ES2371461T3 - Agentes hipnóticos sedantes de acción corta para anestesia y sedación. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de f6rmula (I) : en el que: R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C2-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquil (C3-C6) alquilo (C1-C6) , fenilo y bencilo; R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6) , o R2 y R3, junto con el atomo de nitr6geno al que estan ligados, forman un anillo heterociclico que 10 tiene de 5 a 7 atomos; y R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6) ; con la condici6n de que la suma de los atomos de carbono en R1, R2, R3 y R4 sea mayor que 7.

Description

Agentes hipn6ticos sedantes de acci6n corta para anestesia y sedaci6n

Antecedentes de la Invenci6n

Campo de la Invenci6n

5 Esta invenci6n se dirige a nuevos compuestos de ester de acido fenilacetico sustituidos que son utiles como agentes hipn6ticos sedantes de acci6n corta para anestesia y sedaci6n. Esta invenci6n tambien se dirige a composiciones farmaceuticas que comprenden tales compuestos. Encuentra utilidad en metodos para usar tales compuestos para inducir o mantener anestesia o sedaci6n. Tambien se divulgan productos intermedios para preparar tales compuestos.

10 Estado de la Tecnica

El propofol, 2,6-diisopropilfenol, (Emulsi6n Inyectable Diprivan®, AstraZeneca) es un anestesico inyectable que tiene propiedades hipn6ticas. Puede usarse para inducir y mantener anestesia general y para sedaci6n. Aunque el propofol es un anestesico ampliamente usado, su utilidad esta algo limitada debido a su duraci6n de acci6n larga e impredecible despues de la infusi6n. Esta duraci6n de acci6n impredecible conduce a tiempos de recuperaci6n del

15 paciente irregulares y a menudo largos que no son deseables.

El propanidid (ester propilico de acido [4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-metoxifenil]acetico), descrito por ejemplo en los documentos DE 1134981 y EP 236280, es otro anestesico inyectable que ha sido aprobado para el uso en varios paises fuera de los Estados Unidos. Aunque el propanidid proporciona un tiempo de recuperaci6n mucho mas corto y predecible que el propofol, no es un anestesico tan potente. Adicionalmente, el Epontol®, una formulaci6n en

20 emulsi6n inyectable de propanidid, proporcionado por Bayer, se retir6 del mercado en Gran Bretafa en 1983 debido a la preocupaci6n acerca de las reacciones anafilactoides. Asi, a pesar del hecho de que el propanidid proporciona tiempos de recuperaci6n mas cortos y mas predecibles que el propofol, no ha sido aceptado ampliamente como un anestesico inyectable.

Actualmente, existe una necesidad de nuevos agentes anestesicos inyectables. Los agentes preferidos tendran una

25 duraci6n de acci6n mas corta y mas predecible que el propofol. Los agentes preferidos tambien seran mas potentes que el propanidid.

Sumario de la Invenci6n

Los solicitantes han descubierto nuevos compuestos de acido fenilacetico sustituidos que son utiles como agentes hipn6ticos sedantes de acci6n corta. Los agentes tienen una duraci6n de acci6n mas corta y mas predecible que el

30 propofol y tambien son mas potentes que el propanidid.

De acuerdo con esto, esta invenci6n proporciona un compuesto de f6rmula (I):

en el que:

R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C2-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquil(C3-C6)35 alquilo(C1-C6), fenilo y bencilo;

R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6), o R2 y R3, junto con el atomo de nitr6geno al que estan ligados, forman un anillo heterociclico que tiene de 5 a 7 atomos; y

R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6); con la condici6n de que la suma de los atomos de carbono en R1, R2, R3 y R4 sea mayor que 7. Productos intermedios utiles para preparar compuestos de f6rmula (1) tienen la f6rmula general (II):

en la que R1 y R4 son como se definen en la presente memoria y R5 es hidr6geno o hidroxilo. En un aspecto adicional, la invenci6n proporciona un compuesto de f6rmula II en el que R1 es etilo, R4 es propilo y R5 es hidr6geno.

La invenci6n proporciona ademas una composici6n farmaceutica que comprende un portador farmaceuticamente aceptable y una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de f6rmula (I).

Los compuestos de la invenci6n son agentes hipn6ticos sedantes de acci6n corta altamente eficaces para el uso en la inducci6n y el mantenimiento de anestesia y sedaci6n. De acuerdo con esto, la invenci6n encuentra utilidad en un metodo para inducir o mantener anestesia o sedaci6n en un mamifero, que comprende administrar al mamifero una cantidad eficaz de un compuesto de la invenci6n; y un metodo para inducir o mantener anestesia o sedaci6n en un mamifero, que comprende administrar al mamifero una cantidad eficaz de una composici6n farmaceutica de la invenci6n.

Breve Descripci6n de los Dibujos

La FIG. 1 compara la dosis en mg/kg de compuestos de la invenci6n para producir una perdida media de reflejo de enderezamiento de 2 minutos en ratas con la dosis requerida de compuesto de la tecnica anterior, propanidid.

La FIG. 2 compara el tiempo de recuperaci6n total en minutos despues de la terminaci6n de infusiones de 20 minutos, 3 horas y 5 horas en ratas de compuesto 1 de la presente invenci6n con el tiempo de recuperaci6n despues de la terminaci6n de la infusi6n de los compuestos de la tecnica anterior propanidid y propofol.

Descripci6n Detallada de la Invenci6n

Cuando se describen los compuestos, las composiciones y los metodos de la invenci6n, los siguientes terminos tienen los siguientes significados, a menos que se indique otra cosa.

El termino "alquilo (C1-C6)" se refiere a una cadena hidrocarbonada saturadas monorradicalica ramificada o no ramificada que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. Este termino es ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, n-hexilo y similares. Segun se usa en la presente memoria, "Me" representa metilo, "Et" representa etilo, "propilo" y "Pr" representan n-propilo e "iPr" representa iso-propilo.

El termino "alquenilo (C2-C6)" se refiere a un monorradical de un grupo hidrocarbonado insaturado ramificado o no ramificado que tiene de 2 a 6 atomos de carbono y que tiene al menos 1 sitio de insaturaci6n vinilica. Grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo (-CH=CH2), n-propenilo (-CH2CH=CH2), iso-propenilo (-C(CH3)=CH2) y similares.

El termino "alquinilo (C2-C6)" se refiere a un monorradical de un hidrocarburo insaturado que tiene de 2 a 6 atomos de carbono y que tiene al menos 1 triple enlace. Grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo (-C CH), propargilo (-CH2C CH) y similares.

El termino "cicloalquilo (C3-C6)" se refiere a grupos alquilo ciclicos de 3 a 6 atomos de carbono que tienen un solo anillo ciclico. Tales grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de un solo anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.

El termino "cicloalquil(C3-6)-alquilo(C1-C6)" se refiere a un grupo de la f6rmula cicloalquil(C3-C6)-alquilo(C1-C6), en la

que cicloalquilo (C3-C6) y alquilo (C1-C6) son como se definen anteriormente.

Los compuestos de esta invenci6n pueden contener uno o mas centros quirales. De acuerdo con esto, esta invenci6n esta destinada a incluir mezclas racemicas, diastereois6meros, enanti6meros y mezclas enriquecidas en uno o mas estereois6meros. El alcance de la invenci6n segun se describe y reivindica abarca las formas racemicas de los compuestos asi como los enanti6meros individuales y sus mezclas no racemicas.

El termino "agente hipn6tico" se refiere generalmente a un compuesto que promueve el suefo. Segun se usa en farmacologia, el termino "agentes hipn6ticos" describe agentes usados para inducir o mantener anestesia, sedaci6n

o suefo.

El termino "anestesia", segun se usa en la presente memoria, se refiere a una perdida de sensaci6n o conciencia resultante de la depresi6n farmacol6gica de la funci6n nerviosa.

El termino "sedaci6n" se define en la presente memoria como la calma de la excitaci6n mental o el abatimiento de la funci6n fisiol6gica mediante la administraci6n de un farmaco.

El termino "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que es suficiente para inducir o mantener anestesia o sedaci6n cuando se administra a un mamifero. La cantidad eficaz variara dependiendo del sujeto y el modo de administraci6n, y puede ser determinada habitualmente por un experto normal en la tecnica.

El termino "analgesico" se refiere a un compuesto que alivia el dolor al alterar la percepci6n de estimulos nociceptivos sin producir anestesia o perdida de conocimiento significativas.

El termino "opioide" se refiere a narc6ticos sinteticos que tienen actividades similares a los opiaceos (p. ej., analgesia), pero no se derivan del opio.

El termino "acci6n corta", segun se usa en la presente memoria, se refiere a agentes que son farmacocineticamente sensibles. Cuando se administran agentes de acci6n corta mediante infusi6n, los efectos de los agentes cesan rapidamente al terminar la infusi6n.

Aunque una amplia definici6n de la invenci6n se indica en el Sumario de la Invenci6n, pueden preferirse ciertos agentes o composiciones. Los valores especificos y preferidos listados en la presente memoria para radicales, sustituyentes e intervalos son solamente ilustrativos; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de los intervalos definidos para los radicales y sustituyentes.

Un agente preferido que puede incorporarse en las composiciones de la invenci6n y que puede administrarse de acuerdo con los metodos de la invenci6n es un compuesto de f6rmula (I) segun se describe anteriormente, en el que la suma del numero de atomos de carbono en R1, R2, R3 y R4 varia de 8 a 15.

Mas preferiblemente, la suma del numero de atomos de carbono en R1, R2, R3 y R4 varia de 8 a 12.

Preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C2-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6).

En otra realizaci6n preferida, R1 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo (C3-C6), fenilo y bencilo.

En otra realizaci6n mas preferida, R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C2-C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4).

En otra realizaci6n mas preferida, R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C2-C4), ciclopropilo y ciclobutilo.

Aun mas preferiblemente, R1 es alquilo (C2-C4).

Lo mas preferiblemente, R1 es etilo o propilo.

Preferiblemente, R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4).

En una realizaci6n preferida alternativa, R2 y R3 junto con el atomo de nitr6geno al que estan ligados forman un anillo de piperidinilo.

Mas preferiblemente, R2 es alquilo (C1-C4).

Preferiblemente, R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4).

Mas preferiblemente, R3 es alquilo (C1-C4).

Preferiblemente, R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4).

Mas preferiblemente, R4 es alquilo (C1-C4).

5 En una realizaci6n preferida, R1es alquilo (C2-C4); R2 y R3son cada uno independientemente alquilo (C1-C4); y R4 es alquilo (C1-C4).

Un subgrupo preferido de compuestos es aquel en el que R1 es alquilo (C2-C4); R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo (C1-C4); R4 es alquilo (C1-C4); y la suma del numero de atomos de carbono en R1, R2, R3 y R4 varia de 8 a 12.

10 Dentro de este subgrupo, preferiblemente, R1 es etilo o propilo; R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo y propilo; y la suma del numero de atomos de carbono en R1, R2, R3 y R4 varia de 8 a 11. Valores preferidos particulares para la suma del numero de atomos de carbono son 9, 10 y 11.

Compuestos preferidos de la invenci6n son compuestos de f6rmula (l) en la que R1, R2, R3 y R4 representan los 15 valores mostrados en la Tabla 1 posteriormente.

Tabla 1

Compuesto

R1 R2 R3 R4

1

Et Et Et Pr

2

Et Et Et Et

3

Et Et Et iPr

4

Pr Et Et Pr

.

Et Pr Pr Et

.

Et Pr Pr Pr

Z

Et Me Et Pr

�

Et Et Pr Et

�

Et Et Pr Pr

10

Pr Me Me Pr

11

Pr Et Pr Pr

12

Pr Pr Pr Pr

13

Pr Me Et Pr

14

Pr Et Pr Et

Particularmente preferidos son compuestos en los que R1 es etilo o propilo, R2 y R3 cada uno etilo y R4 es propilo. El 20 compuesto 1 es el mas particularmente preferido.

Procedimientos Sinteticos Generales

Los productos intermedios y los compuestos de esta invenci6n pueden prepararse a partir de materias primas facilmente disponibles usando procedimientos sinteticos conocidos. Por ejemplo, los compuestos pueden prepararse segun se esboza generalmente mas adelante y se describe adicionalmente en los Ejemplos. Se apreciara que

5 cuando se dan condiciones de procedimiento (es decir, temperaturas de reacci6n, tiempos, relaciones molares de reaccionantes, disolventes, presiones, etc.) tipicas o preferidas, tambien pueden usarse otras condiciones de procedimiento a menos que se indique otra cosa. Las condiciones de reacci6n 6ptimas pueden variar con los reaccionantes o el disolvente particulares usados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en la tecnica mediante procedimientos de optimizaci6n habituales.

10 Adicionalmente, como sera evidente para los expertos en la tecnica, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que ciertos grupos funcionales sufran reacciones no deseadas. La elecci6n de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular asi como las condiciones adecuadas para la protecci6n y la desprotecci6n son bien conocidas en la tecnica. Por ejemplo, numerosos grupos protectores, y su introducci6n y retirada, se describen en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Tercera Edici6n,

15 Wiley, Nueva York, 1999, y las referencias citadas alli.

Los presentes metodos sinteticos hacen uso de productos intermedios de f6rmula (II), especificamente (IIa) o (Ilb):

En un primer metodo de sintesis, los compuestos de f6rmula (I) se preparan al alquilar un compuesto de f6rmula (IIa) con el compuesto requerido de f6rmula X-CH2C(=O)NR2R3, en la que X es un grupo de salida adecuado (p. ej. cloro, 20 bromo, tosilo o mesilo).

En un segundo metodo de sintesis, los compuestos de f6rmula (IIb) se alquilan con los compuestos de acetamida requeridos de f6rmula X-CH2C(=O)NR2R3 para producir un compuesto de f6rmula (III):

que se reduce para formar un compuesto de f6rmula (l). Segun se ejemplifica en los Ejemplos 4A, 4B y 10-13, un

25 metodo de reducci6n util avanza mediante una reacci6n en dos etapas en la que el hidroxilo de f6rmula (III) se acila en primer lugar, antes de la reacci6n con hidr6geno.

El producto intermedio de f6rmula (IIb) usado en el procedimiento anterior se prepara a partir de materias primas y reactivos disponibles comercialmente usando procedimientos convencionales. Por ejemplo, el producto intermedio puede prepararse segun se muestra en el Esquema A:

30 Esquema A

Segun se ilustra anteriormente, el catecol se acopla con un compuesto de f6rmula R1X, donde X es un grupo de salida, para formar el eter (IV) que se hace reaccionar con acido glioxilico para producir el compuesto (V). La reacci6n subsiguiente de (V) con un exceso del alcohol R4OH proporciona el producto intermedio de f6rmula (IIb). El producto intermedio (IIb) puede alquilarse segun se describe anteriormente para producir un compuesto de f6rmula (III).

El producto intermedio de f6rmula (la) puede prepararse, por ejemplo, segun se describe en el Ejemplo 1 subparte

(1) y tambien segun se ilustra en el Esquema B en el Ejemplo 1 subparte (2) posteriormente.

Composiciones Farmaceuticas

Los compuestos de f6rmula 1 pueden formularse como composiciones farmaceuticas y administrarse a un huesped mamifero, tal como un animal o un paciente humano, en una variedad de formas adaptadas a la ruta de administraci6n elegida, es decir, oralmente o parenteralmente, mediante las rutas intravenosa, intramuscular, t6pica

o subcutanea.

Asi, los presentes compuestos pueden administrarse sistemicamente, p. ej., oralmente, en combinaci6n con un vehiculo farmaceuticamente aceptable tal como un diluyente inerte o un portador comestible. Pueden encerrarse en capsulas de gelatina de envuelta dura o blanda, pueden comprimirse en forma de comprimidos, o pueden incorporarse directamente con el alimento de la dieta del paciente. Para la administraci6n terapeutica oral, el compuesto activo puede combinarse con uno o mas excipientes y usarse en la forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, trociscos, capsulas, elixires, suspensiones, jarabes, pastillas y similares. Tales composiciones y preparaciones deben contener al menos 0,1% de compuesto activo. Por supuesto, el porcentaje de las composiciones y preparaciones puede variarse y convenientemente puede estar entre aproximadamente 2 y aproximadamente 60% del peso de una forma de dosificaci6n unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapeuticamente utiles es tal que se obtendra un nivel de dosificaci6n eficaz.

Los comprimidos, trociscos, pildoras, capsulas y similares tambien pueden contener lo siguiente: aglutinantes tales como goma de tragacanto, goma arabiga, almid6n de maiz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicalcico; un agente desintegrante tal como almid6n de maiz, almid6n de patata, acido alginico y similares; un lubricante tal como estearato magnesico; y un agente edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo o un agente saborizante tal como hierbabuena, aceite de gualteria, o tambien puede afadirse saborizante de cereza. Cuando la forma de dosificaci6n unitaria es una capsula, puede contener, ademas de materiales del tipo anterior, un portador liquido, tal como un aceite vegetal o un polietilenglicol. Varios otros materiales pueden estar presentes como revestimientos o para modificar de otro modo la forma fisica de la forma de dosificaci6n unitaria s6lida. A modo de ejemplo, los comprimidos, las pildoras o las capsulas pueden revestirse con gelatina, cera, goma laca o azucar y similares. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa como un agente edulcorante, metil-y propil-parabenes como conservantes, un colorante y un saborizante tal como sabor de cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material usado para preparar cualquier forma de dosificaci6n unitaria debe ser farmaceuticamente aceptable y sustancialmente at6xico en las cantidades empleadas. Ademas, el compuesto activo puede incorporarse en preparaciones y dispositivos de liberaci6n sostenida.

Los agentes activos descritos en la presente memoria se formulan tipicamente como composiciones farmaceuticas

que son adecuadas para la administraci6n intravenosa. Los presentes agentes activos son relativamente insolubles en agua. Asi, para la administraci6n intravenosa, los agentes se formulan tipicamente en medios acuosos usando uno o mas disolventes inmiscibles con agua y uno o mas emulsionantes. Algunos emulsionantes se denominan diversamente tensioactivos en la bibliografia. Las formulaciones individuales pueden incluir uno o mas componentes adicionales tales como estabilizantes, modificadores de la tonicidad, bases o acidos para ajustar el pH, y solubilizantes. Las formulaciones tambien pueden contener opcionalmente un conservante, tal como acido etilendiaminotetraacetico (EDTA) o metabisulfito s6dico, por nombrar s6lo unos pocos.

Una amplia gama de disolventes inmiscibles con agua puede usarse en las composiciones de la presente invenci6n. El disolvente inmiscible con agua puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de soja, cartamo, semillas de algod6n, maiz, girasol, cacahuete, ricino u oliva. Alternativamente, el disolvente inmiscible con agua es un ester de un acido graso de cadena media o larga, por ejemplo, un mono-, di-, o triglicerido; un ester de una combinaci6n de un acido graso de cadena media y larga, o es un material quimicamente modificado o fabricado tal como oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, un ester glicer6lico, polioxilo o aceite de ricino hidrogenado. El disolvente inmiscible con agua tambien puede ser un aceite marino, por ejemplo aceite de higado de bacalao u otro derivado de pescado. Disolventes adecuados tambien incluyen aceites fraccionados, por ejemplo, aceite de coco fraccionado o aceite de soja modificado.

Las composiciones tambien pueden comprender un emulsionante. Emulsionantes adecuados incluyen emulsionantes no i6nicos sinteticos, por ejemplo eteres y esteres etoxilados y copolimeros de bloques de polioxipropileno-polioxietileno, y fosfolipidos. Pueden usarse tanto los fosfolipidos presentes en la naturaleza, tales como fosfolipidos de huevo y soja, como fosfolipidos modificados o manipulados artificialmente, por ejemplo preparados mediante fraccionaci6n fisica y/o cromatografia, o sus mezclas. Los fosfolipidos se denominan alternativamente fosfatidos. Emulsionantes preferidos son fosfolipidos de huevo y fosfolipidos de soja. Los fosfolipidos de yema de huevo estan compuestos principalmente por fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina. La lecitina, que se clasifica como una fosfatidilcolina y que puede derivarse de yema de huevo o soja, es otro emulsionantes comunmente usado.

Las formulaciones farmaceuticas tambien pueden incluir agentes estabilizantes, que alternativamente pueden considerarse coemulsionantes. Estabilizantes ani6nicos incluyen fosfatidiletanolaminas, conjugadas con polietilenglicol (PEG-PE) y fosfatidilgliceroles, un ejemplo especifico de los cuales es el dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG). Ejemplos adicionales de estabilizantes utiles incluyen acido oleico y su sal s6dica, acido c6lico y acido desoxic6lico y sus sales respectivas, lipidos cati6nicos tales como estearilamina y oleilamina, y 3[-[N-(N',N'dimetilaminoetano)carbamoiI]colesterol (DC-Chol).

Las composiciones farmaceuticas de la invenci6n pueden hacerse isot6nicas con la sangre mediante la incorporaci6n de un modificador de la tonicidad adecuado. El glicerol es el mas frecuentemente usado como un modificador de la tonicidad. Agentes modificadores de la tonicidad alternativos incluyen xilitol, manitol y sorbitol. Las composiciones farmaceuticas se formulan tipicamente para estar a un pH fisiol6gicamente neutro, tipicamente en el intervalo 6,0-8,5. El pH puede ajustarse mediante la adici6n de base, por ejemplo NaOH o NaHCO3, o en algunos casos acido, tal como HCl.

Emulsiones de aceite-agua farmaceuticamente seguras que comprenden un aceite vegetal, un emulsionante de fosfatido, tipicamente lecitina de huevo o lecitina de soja, y un modificador de la tonicidad son proporcionadas comercialmente para nutrici6n parenteral, por ejemplo, bajo los nombres comerciales Liposyn® II y Liposyn® III (Abbott Laboratories, North Chicago, IL) e Intralipid® (Fresenius Kabi AB, Uppsala, Suecia). Los agentes descritos en la presente memoria pueden formularse con estas u otras emulsiones de aceite-agua similares, segun se muestra, por ejemplo, en las inyecciones 5 a 9 del Ejemplo 16 posterior.

Un compuesto de la invenci6n tambien puede formularse en un triglicerido que comprende esteres de al menos un acido graso de cadena media (C6-C12). Preferiblemente, el triglicerido comprende un ester de un acido graso C8-C10. Trigliceridos adecuados para formular un compuesto de la invenci6n son proporcionados bajo el nombre comercial Miglyol® por Condea Chemie GmbH (Witten, Alemania). Por ejemplo, Miglyol® 810 o 812 (glicerido caprilico (C10)/caprico (C8)) son utiles para la formulaci6n de los presentes agentes. La inyecci6n 11 del Ejemplo 16 posterior muestra una formulaci6n que incluye fosfatidos de yema de huevo como el emulsionante, DMPG como un estabilizante ani6nico y glicerol como el modificador de la tonicidad, en la que se usa Miglyol® 810 como la fase oleosa.

Adicionalmente, los agentes descritos en la presente memoria pueden formularse analogamente a composiciones farmaceuticas de propanidid conocidas en la tecnica. Por ejemplo, los compuestos de la invenci6n pueden formularse en mezclas que incluyen un ester de un acido graso de cadena media, segun se analiza en la Patente de EE. UU. N° 4.711.902. Por otra parte, los compuestos descritos en la presente memoria pueden formularse analogamente a composiciones de propofol conocidas en la tecnica como las descritas, por ejemplo, en las Patentes de EE. UU. N° 4.056.635, 4.452.817 y 4.798.846.

En otra alternativa mas, los presentes compuestos pueden formularse usando un solubilizante, por ejemplo, hidroxipropil-[-ciclodextrina, para formar un complejo de inclusi6n.

Otras formulaciones adecuadas adicionales para el uso en la presente invenci6n pueden encontrarse en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Filadelfia, PA, 17a ed. (1985).

Los compuestos de acuerdo con la presente invenci6n son potentes agentes hipn6ticos que se metabolizan rapidamente in vivo hasta un metabolito de acido carboxilico inactivo y bien tolerado (F6rmula I en la que R4 es hidr6geno). Los presentes compuestos exhiben una o mas de las siguientes propiedades beneficiosas en comparaci6n con agentes previos: potencia incrementada, tiempos de recuperaci6n mas cortos, efectos cardiovasculares reducidos, menor toxicidad y mayor indice terapeutico, donde el indice terapeutico se define como la relaci6n de la dosis tolerada maxima a la dosis eficaz.

Asi, los compuestos de la presente invenci6n pueden usarse para la inducci6n y/o el mantenimiento de anestesia general, para la iniciaci6n y/o el mantenimiento de la sedaci6n consciente con pacientes que respiran espontaneamente y para la inducci6n y/o el mantenimiento de sedaci6n para pacientes intubados ventilados mecanicamente.

La cantidad de un agente activo requerida para el uso en los metodos de la invenci6n variara con la ruta de administraci6n, la edad y el estado del paciente, y el grado de anestesia o sedaci6n requerido, y finalmente estara a criterio del medico o clinico asistente.

En general, los agentes pueden administrarse como una dosis en bolo inicial para producir anestesia o sedaci6n, seguido por una infusi6n continua de agente a una velocidad que es suficiente para alcanzar y mantener el nivel de anestesia o sedaci6n deseado. Alternativamente, puede usarse una infusi6n continua de un agente de la presente invenci6n para mantener la anestesia o sedaci6n despues de la inducci6n o la inducci6n y el mantenimiento con otro agente hipn6tico sedante (p. ej. propofol, un barbiturato, tal como nembutal® (pentobarbital s6dico) o brevital® s6dico (metohexital s6dico), o una benzodiazepina, tal como valium®).

Por ejemplo, una dosis en bolo adecuada del presente agente para un paciente humano estara tipicamente en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 miligramos/kilogramo (mg/kg), preferiblemente aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 mg/kg. La velocidad de infusi6n estara tipicamente en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 5000 microgramos/kilogramo/minuto (Ig/kg/min), preferiblemente aproximadamente 10 a aproximadamente 2000 Ig/kg/min.

Los compuestos de la invenci6n tambien pueden administrarse en combinaci6n con otros agentes terapeuticos, tales como, por ejemplo, otros agentes hipn6ticos sedantes, analgesicos (p. ej. un opioide tal como el agonista de Iopioide remifentanilo, fentanilo, sulfentanilo o alfentanilo), agentes paralizantes, tales como besilato de atracurio o bromuro de pancuronio. De acuerdo con esto, las composiciones de la invenci6n pueden comprender ademas opcionalmente otro agente terapeutico, por ejemplo, un agente hipn6tico sedante, un analgesico o un agente paralizante. De forma similar, los metodos terapeuticos de la invenci6n tambien pueden comprender opcionalmente administrar otro agente terapeutico (p. ej. un agente hipn6tico sedante, analgesico o agente paralizante) al mamifero.

La capacidad de un agente para funcionar como un anestesico o un sedante puede determinarse usando ensayos que son conocidos en la tecnica (por ejemplo, vease la Patente de EE. UU. Numero 5.908.869, o R. James y J. Glen, J. Med Chem., 23, 1350 (1980)) o usando el ensayo descrito en la Prueba A, posteriormente.

Prueba A

Metodos

Formulaci6n

Los compuestos de prueba, p. ej., compuestos representativos de la invenci6n, asi como el compuesto de comparaci6n, propanidid, se formularon en (1) 10% de Cremophor EL/90% de D5W (5% de dextrosa en agua destilada) (2); 10% de Liposyn® III (emulsi6n grasa intravenosa, que contiene (por 100 ml) 10 g de aceite de soja, 1,2 g de fosfatidos de huevo y 25 g de glicerol), disponible de Abbott Laboratories, North Chicago, IL; y (3) inyecciones (10) o (11) (como las descritas en el Ejemplo 16) con Miglyol® 810 (glicerido caprilico/caprico). Tipicamente, la formulaci6n (1) anterior se us6 para la dosificaci6n en bolo y las formulaciones (2) o (3) para la dosificaci6n por infusi6n. Los compuestos de la invenci6n y el propanidid se sintetizaron segun se describe en los Ejemplos 1-15 posteriormente. Propofol formulado en aceite de soja, vendido como emulsi6n inyectable Diprivan®, se obtuvo de AstraZeneca (Wilmington, DE).

Administraci6n en bolo (ratas)

Las ratas (Sprague-Dawley macho adultas) se pusieron en un retenedor de acrilato de metilo y fueron inyectadas (1

o 2 ml/kg durante aproximadamente 3 segundos) con el compuesto de interes a traves de la vena de la cola. Se registr6 el tiempo para el comienzo de la anestesia (definido como una perdida de reflejo de enderezamiento), la duraci6n de la anestesia (es decir la duraci6n de la perdida del reflejo de enderezamiento) y la recuperaci6n conductual (es decir la duraci6n de la ataxia, la sedaci6n y/o el letargo despues del retorno del reflejo de enderezamiento). La duraci6n de la anestesia se midi6 poniendo a las ratas patas arriba despues del comienzo de la anestesia y el tiempo hasta la recuperaci6n del reflejo de enderezamiento se registr6 usando un cron6metro. La intensidad de la anestesia se determin6 intermitentemente al observar la magnitud del reflejo de retirada a un pellizco dafino en la pata trasera. La recuperaci6n conductual se determin6 mediante observaci6n visual.

Administraci6n en bolo (cobayas)

Cobayas macho adultas fueron dosificadas mediante administraci6n en bolo (volumen de 0,1-0,25 ml) a traves de una vena de la oreja. La duraci6n de la perdida de reflejo de enderezamiento se midi6 como se describi6 anteriormente para las ratas.

Administraci6n mediante infusi6n (ratas)

Las ratas (Sprague-Dawley adultas) se pusieron en un retenedor de acrilato de metilo y se indujo anestesia mediante inyecci6n de bolo a traves de la vena de la cola (0,15-1 ml/kg durante aproximadamente 3 segundos a una dosis, estimada a partir de los experimentos con bolo previos, para producir anestesia de aproximadamente 2 minutos de duraci6n). Inmediatamente despues de la administraci6n del bolo, se comenz6 una infusi6n (con una duraci6n tipicamente de 20, 180 o 300 minutos), a traves de la vena de la cola, (0,075-0,5 ml/kg/min a la mitad de la dosis de bolo/min). En algunos experimentos, la velocidad de infusi6n inicial se mantuvo en todo momento, mientras que en otros, la velocidad se modific6 segun fuera necesario para mantener una intensidad constante de anestesia (que se define por una retirada moderada de la pata en respuesta a un pellizco dafino). Despues de la terminaci6n de la infusi6n, se registr6 la duraci6n de la anestesia (es decir, la duraci6n de la perdida del reflejo de enderezamiento) y la recuperaci6n conductual (es decir, duraci6n de la ataxia, la sedaci6n o el letargo despues del retorno del reflejo de enderezamiento).

Resultados

Administraci6n en bolo (ratas): Se registr6 la curva de respuesta a la dosis para la duraci6n de la perdida de reflejo de enderezamiento en ratas resultante de la inyecci6n en bolo de compuestos de prueba preparados en la formulaci6n (1). Para cuantificar la potencia anestesica, se calcularon las dosis de compuesto de prueba que producian una perdida media de reflejo de enderezamiento de 2 minutos. La FIG. 1 compara la dosis en bolo de compuestos de la invenci6n en mg/kg que producen 2 minutos de perdida de reflejo de enderezamiento con la dosis requerida del compuesto de comparaci6n, propanidid.

Administraci6n en bolo (cobayas): La potencia del compuesto 1 tambien se prob6 en cobayas mediante el procedimiento analogo. Se calcul6 que la dosis de compuesto 1 requerida para producir 2 minutos de perdida del reflejo de enderezamiento en cobayas era 8 mg/kg, en comparaci6n con una dosis de 13 mg/kg para el propanidid.

Administraci6n mediante infusi6n (ratas): Los tiempos de recuperaci6n despues de la terminaci6n de la administraci6n mediante infusi6n en ratas se determinaron para el compuesto 1 y para los compuestos de comparaci6n propofol y propanidid. La duraci6n de la perdida de reflejo de enderezamiento (en minutos) despues de la terminaci6n de la infusi6n se da como una funci6n de la duraci6n de la infusi6n en la Tabla 2 posteriormente.

Tabla 2. Duraci6n de la Perdida del Reflejo de Enderezamiento en Minutos Despues de la Terminaci6n de la Infusi6n

Infusi6n de 20 minutos

Infusi6n de 3 horas Infusi6n de 5 horas

Propofol

30,0±2,9 47,8±5,3 59,0±1,4

Compuesto 1

1,4±0,1 1,7±0,1 2,6±1,0

Propanidid

1,6±0,2 1,4±0,1

especificada en ratas, como la suma de la duraci6n de la perdida de reflejo de enderezamiento, segun se da en la Tabla 2, y la duraci6n de la recuperaci6n conductual despues del retorno del reflejo de enderezamiento.

Segun se demuestra mediante los datos anteriores en los modelos animales de rata y cobaya, los compuestos de la invenci6n probados son anestesicos generales mas potentes que el propanidid, y proporcionan velocidades de recuperaci6n total significativamente mas rapidas que el propofol, incluso despues de infusiones largas (de 5 horas). Ademas, la duraci6n de la perdida del reflejo de enderezamiento despues de la terminaci6n de la infusi6n para el compuesto de la invenci6n probado era independiente de la duraci6n de la infusi6n dentro de la incertidumbre de los resultados experimentales.

La estabilidad in vitro de compuestos de la invenci6n representativos puede determinarse segun se describe en la Prueba B.

Prueba B

Fuente de muestras de sangre entera

Muestras de sangre entera de rata y cobaya, obtenidas mediante punci6n cardiaca, se recogieron en tubos Vacutainer que contenian heparina s6dica. Las muestras se mantuvieron en hielo y se usaron el mismo dia de la recogida. Sangre entera de perro, mono y ser humano, adquirida de proveedores comerciales, se mantuvo sobre hielo humedo y se uso el dia despues de la recogida.

Ensayo de metabolismo

Los compuestos de prueba, propanidid y un compuesto de la invenci6n representativo se afadieron a 300 Il de una muestra de sangre entera hasta una concentraci6n final de 100 IM. Las proteinas se hicieron precipitar inmediatamente con la adici6n de dos veces el volumen de etanol enfriado con hielo y mezcladura turbulenta. Esto constituia el punto temporal cero. En incubaciones de 300 Il identicas, muestras de sangre entera con adici6n se incubaron a continuaci6n a 37"C durante 30 segundos a 60 minutos. En un punto temporal predeterminado, se afadieron a la mezcla 600 Il de etanol enfriado con hielo para terminar la incubaci6n. Despues de la terminaci6n de la incubaci6n, las muestras se centrifugaron y los sobrenadantes se secaron bajo una corriente de nitr6geno a temperatura ambiente. El residuo se reconstituy6 en 150 Il de agua esteril y a continuaci6n se centrifug6. Una parte alicuota (50 Il) del sobrenadante se inyect6 a HPLC-UV para el analisis.

Metodo de HPLC

Se us6 una columna de HPLC en fase inversa C18, de 5 Im, de 2 x 150 mm de D. I. (LUNA, Phenomenex) y se us6 un gradiente de 10% a 68% de acetonitrilo a lo largo de 15 minutos seguido por una eluci6n isocratica de 5 minutos con 10% de acetonitrilo. Los componentes de la fase m6vil contenian 0,1% de TFA. Los analitos se verificaron mediante detecci6n UV a 214 nm.

Analisis de datos

Las concentraciones del sustrato en los incubados se midieron como relaciones de areas de los picos usando el metodo del patr6n interno y el porcentaje de degradaci6n semidi6 con relaci6n a los valores en tiempo cero.

Resultados

Los compuestos de f6rmula (I) probados se metabolizaron rapidamente hasta los acidos carboxilicos correspondientes (f6rmula (I) en la que R4 = hidr6geno). Se encontr6 que los metabolitos acidos eran inactivos como anestesicos en la Prueba A. La conversi6n rapida de los compuestos de f6rmula (I) hasta sus metabolitos acidos, y la inactividad de estos metabolitos acidos como anestesicos, pueden ser al menos parcialmente responsables de las velocidades de recuperaci6n mas rapidas y mas predecibles observadas para los compuestos de f6rmula (I).

La invenci6n se ilustrara ahora mediante los siguientes Ejemplos no limitativos.

EJEMPLOS

En los ejemplos posteriores, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados.

Cualesquiera abreviaturas no definidas tienen su significado generalmente aceptado. A menos que se indique otra cosa, todas las temperaturas son en grados Celsius.

DMSO = dimetilsulf6xido

EtOAc = acetato de etilo

DCM = diclorometano

PPTS = para-toluenosulfonato de piridinio

DMF = dimetilformamida

General: A menos que se apunte otra cosa, los reactivos, la materia prima y los disolventes se adquirieron de suministradores comerciales, por ejemplo Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) y Trans World Chemicals, Inc. (TCI) (Rockville, MD), y se usaron sin purificaci6n adicional; las reacciones se pusieron en eluci6n bajo una atm6sfera de nitr6geno; las mezclas de reacci6n se verificaron mediante cromatografia en capa fina (TLC en silice), cromatografia liquida de alta resoluci6n analitica (HPLC anal.) o espectrometria de masas; las mezclas de reacci6n se purificaron comunmente mediante cromatografia en columna de desarrollo rapido sobre gel de silice, o mediante destilaci6n a vacio; las muestras para NMR se disolvieron en disolvente deuterado (CD3OD, CDCl3 o DMSO-d6), y los espectros se adquirieron con un instrumento Varian Gemini 2000 (300 MHz) usando el disolvente listado como el patr6n interno a menos que se indique otra cosa; y la identificaci6n espectrometrica de masas se realiz6 mediante un metodo de ionizaci6n con electropulverizaci6n (ESMS) con un instrumento Perkin Elmer (PE SCIEX API 150 EX).

Ejemplo 1. Compuesto 1: �ster propilico de acido [4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acetico

En un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra agitadora magnetica, se disolvi6 ester propilico de acido 3-etoxi-4-hidroxifenilacetico (800 mg, 3,4 mmoI, 1,0 equiv.) en acetona seca (20 ml). Se afadi6 a la soluci6n K2CO3 (705 mg, 5,1 mmol, 1,5 equiv.) seguido por 2-cloro-N,N-dietilacetamida (0,55 ml, 4,0 mmol, 1,2 equiv., disponible de Aldrich). Bajo agitaci6n vigorosa, la suspensi6n se calent6 hasta reflujo y se mantuvo bajo esas condiciones durante 15 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacci6n se filtr6 a traves de un filtro de papel doblado y la soluci6n restante se liber6 de disolvente bajo presi6n reducida. El producto oleoso se purific6 mediante cromatografia en columna (SiO2, EtOAc al 50%/hexano) para dar 630 mg (53% de la teoria) de aceite incoloro que era 99,6% puro mediante HPLC.

TLC (silice, EtOAc al 50%/hexano) Rf 0,25; 1H NMR (CDCl3), 300 MHz) � 0,90 (3H, t, CH3 de propilato), 1,13 y 1,20 (cada uno 3H, t, CH3 de N-etilo), 1,43 (3H, t, CH3 de etoxi), 1,60-1,67 (2H, m, CH2 de propilato), 3,35-3,46 (4H, m, CH2 de N-etilo), 3,53 (2H, s, OCH2CO), 4,01-4,11 (4H, m, 2xOCH2), 4,70 (2H, s, ArCH2CO), 6,75-6,91 (3H, m, ArH). m��: [M � H�] calc. para C19H29NO5 352,22; encontrado 352.

(1) Preparaci6n del producto intermedio de f6rmula (IIa), R1 = etilo y R4 = propilo (ester propilico de acido 3-etoxi-4hidroxifenilacetico)

Un tubo de presi6n de vidrio de 30 ml con tap6n de rosca de tefl6n se equip6 con una barra de agitaci6n magnetica y se carg6 con acido 3-etoxi-4-hidroxifenilacetico (2,5 g, 12,7 mmol, 1,0 equiv., disponible de Trans World Chemicals). Se afadi6 1-propanol (20 ml, 270 mmoI, �20 equiv.) y la mezcla se agit6 para disolver. Se afadi6 acido sulfurico concentrado (2 gotas). El tap6n del tubo se rosc6 a mano fuertemente y el tubo se sumergi6 en un bafo de aceite. La reacci6n se dej6 agitar a 90°C durante 15 horas. El tubo se dej6 enfriar hasta temperatura ambiente, despues de lo cual el contenido se transfiri6 a un matraz de fondo redondo y el alcohol en exceso se separ6 por destilaci6n a vacio. El aceite restante se recogi6 en acetato de etilo (50 ml) y se lav6 con soluci6n saturada de bicarbonato s6dico. Despues del secado sobre sulfato magnesico y la filtraci6n, el disolvente se separ6 por destilaci6n bajo presi6n reducida para dejar 2,6 g (85% de rendimiento) del ester como un aceite amarillo claro.

(2)

Preparaci6n del producto intermedio de f6rmula (IIa), R1 = etilo y R4 = propilo (ester propilico de 3-etoxi-4hidroxifenilacetico)

Tambien se prepar6 el producto intermedio del epigrafe de acuerdo con el Esquema B posterior. Esquema B

(a)

Preparaci6n del compuesto B1

Se combinaron 2-etoxifenol (56,6, 0,401 mol, 1 eq.), acido glioxilico (soluci6n acuosa al 50%) (41,0 ml, 0,396 mol, 0,99 eq.) y agua destilada (110 ml). La mezcla se enfri6 en un bafo de hielo y una soluci6n de NaOH al 10% (32,2 g

10 de NaOH en 300 ml de agua destilada, 0,805 mol, 2 eq.) se afadi6 lentamente a traves de un embudo de adici6n. La reacci6n se dej6 calentar lentamente hasta temperatura ambiente y, despues de �18 horas, la soluci6n se lav6 con acetato de etilo (4 x 250 ml) y a continuaci6n se acidific6 con HCl 6N hasta pH �3. Se afadi6 NaCI y el producto se extrajo a continuaci6n en acetato de etilo (4 x 200 ml). La fase organica se lav6 con salmuera, se sec6 sobre sulfato magnesico y el disolvente se retir6 bajo vacio, dando 51,8 g de B1 como un s6lido rosa claro.

15 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): � 1,24 (t, 3H), 3,90 (q, 2H), 4,79 (s, 1H), 5,59 (sa, 1H), 6,67 (q, 2H), 6,86 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 12,35 (sa, 1H).

(b) Preparaci6n del compuesto B2

El Compuesto B1 (45,0 g, 0,212 mol, 1 eq.) se disolvi6 en DCM (225 ml), se afadi6 piridina (80 ml, 0,989 mol, 6 eq.) y la mezcla se enfri6 en un bafo de hielo bajo hidr6geno. Se afadi6 anhidrido acetico (100 ml, 1,06 mol, 4 eq.) lentamente a traves de un embudo de adici6n. La mezcla se agit6 (�3 h) hasta que la reacci6n fuera completa y a continuaci6n se diluy6 con eter dietilico (500 ml) y se lav6 con HCl 1N (4 x 250 ml). La mezcla se extrajo en soluci6n de bicarbonato s6dico al 8% (4 x 80 ml), se acidific6 hasta �pH 4 con HCl 6N y el producto se extrajo en eter dietilico, dando 41,1 g de B2 como un s6lido cristalino.

1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): � 1,12 (t, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,95 (q, 2H), 5,72 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,12 (s, 1H).

(c) Preparaci6n del compuesto B3

El Compuesto B2 (30,9 g, 0,104 mol) se disolvi6 en metanol (500 ml), se afadi6 Pd(OH)2 (5,0 g) humedecido con agua destilada y la mezcla se puso bajo nitr6geno a 2,07 bares (30 psi) con remoci6n. Despues de 48 h, el Pd(OH)2 se retir6 mediante filtraci6n y el disolvente se retir6 bajo vacio dando 22 g de B3 como un aceite amarillo.

1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): � 1,19 (t, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,92 (q, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,91 (m, 2H).

(d) Preparaci6n de ester propilico de acido 3-etoxi-4-hidroxifenilacetico

El Compuesto B3 (1,40 g, 5,87 mmol) se disolvi6 en un exceso de 1-propanol (50 ml), se afadi6 H2SO4 concentrado (3 gotas) y la mezcla se calent6 a 90"C durante �18 horas. El volumen de 1-propanol se redujo bajo vacio, a continuaci6n la mezcla se diluy6 con eter dietilico, se lav6 con soluci6n saturada de bicarbonato s6dico (2 veces), agua destilada (1 vez), salmuera (1 vez), se sec6 sobre sulfato magnesico y el disolvente se retir6 bajo vacio, dando ester propilico de acido 3-etoxi-4-hidroxifenilacetico como un aceite amarillo.

1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): � 0,78 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,48 (q, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,92 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 8,73 (s, 1H).

Ejemplo 2. Compuesto 2: �ster etilico de acido [4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acetico

Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que reemplazando el 1-propanol por etanol en la sintesis del producto intermedio, para producir un producto intermedio de f6rmula (IIa) con R1 = etilo y R4 = propilo, se prepar6 el compuesto del epigrafe con un rendimiento de 81% como un aceite incoloro que era puro al 96% por HPLC.

TLC (silice, EtOAc al 50%/hexano) Rf 0,25; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 1,13-1,22 (6H, m, CH3 de N-etilo), 1,25 (3H, t, CH3 de ester etilico), 1,43 (3H, t, CH3 de etoxi), 3,38-3,45 (4H, m, CH2 de N-etilo), 3,52 (2H, s, OCH2CO), 4,054,17 (4H, m, 2xOCH2), 4,71 (2H, s, ArCH2CO), 6,78-6,91 (3H, m, ArH). m��: [M � H�] calc. para C18H27NO5 338,20; encontrado 338.

Ejemplo 3. Compuesto 3: �ster isopropilico de acido [4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acetico

Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, excepto que reemplazando el 1-propanol por isopropanol en la sintesis del producto intermedio para producir un producto intermedio de f6rmula (IIa) con R1 = 5 etilo y R4 = isopropilo, se prepar6 el compuesto del epigrafe con un rendimiento de 63% como un aceite incoloro que era puro al 99% por HPLC.

TLC (silice, EtOAc al 50%/hexano) Rf 0,25; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) � 1,06-1,19 (6H, m, CH3 de N-etilo), 1,14 y 1,16 (2x3H, 2s, CH3 de ester isopropilico), 1,36 (3H, t, CH3 de etoxi), 3,30-3,36 (4H, m, CH2 de N-etilo), 3,42 (2H, s, OCH2CO), 3,98-4,03 (2H, m, OCH2), 4,64 (2H, s, ArCH2CO), 4,90-4,98 (1H, m, CH), 6,71-6,84 (3H, m, ArH). m��: [M

10 � H�] calc. para C19H29NO5 352,22; encontrado 352.

Ejemplo 4A. Compuesto 4: �ster propilico de acido [4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-propoxifenil]acetico

El Compuesto 4 se prepar6 de acuerdo con el Esquema C posterior

Esquema C

(1) Preparaci6n del compuesto C1 (F6rmula (IV) R1 = propilo)

5 Se prepar6 una soluci6n de catecol (81,0 g, 0,74 mol) en DMF (1,5 ml) en un matraz de 3 l equipado con un agitador elevado y se enfri6 en un bafo de hielo. Lentamente, se afadi6 a la soluci6n NaH (60% en aceite) (29 g, 0,73 mol), una vez que habia reaccionado completamente (alrededor de 1 h despues de la adici6n final), se afadi6 1bromopropano (72 ml, 0,74 mol). La mezcla de reacci6n se agit6 durante la noche y se dej6 calentar lentamente hasta temperatura ambiente.

10 La mezcla de reacci6n se verti6 en un embudo separador que contenia eter dietilico y se lav6 con agua (3 veces) y a continuaci6n se extrajo en NaOH 1N (3 veces), la porci6n acuosa se acidific6 con HCl 6N hasta pH �1 y el producto se extrajo en DCM (3 veces). El DCM se lav6 con salmuera (1 vez), se sec6 sobre sulfato magnesico y el disolvente se retir6 bajo vacio para dar un aceite rojo. El aceite se purific6 a traves de un bloque de gel de silice de 15,2 cm (6 pulgadas), lavando con acetato de etilo al 10%/hexano, el disolvente se retir6 a continuaci6n bajo vacio para dar

15 26,8 g de aceite incoloro C1.

(2) Preparaci6n del compuesto C2 (F6rmula (V) R1 = propilo)

A una mezcla de C1 (26,8 g, 0,176 mol) y acido glioxilico (soluci6n al 50% en agua) (17,6 ml, 0,160 mol) enfriada en

un bafo de hielo se afadi6 una soluci6n de NaOH al 10% (128 ml, 0,320 mol). La mezcla se agit6 durante la noche y se dej6 calentar lentamente hasta temperatura ambiente. Despues de �15 horas, se afadieron 150 ml de agua destilada para solubilizar la mezcla y la reacci6n se agit6 de nuevo durante la noche a temperatura ambiente.

La mezcla de reacci6n se lav6 con acetato de etilo (4 veces), la porci6n acuosa se acidific6 con acido acetico glacial hasta pH �3 y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 veces). El acetato de etilo se lav6 con salmuera, se sec6 sobre sulfato magnesico y el disolvente se retir6 bajo vacio para dar 12 g de un s6lido blanco C2.

(3) Preparaci6n del compuesto C3 (F6rmula (IIb) R1 y R4 = propilo)

Se afadi6 PPTS (0,47 g, 1,87 mmol) a una soluci6n de C2 (3,27 g, 1,44 mmol) disuelto en un exceso de 1-propanol (90 ml). La soluci6n se calent6 a 50°C durante la noche.

El volumen de 1-propanol se redujo bajo vacio, se diluy6 con acetato de etilo y se lav6 con HCl 1N (3 veces), soluci6n saturada de bicarbonato s6dico (3 veces) y salmuera (1 vez) y se sec6 sobre sulfato magnesico. El disolvente se retir6 bajo vacio y la mezcla se purific6 mediante cromatografia en columna para dar 1,7 g de aceite incoloro C3.

(4) Preparaci6n del compuesto C4 (F6rmula (lII) R1 y R4 = propilo, R2 y R3 = etilo)

Se afadi6 carbonato de cesio (10 g, 30,7 mmol) a una soluci6n de C3 (1,70 g, 6,36 mmol) disuelto en acetona (100 ml). Despues de agitar durante 10 minutos, se afadi6 2-cloro-N,N-dietilacetamida (0,95 ml, 6,91 mmol) y la mezcla de reacci6n se calent6 a 60°C durante la noche.

Cuando la reacci6n era completa, el carbonato de cesio se separaba por filtraci6n y el disolvente se retiraba bajo vacio, la mezcla se purificaba mediante cromatografia en columna para dar 0,82 g de aceite incoloro C4.

(5) Preparaci6n del compuesto C.

A una soluci6n de C4 (0,512 g, 1,40 mmol) disuelto en DCM (50 ml) y piridina (0,35 ml, 4,33 mmol) y enfriada en un bafo de hielo se afadi6 bromuro de acetilo (0,21 ml, 2,84 mmol). La mezcla de reacci6n se agit6 durante la noche y se dej6 calentar hasta temperatura ambiente.

La mezcla se verti6 en eter dietilico y se lav6 con HCl 1N (3 veces), bicarbonato s6dico saturado (3 veces), agua destilada (1 vez) y salmuera (1 vez) y a continuaci6n se sec6 sobre sulfato magnesico y el disolvente se retir6 bajo vacio para dar 0,517 g de aceite rosa C..

(6) Sintesis del compuesto 4

A una soluci6n de C. (0,167 g, 0,394 mmol) en 1-propanol (25 ml) se afadi6 Pd al 10%/C (20 mg) humedecido con 1-propanol, y se trat6 bajo hidr6geno a 1,93 bares (28 psi). Despues de 1 hora el Pd/C se retir6 y se reemplaz6 por otra porci6n de Pd al 10%/C (20 mg) humedecido con 1-propanol, y se trat6 de nuevo bajo hidr6geno a 1,93 bares (28 psi) durante 3 horas. El Pd/C se retir6 mediante filtraci6n y el disolvente se retir6 bajo vacio, la mezcla se purific6 a continuaci6n mediante cromatografia en columna para dar 90 mg de aceite incoloro 4.

Alternativamente, el compuesto 4 puede prepararse como en el siguiente ejemplo.

Ejemplo 4B. Compuesto 4: �ster propilico de acido [4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-propoxifenil]acetico

(1) Preparaci6n del Compuesto C1 (F6rmula (IV) R1 = propilo)

A una soluci6n de catecol (100,1 g, 0,91 mol) disuelto en acetona (1 l) se afadi6 lentamente carbonato potasico (125,1 g, 0,91 mol) con agitaci6n vigorosa; se afadi6 1-bromopropano (90,0 ml, 0,92 mol) mientras se calentaba y la mezcla se someti6 a reflujo durante la noche.

Una vez que la reacci6n se enfriaba hasta temperatura ambiente y el carbonato potasico se retiraba mediante filtraci6n, el disolvente se retiraba bajo vacio. El producto se diluy6 a continuaci6n con eter dietilico, se lav6 con agua destilada (4 veces) y a continuaci6n se extrajo en NaOH 1N. La capa acuosa se recogi6 y se acidific6 hasta pH �1 con HCl 6N y el producto se extrajo en eter dietilico, se sec6 sobre sulfato magnesico y el disolvente se retir6 bajo vacio. El producto se purific6 a traves de un bloque de gel de silice de 15,2 cm (6 pulgadas), lavando con acetato de etilo al 10%/hexano, y el disolvente se retir6 bajo vacio para dar 45 g (0,30 mol, 32% de rendimiento) de s6lido de color hueso C1.

TLC (silice, EtOAc al 20%/hexano) Rf 0,67; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): � 0,90 (t, 3H), 1,64 (q, 2H), 3,80 (t, 2H), 6,61-6,81 (m, 4H), 8,70 (s, 1H).

(2) Preparaci6n del compuesto C2 (F6rmula (V) R1 = propilo)

A una mezcla de C1 (100 g, 0,657 mol) y acido glioxilico (soluci6n al 50% en agua) (67 ml, 0,648 mol) en 1 l de agua destilada enfriada en un bafo de hielo se afadi6 lentamente a traves de un embudo de adici6n una soluci6n de NaOH al 10% (52 g de NaOH en 500 ml de agua desionizada, 1,30 mol). La mezcla se agit6 durante la noche mientras se calentaba lentamente hasta temperatura ambiente.

La mezcla de reacci6n se calent6 con acetato de etilo (4 veces), la porci6n acuosa se recogi6 y se acidific6 con HCl 6N hasta pH �3 y el producto se extrajo a continuaci6n en acetato de etilo (3 veces). El acetato de etilo se lav6 con salmuera, se sec6 sobre sulfato magnesico y el disolvente se retir6 bajo vacio para dar 70 g (0,31 mol, 47% de rendimiento) de un s6lido rosa claro C2.

1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): � 0,90 (t, 3H), 1,64 (q, 2H), 3,79 (t, 2H), 4,79 (s, 1H), 5,58 (sa, 1R), 6,63-6,71 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 12,3 (sa, 1H).

(3) Preparaci6n del compuesto C3 (F6rmula (llb) R1 y R4 = propilo)

A una soluci6n de C2 (70 g, 0,289 mol) disuelto en un exceso de 1-propanol (550 ml) se afadi6 PPTS (7,5 g, 29,8 mmol) y se calent6 a 50"C durante la noche.

El volumen de 1-propanol se redujo bajo vacio, a continuaci6n se diluy6 con acetato de etilo y se lav6 con HCI 1N (3 veces), soluci6n saturada de bicarbonato s6dico (3 veces) y salmuera (1 vez) y a continuaci6n se sec6 sobre sulfato magnesico. El disolvente se retir6 bajo vacio y la mezcla se purific6 a continuaci6n mediante cromatografia en columna para dar 55 g (0,20 mol, 71% de rendimiento) de un s6lido de color hueso C3.

TLC (silice, EtOAc al 50%/hexano) Rf 0,56; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): � 0,69 (t, 3H), 0,89 (t, 3H), 1,43 (q, 2H), 1,64 (q, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 4,89 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 6,63-6,69 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 8,80 (s, 1H).

(4) Preparaci6n del compuesto C4 (F6rmula (IlI) R1 y R4 = propilo, R2 y R3 = etilo)

Se afadi6 lentamente carbonato potasico (95 g, 0,69 mol) a una soluci6n de C3 (85 g, 0,32 mol) disuelto en acetona (500 ml). A continuaci6n, la mezcla se calent6 hasta 60"C, despues de agitar durante 1 hora, se afadi6 2-cloro-N,Ndietilacetamida (43,5 ml, 0,32 mol) y la mezcla de reacci6n se calent6 a 60"C durante 48 horas.

Cuando la reacci6n era completa, el carbonato potasico se retiraba mediante filtraci6n y el disolvente se retiraba bajo vacio, la mezcla se purificaba mediante cromatografia en columna para dar 50 g (0,13 mol, 46% de rendimiento) de aceite incoloro C4.

TLC (silice, EtOAc al 50%/hexano) Rf 0,18; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): � 0,70 (t, 3H), 0,87-0,96 (m, 6H), 1,031,09 (m, 3H), 1,44 (q, 2H), 1,64 (q, 2H), 3,17-3,26 (m, 4H), 3,82 (t, 2H), 3,88 (t, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,95 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,92 (s, 1H).

(5) Preparaci6n del compuesto C.

A una soluci6n de C4 (50 g, 0,13 mol) disuelto en DCM (600 ml) y piridina (30 ml, 0,37 mol) y enfriada en un bafo de hielo se afadi6 bromuro de acetilo (20 ml, 0,27 mol). La mezcla de reacci6n se agit6 durante la noche mientras se calentaba lentamente hasta temperatura ambiente.

El disolvente se redujo bajo vacio y a continuaci6n se diluy6 con eter dietilico y se lav6 con HCl 1N (5 veces), bicarbonato s6dico saturado (4 veces) y salmuera (1 vez) y a continuaci6n se sec6 sobre sulfato magnesico. El disolvente se retir6 bajo vacio para dar un aceite amarillo, que a continuaci6n se purific6 mediante cromatografia en columna para dar 50 g (0,12 mol, 91% de rendimiento) de un aceite amarillo C..

TLC (silice, EtOAc al 50%/hexano) Rf 0,31; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): � 0,70 (t, 3H), 0,87-0,96 (m, 6H), 1,031,09 (m, 3H), 1,44 (q, 2H), 1,64 (q, 2H), 2,02 (s, 3H), 3,17-3,26 (m, 4H), 3,84 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 5,73 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,99 (s, 1H) .

(6) Sintesis del compuesto 4

A una soluci6n de C. (50 g, 0,12 mol) en 1-propanol (200 ml) se afadi6 Pd al 10%/C (5 g) humedecido con 1

propanol, y se trat6 bajo hidr6geno a 2,21 bares (32 psi) durante 48 horas con remoci6n. El Pd/C se retir6 y se reemplaz6 por otra porci6n de Pd al 10%/C (2 g) humedecido con 1-propanol, y se trat6 de nuevo bajo hidr6geno a 2,07 bares (30 psi) durante 4 horas con remoci6n. El Pd/C se retir6 mediante filtraci6n a traves de un filtro Millipore y el disolvente se retir6 bajo vacio, el producto se purific6 a continuaci6n mediante cromatografia en columna para dar 38 g (0,10 mol, 87% de rendimiento) de aceite incoloro 4.

TLC (silice, EtOAc al 50%/hexano) Rf 0,41; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): � 0,78 (t, 3H), 0,86-0,96 (m, 6H), 1,06 (t, 3H), 1,49 (q, 2H), 1,64 (q, 2H), 3,17-3,26 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,65-6,79 (m, 2H), 6,80 (s, 1H).

HPLC (RP, acetonitrilo al 10-70%/agua, eluci6n de 6 minutos, 214 nm) tiempo de retenci6n 4,75 min, 100% de pureza mediante HPLC.

Ejemplo 5. Compuesto .: �ster etilico de acido [4-[(N,N-dipropilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acetico

Usando el procedimiento del Ejemplo 2, sustituyendo la 2-cloro-N,N-dietilacetamida por 2-cloro-N,Ndipropilacetamida, se prepar6 el compuesto . (54% de rendimiento).

1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): � 0,69-0,80 (m, 6H), 1,09 (t, 3H), 1,24 (t, 3H), 1,37-1,47 (m, 4H), 3,09-3,17 (m, 4H), 3,46 (s, 2H), 3,904,02 (m, 4H), 4,66 (s, 2H), 6,65 (m, 2H), 6,78 (s, 1H). HPLC (RP, acetonitrilo al 30-90%/agua, eluci6n de 6 min, detecci6n a 214 nm) tiempo de retenci6n time 3,20 min., 97% de pureza por HPLC.

Ejemplo 6. Compuesto .: �ster propilico de acido [4-[(N,N-dipropilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acetico

Usando el procedimiento del Ejemplo 1, sustituyendo la 2-cloro-N,N-dietilacetamida por 2-cloro-N,Ndipropilacetamida, se prepar6 el compuesto . (51% de rendimiento)

1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): � 0,81-0,91 (m, 9H), 1,36 (t, 3H), 1,46-1,66 (m, 6H), 3,20-3,29 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 3,994,07 (m, 4H), 4,78 (s, 2H), 6,77 (m, 2H), 6,91 (s, 1H). HPLC (RP, acetonitrilo al 30-90%/agua, eluci6n de 6 min, detecci6n a 214 nm) tiempo de retenci6n 3,57 min., 100% de pureza por HPLC.

Ejemplo 7. Compuesto Z: �ster propilico de acido [4-[(N-etil-N-metilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acetico

Usando el procedimiento del Ejemplo 1, sustituyendo la 2-cloro-N,N-dietilacetamida por 2-cloro-N-etil-Nmetilacetamida, se prepar6 el compuesto Z (88% de rendimiento).

1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): � 0,89 (t, 3H), 1,28 (dt, 3H), 1,36 (t, 3H), 1,60 (q, 2H), 2,92 (d, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,99-4,07 (m, 4H), 4,77 (s, 2H), 6,79 (m, 2H), 6,91 (s, 1H). HPLC (RP, acetonitrilo al 30-90%/agua, eluci6n 6 min, detecci6n a 214 nm) tiempo de retenci6n 2,45 min., 99% de pureza por HPLC.

Ejemplo 8. Compuesto : �ster etilico de acido [4-[(N-etil-N-propilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acetico

Usando el procedimiento del Ejemplo 2, sustituyendo la 2-cloro-N,N-dietilacetamida por 2-cloro-N-etil-Npropilacetamida, se prepar6 el compuesto (64% de rendimiento).

1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): � 0,88 (m, 3H), 1,05 (t, 15H), 1,21 (m, 4,5H), 1,36 (t, 3H), 1,47-1,65 (m, 2H), 3,213,41 (m, 4H), 3,59 (s, 2H), 4,00-4,14 (m, 4H), 4,77 (d, 2H), 6,77 (m, 2H), 6,90 (s, 1H). HPLC (RP, acetonitrilo al 3090%/agua, eluci6n de 6 min, detecci6n a 214 nm) tiempo de retenci6n 2,81 min., 95% de pureza por HPLC.

Ejemplo 9. Compuesto : �ster propilico de acido [4-[(N-etil-N-propilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acetico

Usando el procedimiento del Ejemplo 1, sustituyendo la 2-cloro-N,N-dietilacetamida por 2-cloro-N-etil-Npropilacetamida, se prepar6 el compuesto (92% de rendimiento).

1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): � 0,89 (m, 6H), 1,12 (dt, 3H), 1,36 (t, 3H), 1,47-0,167 (m, 4H), 3,21-3,39 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 4,77 (d, 2H), 6,79 (m, 2H), 6,91 (s, 1H). HPLC (RP, acetonitrilo al 30-90%/agua, eluci6n de 6 min, detecci6n a 214 nm) tiempo de retenci6n 2,95 min., 100% de pureza por HPLC.

Ejemplo 10: Compuesto 10: �ster propilico de acido [4-[(N,N-dimetilcarbamoil)metoxi]-3-propoxifenil]acetico

(1) Preparaci6n de �ster propilico de acido 2-[4-[(N,N-dimetilcarbamoil)metoxi]-3-propoxifenil]-2-hidroxiacetico (10�D)

Usando el procedimiento del Ejemplo 4B subparte (4) con los reaccionantes compuesto C (2,49 g, 9,28 mmol),

acetona (60 ml), carbonato potasico (2,55 g, 18,5 mmol) y N,N-dimetilacetamida (1,42 g, 11,5 mmol), se prepar6 el compuesto 10�D (1,4 g).

TLC (silice, EtOAc al 50%/hexano) Rf 0,11; 1H NMR (DMSO-d6;, 300 MHz): � 0,71(t, 3H), 0,89 (t, 3H), 1,44 (q, 2H), 1,65 (q, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,91(s, 3H), 3,80-3,91 (m, 4H), 4,69 (s, 2H), 4,95 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,91 (s, 1H).

(2) Preparaci6n de �ster propilico de acido 2-[ 4-[(N,N-dimetilcarbamoil)metoxi]-3-propoxifenil]-2-acetoxiacetico (10� E)

Usando el procedimiento del Ejemplo 4B subparte (5) con los reaccionantes compuesto 10�D (1,4 g, 3,96 mmol), DCM (100 ml), piridina (1,0 ml, 12,4 mmol) y bromuro de acetilo (0,55 ml, 7,44 mmol), se prepar6 el compuesto 10�E (1,4 g)

TLC (silice, EtOAc al 50%/hexano) Rf 0,20; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): � 0,71(t, 3H), 0,89 (t, 3H), 1,44 (q, 2H), 1,65 (q, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,91(s, 3H), 3,84 (t, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,95 (d, 1H), 5,68 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,95 (s, 1H).

(3) Sintesis del compuesto 10

Tratando el compuesto 10�E con hidr6geno de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4B subparte (6), se prepar6 el compuesto 10 como un s6lido blanco (0,80 g, 2,37 mmol).

TLC (silice, EtOAc al 50%/hexano) Rf 0,17; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): � 15 0,71(t, 3H), 0,89 (t, 3H), 1,44 (q, 2H), 1,65 (q, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,91(s, 3H), 3,48 (s, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,70 (d, 1H, 6,79 (s, 1H). HPLC (RP, acetonitrilo al 10-70%/agua, eluci6n de 6 minutos, 214 nm) tiempo de retenci6n 4,23 min, 99,2% de pureza por HPLC.

Ejemplo 11. Compuesto 11: �ster propilico de acido [4-[(N-etil-N-propilcarbamoil)metoxi]-3-propoxifenil]acetico

(1) Preparaci6n de �ster propilico de acido 2-[4-[(N-etil-N-propilcarbamoil)metoxi]-3-propoxifenil]-2-hidroxiacetico (11�D)

Usando el procedimiento del Ejemplo 4B subparte (4) con los reaccionantes compuesto C (2,43 g, 9,06 mmol), acetona (60 ml), carbonato potasico (2,50 g, 18,1 mmol) y 2-cloro-N-etil-N-propilacetamida (1,94 g, 11,9 mmol), se prepar6 el compuesto 11�D (1,75 g).

TLC (silice, EtOAc al 50%/hexano) Rf 0,28; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): � 30 0,67-0,79 (m, 6H), 0,87-0,99 (m, 3H), 1,00-1,07 (m, 3H), 1,40-1,47 (m, 4H), 1,65 (q, 2H), 3,11-3,31 (m, 4H), 3,82 (t, 2H), 3,88 (t, 2H), 4,66 (d, 2H), 4,94 (d, 1H), 5,85 (d, 1R), 6,74 (d, 1H), 6,77 (d, 1R), 6,92 (s, 1H).

(2) Preparaci6n de �ster propilico de acido 2-[4-[(N-etil-N-propilcarbamoil)metoxi]-3-propoxifenil]-2-acetoxiacetico (11�E)

Usando el procedimiento del Ejemplo 4B subparte (5) con los reaccionantes compuesto 11�D (1,70 g, 4,29 mmol), DCM (100 ml), piridina (1,0 ml, 12,4 mmol) y bromuro de acetilo (0,60 ml, 4,77 mmol), se prepar6 el compuesto 11�E (2,0 g).

TLC (silice, EtOAc al 50%/hexano) Rf 0,49; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): � 0,67-0,79 (m, 6H), 0,87-0,92 (m, 3H), 1,00-1,07 (m, 3H), 1,43-1,46 (m, 4H), 1,65 (q, 2H), 2,03 (s, 3H), 3,11-3,31 (m, 4H), 3,83 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,72 (d, 2H), 5,72 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,92 (s, 1H).

(3) Sintesis del compuesto 11

Tratando el compuesto 11�E con hidr6geno de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4B subparte (6), se prepar6 el compuesto 11 como un aceite incoloro (0,95 g, 2,50 mmol).

TLC (silice, EtOAc al 50%/hexano) Rf 0,49; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): � 0,70-0,80 (m, 6H), 0,87-0,95 (m, 4,5H), 1,05 (t, 1,5H), 1,45-1,52 (m, 4H), 1,52-1,65 (m, 2H), 3,11-3,27 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,64 (d, 2H), 6,64-6,67 (q, 2H), 6,79 (s, 1H). HPLC (RP, acetonitrilo al 10-70%/agua, eluci6n de 6 minutos, 214 nm) tiempo de retenci6n 5,26 min, 100% de pureza por HPLC.

Ejemplo 12. Compuesto 12: �ster propilico de acido [4-[(N,N-dipropilcarbamoiI)metoxi]-3-propoxifenil]acetico

(1) Preparaci6n de �ster propilico de acido 2-[ 4-[(N,N-dipropilcarbamoil)metoxi]-3-propoxifenil]-2-hidroxiacetico (12� D)

Usando el procedimiento del Ejemplo 4B subparte (4) con los reaccionantes compuesto C (2,27 g, 8,46 mmol), acetona (60 ml), carbonato potasico (2,50 g, 18,1 mmol) y 2-cloro-N,N-dipropilacetamida (1,65 g, 9,29 mmol), se prepar6 el compuesto 12�D (1,0 g).

TLC (silice, EtOAc al 50%/hexano) Rf 0,36; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): � 0,67-0,79 (m, 6H), 0,87-0,92 (m, 3H), 1,43-1,46 (m, 4H), 1,65 (q, 2H), 2,03 (s, 3H), 3,11-3,31 Cm, 4H), 3,81 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,94 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,91 (s, 1H).

(2) Preparaci6n de ester propilico de acido 2-[4-[(N,N-dipropilcarbamoil)metoxi]-3-propoxifenil]-2-acetoxiacetico (12� E) .

Usando el procedimiento del Ejemplo 4B subparte (5) con los reaccionantes compuesto 12�D (1,70 g, 4,29 mmol), DCM (100 ml), piridina (1,0 ml, 12,4 mmol) y bromuro de acetilo (0,60 ml, 4,77 mmol), se prepar6 el compuesto 12�E (1,0 g).

TLC (silice, EtOAc al 50%/hexano) Rf 0,57; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): � 0,67-0,79 (m, 6H), 0,90 (t, 3H), 1,431,48 (m, 4H), 1,65 (q, 2H), 2,03 (s, 3H), 3,11-3,31 (m, 4H), 3,83 (t, 2H), 4,73 (s, 2H), 5,72 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,96 (s, 1H).

(3) Sintesis del compuesto 12

Tratando el compuesto 12�E con hidr6geno de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4B subparte (6), se prepar6 el compuesto 12 como un aceite incoloro (0,80 g, 2,03 mmol).

TLC (silice, EtOAc al 50%/hexano) Rf 0,63; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): � 0,69-0,80 (m, 9H), 0,89 (t, 3H), 1,361,51 (m, 2H), 1,64 (q, 2H), 3,08-3,17 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,81 (t, 2H), 3,89 (1, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,64-6,69 (m, 2H), 6,79 (s, 1H). HPLC (RP, acetonitrilo al 10-70%/agua, eluci6n de 6 minutos, 214 nm) tiempo de retenci6n 5,45 min, 100% de pureza por HPLC.

Ejemplo 13. Compuesto 13: �ster propilico de acido [4-[(N-etil-N-metilcarbamoil)metoxi]-3-propoxifenil]acetico

(1) Preparaci6n de �ster propilico de acido 2-[4-[(N-etil-N-metilcarbamoil)metoxi]-3-propoxifenil]-2-hidroxiacetico (13� D)

Usando el procedimiento del Ejemplo 4B subparte (4) con los reaccionantes compuesto C (2,26 g, 8,42 mmol), acetona (60 ml), carbonato potasico (2,50 g, 18,1 mmol) y 2-cloro-N-etil-N-metilacetamida (1,26 g, 9,29 mmol), se prepar6 el compuesto 13�D (1,6 g).

TLC (silice, EtOAc al 50%/hexano) Rf 0,16; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): � 0,71 (t, 3H), 0,91 (q, 4,5H), 1,06 (t, 1,5H), 1,45 (q, 2H), 1,65 (q, 2H), 2,80 (d, 3H), 3,20-3,28 (m, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,95 (d, 1H) 5,73 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,96 (s, 1H).

(2) Preparaci6n de �ster propilico de acido 2-[4-[(N-etil-N-metilcarbamoil)metoxi]-3-propoxifenil]-2-acetoxiacetico (13� E)

Usando el procedimiento del Ejemplo 4B subparte (5) con los reaccionantes compuesto 13�D (1,60 g, 4,35 mmol), DCM (100 ml), piridina (1,0 ml, 12,4 mmol) y bromuro de acetilo (0,60 ml, 4,77 mmol), se prepar6 el compuesto 13�E (1,9 g).

TLC (silice, EtOAc al 50%/hexano) Rf 0,25; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): � 0,71 (t, 3H), 0,91 (q, 4,5H), 1,06 (t, 1,5H), 1,45 (q, 2H), 1,65 (q, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,80 (d, 3H), 3,20-3,28 (m, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 5,73 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,96 (s, 1H).

(3) Sintesis del compuesto 13

Tratando el compuesto 13�E con hidr6geno de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4B subparte (6), se prepar6 el compuesto 13 como un aceite incoloro (1,5 g, 4,27 mmol).

TLC (silice, EtOAc al 50%/hexano) Rf 0,28; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): � 0,78 (t, 3H), 0,90 (m, 4,5H), 1,05 (t, 1,5H), 1,48 (q, 2H), 1,64 (q, 2H), 2,80 (d, 3H), 3,20-3,28 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,65-6,69 (m, 2H), 6,79 (s, 1H). HPLC (RP, acetonitrilo al 10-70%/agua, eluci6n de 6 minutos, 214 nm) tiempo de retenci6n 4,47 min, 99% de pureza por HPLC.

Ejemplo 14. Compuesto 14: �ster etilico de acido [4-[(N-etil-N-propilcarbamoil)metoxi]-3-propoxifenil]acetico

El compuesto 11 (0,201 g, 0,510 mmol) se saponific6 al disolver en MeOH:agua desionizada (1:1) (10 ml). Mientras la mezcla se sumergia en un bafo de hielo, se afadia NaOH 0,1N (5,1 ml, 0,51 mmol) y la mezcla se agitaba durante la noche, se diluia con agua desionizada y se lavaba con DCM. La porci6n acuosa se acidific6 con HCI 1N y el producto se extrajo en DCM y se sec6 sobre sulfato magnesico. El disolvente se retir6 bajo vacio.

El producto acido se redisolvi6 en etanol (20 ml), se afadi6 acido sulfurico (2 gotas) y la mezcla se calent6 hasta 110"C durante la noche. El disolvente se retir6 bajo vacio y el producto se purific6 a continuaci6n mediante cromatografia en columna, para dar el compuesto 14 como un aceite incoloro (170 mg, 0,465 mmol).

TLC (silice, EtOAc al 50%/hexano) Rf 0,59; 1H NMR (CDCl3), 300 MHz): � 0,82 (q, 3H), 0,94-1,20 (m, 9H), 1,52 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 3,22 (d, 2H), 3,34 (q, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,89 (t, 2H), 4,07 (q, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,76 (s, 12H), 6,81 (d, 1H). HPLC (RP, acetonitrilo al 10-70%/agua, eluci6n de 6 minutos, 214 nm) tiempo de retenci6n 4,88 min, 95% de pureza por HPLC.

Ejemplo 15. Compuesto de comparaci6n propanidid: ester propilico de acido [4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3metoxifenil]acetico

(1) Preparaci6n de ester propilico de acido 3-metoxi-4-hidroxifenilacetico (1.�A)

Se disolvi6 alcohol 4-hidroxi-3-metoxifenetilico (Sigma-Aldrich) en 1-propanol anhidro. A esta soluci6n se afadieron

�5 gotas de acido sulfurico concentrado y la soluci6n se calent6 a 100"C durante 3-5 horas en un tubo de presi6n. Cuando la reacci6n era completa, el 1-propanol se retiraba bajo presi6n reducida, el aceite resultante se diluia con acetato de etilo y se lavaba con soluci6n saturada de bicarbonato s6dico, agua destilada y a continuaci6n salmuera. La soluci6n se sec6 sobre sulfato magnesico y se filtr6 y el disolvente se retir6 bajo presi6n reducida, dando 1.�A como un aceite rojo con un rendimiento casi cuantitativo.

1H NMR (DMSO, 300 MHz) � 0,77 (3H, t, CH3), 1,47 (2H, q, CH2), 3,44 (2H, s, ArCH2CO), 3,65 (3H, s, OCH3), 3,89 (2H, t, OCH2), 6,60 (2H, m, ArH), 6,73 (1H, s, ArH), 8,79 (1H, s, ArOH).

(2) Preparaci6n de ester propilico de acido [4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-metoxifenil]acetico

Se disolvi6 ester propilico de acido 3-metoxi-4-hidroxifenilacetico (1.�A) en acetona. Se afadieron a la soluci6n 2 equivalentes de K2CO3, seguido por 1,2 equivalentes de 2-cloro-N,N-dietilacetamida. Bajo agitaci6n vigorosa, la suspensi6n se calent6 hasta reflujo (60"C) durante �15 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacci6n se filtr6 y el disolvente restante se retir6 bajo presi6n reducida, dando un rendimiento de 95% de un aceite amarillo oscuro. El producto oleoso se purific6 mediante cromatografia en columna en silice para producir el compuesto del epigrafe.

1H NMR (DMSO, 300 MHz) � 0,78 (3H, t, CH3), 0,94 (3H, t, CH3), 1,05 (3H, t, CH3), 1,49 (2H, q, CH2), 3,20 (4H, m, CH2 de N-etilo), 3,49 (2H, s, ArCH2CO), 3,66 (3H, s, OCH3), 3,90 (2H, t, OCH2), 4,63 (2H, s, OCH2CO), 6,72 (2H, m, ArH), 6,80 (1H, s, ArH)

Ejemplo 16. Lo siguiente ilustra formas de dosificaci6n farmaceuticas representativas, que contienen un compuesto de la invenci6n, "compuesto X".

(i) Inyecci6n 1

% en peso

'Compuesto X'

2,0

aceite de soja

10,0

fosfatido de huevo

1,2

glicerol

2,25

dihidrato de edetato s6dico

0,0055

hidr6xido s6dico

c. s.

agua para inyecci6n

hasta 100

�

(ii) Inyecci6n 2

% en peso

'Compuesto X'

1,0

aceite de soja

5,0

aceite de coco fraccionado

5,0

fosfatido de huevo

1,2

glicerol

2,25

dihidrato de edetato s6dico

0,0055

hidr6xido s6dico

c. s.

agua para inyecci6n

hasta 100

(iii) Inyecci6n 3

% en peso

'Compuesto X'

1,0% p/v

N-metilpirrolidinona

30% p/v

propilenglicol

40% p/v

agua para inyecci6n

5

(iv) Inyecci6n 4

% en peso

'Compuesto X'

2,0% p/v

N-metilpirrolidinona

30% p/v

propilenglicol

40% p/v

agua para inyecci6n

(v) Inyecci6n 5 'Compuesto X' aceite de soja lecitina glicerol hidr6xido s6dico agua para inyecci6n

% en peso 1,0 1,0-3,0 1,2 2,25 c. s. hasta 100

(vi) Inyecci6n 6 'Compuesto X' aceite de soja aceite de cartamo fosfatidos de huevo glicerol hidr6xido s6dico agua para inyecci6n

% en peso 1,0 p/v 10,0% p/v 10,0% p/v 1,2% p/v 2,5% p/v c. s.

(vii) Inyecci6n 7 'Compuesto X' aceite de soja fosfatidos de huevo glicerol hidr6xido s6dico agua para inyecci6n

% en peso 1,0 p/v 10,0% p/v 1,2% p/v 2,5% p/v c. s.

5

(vi) Inyecci6n 8

% en peso

'Compuesto X'

1,0 p/v

aceite de soja

30% p/v

fosfatidilcolina de yema de huevo

1,2% p/v

glicerol

1,67% p/v

hidr6xido s6dico

c. s.

agua para inyecci6n

(ix) Inyecci6n 9

% en peso

'Compuesto X'

4,0 p/v

aceite de soja

20% p/v

lecitina

2,4% p/v

glicerol

2,5% p/v

acido oleico

0,03% p/v

hidr6xido s6dico 0,1 N

c. s. hasta pH 8

agua para inyecci6n

(x) Inyecci6n 10

% en peso

'Compuesto X'

10,0 p/v

triglicerido caprilico/caprico

10,0% p/v

fosfatidos de huevo

1,2% p/v

glicerol

2,5% p/v

hidr6xido s6dico

c. s.

agua para inyecci6n

5

(ii) Inyecci6n 11 % en peso 'Compuesto X' 5,0 p/v triglicerido caprilico/caprico 15,0% p/v fosfatidos de huevo 1,2% p/v glicerol 2,5% p/v hidr6xido s6dico c. s. agua para inyecci6n

(xii) Inyecci6n 12 % en peso 'Compuesto X' 10 p/v Miglyol®810 5,0-10,0% p/v fosfatidos de yema de huevo 0,5-1,0% p/v glicerol 0,1% p/v DMPG 2,25% p/v hidr6xido s6dico c. s. agua para inyecci6n

Las formulaciones anteriores pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la tecnica farmaceutica. Por ejemplo, una formulaci6n de compuesto 1 de acuerdo con la Inyecci6n 9 se prepar6 mediante el siguiente procedimiento.

Una mezcla de L-�-fosfatidilcolina al 60% (lecitina) (2,40 g), glicerol (98%) (2,50 g), (ambos de Sigma-Aldrich), acido oleico (99%) (0,03 g) (Fluka-Sigma-Aldrich, Buchs, Suiza) y agua desionizada (71,1 g) se calent6 a 60°C hasta que se disolvia completamente dando una soluci6n opaca. El pH se ajust6 hasta pH 8 mientras la soluci6n todavia estaba caliente mediante la adici6n de NaOH 0,1 N. Una mezcla de compuesto 1 (4,0 g) y aceite de soja (Sigma-Aldrich) (20,0 g) se calent6 hasta 60°C hasta que fuera miscible y a continuaci6n se afadi6 a la primera mezcla. La soluci6n se agit6 brevemente a 60°C y a continuaci6n se transfiri6 a un vaso de precipitados y se agit6 con un homogeneizador de tejidos Polytron durante 5 minutos a velocidad maxima para proporcionar una soluci6n premezclada.

Un microfluidizador (Microfluidics Corp., Newton, MA, modelo n° 110S) se lav6 con isopropanol y a continuaci6n agua desionizada. El microfluidizador se ceb6 con una cantidad minima de la soluci6n premezclada. El dep6sito del microfluidizador se carg6 con la soluci6n premezclada y la soluci6n se hizo circular a traves de la camara de mezcladura durante 30 s a presi6n maxima [�82,76-103,45 bares (�12000-15000 psi)]. Las primeras �10 gotas de soluci6n microfluidizada se recogieron y se descartaron, y a continuaci6n todas las fracciones subsiguientes se recogieron en un vial de vidrio.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de f6rmula (I):

   5 en el que:

   R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C2-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquil(C3-C6)alquilo(C1-C6), fenilo y bencilo;

   R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6), o R2 y R3, junto con el atomo de nitr6geno al que estan ligados, forman un anillo heterociclico que 10 tiene de 5 a 7 atomos; y

   R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6);

   con la condici6n de que la suma de los atomos de carbono en R1, R2, R3 y R4 sea mayor que 7.
2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6).

   15 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 2, en el que R1 es etilo o propilo.

3. 4.

   El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6).

4. 5.

   El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 4, en el que R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo (C1-C4).

   20 6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R4 es alquilo (C1-C4).

5. 7.

   El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1, en el que R1 es alquilo (C2-C4); R2, R3 y R4 son cada uno independientemente alquilo (C1-C4); y la suma del numero de atomos de carbono en R1, R2, R3 y R4 varia de 8 a 12.

6. 8.

   El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 7, en el que R1 es etilo o propilo; R2, R3 y R4 se seleccionan cada

   uno independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo y propilo; y la suma del numero de atomos de 25 carbono en R1, R2, R3 y R4 es 9, 10 u 11.

7. 9.

   El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 8, en el que R2 y R3 son cada uno etilo y R4 es propilo.

8. 10.

   El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1, en el que el compuesto es ester propilico de acido [4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acetico.

9. 11.

   Un compuesto de f6rmula (II):

   en el que R1 es etilo, R4 es propilo y R5 es hidr6geno.
10. 12. Una composici6n farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un portador farmaceuticamente aceptable.

    5 13. La composici6n de acuerdo con la reivindicaci6n 12, que comprende ademas un agente terapeutico seleccionado del grupo que consiste en otro agente hipn6tico sedante, un analgesico y un agente paralizante.

11. 14.

    La composici6n de acuerdo con la reivindicaci6n 12, que comprende ademas un analgesico.

12. 15.

    La composici6n de acuerdo con la reivindicaci6n 14, en la que el analgesico es un opioide.

13. 16.

    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para el uso en una terapia medica.

    10 17. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para preparar un medicamento util para inducir o mantener anestesia o sedaci6n en un mamifero.
14. 18. El uso de acuerdo con la reivindicaci6n 17, en el que el medicamento comprende ademas un agente terapeutico seleccionado del grupo que consiste en otro agente hipn6tico sedante, un analgesico y un agente paralizante.
15. 19. El uso de acuerdo con la reivindicaci6n 17, en el que el medicamento comprende ademas un analgesico. 15 20. El uso de acuerdo con la reivindicaci6n 19, en el que el analgesico es un opiode.