지 않는다는 것을 의미한다.
원하는 목적에 따라, 본 발명에 따른 비경구 지방 에멀젼은 수성 상에 존재하는 1종 이상의 추가 첨가제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 비경구 영양을 위한 비경구 지방 에멀젼은 필수 아미노산, 예컨대 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판, 및 발린을 포함하는 아미노산 및 미네랄 염 또는 제약상 허용되는 암모늄 화합물 예컨대 카르니틴 또는 콜린 및 제약상 허용되는 염 또는 그의 유도체로부터 선택되는 1종 이상의 첨가제를 함유할 수 있다.
예를 들어, 비경구 영양을 위한 비경구 지방 에멀젼은 L-카르니틴 또는 그의 염 또는 유도체 및/또는 콜린 또는 그의 염 또는 유도체를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게, L-카르니틴은 유리 형태로 제공된다. 바람직하게, 본 개시내용에 따른 비경구 지방 에멀젼은 에멀젼의 총 부피를 기준으로, 리터당 500 내지 1500 mg의 농도로, 바람직하게는 리터당 600 내지 1000 mg의 농도로 L-카르니틴을 포함한다.
예를 들어, 비경구 영양을 위한 비경구 지방 에멀젼은 콜린을 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게, 콜린은 시티딘 5'-디포스포콜린 나트륨, 염화콜린 또는 알파-글리세릴 포스포릴 콜린 (GPC)의 형태로 제공된다. GPC는 임의의 기원을 가질 수 있지만 바람직하게는 해바라기 공급원으로부터 수득된다. 바람직하게, 비경구 지방 에멀젼은 에멀젼의 총 부피를 기준으로 리터당 1 내지 2 g의 농도로, 바람직하게는 리터당 1.1 내지 1.7 g의 농도로 콜린을 포함할 수 있다.
예를 들어, 비경구 영양을 위한 비경구 지방 에멀젼은 L- 카르니틴 또는 그의 염 또는 유도체 및 콜린 또는 그의 염 또는 유도체를 모두 포함할 수 있다.
본 발명의 비경구 지방 에멀젼은 상기 배경기술에 인용된 참고문헌, 예를 들어, 문헌 (Hippalgaonkar et al., AAPS Pharm Sci Tech 2010, 11(4), 1526-1540) 및 그 안에 인용된 참고문헌에 기술된 바와 같이 일반적으로 공지된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
일반적으로, 오일 상은 인지질 조성물 및 임의적인 음이온성 안정화제 화합물의 존재 하에 수성 상 중에 유화된다. 유화는 첫 번째 예비-유화 단계를 포함하며, 여기서 조 에멀젼이 수득되고, 이어서 이것에 조 에멀젼의 오일 액적의 액적 크기를 비경구 투여에 적합한 액적 크기로 줄이기 위해 균질화 단계를 적용하는 것인 전형적으로 두 단계로 수행된다. 따라서, 제조 방법은 하기 단계들:
i. 수성 상 및 오일 상을 제공하는 단계;
ii. - 본원에서 정의된 바와 같은, 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 미만, 특히 0.08 중량% 이하 또는 0.05 중량% 이하 및 특별히 0.02 중량% 이하의 클로로겐산을 함유하는 해바라기 인지질 조성물, 및 본원에서 정의된 바와 같은 적어도 1종의 음이온성 인지질 화합물을 포함하는 적어도 1종의 음이온성 안정화제 및 임의로 추가 음이온성 안정화제 화합물의 존재 하에, 또는
- 본 발명의 제3 측면의 해바라기 인지질 조성물의 존재 하에
오일 상을 수성 상 중에 유화시키는 단계;
iii. 단계 ii.에서 수득된 에멀젼을 비경구 투여에 적합한 액적 크기로 균질화하는 단계
를 포함한다.
물론, 단계 ii.에서 사용된 해바라기 인지질 조성물은 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로, 0.1 중량% 미만, 특히 0.08 중량% 이하, 또는 0.05 중량% 이하, 특별히 0.02 중량% 이하의 클로로겐산의 함량을 갖는다.
전형적으로 수용성 구성성분은 수성 상 중에 용해되고 약물 물질을 포함하는 유용성 구성성분은 오일 상의 트리글리세리드 조성물에 각각 용해된다. 예를 들어, 콜린 공급원, 아미노산 또는 카르니틴 공급원은, 존재하는 경우, 수성 상 중에 용해될 것이다. 해바라기 인지질 조성물은 오일 상 중에 용해될 수 있거나 또는 수성 상 중에 분산될 수 있다. 마찬가지로, 음이온성 안정화제는 오일 상 또는 수성 상 중에 분산될 수 있다. 실시양태의 바람직한 군에서 해바라기 인지질 조성물 및 임의적인 음이온성 안정화제는 유화 단계 전에 수성 상 중에 분산된다.
조합물이 상기 기술된 바와 같이 예비형성된 혼합물로서 사용되는 경우 수득된 에멀젼의 안정성 및 또한 방법의 재현성에 유익하다. 이어서 예비형성된 혼합물은 수성 상 중에 분산되거나 또는 오일 상 중에 용해된다. 그러나, 오일 상 또는 수성 상에 해바라기 인지질 조성물 및 음이온성 안정화제를 별도로 분산/용해시키는 것이 가능하다.
단계 ii.를 수행하기 전에, 두 상을 모두 적절하게 가열하고 임의로 교반하여 구성성분을 분산 또는 용해시킬 수 있다. 가열을 위한 온도는 전형적으로 30 내지 80℃의 범위일 것이다.
단계 ii.에서 오일-상을 이어서 일반적으로 수성 상에 도입하고, 예를 들어 고-전단 혼합기를 사용하여 교반하여, 균일하게 분산된 조 또는 예비-에멀젼을 형성한다. 20 ㎛보다 작은 액적 크기를 갖는 예비-에멀젼은 일반적으로 단봉형이고 물리적으로 안정적인 미세 에멀젼을 생성한다. 바람직하게, 단계 ii.를 승온에서, 예를 들어 40 내지 80℃의 범위에서 수행한다. 바람직하게, 오일 상 및 수성 상을 바람직하게는 40 내지 80℃ 범위의 원하는 온도로 예열한 다음 가열된 오일 상 및 가열된 수성 상을 유화를 위해 혼합한다.
이어서, 예비-에멀젼을 예를 들어 미세유동화기 또는 고압 균질화기를 사용하여 균질화하여, 액적 크기를 더욱 감소시키고 비경구 투여에 적합한 입자 크기를 갖는 미세 에멀젼을 형성한다.
방법의 단계 iii.를 수행하는데 요구되는, 필요한 압력, 작동 온도, 균질화 사이클의 수는 본원에 개시된 실시예를 기반으로 한 과정에 의해 밝혀질 수 있다. 마찬가지로, 오일 상 및 수성 상의 유형, 조성 및 농도와 같은 다른 파라미터도 고- 균질화 동안 평균 액적 크기에 영향을 미칠 수 있고 상기 파라미터는 공지된 방식으로 그에 따라 조정될 것이다. 압력 균질화가 단계 iii.에 사용되는 경우 압력은 넓은 범위에 걸쳐 달라질 수 있다. 일반적으로, 100 내지 1300 bar의 범위, 특히 200 내지 1200 bar의 범위, 특별히 300 내지 110 bar, 또는 400 내지 1000 bar의 범위일 것이다.
바람직하게, 단계 iii.는 승온에서, 예를 들어 30 내지 80℃의 범위에서 수행된다.
필요한 경우, 단계 iii.에서 수득된 균질화된 비경구 지방 에멀젼의 pH를 상기 기술된 원하는 값으로 조정할 수 있다. 그러나, 단계 ii.를 수행하기 전에 또는 단계 ii.와 iii. 사이에 pH를 조정하는 것이 또한 가능하다. 단계 ii.와 iii. 사이에 그리고 단계 iii. 후에 pH를 조정하는 것이 또한 가능하다. 유화 및 균질화를 각각 용이하게 하기 위해 단계 ii. 전에 및/또는 단계 iii. 전에 pH를 적어도 pH 6, 특히 적어도 pH 7의 값으로, 예를 들어 pH 7 내지 9로 조정하면 유익한 것으로 밝혀졌다. 유화, 균질화 또는 멸균화 동안 에멀젼의 pH가 감소할 수 있기 때문에, pH를 최종 에멀젼의 원하는 pH보다 약간 높은 pH로 조정할 수 있다는 점에 또한 유의해야 한다.
전체 공정 (여과/조 및 미세 에멀젼 제조)은 가능할 때마다 그리고 특히 지질 에멀젼의 부형제 및 특정 성분이 산화에 민감한 경우에 일반적으로 질소 분위기 하에 수행된다.
단계 iii.에서 수득된 균질화된 비경구 지방 에멀젼은 일반적으로 멸균화 단계를 거칠 것이다. 멸균화는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들어 열에 의해 또는 무균 여과에 의해 수행될 수 있다.
비경구 지방 에멀젼의 멸균화는 바람직하게는 오토클레이빙(autoclaving)으로 또한 지칭되는, 말단 열 멸균화에 의해 수행된다. 열 멸균화는 일반적으로 최종 제품의 멸균성을 더 크게 보장한다. 또한 놀랍게도 오토클레이빙은 상 분리 또는 액적 성장에 대하여 비경구 지방 에멀젼의 향상된 안정성을 제공한다는 것이 밝혀졌다. 그러나, 에멀젼의 성분들이 열 불안정한 경우, 멸균 여과를 사용할 수 있다. 여과에 의한 멸균화는 에멀젼 액적 크기가 200 nm 미만이어야 한다.
대안적으로, 무균 처리가 이용될 수 있다. 그러나, 이러한 공정은 상대적으로 장비 및 노동 집약적이며 규제 제출 동안 추가적인 공정 검증 데이터 및 정당화가 필요하다.
실시양태의 매우 바람직한 군에서, 발명에 따른 비경구 지방 에멀젼을 제조하는 방법은 하기 단계들:
a. 교반 하에 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도로 오일 상 및 수성 상을 개별적으로 가열하는 단계;
b. 안정화제가 있거나 또는 없이 해바라기 인지질 조성물을 수성 상 중에 분산시키는 단계;
c. 교반 하에 오일 상을 수성 상으로 이동시켜 예비-에멀젼을 제조하는 단계;
d. 압력 하에 약 40℃ 내지 80℃의 온도에서 예비-에멀젼을 균질화하는 단계;
e. 필요한 부피 및 농도를 조정하기 위해 임의로 물을 첨가하는 단계;
f. 약 4 내지 10, 특히 6 내지 9 또는 7 내지 9의 범위로 pH를 조정하는 단계; 및
g. 오토클레이빙 및 또는 멸균 여과를 통해, 임의로 지질 에멀젼을 멸균시키는 단계
를 포함한다.
일반적으로, 적어도 단계 a. 내지 d. 및 임의로 또한 단계 e., f. 및 g.는 임의의 산화 반응을 피하기 위해 불활성 기체, 예컨대 N2의 존재 하에 수행될 것이다. 통상의 기술자는 단계 b., c., d., e. 및 g.가 이 순서로 수행되고, 단계 f.가 공정의 임의의 단계에서 수행될 수 있지만 단계 a. 후에 그리고 단계 g. 전에 수행될 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 단계 a.는 단계 b. 전에 또는 이와 병행하여 수행될 수 있지만 어떤 경우에는 단계 c. 전에 수행될 수도 있다. 단계 f.는 단계 c.와 d. 사이에 및/또는 단계 d. 또는 e. 후에 또는 단계 b.와 c. 사이에 및/또는 단계 d. 또는 e. 후에 수행될 수 있다.
이어서 단계 iii., d., e., f. 또는 g.에서 수득된 본 발명의 비경구 지방 에멀젼은 적합한 용기로 패키징된다. 산소에 투과성이고/거나 유용성 가소제를 함유하는 플라스틱 용기는 일반적으로 피한다.
예를 들어, 본 발명의 비경구 지방 에멀젼은 제약 요건을 충족시키는, 적합한 고무 마개 및 알루미늄 클로저 또는 피기백이 있는 유리 병에 패키징된다.
본 발명의 비경구 지방 에멀젼은 또한 영양 유동식의 비경구 투여를 위한 다중-챔버 용기의 챔버 중 하나에 패키징될 수 있다. 예를 들어, 용기는 다수의 구획 또는 챔버를 갖는 백의 형태일 수 있다. 용기, 예컨대 백은 적어도 2개의 챔버를 포함하지만, 3개, 4개, 또는 5개의 챔버, 그리고 한 바람직한 실시양태에서는 2개 또는 3개의 챔버를 또한 포함할 수 있다. 소프트 백을 포함한 적합한 용기는 일반적으로 멸균, 비-발열성, 일회용, 및/또는 바로 사용가능한 것이다. 다중-챔버 용기는 소아 및/또는 신생아 비경구 영양 제품을 보관하는데 특히 유용하며 일반적으로 제1 챔버에 본원에 개시된 바와 같은 비경구 지방 에멀젼을, 제2 챔버에 아미노산 제제를, 그리고 용기의 제3 챔버에 탄수화물 제제를 제공한다.
다중- 챔버 용기, 예컨대 3- 챔버 백은 수직 챔버를 포함할 수 있다. 적합한 다중-챔버 용기는 미국 특허 공개 번호 2007/0092579에 개시되어 있다. 예를 들어, 다중-챔버 용기는 2개 또는 3개의 인접한 챔버 또는 구획을 포함하는 백으로서 구성될 수 있다. 원하는 경우, 부서지기 쉬운 장벽 또는 개방가능 밀봉부 (예를 들어, 박리 밀봉부 또는 부서지기 쉬운 밀봉부)를 사용하여 다중- 챔버 용기의 챔버를 분리한다. 다중-챔버 용기는 비경구 지방 에멀젼, 탄수화물 제제 및 아미노산 제제를 수용하기 위한 3개의 챔버를 또한 포함할 수 있고, 예를 들어, 비타민 제제 및/또는 미량 원소 제제를 함유하는 적어도 하나, 특정 실시양태에서는 2개 또는 3개의 더 작은 챔버를 추가로 포함한다. 한 구체적 실시양태에서, 발명의 다중- 챔버 용기는 발명에 따른 비경구 지방 에멀젼을 함유하는 제1 챔버, 아미노산 제제를 함유하는 제2 챔버, 탄수화물 제제를 함유하는 제3 챔버, 비타민 제제를 함유하는 제4 챔버 및 미량 원소 제제를 함유하는 제5 챔버를 갖는다.
상기 다중-챔버 용기의 개방가능 밀봉부는 제제가 개별적으로 저장되고 투여 직전에 혼합/재구성될 수 있게 하여 연장된 조정 기간 동안 혼합물로서 저장되어서는 안 되는 제제의 단일 용기에서의 저장을 허용한다. 밀봉부를 개방하면 챔버 사이의 소통 및 각각의 챔버의 내용물의 혼합을 가능하게 한다. 다중-챔버 용기의 외부 밀봉부는 챔버 사이의 더 약한 박리 밀봉부 또는 부서지기 쉬운 밀봉부를 개방하기 위해 공급되는 유체 압력 하에 개방되지 않는 강한 밀봉부이다. 일부 실시양태에서, 다중-챔버 용기의 개방가능 밀봉부는 다중-챔버 용기의 선택된 챔버만의 혼합 또는 재구성, 예를 들어, 비경구 지방 에멀젼과 비타민 챔버 및 아미노산 챔버의 혼합을 허용하도록 원하는 경우, 그렇게 설계될 수 있다.
다중-챔버 용기에는 구성 유체가 원하는 순서로 혼합되도록, 박리 밀봉부를 개방하는 원하는 순서를 설명하는 지침이 제공될 수 있다. 2개 이상의 박리 밀봉부의 개봉 강도는 원하는 순서로 밀봉부의 개방을 촉진하도록 달라질 수 있다. 예를 들어, 첫 번째로 개방될 박리 밀봉부의 개봉 강도는 두 번째로 개방될 박리 밀봉부를 개방하는데 필요한 개봉 강도의 1/3 내지 1/2일 수 있다.
약어:
% b.w. 중량%
DMPG-Na 디미리스토일 포스파티딜글리세롤, 나트륨 염
DOPS-Na 디올레오일-글리세로-3-포스포세린, 나트륨 염
LPC 리소포스파티딜콜린
m 개월
n.d. 결정되지 않음
n.l.t. 이상
n.m.t 이하
PC 포스파티딜콜린
PdI 다분산 지수
PE 포스파티딜에탄올아민
PG 포스파티딜글리세롤
RT 실온, 즉 22℃
w 주
품질/안정성의 분석 및 평가:
pH 값은 유리 pH 전극이 장착된 보정된 휴대형 pH 미터 (포르타메스(Portamess)® 911 pH, 크닉 게엠베하(Knick GmbH), 독일 베를린 소재)를 사용하여 결정되었다.
에멀젼의 평균 입자 크기는 제타사이저나노(ZetasizerNano)-ZS90 (말번 인스트루먼츠(Malvern Instruments), 영국 말번 소재) 상에서 동적 광산란 기술에 의해 결정되었다. 에멀젼은 측정을 위해 적절한 농도로 주사용 증류수로 희석되었다. 측정은 20℃에서 수행되었다. 강도-가중 평균 액적 직경이 보고되었다.
산가는 유럽 약전 방법에 따라 결정되었다. 보고된 모든 값은 mg KOH/g로서 제공된다.
해바라기 인지질 조성물의 조성은 예를 들어 문헌 (van Hoogevest, P. and Wendel, A., "The use of natural and synthetic phospholipids as pharmaceutical excipients." European journal of lipid science and technology 116(9) (2014): 1088-1107)에 기술된 바와 같이 표준 HPLC 프로토콜에 의해 평가되었다.
육안 검사를 위해, 에멀젼을 50 mL 유리 바이알로 옮기고 적합한 광원 하에 유리 지방 액적에 대해 육안으로 검사하였다.
안정성 시험을 위해, 바이알을 약 20-25℃에서 어두운 곳에서 보관하고 정의된 시점에 분석하였다. 가속화 보관 조건 시험을 위해, 바이알을 빛의 배제 하에 45℃에서 가열 오븐 (메머트(Memmert), 독일 슈바바흐 소재)에서 보관하고 6주 및 3개월 후에 분석하였다.
사용된 화학물질의 특성/품질
인지질 조성물 P1: 해바라기 렉시틴의 정제된 분획. 정제된 분획은 n.l.t. 96% b.w. PC, n.m.t. 2% b.w. LPC, <0.1% b.w. PE, <0.1% b.w. N-아실-포스파티딜에탄올아민, <0.05% b.w. 유리 지방산 및 n.m.t. 1.7% b.w. 트리글리세리드를 함유하였다. 산가는 0.1-0.3이었고, 아이오딘가는 96-108이었고, 이는 해바라기 인지질 (약 9% 팔미트산, 약 3% b.w. 스테아르산, 약 16% b.w. 올레산, 및 약 70% b.w. 리놀레산)에 전형적인 지방산 스펙트럼을 나타냈다. 클로로겐산 함량은 0.03% b.w. 미만이었다.
인지질 조성물 P2: 해바라기 렉시틴의 정제된 분획. 정제된 분획은 64% b.w. PC, 1.9% b.w. LPC, 6.9% b.w. PE 및 0.3% b.w. 트리글리세리드를 함유하였다. 산가는 18이었고, 이는 해바라기 인지질 (약 9% b.w. 팔미트산, 약 3% b.w. 스테아르산, 약 16% b.w. 올레산, 및 약 70% b.w. 리놀레산)에 전형적인 지방산 스펙트럼을 나타냈다. 클로로겐산 함량은 1.3% b.w.이었다.
인지질 조성물 P3: 해바라기 렉시틴의 정제된 분획. 정제된 분획은 71% b.w. PC, 2.0% b.w. LPC, 0.9% b.w. PG 및 7.7% b.w. PE를 함유하였다. 산가는 11이었고, 이는 해바라기 인지질 (약 9% b.w. 팔미트산, 약 3% b.w. 스테아르산, 약 16% b.w. 올레산, 및 약 70% b.w. 리놀레산)에 전형적인 지방산 스펙트럼을 나타냈다. 클로로겐산 함량은 0.06% b.w.이었다.
인지질 조성물 P3을 다음과 같이 제조하였다: 0.64% b.w.의 클로로겐산 함량을 갖는 탈유 해바라기 렉시틴을 대략 20% b.w.의 물 함량을 갖는 아세톤으로 5회 추출하였다. 잔류물을 진공 하에 건조시켰다. 이어서 건조된 잔류물을 에탄올 (96%)로 추출하고 여과하였다. 추출을 2회 반복하였다. 여액을 합하고 진공 하에 증발 건조시켜, 13% (탈유 렉시틴에 대해)의 인지질 조성물 P3을 수득하였다.
인지질 조성물 P4: 인지질 조성물 P1과 유사한 전체 조성을 갖지만 1.1% b.w.의 클로로겐산 함량을 갖는 해바라기 렉시틴의 정제된 분획.
인지질 조성물 P5: 중량비 20 : 1의 인지질 조성물 P1 및 DMPG-Na의 혼합물 (PC : DMPG-Na의 비 = 19.6 : 1)
인지질 조성물 P1 (50 g) 및 DMPG-Na (2.5 g)를 50℃에서 클로로포름/메탄올/물의 혼합물 중에 용해시켜 인지질 조성물 P5를 제조하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고 생성된 왁스성 고체를 진공 하에 30℃에서 추가 건조시켰다.
인지질 조성물 P6: 중량비 15.4 : 1의 인지질 조성물 P1 및 DMPG-Na의 혼합물 (PC : DMPG-Na의 비 = 15.1 : 1)
인지질 조성물 P1 (20 g) 및 DMPG-Na (1.3 g)를 50℃에서 클로로포름/메탄올/물의 혼합물 중에 용해시켜 인지질 조성물 P6을 제조하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고 생성된 왁스성 고체를 진공 하에 25℃에서 추가 건조시켰다.
인지질 조성물 P7: 중량비 60.6 : 1의 인지질 조성물 P1 및 DMPG-Na의 혼합물 (PC : DMPG-Na의 비 = 59.4 : 1)
인지질 조성물 P1 (20 g) 및 DMPG-Na (0.33 g)를 50℃에서 클로로포름/메탄올/물의 혼합물 중에 용해시켜 인지질 조성물 P7을 제조하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고 생성된 왁스성 고체를 진공 하에 25℃에서 추가 건조시켰다.
인지질 조성물 P8: 중량비 20 : 1의 인지질 조성물 P1 및 DMPG-Na의 혼합물 (PC : DOPS-Na의 비 = 19.6 : 1)
인지질 조성물 P1 (20 g) 및 DOPS-Na (1.0 g)를 50℃에서 클로로포름/메탄올/물의 혼합물 중에 용해시켜 인지질 조성물 P8을 제조하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고 생성된 왁스성 고체를 진공 하에 25℃에서 추가 건조시켰다.
상용 제품 (리포이드 게엠베하(LIPOID GmbH), 독일 루트비히스하펜 소재)으로서 DMPG-Na (디미리스토일 포스파티딜글리세롤, 나트륨 염)를 사용하였다. 이는 ≥98%의 크로마토그래피 순도를 가졌다. 미리스트산의 양은 DMPG-Na의 지방산의 총량을 기준으로 ≥98.0% b.w.였다.
상용 제품 (LIPOID GmbH, 독일 루트비히스하펜 소재)으로서 DOPS-Na (디올레오일-글리세로-3-포스포세린, 나트륨 염)를 사용하였다. 이는 ≥90%의 크로마토그래피 순도를 가졌다. 올레산의 순도는 DOPS-Na의 지방산의 총량을 기준으로 ≥98.0%였다.
사용된 글리세롤, 수산화나트륨, 대두 오일 및 MCT 오일 (중쇄 트리글리세리드) 품질은 유럽 약전 요건을 충족하였다. 리신 디히드로클로라이드 (≥98%) 및 글리신 (≥99%)은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)의 것이었다.
실험 조건/장비
모든 실험에 있어서, 5.0 μS/cm의 최대 전도도를 갖는 주사용 증류수 (유럽 약전)를 사용하였다.
하기 실험에서, 울트라-투락스(Ultra-Turrax) T 50 (이카아 라보아테크닉(IKA Labortechnik), 독일 슈타우펜 소재)을 고전단 혼합에 사용하였다.
미세유동화기 110 T (마이크로플루이딕스(Microfluidics)™, 미국)를 사용하여 고압 균질화를 수행하였다.
비경구 지방 에멀젼을 하기 실시예에서 유리 바이알에서 제조하고 오토클레이빙하였다. 충전은 가수분해 등급 1의 유리 바이알 (20 mL)에서 질소 하에 수행하였다. 유리 바이알을 브로모부틸 고무 마개로 닫고, 클림핑하고, 빠른 냉각 기능이 구비된 스팀 오토클레이브 (신텍 게엠베하(Systec GmbH), 독일 린덴 소재)에서 오토클레이빙하였다. 유지 시간은 121℃에서 15 분이었다.
제조 실시예:
하기 제조 실시예에서 글리세롤을 등장화제로서 2.25 중량%의 양으로 사용하였다. 각 실시예에서, 배치 크기가 500 g이 되도록 물의 양을 선택하였다.
실시예 1 (본 발명에 따르지 않음)
글리세롤 및 주사용 증류수를 혼합하였다. 인지질 조성물 P1 (6.0 g)을 첨가하고 인지질이 완전히 분산될 때까지 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 정제된 대두 오일 (100 g)을 별도로 60℃로 가열하였다. 수성 상을 고-전단 혼합기로 10.000 rpm에서 혼합하였다. 가열된 오일 상을 천천히 첨가하면서 혼합을 계속하였다. 물 중 수산화나트륨 용액 (0.5M)을 첨가하여 pH를 8.5로 조정하였다. 이어서, 생성된 예비-에멀젼을 800 bar의 압력에서 5회 통과로 고압 균질화기를 사용하여 균질화하였다. 균질화 동안 온도를 50℃ 내지 70℃에서 유지하였다. 5번째 통과 전에, pH를 다시 8.5로 조정하였다. 균질화 후, 에멀젼을 30℃ 미만으로 냉각시키고, 유리 바이알에 채우고 오토클레이빙하였다.
분석 데이터:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.4
평균 입자 크기 (PdI): 229 nm (0.046)
안정성: RT에서 3 개월 보관 후 보이는 유리 지방
실시예 2
글리세롤 및 주사용 증류수를 혼합하였다. 인지질 조성물 P1 (6.0 g) 및 DMPG-Na (0.30 g)를 첨가하고 인지질이 완전히 분산될 때까지 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 정제된 대두 오일 (100 g)을 별도로 60℃로 가열하였다. 수성 상을 고-전단 혼합기로 10.000 rpm에서 혼합하였다. 가열된 오일 상을 천천히 첨가하면서 혼합을 계속하였다. 물 중 수산화나트륨 용액 (0.5M)을 첨가하여 pH를 7.5로 조정하였다. 이어서, 생성된 예비-에멀젼을 800 bar의 압력에서 5회 통과로 고압 균질화기를 사용하여 균질화하였다. 균질화 동안 온도를 50℃ 내지 70℃에서 유지하였다. 5번째 통과 전에, pH를 다시 7.5로 조정하였다. 균질화 후, 에멀젼을 30℃ 미만으로 냉각시키고, 유리 바이알에 채우고 오토클레이빙하였다.
분석 데이터:
균질한, 백색 액체
pH 값: 6.8
평균 입자 크기 (PdI): 220 nm (0.099)
안정성: 45℃에서 3 m:
균질한, 백색 액체
pH 값: 6.5
평균 입자 크기: 234 nm
실온에서 6 m:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.7
평균 입자 크기: 234 nm
실온에서 18 m:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.6
평균 입자 크기: 238 nm
실시예 3
글리세롤 및 주사용 증류수를 혼합하였다. 인지질 조성물 P5 (6.0 g)를 첨가하고 인지질이 완전히 분산될 때까지 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 정제된 대두 오일 (100 g)을 별도로 60℃로 가열하였다. 수성 상을 고-전단 혼합기로 10.000 rpm에서 혼합하였다. 가열된 오일 상을 천천히 첨가하면서 혼합을 계속하였다. 물 중 수산화나트륨 용액 (0.5M)을 첨가하여 pH를 8.3으로 조정하였다. 이어서, 생성된 예비-에멀젼을 800 bar의 압력에서 5회 통과로 고압 균질화기를 사용하여 균질화하였다. 균질화 동안 온도를 50℃ 내지 70℃에서 유지하였다. 5번째 통과 전에, pH를 다시 8.5로 조정하였다. 균질화 후, 에멀젼을 30℃ 미만으로 냉각시키고, 유리 바이알에 채우고 오토클레이빙하였다.
분석 데이터:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.7
평균 입자 크기 (PdI): 245 nm (0.070)
안정성: 45℃에서 6 w:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.9
평균 입자 크기: 239 nm
45℃에서 3 m:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.9
평균 입자 크기: 241 nm
실온에서 12 m:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.9
평균 입자 크기: 241 nm
실시예 4
실시예 4는 인지질 조성물 P1 (6.0 g) 대신 인지질 조성물 P3 (6.0 g)을 사용하여 실시예 1의 프로토콜에 따라 수행하였다.
분석 데이터:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.7
평균 입자 크기 (PdI): 242 nm (0.095)
안정성: 45℃에서 3 m:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.6
평균 입자 크기: 250 nm
실온에서 12 m:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.6
평균 입자 크기: 260 nm
실시예 5 (본 발명에 따르지 않음)
실시예 5는 인지질 조성물 P1 (6.0 g) 대신 인지질 조성물 P2 (6.0 g)를 사용하여 실시예 1의 프로토콜에 따라 수행하였다. 첫 번째 pH 조정 후, 예비-에멀젼은 녹색으로 변했다. 오토클레이빙 후, 녹색 색상을 흐려졌고 에멀젼은 회백색 색상을 가졌다.
분석 데이터:
균질한, 회백색 액체
pH 값: 7.6
평균 입자 크기 (PdI): 253 nm (0.094)
안정성: 45℃에서 6 w:
표면에 작은 오일 액적이 있는 회백색 액체
pH 값: 7.0
평균 입자 크기: 239 nm
45℃에서 3 m:
표면에 유리 지방이 있는 회백색 액체
pH 값: 6.9
평균 입자 크기: n.d.
실온에서 12 m:
표면에 작은 오일 액적이 있는 회백색 액체
pH 값: 7.2
평균 입자 크기: 237 nm
실시예 6 (본 발명에 따르지 않음)
실시예 6은 정제된 대두 오일 (100 g) 대신 정제된 대두 오일 (50 g) 및 정제된 중쇄 트리글리세리드 (50 g)의 혼합물을 사용하여 실시예 1의 프로토콜에 따라 수행하였다.
분석 데이터:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.5
평균 입자 크기 (PdI): 270 nm (0.023)
안정성: 45℃에서 3 m:
표면에 작은 오일 액적이 있는 백색 액체
pH 값: 6.9
평균 입자 크기: 259 nm
실온에서 12 m:
표면에 작은 오일 액적이 있는 백색 액체
pH 값: 7.9
평균 입자 크기: 276 nm
실시예 7
글리세롤 및 주사용 증류수를 혼합하였다. 인지질 조성물 P1 (6.0 g) 및 DMPG-Na (0.30 g)를 첨가하고 인지질이 완전히 분산될 때까지 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 정제된 대두 오일 (50 g) 및 정제된 중쇄 트리글리세리드 (50 g)의 혼합물을 별도로 60℃로 가열하였다. 수성 상을 고-전단 혼합기로 10.000 rpm에서 혼합하였다. 가열된 오일 상을 천천히 첨가하면서 혼합을 계속하였다. 물 중 수산화나트륨 용액 (0.5M)을 첨가하여 pH를 8.5로 조정하였다. 이어서, 생성된 예비-에멀젼을 800 bar의 압력에서 5회 통과로 고압 균질화기를 사용하여 균질화하였다. 균질화 동안 온도를 50℃ 내지 70℃에서 유지하였다. 5번째 통과 전에, pH를 다시 8.5로 조정하였다. 균질화 후, 에멀젼을 30℃ 미만으로 냉각시키고, 유리 바이알에 채우고 오토클레이빙하였다.
분석 데이터:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.8
평균 입자 크기 (PdI): 227 nm (0.065)
실시예 8
실시예 8은 정제된 대두 오일 (100 g) 대신 정제된 대두 오일 (50 g) 및 정제된 중쇄 트리글리세리드 (50 g)의 혼합물을 사용하여 실시예 3의 프로토콜에 따라 수행하였다. 실시예 3에서와 같이 20 : 1의 중량비의 인지질 조성물 P1 및 DMPG-Na의 균질한 혼합물을 사용하였다 (P1 대신 P5 6 g).
분석 데이터:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.5
평균 입자 크기 (PdI): 232 nm (0.026)
안정성: 45℃에서 3 m:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.2
평균 입자 크기: 212 nm
실시예 9
실시예 9는 정제된 대두 오일 (100 g) 대신 정제된 대두 오일 (50 g) 및 정제된 중쇄 트리글리세리드 (50 g)의 혼합물을 사용하고 인지질 조성물 P1 대신 인지질 조성물 P3을 사용하여 실시예 1의 프로토콜에 따라 수행하였다.
분석 데이터:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.8
평균 입자 크기 (PdI): 240 nm (0.002)
안정성: 45℃에서 3 m:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.1
평균 입자 크기: 224 nm
실시예 10 (본 발명에 따르지 않음)
글리세롤 및 주사용 증류수를 혼합하였다. 인지질 조성물 P2 (6.0 g)를 첨가하고 인지질이 완전히 분산될 때까지 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 정제된 대두 오일 (50 g) 및 정제된 중쇄 트리글리세리드 (50 g)의 혼합물을 별도로 60℃로 가열하였다. 수성 상을 고-전단 혼합기로 10.000 rpm에서 혼합하였다. 가열된 오일 상을 천천히 첨가하면서 혼합을 계속하였다. 물 중 수산화나트륨 용액 (0.5M)을 첨가하여 pH를 8.5로 조정하였다. pH 조정 후, 예비-에멀젼은 녹색으로 변했다. 이어서 예비-에멀젼을 800 bar의 압력에서 5회 통과로 고압 균질화기를 사용하여 균질화하였다. 균질화 동안 온도를 50℃ 내지 70℃에서 유지하였다. 5번째 통과 전에, pH를 다시 8.5로 조정하였다. 균질화 후, 에멀젼을 30℃ 미만으로 냉각시키고, 유리 바이알에 채우고 오토클레이빙하였다. 오토클레이빙 후, 녹색 색상을 흐려졌고 에멀젼은 회백색 내지 회색빛 색상을 가졌다.
분석 데이터:
균질한, 회백색 액체
pH 값: 7.6
평균 입자 크기 (PdI): 243 nm (0.005)
안정성: 45℃에서 3 m:
균질한, 회색빛 액체
pH 값: 7.0
평균 입자 크기: 230 nm
실온에서 12 m:
표면에 작은 오일 액적이 있는 회색빛 액체
pH 값: 7.7
평균 입자 크기: 265 nm
실시예 11
글리세롤 및 주사용 증류수를 혼합하였다. 인지질 조성물 P1 (6.0 g) 및 DMPG-Na (0.30 g)를 첨가하고 인지질이 완전히 분산될 때까지 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 정제된 대두 오일 (100 g)을 별도로 60℃로 가열하였다. 글리신 (0.05 g) 및 리신 디히드로클로라이드 (0.05 g)를 수상에 첨가하고, 아미노산이 용해될 때까지 (약 2 분) 교반을 계속하였다. 수성 상을 고-전단 혼합기로 10.000 rpm에서 혼합하였다. 가열된 오일 상을 천천히 첨가하면서 혼합을 계속하였다. 물 중 수산화나트륨 용액 (0.5M)을 첨가하여 pH를 7.5로 조정하였다. 이어서, 생성된 예비-에멀젼을 800 bar의 압력에서 5회 통과로 고압 균질화기를 사용하여 균질화하였다. 균질화 동안 온도를 50℃ 내지 70℃에서 유지하였다. 5번째 통과 전에, pH를 8.5로 조정하였다. 균질화 후, 에멀젼을 30℃ 미만으로 냉각시키고, 유리 바이알에 채우고 오토클레이빙하였다.
분석 데이터:
균질한, 백색 액체
pH 값: 8.6
평균 입자 크기 (PdI): 245 nm (0.100)
안정성: 45℃에서 3 m:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.9
평균 입자 크기: 240 nm
실온에서 12 m:
균질한, 백색 액체
pH 값: 8.4
평균 입자 크기: 262 nm
실시예 12 (본 발명에 따르지 않음)
글리세롤 및 주사용 증류수를 혼합하였다. 인지질 조성물 P4 (6.0 g) 및 DMPG-Na (0.30 g)를 첨가하고 인지질이 완전히 분산될 때까지 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 정제된 대두 오일 (100 g)을 별도로 60℃로 가열하였다. 글리신 (0.05 g) 및 리신 디히드로클로라이드 (0.05 g)를 수상에 첨가하고, 아미노산이 용해될 때까지 (약 2 분) 교반을 계속하였다. 수성 상을 고-전단 혼합기로 10.000 rpm에서 혼합하였다. 가열된 오일 상을 천천히 첨가하면서 혼합을 계속하였다. 물 중 수산화나트륨 용액 (0.5M)을 첨가하여 pH를 7.7로 조정하였다. pH 조정 후, 예비-에멀젼은 녹색으로 변했다. 이어서, 생성된 예비-에멀젼을 800 bar의 압력에서 5회 통과로 고압 균질화기를 사용하여 균질화하였다. 균질화 동안 온도를 50℃ 내지 70℃에서 유지하였다. 5번째 통과 전에, pH를 8.5로 조정하였다. 균질화 후, 에멀젼을 30℃ 미만으로 냉각시키고, 유리 바이알에 채우고 오토클레이빙하였다. 오토클레이빙 후, 녹색 색상을 흐려졌고 에멀젼은 회색빛 색상을 가졌다.
분석 데이터:
균질한, 회색빛 액체
pH 값: 8.6
평균 입자 크기 (PdI): 240 nm (0.033)
안정성: 45℃에서 3 m:
균질한, 회색빛 액체
pH 값: 7.7
평균 입자 크기: 234 nm
실온에서 12 m:
표면에 작은 오일 액적이 있는 회색빛 액체
pH 값: 8.2
평균 입자 크기: 260 nm
실시예 13
실시예 13은 정제된 대두 오일 (100 g) 대신 정제된 대두 오일 (50 g) 및 정제된 중쇄 트리글리세리드 (50 g)의 혼합물을 사용하여 실시예 11의 프로토콜에 따라 수행하였다.
분석 데이터:
균질한, 백색 액체
pH 값: 8.3
평균 입자 크기 (PdI): 226 nm (0.102)
안정성: 45℃에서 3 m:
균질한, 백색 액체
pH 값: 8.1
평균 입자 크기: 224 nm
실시예 14 (본 발명에 따르지 않음)
실시예 14는 정제된 대두 오일 (100 g) 대신 정제된 대두 오일 (50 g) 및 정제된 중쇄 트리글리세리드 (50 g)의 혼합물을 사용하여 실시예 12의 프로토콜에 따라 수행하였다. 첫 번째 pH 조정은 pH 7.7 대신 pH 7.8이었다. 첫 번째 pH 조정 후, 예비-에멀젼은 녹색으로 변했다. 오토클레이빙 후, 녹색 색상을 흐려졌고 에멀젼은 회색빛 외관을 가졌다.
분석 데이터:
균질한, 회색빛 액체
pH 값: 8.3
평균 입자 크기 (PdI): 237 nm (0.014)
안정성: 45℃에서 3 m:
균질한, 회색빛 액체
pH 값: 7.4
평균 입자 크기: 227 nm
실온에서 12 m:
표면에 작은 오일 액적이 있는 회색빛 액체
pH 값: 8.1
평균 입자 크기: 224 nm
실시예 15
실시예 15는 0.3 g의 DMPG-Na 대신 0.4 g의 DMPG-Na (에멀젼을 기준으로 0.08% b.w.)를 사용하여 실시예 2의 프로토콜에 따라 수행하였다.
분석 데이터:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.2
평균 입자 크기 (PdI): 229 nm (0.105)
안정성: 45℃에서 3 m:
균질한, 백색 액체
pH 값: 6.8
평균 입자 크기: 244 nm
실온에서 18 m:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.8
평균 입자 크기: 246 nm
실시예 16
실시예 16은 0.3 g의 DMPG-Na 대신 0.1 g의 DMPG-Na (에멀젼을 기준으로 0.02% b.w.)를 사용하여 실시예 2의 프로토콜에 따라 수행하였다.
분석 데이터:
균질한, 백색 액체
pH 값: 6.9
평균 입자 크기 (PdI): 221 nm (0.043)
안정성: 45℃에서 3 m:
균질한, 백색 액체
pH 값: 6.8
평균 입자 크기: 239 nm
실온에서 18 m:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.3
평균 입자 크기: 244 nm
실시예 17
실시예 17은 0.3 g의 DMPG-Na 대신 0.4 g의 DMPG-Na (에멀젼을 기준으로 0.08% b.w.)를 사용하여 실시예 7의 프로토콜에 따라 수행하였다.
분석 데이터:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.7
평균 입자 크기 (PdI): 200 nm (0.032)
안정성: 45℃에서 3 m:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.6
평균 입자 크기: 218 nm
실온에서 3 m:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.9
평균 입자 크기: 209 nm
실시예 18
실시예 18은 0.3 g의 DMPG-Na 대신 0.1 g의 DMPG-Na (에멀젼을 기준으로 0.02% b.w.)를 사용하여 실시예 7의 프로토콜에 따라 수행하였다.
분석 데이터:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.7
평균 입자 크기 (PdI): 209 nm (0.035)
안정성: 45℃에서 3 m:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.2
평균 입자 크기: 218 nm
실온에서 3 m:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.2
평균 입자 크기: 225 nm
실시예 19
실시예 19는 인지질 조성물 P5 대신 6.0 g의 인지질 조성물 P6을 사용하여 실시예 3의 프로토콜에 따라 수행하였다.
분석 데이터:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.8
평균 입자 크기 (PdI): 232 nm (0.042)
안정성: 45℃에서 3 m:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.7
평균 입자 크기: 246 nm
실온에서 3 m:
균질한, 백색 액체
pH 값: 8.2
평균 입자 크기: 247 nm
실시예 20
실시예 20은 인지질 조성물 P5 대신 6.0 g의 인지질 조성물 P7을 사용하여 실시예 3의 프로토콜에 따라 수행하였다.
분석 데이터:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.7
평균 입자 크기 (PdI): 222 nm (0.096)
안정성: 실온에서 3 m:
균질한, 백색 액체
pH 값: 8.0
평균 입자 크기: 245 nm
실시예 21
실시예 21은 인지질 조성물 P5 대신 6.0 g의 인지질 조성물 P6을 사용하여 실시예 8의 프로토콜에 따라 수행하였다.
분석 데이터:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.6
평균 입자 크기 (PdI): 210 nm (0.013)
안정성: 실온에서 3 m:
균질한, 백색 액체
pH 값: 8.1
평균 입자 크기: 221 nm
실시예 22
실시예 22는 인지질 조성물 P5 대신 6.0 g의 인지질 조성물 P7을 사용하여 실시예 8의 프로토콜에 따라 수행하였다.
분석 데이터:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.8
평균 입자 크기 (PdI): 206 nm (0.033)
안정성: 실온에서 3 m:
균질한, 백색 액체
pH 값: 8.2
평균 입자 크기: 219 nm
실시예 24
실시예 24는 인지질 조성물 P5 대신 6.0 g의 인지질 조성물 P8을 사용하여 실시예 3의 프로토콜에 따라 수행하였다.
분석 데이터:
균질한, 백색 액체
pH 값: 8.2
평균 입자 크기 (PdI): 212 nm (0.061)
안정성: 45℃에서 3 m:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.7
평균 입자 크기: 245 nm
실온에서 6 m:
균질한, 백색 액체
pH 값: 8.0
평균 입자 크기: 245 nm
실시예 25
실시예 25는 DMPG-Na 대신 6.0 g의 인지질 조성물 P1 및 0.3 g의 DOPS-NA를 사용하여 실시예 7의 프로토콜에 따라 수행하였다.
분석 데이터:
균질한, 백색 액체
pH 값: 8.2
평균 입자 크기 (PdI): 216 nm (0.071)
안정성: 45℃에서 3 m:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.3
평균 입자 크기: 221 nm
실시예 26
실시예 26은 인지질 조성물 P5 대신 6.0 g의 인지질 조성물 P8을 사용하여 실시예 8의 프로토콜에 따라 수행하였다.
분석 데이터:
균질한, 백색 액체
pH 값: 8.0
평균 입자 크기 (PdI): 203 nm (0.013)
안정성: 45℃에서 3 m:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.3
평균 입자 크기: 226 nm
실온에서 3 m:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.8
평균 입자 크기: 228 nm
실시예 27
실시예 27은 추가적으로 0.15 g의 올레산나트륨 (에멀젼을 기준으로 0.03% b.w.)을 사용하여 실시예 2의 프로토콜에 따라 수행하였다. 올레산나트륨을 인지질 조성물 P1 (6.0 g) 및 DMPG-Na (0.3 g)와 함께 물/글리세린 혼합물에 첨가하였다.
분석 데이터:
균질한, 백색 액체
pH 값: 8.6
평균 입자 크기 (PdI): 229 nm (0.102)
안정성: 45℃에서 6 w:
균질한, 백색 액체
pH 값: 8.0
평균 입자 크기: 240 nm
실시예 28
실시예 28은 추가적으로 0.15 g의 올레산나트륨 (에멀젼을 기준으로 0.03% b.w.)을 사용하여 실시예 7의 프로토콜에 따라 수행하였다. 올레산나트륨을 인지질 조성물 P1 (6.0 g) 및 DMPG-Na (0.3 g)와 함께 물/글리세린 혼합물에 첨가하였다.
분석 데이터:
균질한, 백색 액체
pH 값: 8.5
평균 입자 크기 (PdI): 202 nm (0.064)
안정성: 45℃에서 6 w:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.7
평균 입자 크기: 208 nm
실시예 29
실시예 29는 추가적으로 0.15 g의 올레산나트륨 (에멀젼을 기준으로 0.03% b.w.)을 사용하여 실시예 4의 프로토콜에 따라 수행하였다. 올레산나트륨을 인지질 조성물 P3 (6.0 g)과 함께 물/글리세린 혼합물에 첨가하였다.
분석 데이터:
균질한, 백색 액체
pH 값: 8.3
평균 입자 크기 (PdI): 236 nm (0.081)
안정성: 45℃에서 3 m:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.7
평균 입자 크기: 230 nm
실온에서 12 m:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.9
평균 입자 크기: 235 nm
실시예 30은 추가적으로 0.15 g의 올레산나트륨 (에멀젼을 기준으로 0.03% b.w.)을 사용하여 실시예 9의 프로토콜에 따라 수행하였다. 올레산나트륨을 인지질 조성물 P3 (6.0 g)과 함께 물/글리세린 혼합물에 첨가하였다.
분석 데이터:
균질한, 백색 액체
pH 값: 8.3
평균 입자 크기 (PdI): 215 nm (0.056)
안정성: 45℃에서 6 w:
균질한, 백색 액체
pH 값: 7.6
평균 입자 크기: 234 nm

Claims (26)

  1. 적어도 1종의 음이온성 인지질 화합물을 포함하는 적어도 1종의 음이온성 안정화제 화합물과 조합된, 포스파티딜콜린을 함유하고 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 미만의 클로로겐산을 함유하는 해바라기 인지질 조성물의, 비경구 투여를 위한 수성 수중유 에멀젼 중의 유화제로서의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 해바라기 인지질 조성물이 포스파티딜콜린에 더하여 적어도 1종의 음이온성 인지질 화합물을 함유하는 것인 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 음이온성 인지질 화합물이 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, PEG화 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티드산, 1,3-비스(sn-3'-포스파티딜)-sn-글리세롤 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  4. 제3항에 있어서, 음이온성 인지질 화합물이 포스파티딜글리세롤, 특히 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴글리세롤인 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 음이온성 인지질 화합물과 해바라기 인지질 조성물의 중량비가 0.2 : 99.8 내지 20 : 80의 범위인 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 해바라기 인지질 조성물이 포스파티딜에탄올아민을 함유하는 것인 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 해바라기 인지질 조성물이 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 45 중량%의 양의 포스파티딜콜린을 함유하는 것인 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 해바라기 인지질 조성물이, 수중유 에멀젼 중의 포스파티딜콜린의 농도가 유중수 에멀젼의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 20 중량%의 범위가 되도록 하는 양으로 사용되는 것인 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 비경구 투여를 위한 수중유 에멀젼이 비경구 영양을 위한 수중유 에멀젼인 용도.
  10. 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 45 중량%의 양의 포스파티딜콜린을 함유하고 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 미만의 클로로겐산의 함량을 갖는 해바라기 인지질 조성물과, 적어도 1종의 음이온성 인지질 화합물을 포함하는 적어도 1종의 음이온성 안정화제 화합물의 조합물.
  11. 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 45 중량%의 양의 포스파티딜콜린, 및 적어도 1종의 음이온성 인지질 화합물을 포함하는 적어도 1종의 음이온성 안정화제 화합물을 함유하고, 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 미만의 클로로겐산의 함량을 갖는 해바라기 인지질 조성물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 음이온성 인지질 화합물이 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, PEG화 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티드산, 1,3-비스(sn-3'-포스파티딜)-sn-글리세롤 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조합물 또는 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 음이온성 인지질 화합물이 포스파티딜글리세롤, 특히 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴글리세롤인 조합물 또는 조성물.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 음이온성 인지질 화합물과 포스파티딜콜린의 중량비가 0.2 : 99.8 내지 30 : 70의 범위인 조합물 또는 조성물.
  15. 하기를 함유하는, 비경구 투여, 특히 비경구 영양을 위한 수성 수중유 에멀젼:
    a) 비경구 투여, 특히 비경구 영양에 적합한 트리글리세리드 조성물을 포함하는 오일 상,
    b) 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 미만의 클로로겐산을 함유하는 해바라기 인지질 조성물과, 적어도 1종의 인지질 화합물을 포함하는 적어도 1종의 음이온성 안정화제 화합물의 조합물,
    또는 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 해바라기 인지질 조성물, 및
    c) 물.
  16. 제15항에 있어서, 오일 상이 비경구 투여에 적합한 트리글리세리드 조성물로 본질적으로 이루어진 것인 수성 수중유 에멀젼.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 음이온성 인지질 화합물이 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, PEG화 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티드산, 1,3-비스(sn-3'-포스파티딜)-sn-글리세롤 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 수성 수중유 에멀젼.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 음이온성 인지질 화합물과 포스파티딜콜린의 중량비가 0.2 : 99.8 내지 15 : 85의 범위인 수성 수중유 에멀젼.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 수성 수중유 에멀젼의 총 중량을 기준으로 5 내지 35 중량%의 오일 상,
    b) 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 미만의 클로로겐산을 함유하는 해바라기 인지질 조성물과, 적어도 1종의 음이온성 인지질 화합물의 조합물,
    또는 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 해바라기 인지질 조성물, 및
    c) 물
    을 함유하며,
    여기서 해바라기 조성물의 양은 수중유 에멀젼 중의 포스파티딜콜린의 농도가 수중유 에멀젼의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 20 중량%의 범위가 되도록 하는 것인,
    수성 수중유 에멀젼.
  20. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 100 ppm 미만의 클로로겐산을 함유하는 수성 수중유 에멀젼.
  21. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 20℃ 및 1 bar에서 결정 시, pH 4 내지 pH 10 범위의 pH 값을 갖는 수성 수중유 에멀젼.
  22. 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 비경구 투여를 위한 수성 수중유 에멀젼을 제조하는 방법이며,
    i. 수성 상 및 오일 상을 제공하는 단계;
    ii. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 미만의 클로로겐산을 함유하는 해바라기 인지질 조성물과, 음이온성 인지질 화합물을 포함하는 적어도 1종의 음이온성 안정화제 화합물의 조합물의 존재 하에, 또는
    - 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 해바라기 인지질 조성물의 존재 하에
    오일 상을 수성 상 중에 유화시키는 단계;
    iii. 단계에서 수득된 에멀젼을 비경구 투여에 적합한 액적 크기로 균질화하는 단계
    를 포함하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 포스파티딜콜린을 함유하는 해바라기 인지질 조성물을 1종 이상의 음이온성 인지질과 혼합한 후 혼합물을 물 중에 분산시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 단계 iii.의 균질화된 에멀젼을 오토클레이빙(autoclaving)에 의해 멸균시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득가능한 비경구 투여를 위한 수중유 에멀젼.
  26. 하기 단계들을 포함하는, 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 해바라기 인지질 조성물을 제조하는 방법:
    i) 해바라기 렉시틴을 아세톤 및 아세톤과 물의 혼합물로부터 선택된 용매로 추출하여, 추출물 및 잔류물을 수득하는 단계, 이어서
    ii) 잔류물을 에탄올 또는 에탄올과 물의 혼합물로 반복 추출하여 에탄올 추출물을 수득하는 단계,
    iii) 에탄올 추출물을 합하고 에탄올 및 임의적인 물을 제거하여, 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 45 중량%의 양의 포스파티딜콜린을 함유하고 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 미만의 클로로겐산의 함량을 갖는 해바라기 인지질 조성물을 수득하는 단계,
    iv) 단계 iii)에서 수득된 해바라기 인지질 조성물 및 적어도 1종의 추가 음이온성 인지질 화합물을 유기 용매 중에 용해시키고, 용매를 증발시키는 단계.
KR1020227031335A 2020-03-12 2021-03-11 포스파티딜콜린을 함유하는 해바라기 인지질 조성물 KR20220152228A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP20162785.8A EP3878434A1 (en) 2020-03-12 2020-03-12 Sunflower phospholipid composition containing phosphatidylcholine
EP20162785.8 2020-03-12
PCT/EP2021/056187 WO2021180848A1 (en) 2020-03-12 2021-03-11 Sunflower phospholipid composition containing phosphatidylcholine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220152228A true KR20220152228A (ko) 2022-11-15

Family

ID=69810692

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227031335A KR20220152228A (ko) 2020-03-12 2021-03-11 포스파티딜콜린을 함유하는 해바라기 인지질 조성물

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20230157309A1 (ko)
EP (2) EP3878434A1 (ko)
JP (1) JP2023522146A (ko)
KR (1) KR20220152228A (ko)
CN (1) CN115397400A (ko)
BR (1) BR112022018153A2 (ko)
CA (1) CA3169847A1 (ko)
IL (1) IL296273A (ko)
WO (1) WO2021180848A1 (ko)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1909736B1 (en) 2005-08-02 2014-11-12 Baxter International Inc. Oxygen indicator for use in medical products and packet containing oxygen indicator
TW201138782A (en) * 2010-04-26 2011-11-16 Besins Healthcare Lu Sarl Low-oil pharmaceutical emulsion compositions comprising progestogen

Also Published As

Publication number Publication date
JP2023522146A (ja) 2023-05-29
EP3878434A1 (en) 2021-09-15
CN115397400A (zh) 2022-11-25
US20230157309A1 (en) 2023-05-25
EP4117632A1 (en) 2023-01-18
WO2021180848A1 (en) 2021-09-16
IL296273A (en) 2022-11-01
CA3169847A1 (en) 2021-09-16
BR112022018153A2 (pt) 2022-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6814148B2 (ja) 非経口投与用のエマルション
JP7438983B2 (ja) 非経口栄養製剤
KR20160146669A (ko) 나노에멀젼 전달 시스템의 조성물
CA2937167C (en) Composition comprising epa and dha triglycerides for parenteral administration
WO2012133554A1 (ja) プロスタグランジン含有脂肪乳剤
JP2008512447A (ja) 防腐作用を有する静脈投与用の安定な乳剤組成物
US9801846B2 (en) Composition comprising EPA and DHA ethylester for parenteral administration
FR2949063A1 (fr) Composition pharmaceutique comprenant un ester de dha destinee a etre administree par voie parenterale
KR20220152228A (ko) 포스파티딜콜린을 함유하는 해바라기 인지질 조성물
JP6076520B2 (ja) プロスタグランジン含有脂肪乳剤
JPH01113315A (ja) ビタミンｋ↓２含有脂肪乳剤
US20200022941A1 (en) Long-term efficacy of liver disease treatment with EPA and DHA
CA2991084A1 (en) Propofol emulsion for parenteral administration
JP2012214430A (ja) プロスタグランジン含有脂肪乳剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination